société française de cancérologie privée | la sfcp …...des données de santé numériques du...

SOcIéTé�FRANçAISE�DE�cANcéROLOGIE�PRIVéE

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BUREAU

FONDATEURS,PRÉSIDENTS D’HONNEUR :

François-Guy HOURTOULLE�†,�Raymond GATELMAND,�Henri VIGNER�†,�André ROBERTI�†

PAST-PRÉSIDENT : Hassan RHLIOUcH�(ARRAS)

PRÉSIDENT : Philippe�GOMEZ�(Rouen)

PRÉSIDENTS HONORAIRES : Daniel SERIN (Avignon), Yves KESSLER (Nancy) †,

GéRARD�AUcLERc (Paris)

VICE-PRÉSIDENTS : Erick�cHIRAT (Paris), Jean-Louis GUILLET (Paris)

SECRÉTAIRE GÉNÉRAL : Dominique MANOUX (Thiais)

SECRÉTAIRES GÉNÉRAUX ADJOINTS : Dominique�BONNARD�(Nantes), Hervé LAUcHE�(Montpellier),

Philippe DALIVOUST (Marseille),

TRÉSORIER : Philippe JANORAY (Dijon)

MEMBRES : Nathalie�DADOUN (Avranches), Nicolas�JOSSELIN (Nantes),

André�MATHIEU�(Narbonne),

sfcp-septembre2018:sfcp 12/05/2019 15:29 Page1

SOcIéTé�FRANçAISE�DE�cANcéROLOGIE�PRIVéE

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BULLETIN�DE LA�SFcP

RESPONSABLES DE LA RÉDACTION : PHILIPPE�GOMEZ�(ROUEN)

COMITÉ SCIENTIFIqUE : GéRARD�AUcLERc (PARIS) ;�JEAN-LOUIS�GUILLET�(GENNEVILLIERS) ;�

DOMINIqUE�MANOUX�(THIAIS) ;�HASSAN�RHLIOUcH�(ARRAS); DANIEL�SERIN�(AVIGNON) ;�RIcHARD�VILLET�(PARIS)

COMITÉ DE LECTURE : GéRARD�AUcLERc�(PARIS) ; EMMANUEL�AcHILLE (STRASBOURG) ; THIERRY�ALTWEG (DIJON) ; ERIcK�cHIRAT (MEUDON LA FORèT) ; PHILIPPE�cOLIN�(REIMS) ; PHILIPPE�DALIVOUST�(MARSEILLE); THOMAS�FAccHINI�(REIMS); GéRARD�GANEM�(LE MANS) ;�

ANNE-cLAIRE�HARDY-BESSARD�(SAINT BRIEUC) ; DOMINIqUE�JAUBERT�(BORDEAUX) ; HERVé�LAUcHE�(MONTPELLIER) ;

HASSAN�RHLIOUcH�(ARRAS)

SITE INTERNET DE LA SFCP : PHILIPPE�GOMEZ

INScRIPTIONS��•��cOTISATIONS��•��RENSEIGNEMENTS

Toute demande de renseignements ou d’information doit être adressée au secrétariat de la SFCP : Dr�Dominique�BONNARD,�

Centre Catherine de Sienne 2, rue Eric Tabarly B.P 20215 - 44202 NANTES Cedex 2

Tél. : 02 28 27 21 51 - Fax : 02 28 27 21 52 e-mail : [email protected]

INScRIPTIONS�à�LA�SFcPAdresser une demande d’inscription avec le nom des parrains à l’adresse

du secrétaire général (Dr Dominique BONNARD).

La�cotisation�2018�est�fixée�à�140€�,�comprenant�l’abonnement�au�Bulletin�de�la�SFcP.

Les chèques libellé à l’ordre de la SFCP doivent être adressés au Trésorier :Docteur Philippe JANORAY 18, cours du Général de Gaulle 21000 DIJON

Site�internet�SFcP : www.sfcp-cancer.com

EDITIONS�DYK�12 AVENUE DU 8 MAI 1945 - 95200 SARCELLES

Tél. : 01 39 91 87 88 - e-mail : [email protected] : S. Taïeb - e-mail : [email protected]


BULLETIN�DE�LA�SOcIéTé�FRANçAISE�DE�cANcéROLOGIE�PRIVéENOVEMBRE 2018

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Sommaire qUELLE�REGLEMENTATION�POUR�LES�DONNEES�

NUMERIqUES�EN�SANTE�? 4

Maitre V. RACHET-DARFEUILLEAvocat au barreau de NANtes

l’IMBRUVIcA®�(Ibrutinib) cHEZ�DES�PATIENTS� 9

ATTEINTS�DE�LYMPHOME�à�cELLULES�DU�MANTEAU

LE�DARATUMUMAB�(DARZALEX®)�cOMME�TRAITEMENT� 15

DU�MYéLOME�MULTIPLE�RéFRAcTAIRE�OU�EN�REcHUTE

ON A LU POUR VOUS

L’enzalutamide�chez�les�hommes�atteints�d'un�cancer�de�la�prostate�non�métastatique�et�résistant�à�la�castration.� 20Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al; N engl J Med. 2018 Jun 28; 378(26):2465-2474. doi:

10.1056/NeJMoa1800536

Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced

Non-Small-Cell Lung Cancer 23

Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.N engl J Med. 2018 Jan 11; 378(2):113-125.

Phase�III�Study�comparing�a�Reduced�Dose�of�cabazitaxel�(20�mg/m2)and�the�currently�Approved�Dose�(25�mg/m2)�in�Postdocetaxel�Patients�With�Metastatic�castration-Resistant�Prostate� 25

Eisenberger M, Hardy-Bessard AC, Kim CS, et al. , Cancer-PROseLICA. J Clin Oncol. 2017 Oct 1;35(28):3198-3206.

AScO�2017�Extraits�choisis�d’après une communication du Dr Mouawad

cANcER�PULMONAIRE 27

cANcER�DU�SEIN 51

cANcER�GéNITO-URINAIRES 66



QUELLE REGLEMENTATION POUR LESDONNEES NUMERIQUES EN SANTE ? Maitre�V.�Rachet-Darfeuille

Avocat au barreau de Nantes

Les actes pratiqués dans le cadre du colloquesingulier ne cessent de se diversifier,conduisant le droit à encadrer une pratiquemédicale en constante évolution : l’utilisationdes données de santé numériques du patientet leur dématérialisation en est un exemple.Cette utilisation est schématiquement régiepar trois catégories de règles juridiques:celles relatives à la protection de la vie privée,au statut juridique du corps humain et à l’actede soin. Tant le droit français que le droiteuropéen se sont récemment mobilisés pourréglementer l’usage des données numériquesen santé.

Classiquement, le droit français rattache lerégime juridique de la donnée personnellede santé à celui de la protection de la vieprivée pour prévenir les risques d’exploitationde la donnée non conforme à l’intérêt de lapersonne. Dans un futur proche, le droit à laprotection de la vie privée va directementêtre impacté par le RGPD (le RèglementGénéral sur la Protection des Données :règlement européen 2016 /679 du 4 mai

2016), lequel va entrer en vigueur en le 25mai 2018. Le RGPD définit la donnée desanté comme« l’ensemble des données serapportant à l’état d’une personne qui révèlentdes informations sur son état de santéphysique ou mental, passé, présent ou futur».Sont également considérées comme desdonnées de santé,« les informationscollectées lors de l’inscription du patientpourbénéficier de soins ou lors de la réalisationmême du soin », que ces informations soientmédicales ou administratives.

Ainsi aux termes du RGPD un numéro, unsymbole ou un élément spécifique attribuéà une personne physique pour l’identifier,sont autant de données de santé. Bien sûr,toute information obtenue lors de la réalisationd’un test ou de l’examen d’une partie du corpsou d’une substance corporelle (donnéesgénétiques, échantillons biologiques, etc…)ou relative à une maladie, un handicap, unrisque de maladie, les antécédents médicaux,le traitement appliqué, sont des donnéespersonnelles de santé. Peu importe la source

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de la donnée, qu’elle soit collectée par leprofessionnel de santé, un établissement desoins ou par un dispositif médical connecté.

Le RGPD rappelle la place centrale donnéeau consentement du patient à l’utilisation deses données : pas moins de 26 articles dece texte sont consacrés à cette question duconsentement.

Le consentement éclairé à l’utilisation de ladonnée numérique de santé, au sens duRGPD, suppose que la personne concernéepar le traitement de la donnée connaissel’identité de l’institution qui va gérer l’utilisationde la donnée de santé, et qu’il connaisse lafinalité du traitement. Par ailleurs, leconsentement du patient ne devrait pas êtreconsidéré comme ayant été donné librements’il ne dispose pas d’une véritable liberté dechoix : il doit être en mesure de refuser letraitement de ses données de santé ou deretirer son consentement au traitement sansconséquences préjudiciables pour lui. Enfin,le RGPD fait entrer en droit français la notionde portabilité des données désignant le faitqu’elles puissent être récupérées par lepatient sans avoir été altérée par le traitementnumérique qui en aura été fait.

Le régime juridique du corps humain dontdécoule la réglementation de l’acte de soinest également un corpus de règle utilisé pourréglementer les usages de la donnéepersonnelle de santé. En effet, le droitassimilant le corps à la personne et la donnéede santé permettant d’identifier une personneet de qualifier son état de santé, celle-ciparticipe à la définition juridique de lapersonne. C’est pourquoi 0les règles quirégissent le statut du corps humain, etparticulièrement la condition du consen-tement, s’appliquent à la donnée de santé.

Elles sont fixées par le Code civil en sesarticles 16-5, 16-3 et 16-1 qui organisent lanon patrimonialité des éléments du corpshumain : le corps humain est indisponible(on ne peut commercialiser le corps ou seséléments) et inviolable (chacun a droit aurespect de son corps quel que soit l’état dela personne, son âge, sa situation de santé,sociale ou familiale) : il s’agit de droitsintangibles.

La donnée personnelle de santé provient àla fois de sources connues (échantillonsbiologiques, imagerie médicale, prélèvementsopératoires, données génétiques, biobanquesnotamment en cancérologie , dossiermédical…) mais aussi de source moinsattendue : on pense notamment à la donnéecollectée par des objets connectés (montres,smartphone, applications, etc..).Prisesisolément, les données numérisées par cesoutils connectées sont des données dites de‘bien être’ ou d’habitudes de vie (nombre depas par jour, régime alimentaire, qualité desommeil, etc…). C’est lorsqu’elles sontcroisées entre elles et traitées par l’algorithmeintégré à l’objet connecté, qu’elles deviennentdes données personnelles de santé. Cedernier devient alors un outil d’aide audiagnostic ou un outil de suivi d’un traitement.Cependant ces outils connectés n’ont pasété conçus à l’origine pour traiter des donnéesaussi sensibles qu’une donnée de santé, cequi laisse entière la question de lasécurisation de leur utilisation.

La donnée de santé peut être récoltée àl’occasion de plusieurs types d’actes etentrainer alors l’application de règlesjuridiques diverses. Ainsi, au cours de l’actede soin (que ce soit un acte de diagnostic,de traitement ou de prévention) la donnéeest versée au dossier médical dont la tenue

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et l’accès sont réglementés à la fois par ledroit et par les règles déontologiques.

La donnée médicale personnelle peut aussiêtre récoltée au cours d’une recherchebiomédicale dont la réglementation a étémodifiée récemment par la loi Touraine de2016 qui a ajouté aux informations écritespréalables obligatoires, celles relatives autraitement des données personnelles (s’ilexiste). A ce sujet l’article L. 1122-1 du codede la santé publique renvoie purement etsimplement à la loi informatique et liberté.Le patient doit être informé sur la nature desinformations qui vont être transmises au coursde la recherche, la finalité du traitement dedonnées, leurs destinataires et son droitd’accès, d’opposition et de rectification .Ledroit de retirer son consentement autraitement de la donnée numérique s’exercesoit en cours de recherche biomédicale etdans ce cas le retrait n’a pas d’incidence surles données obtenues antérieurement auretrait du consentement (art. L.1122-1-1 ducode de la santé publique), soit pour uneutilisation des données du patientultérieurement à la recherche, et ce, mêmesi le patient avait initialement donnée sonconsentement à leur utilisation (art. L. 1122-1-2 du code de la santé publique).

Enfin,la donnée numérique de santé peutêtre issue du big data (données en grandnombre dont l’exploitation nécessitel’utilisation d’algorithmes) ou de l’open data(données publiques disponibles, soitrassemblées déjà dans des bases dedonnées, soit disséminées sur internet). Ledroit français et la réglementation européennedonnent offrent déjà un début deréglementation à l’utilisation de ces données.

Dès sa promulgation (1978), la loi informa-tique et liberté a défini ce qu’est le traitement

numérique d’une donnée personnelle : « touteopération ou ensemble d’opérations portantsur des données personnelles quel que soitle procédé utilisé».On remarquera que cettedéfinition regroupe des procédés extrê-mement divers: la collecte, l’enregistrement,l’organisation, la conservation, l’utilisation,la communication, le rapprochement,l’effacement, etc….de la donnée personnelle.Au sens de la loi, constitue un fichier dedonnées à caractère personnel « toutensemble structuré et stable de données àcaractère personnel»

quant au traitement automatisé, il est définicomme le fait de constituer un fichier quelque soit le moyen ou le support informatiqueou toute procédure de consultation, ou detélétransmission d’informations nominatives,quel que soit le moyen de télécommunicationutilisé.

La loi prévoit de s’appliquer quel que soit lebut pour lequel la donnée est récoltée et l’onconstate déjà que les utilisations la donnéede santé numérique en grand nombre sontdiverses. Ainsi pour une applicationcommerciale, on peut penser à l’intelligenceartificielle Watson, logiciel d’aide à la décisionmédicale, modélisé par la société IBM, àpartir de la numérisation de milliers dedossiers médicaux de patients duSloanKettering Center Hospital de New York.Pour une application à des fins de recherchebiomédicale, on peut citer le projet Asclepiosde l’INRIA, qui s’est donné pour objectif decréer un « patient computationnel » à partirde milliers de clichés issus de l’imageriemédicale et traités ensuite par des logicielsd’interprétation. Ce patient computationnelest comparé aux données du patient réel,permettant d’assister le médecin soit pourl’aider à prendre une décision soit pour

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l’assister au cours d’une intervention chirur-gicale, le logiciel ré-ajustant ses propositionsau fur et à mesure de la progression del’intervention.

On peut enfin relever que la loi Touraine du26 janvier 2016 vient d’autoriser l’accèsouvert aux données de santé, via le systèmenational des données de santé (SNDS)rassemblant les données de santé issues dedifférents fichiers déjà existant (assurancemaladie, registre des décès, etc…) sous laresponsabilité de la CNAM-TS (articlesL.1461-1 et suivants du code de la santépublique). L’ensemble de ces données sontgratuitement mises à la disposition du publicsous certaines conditions.

Un décret du 1er avril 2017, préparantl’introduction en droit français du RGPD,ébauche la première réglementation de l’opendata en santé. Comme évoqué plus haut, leSNDS a pour but de mettre à dispositiontoutes nos données de santé, déjà collectéespar différentes institutions, réunies dans cesystème national. Ce traitement des donnéesde santé contribuera à des finalités trèsdiverses (à des fins tarifaires, de mise enœuvre de politique de santé publique, demeilleure connaissance des dépenses dansun souci d’économies de santé, desurveillance et de veille de la sécuritésanitaire, de recherche et d’innovation).

Le décret précise que les données réuniesau sein du SNDS doivent être anonymisées,cryptées par un pseudonyme rendantimpossible le lien entre une donnée et unepersonne, puis mises à dispositiongratuitement et accessibles à des institutionset des autorités de santé soit de façonpermanente soit sous le contrôle de la CNIL.

Il est prévu une information du patient de laconstitution du SNDS par voie d’affichage(sur les sites Internet des hôpitaux, desorganismes d’assurance maladie ou dansles locaux) ou par voie de documents écritsremis au patient. L’information porteégalement sur le droit d’opposition àl’utilisation des données contenues dans leSNDS (sauf en cas de suivi d’une épidémieou de surveillance sanitaire), sur le droit derectification et d’accès à ses données, cesdroits s’exerçant auprès du responsable del’étude, de l’établissement ou duprofessionnel concerné ou auprès dudirecteur de la caisse d’assurance maladiede la personne.

Le décret stipule également que l’on ne peutfonder une décision à l’encontre d’unepersonne sur la base de ces donnéescollectées, que les responsables de cesdonnées sont soumis au secret professionnel,que leur accès est confidentiel et cesdonnées ne peuvent être utilisées par lesfabricants de produits sanitaires à des finspublicitaires pour le professionnels de santéou par les assureurs pour exclure leurgarantie.

On en est donc aux balbutiements de laréglementation sur les données numériquesen santé en droit français. Reste qu’auxcraintes de dérives liées à l’utilisationmalintentionnée de ces données sensiblespeuvent répondre des perspectives dedéveloppements thérapeutiques remar-quables, à condition que le patient soitclairement informé de ce à quoi il consentlorsqu’il accepte que ses données person-nelles de santé soient utilisées.

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l’IMBRUVICA® (Ibrutinib) chez des patientsatteints de lymphome à cellules du manteau.

Le lymphome à cellules du manteau est unemaladie rare, il représente entre 8 à 10% del’ensemble des lymphomes non hodgkiniens,mais son incidence est en forte augmentation.L’âge moyen de découverte est de 68 ans,il touche 3 hommes pour une femme. Il sedistingue des autres lymphomes à petitescellules par la présence de la translocationentre les bras longs des chromosomes 11 et14, responsable de la surexpression de lacycline D1, une des molécules à l’origine dela prolifération cellulaire [1]. Avec une surviemédiane de 3 à 5 ans, le lymphome à cellulesdu manteau est actuellement considérécomme incurable et de mauvais pronostic[2]. Les jeunes patients sont traités avec unepolychimiothérapie à fortes doses et/ou del’intensification thérapeutique [3], qui estconsolidée par la transplantation des cellulessouches autologues [4], alors que les patientsplus âgés ou souffrant d’affections coe-xistantes sont traités par chimiothérapie etentretien par rituximab [5]. La plupart despatients atteints de lymphome à cellules du

manteau rechutent après une première lignede traitement. Jusqu'à maintenant, lespatients résistants à la chimiothérapie avaientpeu d’option thérapeutique, le recours auxthérapies ciblées pourrait permettre d’amé-liorer l’efficacité des traitements avec un profilde toxicité plus acceptable.

Ces dernières années ont été marquées parl’arrivée des inhibiteurs de la Bruton tyrosinekinase (BCR) dans le traitement deshémopathies malignes B, avec entre autres,l’ibrutinib (IMBRUVICA®), qui est uninhibiteur irréversible de la Bruton tyrosinekinase, administré par voie orale. En 2013,une étude de phase II, multicentriqueévaluant l’efficacité de l’ibrutinib chez despatients atteints d’un lymphome à cellulesdu manteau réfractaire ou en rechuteparaissait dans le New England Journal ofMedicine [6]. Les résultats publiés après unsuivi médian de 15,3 mois montraient un tauxde réponse globale de 68% dont 21% deréponses complètes, une durée médiane deréponse de 17,5 mois, tout ceci associé à

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une toxicité acceptable. Peu de patientsavaient alors arrêté le traitement en raisond’effets indésirables. Une actualisation desdonnées de cet essai, après un suivi médiande 26,7 mois dans lequel l’ibrutinib estadministré une fois par jour à la dose de 560mg en continu jusqu’à la progression de lamaladie ou la survenue d’une toxicitémajeure, a été publiée [7]. Dans cette étude,cent quinze patients atteints de lymphome àcellules du manteau de mauvais pronosticont été inclus dont 111 évaluables. L’âgemédian était de 68 ans; 49 % avaient unscore MIPI les classant à haut risque, 45 %sont réfractaires à leur dernière ligne detraitement, le nombre médian de thérapiesantérieures était de trois et 43 % ont déjàreçu du bortézomib. La durée médiane detraitement était de 8,3 mois. Cinquante-sixpour cent des patients ont arrêté le traitementpar l’ibrutinib à cause de la progression dela maladie, suivie de la survenue d’effetsindésirables (11 %), du retrait de consen-tement (5 %) et de la décision du médecin(3 %). Le taux de réponse globale était de67% dont 23% de réponse complète. Ce tauxétait de 65% chez les patients précédemmenttraités par bortézomib. La durée médianeavant l’obtention de la réponse était de 1,9mois et la durée médiane de la réponse étaitde 17,5 mois. Les médianes de survie sansprogression et globale étaient de 13 mois etde 22,5 mois respectivement. Ces surviesainsi que la durée médiane de réponseétaient meilleures chez les patients non bulkyet les patients non réfractaires. En ce quiconcerne la tolérance du traitement, les effetsindésirables observés chez les patientsétaient les diarrhées (54 %), l’asthénie (50%),les nausées (33 %) et la dyspnée (32 %). Lamoitié des patients ont eu une hémorragietous grades confondus et 6 % un saignementde grade ≥ à 3, la majorité chez des patients

sous anticoagulants et/ou antiagrégantsplaquettaires. Une fibrillation auriculaire estsurvenue chez 11 % des patients, souventsur terrain cardiovasculaire sous-jacent.Soixante-dix-huit pour cent des patients onteu une infection tous grades confondus dont28 % de grade ≥ à 3, la plupart du tempsdes infections respiratoires. Les taux deneutropénie, de thrombopénie et d’anémiede grade ≥ 3 étaient respectivement de 17%,de 13 % et 11 %. Ces résultats font del’ibrutinib une molécule de choix dans letraitement du lymphome à cellules demanteau en rechute ou réfractaire d’autantplus que le taux de réponse objective étaitsupérieur à celui du bortézomib et à celui dulénalidomide, également approuvés dans letraitement de cette pathologie. De plus, letaux d’arrêt du traitement pour cause d’effetindésirable était inférieur à celui dubortézomib [8] et du lénalidomide [9]. Suiteà ces résultats, IMBRUVICA® (ibrutinib) àla posologie de 560 mg / jour a obtenu uneautorisation de mise sur le marché (AMM)pour le traitement du lymphome à cellulesdu manteau en rechute ou réfractaire. [10]

L’essai randomisé de phase III RAY publiédans le Lancet par Martin Dreyling et sescollaborateurs, comparant l'ibrutinib(Imbruvica) au temsirolimus (Torisel) chezles patients atteints de lymphome à cellulesdu manteau récidivant ou réfractaire [11] étaitimportant pour la confirmation de l’efficacitéet la tolérance de l’ibrutinib. En effet, lesrésultats publiés montrent qu’après un suivimédian de 20 mois, la médiane de surviesans progression était de 14,6 mois dans lebras ibrutinib vs 6,2 mois dans le brastemsirolimus (HR = 0,43, p <0,0001). Lasurvie sans progression à deux ans était de41% vs 7%. Le taux de réponse globale àl'examen indépendant était de 72% vs 40%

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(p <0,0001), dont 19% de réponse complètedans le bras ibrutinib vs 1% dans l’autrebras. Au moment de l’arrêt des données,dans le bras ibrutinib, la durée médiane deréponse n'était pas atteinte et la réponseétait toujours en cours chez 59% desrépondeurs vs 7,0 mois dans le brastemsirolimus. La médiane de survie globalen'a pas été atteinte dans le bras ibrutinib vs21,3 mois dans le bras temsirolimus (HR =0,76, P = 0,1324). Le délai médian jusqu’àl'amélioration clinique était significativementen faveur du bras ibrutinib (6,3 vs 57,3semaines ; P <0,0001). Les effets indési-rables les plus fréquents de tous gradesobservés dans le bras temsirolimus comparéau bras ibrutinib étaient la thrombocytopénie(56% vs 18%), anémie (43% vs 18%),diarrhée, fatigue, neutropénie (26% vs 16%),épistaxis (24% vs 9%), toux, œdèmepériphérique (22% vs 13%), nausée (22%vs 14%), pyrexie (21% vs 17%), et lastomatite (21% vs 3%). Des saignementsmajeurs sont survenus chez 10% des patientsvs 6%. De nouvelles tumeurs malignes ontété observées chez 4% vs 3%.

Les événements indésirables menant à l'arrêtdu traitement étaient de 6% dans le brasibrutinib contre 26% dans le bras temsi-rolimus. Au cours des 6 premiers mois dutraitement, 6% des patients du bras ibrutinibet 8% du bras temsirolimus ont présenté unévénement indésirable lié au traitemententraînant le décès. Les auteurs ont concluque le traitement par l'ibrutinib entraîne uneamélioration significative de la survie sansprogression et une meilleure tolérance parrapport au temsirolimus chez les patientsatteints d'un lymphome à cellules du manteaurécidivant ou réfractaire. Ces donnéesconfirment le rapport bénéfice/risque positifde l'ibrutinib dans les lymphomes à cellules

du manteau récidivants ou réfractaires.Récemment, une actualisation de cette étudeavec un suivi de 38.7 mois a été publiée[12]. Comme dans la première étude, tousles résultats étaient en faveur de l’ibrutinib.La médiane de survie sans progression étaitsignificativement plus longue dans le brasibrutinib comparé au bras temsirolimus (15,6versus 6,2 mois ; HR=0,45 ; IC95:-0,35 à0,60] ; P < 0,0001) et ceci quelque soit lenombre de lignes de traitement antérieures.Il y avait une tendance d’amélioration de lasurvie globale dans le bras ibrutinib versustemsirolimus (30,3 contre 23,5 mois; HR 0,74;IC95 : 0.54 – 1.02; P = 0.0621) et ceciquelque soit le nombre de traitementspréalables. Cette amélioration de la survieglobale était plus évidente chez les patientsayant reçu 1 seule ligne de traitementpréalable (42,1 vs 27,0 mois, HR : 0,74; IC95:0,43 – 1,30). Le taux de réponse globale étaitégalement supérieur dans le bras ibrutinibcomparé au bras témsirolimus (77% vs 47%; OR=4.27 ; IC95%=2.47–7.39; P < 0.0001),le taux de réponse complète était supérieurdans le bras ibrutinib comparé au brastémsirolimus (23% vs 3%). La durée médianede réponse était de 23.1 mois dans le brasibrutinib et de 6.3 mois dans le brastemsirolimus.

Afin d’améliorer le pronostic des patientschimiorésistants, Wang et al ont mené unessai prospectif monocentrique de phase II,dans lequel ils ont traité cinquante patientsatteints d’un lymphome à cellules du manteauen rechute ou réfractaire par l’associationibrutinib (560 mg/j) et rituximab (375 mg/m2par semaine pour le cycle 1 puis tous lesmois) jusqu’à progression de la maladie ouintolérance au traitement [13]. Cette cohortecomportait des patients âgés, avec unemédiane d’âge de 67 ans (45 - 86). Dans

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100 % des cas, les sujets avaient préala-blement reçu du rituximab et une médianede trois lignes de traitement. Avec un suivide 16,5 mois, le taux de réponse globaleétait de 88 % avec 44 % de réponse complèteet un temps médian jusqu’à la meilleureréponse de 1,8 mois (1,77-3,68). Chez lespatients ayant un Ki-67 <50%, le taux deréponse globale était de 100 % versus 50%.La toxicité était principalement de grade 1-2avec 94 % de fatigue, 78 % de diarrhée et68 % de myalgies. En matière de toxicité degrade 3 ou plus, on retrouvait 10 % de toxicitéhématologique, 12 % de toxicité cardiaquede type fibrillation auriculaire et deux décès:l’un pour arrêt cardio-respiratoire et l’autrepour sepsis sévère. De plus, 54 % d’arrêtsde traitement ont été rapportés, dont 12 %pour autogreffe de cellules souchespériphériques et 18 % pour progression dela maladie. À quinze mois, la survie sansprogression et la survie globale étaient de69 % et 83 %, respectivement. Ce travailrapporte pour la première fois une importanteet rapide efficacité de l’association ibrutinibet rituximab dans le traitement des LCM R/R,avec la possibilité de réaliser chez certainspatients une consolidation par autogreffe decellule souche périphérique (CSP).

En revanche, une toxicité cardiaque nonnégligeable, marquée par des troubles durythme, doit d’être soulignée dans cetteétude.

Les modèles précliniques prédisent quel'ibrutinib et le venetoclax un inhibiteur deBCL2 auraient un effet synergique dans ladouble inhibition du lymphome à cellules demanteau. Tous récemment, Tam CS et sescollaborateurs ont publié dans le NewEngland Journal of Medicine, une étude danslaquelle ils ont évalué l’intérêt d’associer

l’ibrutinib au venetoclax. [14] Pour cette étudeouverte de phase 2, les auteurs ont inclus23 patients atteints de lymphome à cellulesde manteau récidivante ou réfractaire et unpatient non traité antérieurement. Les patientsont commencé un traitement par ibrutinib àraison de 560 mg par jour pendant 4semaines, puis le venetoclax a été ajouté àdes doses croissantes jusqu'à l’atteinte dela dose de 400 mg par jour. Les deuxmédicaments ont été poursuivis jusqu'àprogression ou un niveau inacceptable (23patients). Les patients avaient entre 47 et 81ans et le nombre de traitements antérieursvariait de zéro à six. La moitié des patientsavaient des aberrations de TP53, et 75%avaient un score pronostique à haut risqueet le suivi médian était de 15,9 mois.

Le taux de réponse complète selon latomodensitométrie à la semaine 16 était de42% pour l'association ibrutinib plusvenetoclax ce qui était supérieur au résultathistorique de 9% chez les patients traités paribrutinib en monothérapie pendant la mêmedurée dans les études précédentes (P<0,001). Le taux de réponse complète évaluépar tomographie par émission de positonsétait de 62% à la semaine 16 et de 71% dansl'ensemble. La clairance de la maladierésiduelle minime dans la moelle osseuse aété confirmée chez 67% des patients parcytométrie en flux et chez 38% des patientspar la technique ASO-PCR. Au moment del’analyse, la durée médiane de réponse n’étaitpas encore atteinte et 78 % des patientsprésentant une réponse étaient sansprogression à 15 mois. Le taux de survieglobale à 12 et 18 mois, était de 79 % et de74 % respectivement.

Les effets indésirables les plus fréquemmentobservés comprenaient la diarrhée, la fatigue

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et les nausées et vomissements, survenusrespectivement chez 83%, 75% et 71% despatients. Le syndrome de lyse tumorale aété rapporté chez 2 patients.

cONcLUSION

Les résultats de cette étude, qui a utilisé unecohorte historique comme témoin a démontréque l’association de l’Ibrutinib au Venetoclaxaméliore de manière significative le taux deréponse complète dans le lymphome dumanteau. Une étude visant à confirmer lasupériorité de cette association par rapportà l'ibrutinib en monothérapie est en cours.

RéFéRENcES

1 Perez-Galan P, Dreyling M, Wiestner A. Mantlecell lymphoma : Biology, pathogenesis, andthe molecular basis of treatment in the genomicera. Blood 2011; 117:26-38.

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12 Rule S, Jurczak W, Jerkeman M et al; Ibrutinibversus temsirolimus: 3-year follow-up ofpatients with previously treated mantle celllymphoma from the phase 3, international,randomized, open-label RAY study. Leukemia.2018 Feb 2. doi: 10.1038/s41375-018-0023-2.

13 Wang M.L., Lee H., Chuang H. Ibrutinib incombination with rituximab in relapsed orrefractory mantle cell lymphoma: a single-centre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol.2016;17:48-56.

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13



Le Daratumumab (DARZALEX®) commetraitement du myélome multiple réfractaire ou en rechute

Le myélome multiple (MM) est un cancer dusang incurable qui débute dans la moelleosseuse, il est caractérisé par une prolifé-ration excessive de cellules plasmatiques. Ilest la deuxième forme la plus courante decancer du sang après les lymphomes nonhodgkiniens, avec environ 39 000 nouveauxcas en Europe en 2012.

Le MM touche le plus souvent des personnesâgées de plus de 65 ans, il est plus fréquentchez les hommes que chez les femmes. Lesdonnées les plus récentes concernant lasurvie à 5 ans pour les années 2000 à 2007révèlent qu’en Europe, jusqu’à la moitié despatients nouvellement diagnostiqués nesurvivent pas 5 ans. [1,2]

Malgré les progrès récents, le myélomemultiple reste encore une maladie incurable,au cours de laquelle les patients rechutentaprès avoir reçu les traitements habituels,incluant les inhibiteurs du protéasome et lesimmunomodulateurs. En règle générale, lamaladie devient plus agressive et plus difficileà traiter à chaque récidive. D’après une étuderétrospective de l’International Myeloma

Foundation, les patients réfractaires ouintolérants au bortezomib et au l’enalidomide,avaient une survie médiane sans rechute decinq mois et une médiane de survie globaleestimée à neuf mois. [3] Ces patients ontdonc un pronostic défavorable et nedisposent que de peu de possibilitésthérapeutiques.

Le daratumumab (DARZALEX®) est unanticorps monoclonal humanisé de typeIgG1kapa dirigé contre une glycoprotéinetransmembranaire de type II le CD38. Cetteglycoprotéine est surexprimée à la surfacedes plasmocytes tumoraux et ceci indépen-damment du degré de la maladie. [4] Soneffet cytotoxique a été démontré in vitro surdes cultures cellulaires de myélome multipleexprimant le CD38. Les résultats observésont montré que le Daratumumab contribuaità l’induction directe de la mort cellulaire parapoptose (mort cellulaire programmée) parplusieurs mécanismes : cytotoxicité directe,lyse complément dépendante, recrutementde cellules effectrices (mécanisme ADCCpour antibody dependant cell mediatedcytotoxicity).[5]

15


Suite à ces observations, un essai de phaseI/II, évaluant le daratumumab en mono-thérapie chez des patients atteints de MMen rechute et/ou réfractaires (R/R) adémarré.6 La première partie de l’étude étaitconsacrée pour déterminer la dose maximaletolérée. Suite à une escalade de doses parpalier, dans laquelle le daratumumab a étéadministré à des doses allant de 0,005 mgkg jusqu'à un maximum prévu de 24 mg /kg. Les auteurs ont observé des signesd'efficacité cliniques à partir de 4 mg/kg etceci sans effets secondaires majeurs. Lesétudes pharmacocinétiques ont montré quela saturation de la cible peut être atteinte àla dose de 16 mg/kg. À noter qu’à 24 mg/kg,la dose maximale tolérée n’était toujours pasatteinte.

La seconde partie de l’étude a testé deuxposologies différentes (8 mg/kg et 16 mg/kg)administrées avec une prémédication et selonplusieurs schémas sur une cohorte desoixante-douze patients, avec pour objectifsd’étudier la tolérance et l’efficacité de cenouveau traitement. Les patients, randomisésdans la seconde partie, présentaient un MMà un stade très avancé, ayant déjà reçu enmoyenne quatre lignes thérapeutiques.Soixante-quatre pour cent (64 %) des patientsétaient réfractaires aux traitements parl’enalidomide et bortezomib.

Les résultats montrent une bonne tolérancedu traitement et ceci malgré que lors de lapremière perfusion du traitement, 72 % despatients ont expérimenté des réactions detype (hyperthermie, congestion nasale,bronchospasme) indépendamment de ladose administrée. Cependant, aucun de cesévènements n’a entraîné l’arrêt du traitement.Des effets secondaires de grade 3-4 de typethrombopénie, neutropénie et pneumopathieont été observés chez 56 % des patientsdans le bras 8 mg/kg et chez 26 % de ceuxdans le bras 16 mg/kg de daratumumab.

Concernant l’efficacité, le taux de réponseglobale était supérieur dans le bras 16 mg/kgcomparé au bras 8 mg/kg (36 % vs 10 %).La médiane de survie sans progression étaitde 5,6 mois pour le bras 16 mg/kg contre 2,4mois pour le bras 8 mg/kg. Dans les deuxbras, le taux de survie globale à douze moisétait de 77 %. Ces résultats montrent quele traitement par daratumumab enmonothérapie à la dose de 16 mg/kg, chezdes patients atteints de myélome multiplerécidivant et réfractaire lourdement prétraitésapparaît comme prometteur, induisant uneamélioration considérable de la survie globaleet des réponses durables et ceci associé àun profil de tolérance tout à fait acceptable.Ces résultats ont été confirmés dans un essaide phase II publié dans le Lancet. [7]

L’homologation du daratumumab s'est baséesur les résultats d’une analyse d’efficacitécombinée de ces 2 études. En effet, aprèsune moyenne de suivi à 14,8 mois, la survieglobale des patients traités à 16 mg/kgs’élevait à 20 mois chez ces patientslourdement prétraités. Le taux de réponseglobale était de 31%, et pour 83% despatients, la maladie a pu être stabilisée ouaméliorée.

Les études précliniques ont démontré lacapacité du daratumumab à se combineravec d’autres agents de myélome estexcellente car il n'y a pas de chevauchementde toxicité. Donc, en plus d’être approuvéen monothérapie dans le traitement dumyélome multiple réfractaire et en rechute(MM-R/R), cet anticorps peut être associéau bortezomib, au l’enalidomide et à ladexamethasone en première rechute, aupomalidomide et à la dexamethasone enseconde rechute. L’association dedaratumumab, à d’autres traitements amontré dans plusieurs essais cliniques uneefficacité prometteuse et une tolérance

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satisfaisante dans le traitement du myélomemultiple en rechute ou réfractaire (MM-R/R).[8-12]

Lakshman et ses collaborateurs13 ont menéune étude rétrospective monocentrique pourévaluer l’efficacité du daratumumab et deses associations thérapeutiques en pratiquequotidienne. Au totale, ils ont examiné lesrésultats de 126 patients atteints d’unmyélome multiple récidivant / réfractaire ayantreçu au moins un cycle de daratumumab àla posologie hebdomadaire de 16 mg/kgassocié soit avec du pomalidomide et de ladexamethasone (n=52), ou avec dul’enalidomide et de la dexamethasone (n=34),ou avec du bortezomib et de la dexame-thasone (n=23), avec des corticoïdes, uninhibiteur du proteasome, des IMiDS et/ouun agent alkylant, (n=17) patients.

L’âge médian des patients était de 67 ans(extrêmes: 43-93). Une cytogénétique à hautrisque était présente chez 33% des patients.Le nombre médian de traitements antérieursétait de 4 (extrêmes: 1-14) et le délai avantle premier traitement par daratumumab àpartir du diagnostic était de 4,3 ans (intervalle:0,4-13,0). Dix-sept (13%) patients étaientréfractaires au daratumumab en mono-thérapie.

Après un suivi médian de 5,5 mois, le tauxde réponse globale était de 47 % tandis quele taux de bénéfice clinique était de 66 %.Plus précisément, les taux de réponseglobale dans les groupes DPd, DRd, DVd et« autres associations » étaient respecti-vement de 46 %, 50 %, 57 % et 35 %. Vingtpour cent des patients ont présenté au moinsune très bonne réponse partielle avec untemps médian d’obtention de la meilleureréponse estimé à 3,3 mois de traitement.

Les patients atteints de MM-R/R de haut

risque cytogénétique présentaient un tauxde réponse globale et de bénéfice cliniqueinférieurs aux patients de risque cytogé-nétique standard (respectivement 11 % contre41 % ; P = 0,01 et 18 % contre 56 % ; P =0,01). En termes de survie, la médiane desurvie sans progression était de 5,5 moispour l’ensemble de la population et respect-ivement de 5,2 mois, 7,8 mois, 3,8 mois et3,9 mois pour les groupes DPd, DRd, DVdet « autres associations ».

La survie sans progression estimée à un anétait de 29,7 % pour l’ensemble de lapopulation tandis que le délai précédant leprochain traitement était estimé à 5,7 mois.La médiane de survie globale n’était pasatteinte dans n’importe quel schémathérapeutique, le taux de patients survivantsaprès un suivi médian de 5,5 mois était de92,2 % pour l’ensemble de la population.

La médiane de survie sans progression étaitsignificativement inférieure chez les patientsde haut risque cytogénétique, ayant reçu plusde deux lignes de traitement antérieurescomparé aux autres (5,0 mois vs non atteint;P = 0,002), ainsi que les patients réfractairesà une molécule ou multirefractaires comparéaux autres (4,9 vs 8,2; P = 0,02). La médianede survie sans progression était plusmauvaise chez les patients penta-réfractaires(n = 8) comparé au patients quadi-réfractaires (n = 18) et les autres (n = 100)(2,2 vs 3,1 vs 5,9 respectivement; P <0,001).Le délai avant traitement ultérieur étaitsignificativement inférieur ainsi que le délaid’obtention de la meilleure réponse cliniquesignificativement était augmenté ou augmen-tait chez les patients de haut risquecytogénétique, ayant reçu plus de deux lignesde traitement antérieures comparé auxautres.

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Les principaux effets indésirables étaienthématologiques (81,7 %) avec la survenued’anémies, de neutropénies et de thrombo-pénies de grade 3 dans respectivement13,5%, 32,5 % et 19 % des cas. Les autrestoxicités non hématologiques étaient desinfections (37,3 %), de la fatigue (31,6 %),des réactions liées à la perfusion (17,3 %),des neuropathies périphériques (10,3 %) etde la diarrhée (10,3 %). Notons que sixréactions liées à la perfusion du daratumabfurent observées chez dix-sept patientspréalablement traités par daratumab.

Au�total, cette étude révèle des donnéesd’efficacité respectables des associationsdaratumab dans l’indication du MM-R/R. Bienque celles-ci soient inférieures aux résultatsobtenus lors des études d’enregistrement dela molécule, cette étude, réalisée dans lesconditions de pratique clinique usuelle,confirme l’efficacité de ces associations etle bénéfice obtenu de survie sansprogression.

RéFéRENcES

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Inhibiteur Puissant du Récepteur aux Androgènes (1)

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Contenir LE CPRCmLes mentions obligatoires sont accessibles sur la base de données publique des médicaments (http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr) ou sur le site www.astellas.fr au niveau de la section « Nos Produits ».

� Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identi� cation rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.

CPRCm : Cancer de la Prostate Métastatique Résistant à la Castration1. RCP XTANDI™

Xtandi est indiqué dans (1) :• le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes

asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d’un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée

• le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel



L’enzalutamide chez les hommes atteints d'un cancerde la prostate non métastatique et résistant à la castration.

Hussain�M,�Fizazi�K,�Saad�F,�et�al;�

N engl J Med. 2018 Jun 28; 378(26):2465-2474. doi: 10.1056/NeJMoa1800536

Les hommes atteints d'un cancer de laprostate non métastatique résistant à lacastration et dont le taux d'antigènespécifique de la prostate (PSA) augmenterapidement présentent un risque élevé demétastases. Actuellement, aucun traitementn’a fait la preuve de son efficacité dans cetteindication. Pourtant, rien qu’aux Etats-Unis,un tel diagnostic est posé chez 100 000hommes chaque année. Dans cette étude,les auteurs ont évalué si l’enzalutamide(Xtandi®) molécule qui a déjà obtenu l’AMMen France en 2015 dans les cancersmétastatiques de la prostate résistants à lacastration chez des patients asympto-matiques ou peu symptomatiques aprèséchec d’un traitement par la suppressionandrogénique et pour lesquels la chimio-thérapie n’est pas encore clairementindiquée.

PROSPER est une étude de phase III,randomisée en double aveugle et contrôléecontre placebo, menée sur des patientsatteints d'un cancer de la prostate non

métastatique résistant à la castration et avecun délai de doublement du PSA de 10 moisou moins qui poursuivaient un traitement deprivation d'androgènes. Les patients inclusont été affectés de manière aléatoire selonun rapport de 2:1 pour recevoir en plus d’untraitement de privation androgénique (ADT)soit de l’enzalutamide à une dose de 160 mgsoit le placébo correspondant. Le critèred’évaluation principal était la survie sansmétastase définie comme le délai entre larandomisation et la progression radiogra-phique ou le délai jusqu'au décès sansprogression radiographique.

Un total de 1401 patients avec un âge médiande 74 ans à haut risque de métastase enraison d’un temps de doublement du PSAtrès rapide (médian de doublement du PSAde 3,7 mois) ont été randomisés, 933 dansle groupe enzalutamide et 468 dans le brasplacébo. À la clôture des données, lesauteurs rapportent l’incidence de 447événements. L’incidence des métastases oude décès était inférieure dans le bras

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ON A LU POUR VOUS


enzalutamide comparé au bras placébo (23%vs 49 %). La médiane de survie sansmétastases était nettement plus longue (2,5fois) dans le bras enzalutamide comparé aubras placébo (36,6 mois contre 14,7 mois ;rapport de risque (RR) pour l’apparition demétastases ou de décès de 0,29; IC à 95%= 0,24 à 0,35; P <0,0001).

Les analyses montrent que le bénéficeassocié à l’enzalutamide est retrouvé danstous les sous-groupes évalués, en particulierchez les patients avec des temps dedoublement du PSA plus courts, dedifférentes régions géographiques et chezceux ayant des scores de performanceinitiaux de 0 ou 1.

Le délai avant la progression du PSA étaitsignificativement plus long dans le brasenzalutamide comparé au bras placébo (37,2vs 3,9 mois ; ratio de risque (RR) de 0,07 ;P <0,001).

Le délai médian avant l’instauration d’untraitement antinéoplasique était significa-tivement plus long dans le bras enzalutamidecomparé au bras placébo (39,6 vs 17,7 mois;ratio de risque (RR) de 0,21 ; P <0,001); untel traitement était utilisé chez 15% contre48% des patients.

Une progression s’est produite chez 22%des patients dans le bras enzalutamide contre69 % des patients dans le bras placébo. Lesdonnées de survie globale ne sont pasmatures à ce stade, 103 patients (11 %)recevant de l'enzalutamide et 62 patients(13%) recevant un placebo étaient décédés.

Concernant la tolérance, le taux d’évé-nements indésirables était de 87 % dans lebras enzalutamide, contre 77 % dans le brasplacébo. Les effets secondaires les plus

fréquents avec l’enzalutamide étaient l’hyper-tension (12 % contre 5 %), les événementsindésirables cardiovasculaires majeurs (5 %contre 3 %) et les déficiences mentales (5%contre 2 %). Des événements indésirablesde grade 3 ou plus sont survenus chez 31%des patients recevant de l'enzalutamidecomparé à 23% de ceux recevant un placébo.

cONcLUSION

L’essai de phase III PROSPER montre quel’ajout d’enzalutamide à la thérapie parprivation androgénique implique uneréduction de 71 % du risque de métastaseou de décès et une augmentation de la surviesans métastases de 21,9 mois chez deshommes atteints d’un cancer de la prostaterésistant à la castration (CPRC) nonmétastatique, comparativement à l’asso-ciation placebo et TPA et ceci avec desévénements indésirables compatibles avecle profil de tolérance établi de l’enzalutamide.Ces résultats devraient modifier la prise encharge des cancers de prostate résistant àla castration au stade non-métastatique,domaine dans lequel il n’existe pas actuel-lement de traitements approuvés.

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Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer

Soria�Jc,�Ohe�Y,�Vansteenkiste�J,�et�al.�N engl J Med. 2018 Jan 11; 378(2):113-125

L’osimertinib dans le cancer du poumon non à petites cellulesavancé et EGFR mutéSoria�Jc,�Ohe�Y,�Vansteenkiste�J,�et�al.�N engl J Med. 2018 Jan 11; 378(2):113-125

Chez les patients atteints d'un cancer dupoumon non à petites cellules avancé(CPNPC), l’incidence des métastasescérébrales est très fréquente survenant enmoyenne après 9 mois de traitement. Chezune grande partie de ces patients (plus de50%), la résistance de la tumeur est liée audéveloppement d'une mutation appeléeT790M dans le gène codant pour EGFR. Laprésence de ce variant, T790M, réduitl’accrochage des TKI anti-EGFR de premièreou deuxième génération, au site de liaison,altérant possiblement l’activité inhibitrice deces agents. L'osimertinib (AZD9291,Tagrisso®) est un inhibiteur de la thymidinekinase (ITK) irréversible de l’EGFR detroisième génération sélective des mutationsactivatrices de l’EGFR et de la mutation derésistance T790M. Des résultats préalablesobtenus avec l'osimertinib avaient montréune efficacité clinique importante chez despatients atteints d’un cancer bronchique non

à petites cellules de stade IV (y compris ceuxayant des métastases cérébrales).

L’essai FLAURA publié dans le New EnglandJournal of Medecin par Soria et sescollaborateurs est une étude de phase III endouble aveugle qui avait comme but lacomparaison de l'efficacité et la tolérance del’osimertinib (Tagrisso®) à 80 mg administréune fois par jour par voie orale à la prise encharge standard par un inhibiteur de latyrosine kinase (ITK) de l’EGFR (soit l’erlotinibà 150 mg par voie orale 1 fois par jour, ou legéfitinib à 250 mg par voie orale 1 fois parjour) comme traitement de première lignechez des patients atteints d’un CPNPClocalement avancé ou métastatique porteurde mutations de type 19 ou 21 dans un exonde l’EGFR. Les patients avec des métastasesstables et asymptomatiques étaientincluables. Les patients avec des métastasessymptomatiques du système nerveux centraldevaient avoir un état neurologique stable

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ON A LU POUR VOUS


pendant au moins deux semaines après lafin du traitement définitif par corticostéroïdes.L’objectif principal était la survie sansprogression.

L’étude a inclus 556 patients, 279 dans lebras osimertinib et 277 dans le brastraitement standard (erlotinib ou gefitinib).Les analyses des résultats montraient quela survie médiane sans progression étaitsupérieure dans le bras osimertinib comparéau bras standard (18,9 mois vs 10,2 mois ;RR=0,46 ; IC95%= 0,37–0,57 ; p<0,0001)soit une réduction de 54% du risque deprogression ou de décès par rapport auxpatients traités par l’erlotinib ou le géfitinib.Les tumeurs cérébrales ont progressé chez17 patients (6%) vs 42 (15%) du groupetraitement standard.

Par ailleurs, le bénéfice en termes de surviesans progression observé dans le brasosimertinib comparé au bras standard a étéretrouvé dans tous les sous-groupes de patientsprédéfinis, avec une réduction d'au moins de40 % du risque de progression ou de décès,notamment chez les patients présentant ou nondes métastases dans le système nerveux centralau début de l’étude, chez les patients asiatiquesou non, chez les patients avec ou sansantécédents de tabagisme et chez les patientsprésentant une délétion de l’exon 19 ou unemutation L858R.

De plus, la durée médiane de réponse étaitdeux fois plus élevée dans le bras osimertinib(17,2 mois) comparé au bras prise en chargestandard (8,5 mois). Le taux de réponseobjective était de 80% versus 76%,respectivement (rapport de cotes de 1,28[0,85-0,93], p = 0,2335). Enfin le risque relatifde survie globale était de 0,63 (IC à 95 % :0,45-0,88 ; p = 0,0068) en faveur de Tagrisso.Une analyse finale de la survie globale estprévue ultérieurement.

Concernant la toxicité, le profil de tolérancede l’osimertinib était plus favorable malgréun traitement plus long (16,2 mois) comparéau traitement standard. Les effetsindésirables les plus courants étaient ladiarrhée (58 % avec 2 % de grade ≥ à 3) etla sécheresse cutanée (32 % avec un taux<à 1 % de grade ≥ 3). Dans le groupe recevantle traitement standard, les effets indésirablesles plus courants étaient la diarrhée (57 %avec 3% de grade ≥ 3) et la dermatiteacnéiforme (48 % avec 5 % de grade ≥ 3).L’incidence des toxicités de grade 3 ou plusétait moins élevée avec l’osimertinib (34%)qu’avec le traitement de référence (45%),avec moins d’arrêts de traitement (13,3 %vs 18,1 %).

cONcLUSION

Les résultats de cette étude montrent quel’osimertinib traverse la barrière encéphalique.Il induit des réponses durables et des tauxde réponse au niveau cérébral supérieursau traitement standard par TKI chez despatients atteints d’un cancer bronchique nonà petites cellules de stade IV ayant desmétastases cérébrales, muté EGFR enpremière intention porteur d'une mutation790M. À la suite de ces résultats, Tagrisso®(osimertinib) a obtenu une nouvelle AMMeuropéenne en monothérapie dans letraitement de première ligne des patientsadultes atteints d’un cancer bronchique nonà petites cellules (CBNPC) localementavancé ou métastatique avec mutationsactivatrices du récepteur du facteur decroissance épidermique (EGFR). Jusqu’ici,Tagrisso® était indiqué uniquement dans letraitement des patients adultes atteints d’unCBNPC localement avancé ou métastatique,avec mutation EGFR T790M.

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Phase III Study Comparing a Reduced Dose of Cabazi-taxel (20 mg/m2) and the Currently Approved Dose (25 mg/m2) in Postdocetaxel Patients With MetastaticCastration-Resistant Prostate Cancer-PROSELICA.

Eisenberger�M,�Hardy-Bessard�Ac,�Kim�cS,�et�al.�

J Clin Oncol. 2017 Oct 1;35(28):3198-3206.

Les données préliminaires de phase II et IIIsuggéraient qu'une dose plus faible peut êtreassociée à une toxicité réduite. Dans cetteétude de phase III multicentrique interna-tionale PROSELICA publiée dans le journalof clinical oncology, les auteurs ont évaluédeux schémas de doses du cabazitaxel chezles patients atteints d’un cancer de la prostatemétastatique résistant à la castration enprogression après un traitement pardocétaxel. Selon le bras de randomisation,le cabazitaxel était administré à la dose de25 mg/m2 (dose standard) ou 20 mg/m2 toutesles 3 semaines, en association avec 10 mg/jde prednisone, et ce jusqu’à 10 cycles.L’objectif principal était de démontrer la non-infériorité en termes de survie globale de ladose de 20 mg comparé à la dose de 25 mg.Les objectifs secondaires comprenaient lasurvie sans progression, la tolérance, laréponse PSA et le taux de réponse globale.

Cette étude a inclus 1200 patients qui ont reçu soit une dose de cabazitaxel à

20 mg / m2 (n = 598) ou la dose standard 25 mg/ m2 (n = 602). Les caractéristiquesdes patients étaient homogènes entre les 2bras. Le nombre médian de cycles detraitement reçus était de 6 pour le bras 20mg et de 7 pour le bras 25 mg. L’étude étaitpositive concernant le critère de jugementprincipal qui était la conservation d’au moins50 % du bénéfice attendu par le cabazitaxelà la dose de 25 mg/ m2 par rapport à lamitoxantrone sur la survie globale. Lamédiane de survie globale était de 13,4 dansle bras 20 mg/ m2 et 14,5 mois dans le bras25 mg/ m2 (HR : 1,024).

Le seul sous-groupe semblant montrer unetendance en faveur du cabazitaxel 25 mg/m2 comprenait les patients ayant été traitésauparavant par abiratérone ou enzalutamide.

Concernant les objectifs secondaires, lasurvie sans progression n’était pas signifi-cativement différente entre les deux bras (2,9vs 3,5 mois).

25

ON A LU POUR VOUS


Le taux de réponse du PSA était statisti-quement meilleur dans le bras à 25 mg/ m2

comparé au bras 20 mg/m2 (29.5% vs 42.9%;p<0.001 et le temps jusqu’à la progressiondu PSA (médiane 5.7 mois vs 6.8 mois; HR1.195; IC95% :1.025 à 1.393). De même,une tendance à un meilleur taux de réponsetumorale était plus important dans le bras 25mg/ m2, bien que de manière non significative(18.5% vs 23.4%, p=0.1924).

En revanche, la toxicité était plus importantedans le bras à 25 mg/m2, avec 54,5 %d’événements indésirables de grades 3–4dans le bras 25 mg/ m2 contre 39,7 % dansle bras 20 mg/ m2 (principalement, plus deneutropénie fébrile (9% vs 2%), plus dediarrhée et plus d’hématurie.

cONcLUSION

Les résultats de l’étude de phase IIIcomparant deux doses de cabazitaxel 20 vs25 mg/ m2 dans les cancers de la prostatemétastatiques résistants à la castrationconfirment que le cabazitaxel à la dose de20 mg / m2 permet de conserver au moins50% du bénéfice attendu par le cabazitaxel25 mg/ m2 par rapport à la mitoxantrone,même si l’activité antitumorale semble peut-être un peu meilleure mais elle est associéeà plus de toxicité.

Au final, la dose de cabazitaxel de 20 mg/m2

toutes les 3 semaines devrait devenir la dosestandard de traitement dans les cancers dela prostate métastatique résistants à lacastration en progression après docétaxel.

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CANCER PULMONAIRE

Alectinib�(Alecensa)�versuscrizotinib�(Xalkori)�in�treatment-naive�advanced�ALK-positive�

non–small�cell�lung�cancer�(NScLc):primary�results�of�the�global�phase

III�ALEX�study.

Alice Tsang Shaw, Solange Peters,Tony Mok, et al;

J Clin Oncol 35, 2017

(suppl; abstr LBA9008)

Dans le traitement des cancers avec unréarrangement d’ALK, le crizotinib s’estimposé comme traitement de première etdeuxième ligne. Malgré un potentiel contrôlecérébral par le crizotinib, près d’un patientsur 2 développe des métastases cérébralessous traitement. L'alectinib est une petitemolécule orale ayant une forte activité surles mutations de résistance au crizotinib. Sonprofil de tolérance est favorable et son activité

chez les patients résistants au crizotinib estimportante.

Une partie de l’étude réalisée chez despatients japonais, J-ALEX, avait été publiéedans le Lancet en mai dernier et avait montréque l’alectinib à une dose de 300 mg deuxfois par jour améliorait significativement lasurvie sans progression. Cette année, AliceShaw et ses collaborateurs nous présententles résultats complets incluant les caucasienstraités avec la dose de 600 mg deux fois jourau crizotinib à 250 mg deux fois par jour, etceci en première ligne de traitement. L’objectifprincipal était la survie sans progressionévaluée par l’investigateur selon les critèresRECIST version 1.1. Les objectifs secon-daires étaient la survie sans progressionévaluée par un comité indépendant, la survieglobale, le taux de réponse objective, letemps jusqu’à l’apparition d’une progressioncérébro méningée et la tolérance.

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cOMPTE -�RENDUcANcER PULMONAIRE

Compte-rendu ASCo - 2017


Dans cette étude de phase III, internationale,multicentrique, randomisée, un total de 303patients atteints d’un cancer bronchique nonà petites cellules de stade IIIB/IV ALK+ ontété inclus. Les caractéristiques des patientsétaient bien équilibrées entre les 2 bras. L'âgemédian était de 56 ans, 57% étaient desfemmes, 93% avaient un statut deperformance ECOG de 0-1, 45% étaientd’origine asiatique, 63% étaient des non-fumeurs et 40% avaient des métastasescérébrales. Après un suivi médian de 17,6mois pour le bras crizotinib et de 18,6 moispour le bras alectinib, le pourcentage deprogression de la maladie ou de décès étaitinférieur dans le bras alectinib comparé aubras crizotinib (41% vs 68%).

Le taux de survie sans progression évaluépar l'investigateur était significativement plusélevé dans le bras alectinib comparé au brascrizotinib (taux de survie sans événement de12 mois, 68,4% [intervalle de confiance à95% (IC), 61,0 à 75,9] avec alectinib contre48,7% [ IC à 95%, 40,4 à 56,9] avec lecrizotinib, le rapport de risque pour laprogression de la maladie ou la mort, (HR=0,47, IC95 % : 0,34 – 0.65, p < 0,0001); lamédiane de survie sans progression évaluéepar l'investigateur n’était toujours pas atteintedans le bras alectinib et elle était de 11,1mois dans le bras crizotinib. Les résultats dela survie sans progression évaluée par lecomité d'examen indépendant étaientcohérents avec ceux observés par lesinvestigateurs. (25,7 mois pour le brasalectinib vs 10,4 pour crizotinib (HR= 0,50 ;IC95 : 0,36 – 0,70 ; p < 0,0001).

Le taux de réponse objective chez la totalitédes patients était de 83% dans le brasalectinib incluant 4% de réponse complètecomparé à 76% dans le bras crizotinib avecseulement 1% de réponse complète (p =0,09). De plus, la progression cérébrale étaitplus faible dans le bras alectinib comparé au

crizotinib. A 12 mois, l’incidence desmétastases cérébrales était de 9% sousalectinib vs 41 % pour le crizotinib (HR=0,16,IC95% : 0,10 à 0,28; P <0,0001). La médianede durée de la réponse était de 17,3 moisdans le bras alectinib comparé à 5,5 moisdans le bras crizotinib.

Concernant la tolérance, il y avait moinsd’effets secondaires sévères de grades 3–4dans le bras alectinib comparé au brascrizotinib (41 % vs 50 %). Les effets secon-daires les plus fréquemment rencontrés avecl’alectininb étaient la fatigue, la constipation,les douleurs musculaires, les œdèmes alorsque le crizotinib était associé à des problèmesgastro-intestinaux et des anomalies desenzymes hépatiques. De plus, le taux despatients chez lesquels on observe un arrêtou une diminution de dose à cause des effetssecondaires était supérieur dans le brascrizotinib comparé au bras alectinib (20,2%vs 8,7% respectivement).

cONcLUSION

Comparé au crizotinib, l’alectinib était mieuxtoléré avec moins d’effets secondaires. Il aamélioré le taux de réponse, la survie sansprogression et a réduit fortement le risquede progression cérébro-méningée. Suite àces résultats, l’alectinib est devenu lenouveau standard en première ligne métas-tatique des cancers bronchiques non à petitescellules ALK+

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Second-�or�third-line�nivolumab�(Nivo)versus�nivo�plus�ipilimumab�(Ipi)�in

malignant�pleural�mesothelioma�(MPM)patients:�Results�of�the�IFcT-1501MAPS2�randomized�phase�II�trial.

Arnaud Scherpereel, Julien Mazieres,Laurent Greillier, et al; J Clin Oncol 35, 2017


Le mésothéliome pleural malin est unetumeur rare, très agressive. Elle touche 800à 1000 personnes par an en France et avecune mortalité assez terrible, l’espérance devie des patients ne dépasse pas habituel-lement 15 mois. C'est une maladie peusensible à la chimiothérapie. L’immu-nothérapie a montré des résultatsspectaculaires dans différents types detumeurs dans l’essai français de phase II,multicentrique randomisé non comparatif.Dans cette communication, ArnaudScherpereel et ses collaborateurs nousprésentent les résultats de l’essai IFCT-1501MAPS2 qui évalue l’efficacité et la tolérancede 2 schémas d’immunothérapie, le premieren traitant les patients par le nivolumab seulet le deuxième en associant le nivolumabavec l’ipilimumab en deuxième ou troisièmeligne de traitement des patients atteints d’unmésothéliome pleural malin non opérable.

Pour être inclus dans cette étude, les patientsdevaient avoir un âge > à 18 ans, un statutde performance entre 0 et 1, avoir unmésothéliome pleural histologiquementprouvé en rechute après 1 ou 2 lignesantérieures de chimiothérapie y compris leschéma de référence doublet pemetrexed(alimta) / platine et avoir une cible mesurable.

En 6 mois, un total de125 patients ont étéinclus et randomisés (1:1) dans 21 centrespour recevoir soit le nivolumab seul à 3mg/ml

en perfusion intraveineuse toutes les deuxsemaines, (n=63), ou le nivolumab à 3 mgen perfusion intraveineuse toutes les deuxsemaines, associé à l’ipilimumab à 1 mg(n=62) en perfusion intraveineuse toutes lessix semaines et ceci jusqu'à progression outoxicité inacceptable. L’objectif principal étaitle taux de contrôle de la maladie à 12semaines qui devait être de 40%. Lesobjectifs secondaires étaient la survie sansprogression, la survie globale, la toxicité etla valeur pronostique des biomarqueurs.

Les caractéristiques des patients étaient bienéquilibrées entre les 2 bras. L'âge médianétait de 71,8 ans; 80% étaient des hommes,62,5% avaient un statut de performanceECOG de 1, 83% des tumeurs étaient épithé-liales, 54,5% étaient des fumeurs et 75,6%étaient de stade TNM III-IV. Dans les 2 bras,70% des patients ont reçu un nombre ≥ à 3cycles de traitement. L’étude IFCT-1501MAPS-2 a atteint son objectif principald’évaluation dans les deux bras en démon-trant un taux de contrôle de la maladie à 12semaines de 44.4% [95% CI: 31.2-57.7%]dans le bras nivolumab, et de 50% [36.7-63.3%] dans le bras combiné. Le taux deréponse objective était de 18.5% [8.2%-28.9%] dans le bras nivolumab et de 25.9%[14.2-37.6%] dans le bras combiné. Lamédiane de survie globale était de 10.4 moisdans le bras nivolumab tandis que la duréemédiane n’a pas encore été atteinte dans lebras de traitement combiné (plus de 50%des patients étant en vie au moment del’analyse). Les délais avant progressionétaient dans les deux groupes plus élevésque ceux rapportés dans des sériesprécédentes (4 et 5,6 mois respectivement).

Concernant le profil de tolérance de ces deuxprotocoles d’immunothérapie, la fréquence

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d’effets indésirables sévères était 2 fois plusélevée dans bras nivolumab plus ipilimumabcomparé au bras nivolumab seul (18% vs9.5% respectivement). Les évènementsindésirables les plus fréquents étaientprincipalement de l’anémie (15,9% dans lebras nivolmab et 19,7% dans le brasassociation). Trois décès liés au traitementdans le bras association ont été rapportés,un par insuffisance rénale, un par encépha-lopathie et un par hépatite.

cONcLUSION

Les résultats obtenus par le nivolumab seulou associé à l’ipilimumab nous donnent unpremier signal d’efficacité de l’immuno-thérapie dans le traitement du mésothéliome,représentant une avancée thérapeutiqueprometteuse en deuxième ou troisième lignede traitement pour les patients atteints d’unmésothéliome pleural malin non opérable.Les résultats définitifs de MAPS-2 sur lasurvie globale, la qualité de vie et lesbiomarqueurs permettront de confirmerl’intérêt de l’immunothérapie en 2ème et 3ème

ligne de traitement.

L’essai de phase III CheckMate 743 - BMSCA209-743 comparant l’associationnivolumab + ipilimumab versus chimiothé-rapie devrait apporter des réponses sur laplace de l’immunothérapie directement enpremière ligne de traitement.

Nivolumab�(Opdivo)�with�or�withoutipilimumab�(Yervoy)�in�advanced�smallcell�lung�cancer�(ScLc):�first�report�of�arandomized�expansion�cohort�from

checkMate-032Matthew David Hellmann, Patrick

Alexander Ott, Jon Zugazagoitia, et al; J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8503).

Les patients ayant un cancer pulmonaire àpetites cellules, progressent rapidementaprès une chimiothérapie de premièreintention à base de platine et ont un mauvaispronostic est les options de traitement sontlimitées. L’association de deux inhibiteurs del’immune checkpoint, le nivolumab etl’ipilumimab a déjà montré son efficacité avecune toxicité acceptable dans le mélanomemalin.

CheckMate - 032 est un essai de phase I / IInon-randomisé explorant plusieurs schémasdu nivolumab associé ou non à l’ipilimumabdans plusieurs tumeurs solides y comprischez des patients atteints d’un cancerpulmonaire à petites cellules réfractaires. Lespremières données de la cohorte des patientsnon-randomisés ont été présentées par ScottJoseph Antonia lors de l’ASCO 2016 etpubliées dans le Lancet Oncology, ellesétaient extrêmement encourageantes etmontraient des réponses durables, une survieprometteuse et ceci avec une tolérancesimilaire, Cette année, Matthew Hellmann etses collègues nous présentent les premiersrésultats des données de suivi à long termeainsi que les résultats de la cohorted'expansion randomisée pour approfondirl’évaluation du nivolumab ± l’ipilumimab chezdes patients atteints d’un cancer pulmonaireà petites cellules qui sont en rechute aprèsune ou plusieurs lignes de traitementpréalables.

30


L’analyse des résultats de la mise à jour àlong terme de la cohorte non randomiséemontrait un taux de réponse objective de11% dans le bras nivolumab seul et de 23%dans le bras association. Les patients dansle bras nivolumab seul répondaient plusrapidement aux traitements comparé auxpatients dans le bras associartion (1,4 vs 2mois) et la durée médiane de réponse étaitsupérieure dans le bras nivolumab seulcomparé au bras association (17,9 vs 14,2mois). Les réponses étaient durables etsurvenaient indépendamment de l'expressionde PD-L1 du nombre de lignes de traitementou de la sensibilité au platine.

Dans la cohorte d'expansion, 247 patientsont été inclus et randomisés : 147 dans lebras nivolumab et 95 dans le bras nivolumab+ ipilimumab. Les premiers résultatsd'efficacité en comparaison à la cohorte nonrandomisée sont listés dans le tableau ci-dessous et confirment les résultatspréalablement observés.

Concernant la tolérance, les taux de toxicitéde grades 3 et 4 étaient plus élevés dans lebras association comparé au nivolumab en

monothérapie (37% vs 12% respectivement);le pourcentage des patients qui ont arrêté letraitement à cause des effets secondairesétait supérieur dans le bras associationcomparé au bras niveaulumab (13% vs 3%).quatre décès liés au traitement ont étésignalés dans le bras nivolumab plusipilumimab (myasthénie, pneumonie,convulsions/encéphalite, hépatite auto-immune) contre 1 seul (pneumopathie) dansle bras nivolumab.

cONcLUSION

La cohorte d'expansion représente lapremière évaluation randomisée d’un doubleblocage des checkpoints dans le cancer dupoumon à petites cellules, les résultats sonttrès prometteurs avec des réponses durableset associées à une amélioration de la survie.Plusieurs essais randomisés de phase IIIsont actuellement en cours dans le cancerpulmonaire à petites cellules notammentl’essai CheckMate 331 qui compare lenivolumab à une chimiothérapie en 2ème ligneet l’essai CheckMate 451 qui étudie lenivolumab ± ipilimumab comme traitementd’entretien après chimiothérapie.

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Gefitinib�(Iressa)�versusvinorelbine+cisplatin�as�adjuvant

treatment�in�stage�II-IIIA�(N1-N2)�NScLcwith�EGFR-activating�mutation

(ADJUVANT):�a�randomized,�phase�IIItrial�(cTONG�1104).�

Yi-Long Wu, Wenzhao Zhong, qun Wang,et al;

J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8500).

La chimiothérapie adjuvante à base decisplatine est la norme de soins pour lespatients atteints d'un cancer du poumon nonà petites cellules de stade II-III. Dans lesessais BR19 et RADIAN, les inhibiteurs dela tyrosine kinase du récepteur du facteur decroissance épidermique (EGFR) n'ont montréaucun avantage dans le cadre d’un traitementadjuvant chez les patients atteints d’un cancerpulmonaire non à petites cellules, réséqué.

L’étude de phase III ADJUVANT (NCT01405079) est le premier essai randomisé àcomparer le géfitinib au traitement standard(vinorelbine + cisplatine) chez des patientsatteints d’un cancer pulmonaire non à petitescellules complètement réséqué de stade II-IIIA (N1-N2), EGFR muté. Les patients ontété randomisés 1: 1 pour recevoir le géfitinibà une dose de 250 mg une fois par jour etceci pendant 24 mois ou la vinorelbine à 25mg / m2 au Jour 1 et 8 associé au cisplatineà une dose de 75 mg / m2 au Jour 1 toutesles 3 semaines et ceci pendant 4 cycles. Lespatients étaient stratifiés selon leur statutganglionnaire (pN1 vs pN2) et le statut demutation EGFR (muté vs non-muté). Lecritère d'évaluation principal était la surviesans maladie dans la population en intentionde traiter.

Entre le 19 septembre 2011 et le 24 avril2014, 222 patients ont été inclus dans cetteétude. Les caractéristiques des patients

étaient bien équilibrées entre les 2 bras. L'âgemédian était de 59 ans; 58,6% étaient desfemmes, 70,5% avaient un statut deperformance ECOG I, 90% des tumeursétaient des adénocarcinomes, 75% despatients étaient des non-fumeurs, 64% étaientde stade TNM III a, 64,3% avaient un statutganglionaire N2 et 52% des patients étaientporteurs d’une mutation EGFR sur l’exon 19et le reste sur l’exon 21. Au moment del’analyse des données, la durée médiane dutraitement était de 21,9 mois dans le brasgéfitinib et de 4 cycles dans le brasvinorelbine associé au cisplatine.

Après un temps de suivi médian 36,5 mois(intervalle de 0,1 à 62,8), les résultatsmontrent une médiane de survie sansprogression significativement plus longuedans le bras géfitinib comparé au brascisplatine + vinorelbine (28,7 mois vs 18,0mois; HR=0,60, IC à 95% : 0,42- 0,87, p =0,005). Le taux de survie sans progressionà 3 ans était significativement meilleur dansle bras géfitinib comparé au bras cisplatine+ vinorelbine (34,0% vs 27,0%, p = 0,013).Les résultats de la survie globale ne sont pasmatures car des évènements sont survenuschez 34,2% des patients seulement. Dansl'analyse du sous-groupe des patients traitéspar géfitinib, le statut ganglionnaire (pN1 /N2) a montré une corrélation significativeavec la survie sans maladie (p <0,05). Lesévènements indésirables de grade supérieurou égal à 3 était inférieur dans le bras géfitinibcomparé au bras traitement standard (12.3%vs 48.3%; p< 0.001). Aucune maladiepulmonaire interstitielle n’a été observée dansle bras géfitinib.

L'étude du géfitinib en adjuvant montre unbénéfice modeste en termes de survie sansrécidive en situation postopératoire chez les

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patients atteints d'un cancer bronchique nonà petites cellules EGFR muté, compara-tivement au cisplatine + vinorelbine et ceciassocié à une toxicité significativementinférieure. La question qui reste posée estde savoir si ce traitement améliore aussi lasurvie globale.

Impact�of�MET�inhibitors�on�survivalamong�patients�(pts)�with�MET�exon�14mutant�(METdel14)�non-small�cell�lung

cancer�(NScLc).�Mark M. Awad, Giulia Costanza Leonardi,

Sasha Kravets, et al.J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8511).

Des réponses spectaculaires aux inhibiteursde la MET ont été rapportées chez despatients atteints d’un cancer du poumon nonà petites cellules porteurs de la mutationactivatrices du gène qui provoque la délétionde l’exon 14 du MET (METdel14). Pourdéterminer si un traitement par les inhibiteursde MET a une incidence sur la survie, lesauteurs ont mené une étude rétrospective,multicentrique, dans laquelle ils ont recueillirétrospectivement les données clinico-pathologiques des patients atteints d’uncancer pulmonaire non à petites cellulesayant METdel14.

Au�total, 148 patients avec METdel14 ontété analysés, l'âge médian était de 72 ans;57% étaient des femmes et 41% étaient desnon-fumeurs. Les histologies les plusfréquentes étaient du type adénocarcinomechez 77% des patients et le carcinomesarcomatoïde pulmonaire chez 14%. Aumoment du diagnostic, 70% des patientsavaient une maladie de stade I-III et 30%

avaient une maladie de stade IV. La médianede survie globale des 34 patients atteintsd'une maladie métastatique qui n'ont jamaisreçu un traitement par inhibiteur de MET,était de 8,1 mois. Dans cette cohorte, lamédiane de survie globale des patients ayantune amplification MET concomitante étaitinférieure à celle observée chez les patientssans amplification MET (5,2 mois contre 10,5mois, P = 0,06 respectivement). La médianede survie global des 27 patients métasta-tiques qui ont reçu au moins un traitementpar un inhibiteur de la MET (crizotinib,glesatinib, capmatinib ou l'ABBV-399) étaitde 24,6 mois.

Pour démontrer le lien entre le traitement etla survie, les auteurs ont créé un modèleajusté sur la réception d'un traitement par uninhibiteur de MET en première ou deuxièmeligne comme covariable dépendant du temps;les résultats de l’analyse montrent que letraitement avec un inhibiteur de MET étaitassocié à une prolongation significative dela survie globale (HR= 0.11 ; IC 95% : 0.01-0.92, P = 0,04). Parmi les 22 patients traitéspar crizotinib, la médiane de survie sansprogression était de 7,36 mois.

cONcLUSION

Cette étude montre que pour les patientsatteints d’un cancer du poumon non à petitescellules avec METdel14, un traitement avecun inhibiteur de MET est associé à uneamélioration de la survie globale.

Par contre, le pronostic des patients qui n'ontjamais reçu de traitement avec un inhibiteurde MET semble être faible, en particulierparmi les patients qui ont en même tempsMETdel14 avec une amplification de MET.

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Efficacy�and�Safety�Results�fromAvaALL:�An�Open-Label,�RandomizedPhase�III�Trial�of�Standard�of�care�(SOc)

With�or�Without�continuousBevacizumab�(Bev)�Treatment�BeyondProgression�(PD)�in�Patients�(pts)�withAdvanced�Non-Small�cell�Lung�cancer(NScLc)�Progressing�After�First-LineBev�and�chemotherapy�(chemo).

Jaafar Bennouna, Javier De Castro, Anne-Marie C. Dingemans, et al.

J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9004)

Dans le cancer du poumon non à petitescellules métastatique, associer le bévaci-zumab à un traitement standard a montré unbénéfice en terme de survie sans progressionet globale, mais, le rôle du retraitement parbévacizumab après la progression n'est pasclair. Dans cette étude les auteurs ont évaluél’intérêt de maintenir le bévacizumab chezdes patients atteints d’un cancer pulmonairenon à petites cellules après la premièreprogression.

AvaALL est une étude de phase III,randomisée, multinationale, prospective quia inclus des patients ayant progressé soustraitement par un doublet à base de platine

en association avec le bévacizumab. Aprèscette première progression (PD1), les patientsétaient randomisés dans un bras "Traitementstandard" (SOC1), choisi par l'investigateuret un bras SOC1 en maintenant lebévacizumab. À la seconde progression(PD2), un nouveau traitement est mis enplace (SOC2) avec ou sans bévacizumab.Le critère principal d’évaluation était la survieglobale. Les critères secondaires étaient lestaux de survie globale à 6, 12 et 18 mois, lasurvie sans progression entre la premièreet la deuxième progression et entre ladeuxième et la troisième progression, le tauxde réponse globale, le taux de contrôle dela maladie et la tolérance.

Un�total�de 485 patients ont été randomiséset 475 patients traités. Les caractéristiquesdes patients étaient bien équilibrées entreles deux bras. Les résultats de cette étudesont présentés dans le tableau ci-dessous.Cette étude n’a pas atteint son objectifprincipal qui était la survie globale. En effet,l’ajout du bévacizumab a légèrementaugmenté la médiane de survie globalecomparé au traitement standard (HR : 0,84(IC 90% : 0,71-1,00), P=0,1044).

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Les taux de survie globale à 6, 12 et 18 moisétaient plus élevés de 10% dans le bras avecbévacizumab comparé au bras traitementstandard. La médiane de survie sansprogression (PFS2) observée depuis lapremière progression, avant la randomisation,et jusqu’à la seconde progression n’était passignificativement différente entre les deuxbras, (P=0,0573). Par contre, la médiane desurvie sans progression (PFS3) observéedepuis la seconde progression et jusqu’à latroisième progression était significativementaméliorée (P=0,0045). Le taux de survieglobale était légèrement plus élevé dans lebras bévacizumab par rapport au brasstandard (9,7% vs 6,7%) ainsi que le tauxde contrôle de la maladie, (86,2% vs 79,3%).

Concernant la tolérance, des événementsindésirables de grade ≥ 3 ont été observéschez 78,2% des patients dans le brasbévacizumab comparativement à 61,6% dansle bras traitement standard.

cONcLUSION

L’étude était négative sur son critèred'évaluation principal, mais les donnéesd'efficacité suggèrent une tendance positivepour la poursuite de bévacizumab associéau traitement de référence après la 1èreprogression comparé au traitement standardseul.

IFcT-GFPc-1101�Trial:�A�MulticenterPhase�III�Assessing�a�MaintenanceStrategy�Determined�by�Response�toInduction�chemotherapy�compared�to

continuation�Maintenance�withPemetrexed�in�Patients�(pts)�withAdvanced�Non-Squamous�(NScLc).

Maurice Perol, Clarisse Audigier-Valette,Olivier Molinier, et al;


L’objectif de cette étude présentée parMaurice Perol était d’évaluer une stratégiede maintenance conditionnée par la réponseà un traitement à base d’un doublet cisplatine-gemcitabine.

Pour être inclus dans cette étude, il fallaitavoir, un âge entre 18 et 70 ans, un statutde performance de 0 à 1, avoir un cancer dupoumon non à petites cellules, nonépidermoïde, de stade IV non traité, ne pasavoir une mutation de l'EGFR ou unréarrangement d’ALK et être inéligible à untraitement par le bevacizumab. Les patientsont été randomisés 1:1 pour recevoir untraitement par cisplatine-gemcitabine (4cycles) suivi de cisplatine-gémcitabine (brasexpérimental) ; les patients en réponseobjective recevaient la gémcitabine enmaintenance suivie par une deuxième lignede traitement par pemetrexed, les patientsstables recevaient le pemetrexed en mainte-nance ou un bras traitement standard par 4cycles de cisplatine-pemetrexed en inductionsuivi par pemetrexed en maintenance.L’objectif principal était la survie globale etles objectifs secondaires comprenaient lasurvie sans progression, le taux de réponseet la tolérance.

Les caractéristiques de patients étaientéquilibrées entre les 2 bras. Au total, 255patients dans le bras expérimental (54,6%)

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ont reçu un traitement d'entretien pargémcitabine (n=142) ou par pemetrexed (n=113), tandis que 274 patients dans le brasstandard (58,9%) ont reçu une maintenancepar pemetrexed. La médiane du nombre decycle de maintenance reçus était de 5 pourgémcitabine et de 4 pour pemetrexed dansles deux bras. Les analyses des résultats nemontrent pas de différence significative ni enterme de survie globale ni en terme de surviesans progression (voir tableau ci-dessous).

Concernant le profil de tolérance au coursde la maintenance, des évènementshématologies de grade ≥3 se sont produitsrespectivement chez 28% des patients dubras CG et 31% des patients du bras CP. Laneutropénie fébrile (2,4% versus 1,1%),l’anémie (9,4% versus 11,7%), lathrombocytopénie (6,7% versus 5,8%) étaientles plus fréquentes.

cONcLUSION

L’adaptation de la stratégie de maintenanceen fonction de la chimiothérapie ne montrepas de gain significatif en termes de survie.En conclusion, l'adaptation en fonction de laréponse à la chimiothérapie d'inductionn'améliore pas ni la survie globale ni la surviesans progression.

Atezolizumab�(atezo)�plus�platinum-based�chemotherapy�(chemo)�in�non-small�cell�lung�cancer�(NScLc):�Update

from�a�phase�Ib�study.Stephen V. Liu, D. Ross Camidge, et al;


La chimiothérapie à base de platine est lestandard de traitement en première intentionpour les cancers de poumon non à petitescellules sans altération génétique. Despreuves précliniques suggèrent que lachimiothérapie peut jouer un rôle immuno-modulateur et induire la libération d'antigènetumoral soutenant l’association de la chimio-thérapie à l'immunothérapie.

L’atézolizumab est un anticorps monoclonalhumanisé (isotype IgG1) dirigé contre laprotéine PD-L1, ligand du récepteur PD-1(Programmed death-1). L'interaction de laprotéine PD-L1, surexprimée dans certainescellules tumorales, avec la protéine PD-1présente à la surface de lymphocytes T,bloque l'activation de ces derniers et, par lasuite, réduit la réponse immunitaire anti-tumorale.

L'atézolizumab réduit cette interaction etpermet l'action cytotoxique des cellules T.Dans l’étude GP28328 (NCT01633970) lesauteurs ont évalué la tolérance et l'efficacitéd’un traitement par l’atézolizumab associé à

36


différents types de chimiothérapie enpremière ligne chez des patients atteints deplusieurs types de tumeurs.

Dans cette étude de phase 1b multicentriquemulti-bras, 76 patients atteints d’un cancerbronchique non à petites cellules localementavancé ou métastatique sans traitementantérieur par chimiothérapie ont étérandomisés pour recevoir un traitement paratézolizumab à 15 mg/kg en intraveineuxtoutes les 3 semaines en association avec6 cycles de carboplatine + paclitaxel toutesles 3 semaines (bras C, n=25), ou carbo-platine + pémétrexed toutes les 3 semaines(bras D, n=25), ou carboplatine + nab-paclitaxel hebdomadaire (bras E, n=26).

Dans tous les bras, l’atézolizumab étaitpoursuivi en traitement de maintenancejusqu’à la perte du bénéfice clinique et dansle bras D, le pémétrexed était maintenu,jusqu’à la progression. L’objectif principal del’étude était la tolérance. Les objectifssecondaires étaient le taux de réponseglobale, la survie sans progression et la survieglobale.

Au 30 août 2016, tous les patients inclusdans l’étude étaient évaluables. Les résultatsmontrent une tolérance similaire dans les 3bras. Les événements indésirables liés autraitement de grade 3 ou 4 les plus fréquentsétaient la neutropénie (36% C, 36% D, 42%

E) et l’anémie (16% C, 16% D, 31% E). Troisévénements de grade 5 liés à l’immuno-thérapie ont été observés : une pneumonie(Bras C), une candidose systémique (BrasD) et une atteinte hépatique auto-immune(Bras E). Les résultats d’efficacité obtenusaprès analyse sont prometteurs (tableau ci-dessous).

En effet, le taux de réponse objective étaittrès intéressant dans tous les bras et ceciassocié à une bonne médiane de survie sansprogression et survie globale.

cONcLUSION

L’atézolizumab en association à différentsrégimes de chimiothérapie comme traitementde première intention dans le cancerbronchique non à petites cellules localementavancé ou métastatique a été bien toléréavec une activité clinique très intéressante.Le bon taux de réponse globale observé danstous les bras montre l’existence d’unepotentielle synergie entre l’atézolizumab etla chimiothérapie. Les données de surviesans progression et globale montrent desavantages très prometteurs, mais elles sontlimitées par le petit nombre de patients etles larges intervalles de confiance. Cesrésultats très encourageants devront seconfirmer dans les études de phase IIIactuellement en cours.

37


Safety�of�retreatment�withimmunotherapy�after�immune-relatedtoxicity�in�patients�with�lung�cancerstreated�with��anti-PD(L)-1�therapy.

Fernando Costa Santini, Hira Rizvi, OliviaWilkins, et al;

J Clin Oncol 35, 2017 (suppl Abs 9012).

Le traitement par les anti-PD-L1 est généra-lement bien toléré, mais des événementsindésirables immunologiques peuventsurvenir nécessitant une interruption ou l’arrêtdéfinitif du traitement. La reprise du traitementest possible si les signes disparaissent.Actuellement, il n'existe aucune donnée pourguider les décisions relatives à la possibilitéd'un retraitement à la suite d'un effet indési-rable immunologique et dans quellesconditions l’arrêt du traitement doit êtredéfinitif. Dans cette étude monocentrique,Fernando Santini et ses collaborateurs ontévalué rétrospectivement la tolérance et lafaisabilité de la reprise d’un traitement paranti-PD-L1 chez Les patients atteints d'uncancer du poumon traités par anti-PD-L1avec ou sans anti-CTLA-4.

Les patients atteints d'un cancer du poumontraités entre avril 2011 et mai 2016 par anti-PD-L1 (+/- anti-CTLA-4) et qui ont eu unretard d’une durée supérieure ou égale àune semaine sur l’administration dutraitement lié à un effet indésirableimmunologique ont été identifiés et inclusdans cette étude.

Après examen des dossiers des 482 patientstraités, il y avait 71 patients (14,7%) chezlesquels les effets secondaires immuno-logiques ont impliqué un retard supérieur àune semaine entre les doses programméesd’immunothérapie. La plupart des évène-ments immunologiques observés étaient degrade 2 chez 54% des patients (38/71) oude grade 3 chez 42% des patients (30/71)

principalement des pneumonites chez 21%des patients, des colites chez 17%, deséruptions cutanées chez 14% ou l'hépatitechez 13 % des patients. 32 patients (45%)ont été définitivement arrêtés après les effetssecondaires et 39 (55%) ont été re-traitésplus tard avec un traitement anti-PD-L1 (voirtableau ci-après).

Dans le groupe des patients retraités aprèsun évènement indésirable immunologique(n=38), le même évènement indésirableimmunologique s’est reproduit chez 24%des patients, des nouveaux évènementsindésirables immunologiques sont survenuschez 26% des patients et 50% d’entre euxn’ont pas eu d’autres évènements indé-sirables immunologiques. Le taux de récidiveou d’apparition de nouveaux évène-mentsindésirables immunologiques étaientsimilaires chez les patients qui ont développéun évènement indésirable immunologiquede grade 3 comparé au grade 2 (p = 1,0). Letaux de récidive était supérieur chez lespatients qui ont eu un évènement indésirableimmunologique initial avant 3 mois comparéà ceux qui l’ont eu après 3 mois. (67% vs20%, p = 0,0079) et aussi chez les patientschez qui les évènements indésirables immu-nologiques ont nécessité une hospitalisation(87% vs 13% p=0.02).

La gestion des évènements indésirablesimmunologiques s’est avérée efficace chez84% des patients. Cependant, 2 patients sontdécédés (5%), les 2 décès liés à un nouvelévènement indésirable immunologiquedifférent de celui initialement expérimenté.Parmi les patients ayant récidivé, 8% ontprésenté une réponse objective au traitementpar anti-PD (L) 1 après la reprise dutraitement. La survie sans progression (p=0,9)et la survie globale (p=0,31) étaient similairesentre les deux cohortes.

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cONcLUSION

50% des patients qui ont été re-traités paranti-PD-L1 après une toxicité immunologique,ont manifesté de nouveau un évènementindésirable immunologique, identique ounouveau. Cela était plus fréquent chez lespatients qui ont eu un évènement indésirableimmunologique initial précoce. Peu de

réponses objectives se sont produites et lessurvies sans progression et globale ne sesont pas améliorées après le retraitement.Ces résultats montrent que le re-traitementdes patients par anti-PD-(L)1 après unévènement indésirable immunologiquen’apporte pas de gain significatif pour lespatients et aurait plutôt tendance à dégraderla qualité de vie.

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Dacomitinib�Versus�Gefitinib�For�TheFirst-Line�Treatment�of�Advanced�EGFRMutation�Positive�Non-Small�cell�Lungcancer�(ARcHER�1050):�A�Randomized,

Open-Label�Phase�III�Trial.�Tony Mok, Ying Cheng, Xiangdong Zhou,

J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abst

LBA9007).

Le dacomitinib est un inhibiteur de Thymidinekinase EGFR de 2e génération dont l'activitéclinique est encourageante en tant quetraitement de première ligne chez les patientsatteints d'un cancer pulmonaire non à petitescellules avancé avec mutation activant del'EGFR. Dans cette étude, Tony MOK nousprésente les résultats de l’étude ARCHER1050 qui est le premier essai randomisé dephase 3 à avoir comparé le dacomitinib uninhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR dedeuxième génération au géfitinib, un ITK del’EGFR de première génération et ceci enpremière ligne de traitement chez despatients atteints d’un cancer du poumon nonà petites cellules récidivant de stade IIIB / IVEGFR muté.

Les patients ont été randomisés 1:1 pourrecevoir un traitement par dacomitinib à unedose de 45 mg par jour par voie orale ou untraitement par géfitinib à une dose de 250mg par jour par voie orale, la stratificationétait faite par race et par sous-type de

mutation EGFR. L’objectif principal était lasurvie sans progression en aveugle par uncomité indépendant. Les résultats étaientanalysés par la méthode de Kaplan-Meieravec un test de log-rank et un modèle deCox. Les objectifs secondaires étaientmultiples, ils comprenaient, la survie globale,le taux de réponse objective, la durée deréponse, le délai jusqu’à l'échec théra-peutique et la tolérance.

La population en intention de traiter de laphase 3 ARCHER 1050 incluait 452 patientsnouvellement diagnostiqués avec descaractéristiques initiales assez bienéquilibrées entre les 2 bras. L’âge médiandes patients était de 60 ans, 60% était desfemmes, 75% étaient asiatiques, 70% avaientun statut de performance de 1, 64% étaientdes non-fumeurs et 59% avaient unemutation sur l’exon 19. Les patients ont étérandomisés pour recevoir soit du dacomitinib(n=225) ou le géfitinib (n=227). Après untemps de suivi de 22.1 mois, les données,présentées montrent, une survie sansprogression supérieure dans le brasdacomotinib comparé au bras géfitinib (14,7mois versus 9,2 mois ; HR=0.59; IC 95% :0.47-0.74; P < 0.0001) et un taux de survieà 2 ans 3 fois supérieure dans le brasdacomotinib comparé aux bras géfitinib(30,6% vs 9,6%). Le taux de réponse objectifétait similaire dans les deux bras (74,9% vs71,6%).

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Concernant la toxicité des produits, elle étaitplus importante avec le dacomitinib.

Une diminution de la dose du dacomitinbétait nécessaire chez 66,1 % des patientsvs 8 % avec le géfitinib.

cONcLUSION

Les résultats de l’étude ARCHER-1050,montrent que le dacomitinib diminuait de 41%le risque de progression de la maladie ou dedécès mais au prix d’une certaine toxicitégérable. Les auteurs ont conclu que ledacomitinib devrait être considéré commeune nouvelle option thérapeutique depremière ligne dans le CBNPC avancé avecmutation de l'EGFR.

Impact�of�atezolizumab�(Tecentriq)treatment�beyond�disease�progressionin�advanced�NScLc:�results�from�therandomized�phase�III�OAK�study.�

David R. Gandara, Joachim Von Pawel,Richard N. Sullivan, et al;


L'immunothérapie du cancer peut avoir unimpact positif sur la survie globale quidépasse le taux de réponse ou les effets dela survie sans progression ; cet effet estappelé la prolongation de la survie post-progression. Il peut provenir d'une réponsenon habituelle à l’immunothérapie qui peutêtre due soit à une infiltration de la tumeurpar les cellules immunes ou à une réponseretardée, cela met en doute les résultats deréponse obtenue évaluée selon les critèresRECIST v1.1. L’étude OAK comparaitl’atézolizumab à 1200 mg en perfusionintraveineuse toutes les trois semaines auDocétaxel 75 mg/m2 toutes les troissemaines. Le design de l’étude, qui a inclus

850 patients, autorisait à maintenirl’atézolizumab après progression. Lesrésultats préliminaires de cette étude étaienten faveur du traitement par atézolizumabavec une différence significative de lamédiane de survie globale de 13,8 moiscontre 9,6 mois pour le docétaxel (HR 0,73,p = 0,0003). Les taux de survie à 18 moisétaient de 40 % dans le bras atézolizumabet de 27 % dans le bras docétaxel. L’analyseprésentée aujourd’hui par David Gandaraporte sur les patients chez lesquelsl’immunothérapie a été maintenue.

L’objectif de l’étude était l’évaluation duprolongement de la survie post progression,définie par la régression tumorale post-progression, la survie globale et la tolérance.

Sur les 425 patients inclus dans le brasatézolizumab, 332 ont progressé (78%) et letraitement par atézolizumab a été maintenuchez 168 d’entre eux (51%). Pour 28% despatients (94/332), un autre traitementanticancéreux a été initié après progressionet le traitement a été arrêté pour les 70patients restants (21%). Parmi les patientschez lesquels le traitement par atézolizumabétait maintenu, 7% était en réponse et 44%était stable.

La survie globale post-progression était plusélevée chez ces patients (12,7 mois) comparéà ceux ayant reçu un autre traitement àprogression (8,8 mois) ou ceux chez lesquelsle traitement a été arrêté (2,2 mois).

Ce bénéfice est accompagné d’un profil detolérance satisfaisant, les patients chezlesquels l’atézolizumab a été maintenumanifestent moins d’effets indésirablespendant la période de traitement post-progression comparé à la période pré-progression.

41


cONcLUSION

L’essai OAK est le premier essai démontrantla supériorité d’un anticorps anti-PDL1 surla chimiothérapie de référence par docétaxeldans cette situation de deuxième ligne detraitement du cancer du poumon non à petitescellules avancé. De plus, ils démontrent quela poursuite du traitement par atezolizumabaprès progression est associée avec uneprolongation de la survie post progression.Une étude contrôlée prospective doit êtremise en place.

First-line�carboplatin�and�pemetrexed(cP)�with�or�without�pembrolizumab(pembro)�for�advanced�nonsquamousNScLc:�Updated�results�of�KEYNOTE-021�cohort�Vassiliki Papadimitrakopoulou,

Shirish M, Hossein Borghaei, et al;G. J Clin Oncol 35, 2017

(suppl; abstr 9094)

Les données de la cohorte randomisée dephase 2 G de l’essai KEYNOTE-021(NCT02039674) ont montré que l'ajout depembrolizumab au carboplatine en premièreligne chez les patients avec un cancerpulmonaire non à petites cellules avancé(stade IIIB/IV) améliorait significativement letaux de réponse objective, (55% vs 29%, P= 0,0016) et la survie sans progression (HR0,53, P = 0,0102) comparé au carboplatineseul. Dans cette présentation, V. Papadimitra-kopoulou et ses collaborateurs nousprésentent une mise à jour des résultats de

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l'efficacité pour la cohorte G basée sur 5 moisde suivi supplémentaires.

Dans cet essai de phase II, 123 patients ontété randomisés, 60 patients dans le brasassociant le pembrolizumab au carboplatineau pémétrexed et 63 patients dans le brascarboplatine plus pémétrexed avec ou sansun traitement par pembrolizumab à 200 mgtoutes les 3 semaines et ceci pour unepériode de 24 mois. L’entretien parpemetrexed était autorisé dans les deux bras.Il s’agissait exclusivement de patients avecun cancer pulmonaire non à petites cellulesavancé de type adénocarcinomes EGFR etALK non mutés. Les patients avec desmétastases cérébrales asymptomatiquesprétraitées pouvaient être inclus.

La stratification portait sur le statut PDL1négatif (< 1 %) ou positif (≥ 1 %). L’objectifprincipal était le taux de réponse objectiveévaluée par RECIST v1.1 par une lecturecentrale indépendante et en aveugle.

Au 31 décembre 2016, le suivi médian étaitde 14,5 mois (extrêmes: 0,8-24,0). Dans lebras carboplatine, les patients en progressionont reçu un traitement par un anti-PD-1 ouPD-L1. Le taux de réponse objective était de56,7% (IC 95% 43,2% -69,4%) dans le braspembrolizumab + carboplatine contre 30,2%

(IC 95% 19,2% -43,0%) dans le brascarboplatine+pémétrexed (P = 0,0016). Ilexiste une corrélation nette entre le taux deréponse objective et le niveau d’expressionde PDL1 (voir tableau ci-dessous).

La durée médiane de réponse objective n'estpas encore atteinte dans le braspembrolizumab + carboplatine (extrêmes,1,4+ à 18,6+ mois) et elle était de 16,2 mois(extrêmes: 2,8 à 20,7+) dans le brascarboplatine seul. Le taux des réponses encours était supérieur dans le braspembrolizumab + carboplatine comparé àcarboplatine seul (58.8% vs 47.4%). Lamédiane de survie sans progression n’étaitpas encore atteinte dans le braspembrolizumab + carboplatine et elle est de8,9 mois dans le bras carboplatine (HR= 0,50,IC 95% : 0,29-0,84, P = 0,0038). Le taux desurvie sans progression à 12 mois était de56,4% dans le bras pembrolizumab contre33,9% dans le bras carboplatine.

En raison d’un nombre d’évènements faible(16 décès dans le bras pembrolizumab +carboplatine et 23 décès dans le brascarboplatine), la survie globale n’était pasatteinte dans aucun bras (HR=0,69 ; IC à95% : 0,36-1,31, P = 0,13), le taux de survieglobale à 12 mois était de 76% dans le braspembrolizumab = carboplatine et de 69,3%

43


dans le bras carboplatine seul. Dansl’ensemble, la tolérance était similaire entreles 2 bras, avec des taux comparables deseffets indésirables de grade 3-5 liés autraitement (39% vs 29%), effets indésirablesconduisant à l'arrêt du traitement, (13.6%contre 12.9%) ou la mort (1.7% vs 3%).

cONcLUSION

Avec 5 mois de suivi supplémentaires, letraitement par pembrolizumab+carboplatineen première ligne continue d'apporter uneamélioration clinique significative. En effet,un taux de survie globale presque doublé,un risque de progression ou de mort réduitde moitié et une tendance vers uneamélioration de la survie globale ont étéobservés comparé au bras carboplatine seulet ceci malgré un taux de cross-over de75,0% du bras CP vers le bras pembro-lizumable.

Progression�After�the�Next�Line�ofTherapy�(PFS2)�and�Updated�OS�AmongPatients�with�Advanced�NScLc�and�PD-

L1�TPS�>=50%�enrolled�in�KEYNOTE-024

Julie R. Brahmer, Delvys Rodriguez-Abreu,Andrew George Robinson, et al;


Dans l’étude KEYNOTE-024 (NCT02142738), le pembrolizumab a montré sasupériorité sur la chimiothérapie commetraitement de première ligne chez les patientsatteints d'un cancer du poumon non à petitescellules métastatique dont les tumeurs ontune expression de PD-L1 ≥ à 50% et sans

mutation d’EGFR ou une translocation ALK.Après un suivi médian de 11,2 mois, le hazardratio était de 0,50 pour la survie sansprogression par examen radiologique centralindépendant (P <0,001) et 0,60 pour la survieglobale (P = 0,005). Dans cette étude, lesauteurs nous présentent les résultats de lasurvie sans progression après la deuxièmeligne et une mise à jour de la survie globale.

Au total, 305 patients ont été assignés auhasard pour recevoir un traitement parpembrolizumab à une dose de 200 mgchaque 3 semaines (n = 154) ou un traitementselon le choix de l’investigateur (n = 151).Le crossover du bras chimiothérapie vers lebras pembrolizumab après progression étaitpermis. La survie sans progression après ladeuxième ligne de traitement était définiecomme le temps écoulé entre la rando-misation et la progression après le début dutraitement en deuxième ligne ou le décès.Les patients vivants et ceux qui n’ont pasreçu une deuxième ligne après progressionont été censurés à la dernière survie.

Après un suivi médian de 19,1 mois (range:14.3-27.6 mois), une deuxième ligne detraitement a été administrée à 31.2% despatients (46/154) dans le bras pembrolizumabet 64,2% des patients (97/151) dans le braschimiothérapie. À la date de l’analyse, 36%des patients dans le bras pembrolizumabétaient encore sous traitement ou en suivi.La durée médiane du traitement en premièreligne était de 7,9 mois dans le braspembroziilumab comparé à 3,5 mois dans lebras chimiothérapie. quatre-vingts patientsdu bras chimiothérapie ont effectué uncrossover au bras pembrolizumab et quatorzepatients ont reçu un traitement anti-PD-1sans crossover.

La durée médiane du traitement en deuxième

44


ligne était de 3.6 mois dans les 2 bras. Lamise à jour effectuée après les 19 mois desuivi montre une médiane de survie globaletoujours supérieure dans le braspembrolizumzb comparé au bras chimio-

thérapie (voir courbe). Le taux médian desurvie globale à 12 et 18 mois était toujourssupérieur dans le bras pembrozilumabcomparé au bras chimiothérapie. (Voirtableau).

45


La médiane de survie sans progression aprèsles deuxièmes lignes de traitement était aussisupérieure dans le bras pembrolizumabcomparé au bras chimiothérapie.

cONcLUSION

Les résultats à long terme de la survie globalerestent toujours en faveur du pembrolizumabcomparé au bras chimiothérapie et conso-lident fortement les résultats observésauparavant; de plus, malgré un crossover de60 %, les courbes de survie globale restentbien séparées. En raison de l'améliorationsignificative de la survie sans progressionobservée après la 1ère ligne de traitementpar pembrolizumab, moins de patients ontreçu un traitement de deuxième lignecomparé au bras chimiothérapie.

Le traitement par pembrolizumab prolongesignificativement la survie sans progressionaprès une deuxième ligne de traitement. Ense basant sur ces résultats, les auteursconcluent que le pembrolizumab en premièreligne devrait être le traitement de référencepour les patients atteints d’un cancerbronchique non à petites cellules avec uneexpression de PD-L1 ≥ à 50 % des cellulestumorales.

A�phamacoeconomic�analysis�ofpersonalized�dosing�versus�fixed

dosing�of�pembrolizumab�in�first-linePD-L1�positive�non-small�cell�lung

cancerDaniel A. Goldstein, Noa Gordon,

Michal Davidescu,J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9013).

En octobre 2016, le pembrolizumab estdevenu le nouveau traitement standard pourles patients atteints d'un cancer du poumon

non à petites cellules métastatique dont lestumeurs expriment le ligand de mortprogrammé 1 (PD-L1) dans au moins 50%des cellules. La dose recommandée par laFDA est de 200 mg toutes les trois semaines.Plusieurs études ont démontré une efficacitééquivalente avec des doses comprises entre2 mg / kg et 10 mg / kg. L'objectif de cetteétude était de comparer l'impact économiquede l'utilisation d'un dosage personnalisé (2mg/ kg) par rapport à un dosage fixe (200mg)dans le cadre d’un traitement en premièreligne du cancer bronchique non à petitescellules métastatique.

Dans cette étude originale, les auteurs onteffectué une analyse d'impact budgétaire dela perspective sociétale américaine pourcomparer le dosage fixe avec le dosagepersonnalisé. En utilisant les courbes desurvie de l'essai KEYNOTE 024 avecl'extrapolation de Weibull, les auteurs ontestimé le nombre moyen de cycles que lespatients recevraient. En utilisant le prix devente moyen instauré par Medicare, lesauteurs ont calculé la différence de coût entrele dosage personnalisé et fixe.

Après les calculs et leur analyse, les auteursnous informent que l'utilisation du dosagepersonnalisé conduirait à une économieannuelle de 24% sur le prix aux États-Uniscomparé au dosage fixe. La posologiepersonnalisée du pembrolizumab pourraitpermettre d'économiser environ 0,825 milliardde dollars annuellement aux États-Unis,probablement sans aucune répercussion surles résultats.

Cette option devrait être envisagée pour laprise en charge de première intention ducancer du poumon avancé PD-L1+.

46


cNS�response�to�osimertinib�in�patients(pts)�with�T790M-positive�advanced

NScLc:�Data�from�a�randomized�phaseIII�trial�(AURA3).

Tony Mok, Myung-Ju Ahn, Ji-Youn Han,et al;J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9005)

Chez les patients atteints d'un cancerpulmonaire non à petites cellules avancé,l’incidence des métastases cérébrales esttrès fréquente. L'osimertinib (AZD9291,Tagrisso®) est un inhibiteur de la thymidinekinase (ITK) irréversible de l’EGFR detroisième génération sélectif des mutationsactivatrices de l’EGFR et de la mutation derésistance T790M. Des résultats préalablesobtenus avec l'osimertinib avaient montréune efficacité clinique importante chez despatients atteints d’un cancer bronchique nonà petites cellules de stade IV (y compris ceuxayant des métastases cérébrales). Lesrésultats de l'efficacité de l'osimertinib surles métastases cérébrales rapportés par TonyMOK et ses collaborateurs sont issus del’étude randomisée de phase III (AURA3)chez des patients atteints d’un cancerbronchique non à petites cellules de stadeIV, mutés EGFR et porteurs d'une mutationT790M ayant progressé sous ITK EGFR.

Dans cet essai, les patients ont étérandomisés dans un rapport de 2:1 pourrecevoir un traitement par l’osimertinib à unedose de 80 mg 1 fois par jour ou un traitementpar un doublet sel de platine + pemetrexedtoutes les 3 semaines jusqu'à 6 cycles;l’entretien par pemetrexed était autorisé. Lespatients avec des métastases stables etasymptomatiques étaient incluables. Afin dedéfinir le taux de réponse objective, la duréede réponse et la survie sans progression parRECIST v1.1, une analyse de sous-groupeprédéfini a été réalisée chez les patients quiavaient des métastases cérébrales à

l’inclusion. L'ensemble d'analyse complètedu système nerveux central incluait despatients avec un nombre ≥ à 1 métastasecérébrale mesurable et / ou une métastasenon mesurable détectée avant le début dutraitement par balayage cérébral par BICR;l’analyse de la réponse incluait seulementles patients avec un nombre ≥ à 1 métastasecérébrale mesurable.

Au 15 avril 2016, 116 des 419 patients (28%)étaient inclus dans l'analyse complète dusystème nerveux central et 46 patients étaientanalysables pour la réponse. Les résultatsobtenus montrent un taux de réponseobjective au niveau cérébral significativementsupérieur dans le bras osimertinib comparéau bras sel de platine pemetrexed (70 % vs31 % ; OR=5,13; IC 95 %= 1,44-20,64;P=0,015), Dans l’analyse complète, le tauxde réponse objective au niveau cérébral étaitsupérieur dans le bras osimertinib comparéau bras chimiothérapie (40% vs 17% ; OR=3.24; IC95%= 1.33- 8.81; p = 0.014). La duréemédiane de réponse cérébrale étaitlargement en faveur de l’osimertinib comparéau bras chimiothérapie (8,9 mois vs 5,7 mois).La durée médiane de la survie sansprogression au niveau cérébral étaitsignificativement plus long dans le brasosimertinib comparé au bras doublet platine+ pemetrexed (11,7 vs 5,6 mois, HR= 0,32,IC à 95% :0,15, 0,69, p = 0,004).

cONcLUSION

Les résultats de cette étude montrent quel’osimertinib traverse la barrière encéphalique.Il induit des réponses durables et des tauxde réponse au niveau cérébral supérieur autraitement par un doublet sel de platine pluspemetrexed chez des patients atteints d’uncancer bronchique non à petites cellules destade IV ayant des métastases cérébrales,muté EGFR ayant progressé sous ITK EGFR

47


et porteur d'une mutation 790M. L'osimertinibest maintenant établi comme le standard desoins pour les patients T790M positifs quiprogressent ou suivent un traitement depremière ligne par un ITK-EGFR.

Ces résultats sont très encourageants etsupérieurs à ceux obtenus par les stratégiesde traitement actuelles par irradiation + TKIfortes doses intermittentes pour les patientsavec une atteinte du système nerveux central.

ABOUND.70+:�Safety�and�efficacy�ofnab-paclitaxel/carboplatin�(nab-P/c)�inelderly�patients�(pts)�with�advancednon-small�cell�lung�cancer�(NScLc).�

Corey J. Langer, Eric C. Anderson, Robert M. Jotte, et al;


Le traitement des patients âgés atteints d’uncancer bronchique non à petites cellules estdifficile. Dans un essai de phase III, letraitement par nab-paclitaxel associé aucarboplatin a démontré son efficacité dansun sous-groupe de patients ayant un âge ≥70 ans atteints d’un cancer pulmonaire nonà petites cellules. Dans cette étude nomméeABOUND.70 +, les auteurs ont évalué si unepause d'une semaine du traitement par nab-paclitaxel associée au carboplatin peutaméliorer la tolérance chez des patients ayantun âge ≥ à 70 ans atteints d'un cancerbronchique non à petites cellules.

Les patients ayant un âge ≥ à 70 ans atteintsd’un cancer bronchique non à petites celluleslocalement avancé ou métastatique naïf detout traitement ont été randomisés (1: 1) pourrecevoir soit un traitement par nab-paclitaxelà 100 mg / m2 j 1, j8 et j 15 + carboplatinAUC 6 j 1 tous les 3 semaines (bras A) ou lemême traitement suivi d'une pause d'unesemaine (bras B) et ceci jusqu’à la

progression ou une toxicité inacceptable.L’objectif principal était le pourcentage despatients présentant soit une neuropathiepériphérique de grade ≥ à 2, soit un effetsecondaire de grade ≥ 3 de type myélo-suppression. Les objectifs secondairesétaient la survie sans progression, le tauxde réponse objective et la survie globale.

Au total, 143 patients ont été inclus etrandomisés 71 dans le bras A et 72 dans lebras B ; Les caractéristiques des patientsétaient homogènes entre les 2 bras. L'âgemédian était de 76 ans, la majorité despatients étaient de sexe masculin (57,7% vs55,6%), 71,3% avaient un statut deperformance ECOG de 1, 62% étaient desnon épidermoïdes et 85% étaient de stadeIV. Lors de l'évaluation intermédiaire, aucunedifférence significative dans l’incidence deneuropathie périphérique de grade ≥ à 2 oude myélosuppression de grade ≥ à 3 (RR :1.01 ; IC à 95 %= 1,21-0,84; P =.9258) n’étaitnotée ce qui a entraîné une fermetureprécoce des inclusions.

En effet, les auteurs notent que lesneuropathies périphériques de grade ≥ 2étaient observées chez 37 % des patientsdans le bras A contre 36 % dans le bras B.La myélosuppression de grade ≥ 3 était notéechez 71 % des patients dans le bras A contre64 % dans le bras B. Les résultats de latolérance montrent que le nombre médiande cycles de traitement ainsi que la dosemédiane cumulée du nab-P était supérieuredans le bras B comparé aux bras A (5,5 vs4 cycles) et (1287,5 mg/m2 vs 875,0 mg / m2)respectivement. L’intensité médianehebdomadaire était de 62,0 mg / m2 dans lebras A vs 54,1 mg / m2 dans le bras B.Concernant l’efficacité, les analyses desrésultats montrent une médiane de surviesans progression supérieure dans le bras Bcomparé aux bras A (HR=0,48 IC 95% : 0,30-

48


0,76, p = 0,0019), le taux de réponseobjective confirmée était égalementsignificativement supérieur dans le bras Bcomparé au bras A (P = 0,037), par contre,la médiane de survie globale était légèrementsupérieure dans le bras B (15,18 vs 16,23mois; HR=0,72, IC à 95% : 0,44 - 1,19, P =0,1966).

cONcLUSION

Chez les patients atteints d’un cancerpulmonaire non à petites cellules ayant unâge ≥ à 70 ans, l’incidence des neuropathiespériphériques ou des myélosuppressionsétaient similaires après un traitement parnab-paclitaxel + carboplatine avec ou sansune pause d’une semaine après chaque cyclede traitement.

Par contre, il semble y avoir une améliorationde la survie sans progression et du taux deréponse objective potentiellement en raisond'une exposition étendue au traitement.

Safety�and�efficacy�of�nab-paclitaxel(nab-P)–based�therapy�in�patients�(pts)

with�non-small�cell�lung�cancer(NScLc)�and�performance�status�(PS)�2:

Results�from�ABOUND.PS2.Ajeet Gajra, Nagla Abdel Karim,

Deborah A. Mulford et al;J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9058)

La chimiothérapie peut être bénéfique pourles patients atteints d'un cancer bronchiquenon à petites cellules avancé avec unmauvais statut de performance ECOG et cecimalgré un risque de toxicité accru par rapportà ceux qui ont un bon statut de performance.Dans cette étude, les auteurs rapportent lesrésultats sur la tolérance et l'efficacité d’untraitement par nab-paclitaxel+carboplatinsuivi d'une monothérapie par nab-paclitaxelchez des patients atteints d'un cancerbronchique non à petites cellules avancéavec un statut de performance de 2. L’objectifprincipal était de calculer le pourcentage despatients qui ont abandonné le traitement aucours des 4 premiers cycles en raisond'événements indésirables liés au traitement.Les objectifs secondaires étaient la surviesans progression, la durée de réponse, letaux de réponse objective et la qualité devie.

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quarante patients ont été traités au coursdes 4 premiers cycles. L’âge médian était de67,5 ans, 60,0% étaient des hommes, 92,5%étaient blancs et 65,0% avaient une histologiede type non épidermoïde. L’analyse primaire,22,5% des patients (9/40) ont abandonné enraison d'événements indésirables liés autraitement. Les objectifs secondaires étaientla survie pendant l'induction.

Au total, 16/40 patients (40,0%) ont reçu lenab-paclitaxel en monothérapie. Au momentde l’arrêt des données pour analyse, 4/40patients sont toujours sous traitement après11 cycles. Dans tous les patients traités, lepourcentage médian de la dose par protocolede nab-paclitaxel était de 79,8% et l'intensitémédiane de la dose était de 53,2 mg / m2 /semaine (attendu, 66,67 mg / m2 / semaine).La qualité de vie était améliorée au cours del'étude, et de même les dimensions Eq-5D-5L ont été stables voire améliorées au moinsune fois dans la majorité des cas. Cetraitement à base de nab-paclitaxel a étébien toléré par ces patients atteints d'uncancer bronchique non à petites cellulesavancé avec un statut de performance ECOGde 2.

Les résultats d'efficacité sont comparablesaux résultats observés chez les patientstraités par chimiothérapie et ceci avec unequalité de vie prometteuse. Les résultatsconfirment la tolérance et l'efficacité de cerégime chez ces patients de très mauvaispronostic avec un statut de performance de2.

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CANCER DU SEIN

OlympiAD:�Phase�III�trial�of�olaparibmonotherapy�versus�chemotherapy�forpatients�(pts)�with�HER2-negative

metastatic�breast�cancer�(mBc)�and�agermline�BRcA�mutation�(gBRcAm).�Mark E. Robson, Seock-Ah Im, Elżbieta

Senkus, et al;J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA4)

L’utilisation des inhibiteurs de PARP chez lespatientes présentant une mutation BRCA estmaintenant validée dans les cancers del’ovaire. Dans cette étude de phase IIIrandomisée, ouverte intitulée OlympiAD, lesauteurs ont évalué l'efficacité et la tolérancede l’olaparib un inhibiteur de PARP administrépar voie orale chez des patientes atteintesd’un cancer du sein métastatique HER2négatif présentant une mutation germinaleBRCA 1 ou 2.

Les patientes âgés de 18 ans ou plus ayantun cancer du sein métastatique HER2 négatif,récepteur hormonal positif ou triple négatifet BRCA muté, ne devaient pas avoir ététraités antérieurement par un nombre ≤ à 2lignes de chimiothérapie pour maladiemétastatique et ne devaient pas avoir évoluésous sels de platine à plus d’un an après leurutilisation en phase adjuvante ou néo-adjuvante.

Les patientes ont été randomisées (2: 1) pourrecevoir soit un traitement par des comprimésd'olaparib à 300 mg 2 fois/jour ou parchimiothérapie standard (mono-thérapie) auchoix de l’investigateur (Vinorelbine,Capecitabine, Gemcitabine.

Le traitement était poursuivi jusqu'à laprogression objective de la maladie (RECISTv1.1) ou une toxicité inacceptable.

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cOMPTE -�RENDUcANcER DU SEIN



L’objectif principal de cette étude était lasurvie sans progression évaluée selon lescritères RECIST v1.1 par un examen centralindépendant. Les objectifs secondairesétaient le temps jusqu’à la secondeprogression ou le décès, la survie globale,le taux de réponse complète, le profil detolérance et la qualité de vie globale.

Au total, 302 patients ont été inclus dansl’étude, 205 dans le bras olaparib et 97 dansle bras contrôle. Les caractéristiques despatients étaient bien équilibrées entre les 2bras. L’âge moyen des patients était de 44,5ans, 2% des patients était des hommes, 65%étaient de race blanche, 57% avaient unemutation BRCA1, 50% étaient des triplenégatif, 71% des patients ont reçupréalablement une chimiothérapie pourmaladie métastatique (146 dans le brasolaparib versus 69 dans le bras contrôle) et60 patients avaient reçu des sels de platinesdans le groupe olaparib contre 26 dans lebras contrôle. Après un suivi de 14 mois, lamédiane de survie sans progression étaitsignificativement plus longue dans le brasolaparib en comparaison au bras chimio-thérapie (7 mois vs 4,2 mois ; Hazard ratio :0,58 ; IC95% : 0.43-0.80; P=0.0009) (figure1).

Le délai avant la deuxième progressionévalué par l'investigateur était égalementplus long dans le groupe olaparib (13,2 vs9,3 mois ; HR : 0,57, IC à 95% : 0,40-0,83 ;p=0.0033) (figure 2).

Le taux de réponse objective était de 60%dont 9% de réponse complète tandis quedans le bras chimiothérapie de 28,8% dontseulement 2% de réponse complète.

Le temps médian jusqu’à la progression étaitsimilaire dans les 2 bras (47 vs 45 jours).Par contre, la durée médiane de la réponse

était inférieure dans le bras olaparib comparéaux bras chimiothérapie. (6.2 mois vs 7.1mois respectivement). Pas de différence auniveau de la survie globale entre les deuxbras (19.3 mois vs 19.6 mois ; HR: 0.90 (95%CI: 0.63-1.29 ; P = 0.5665). Lorsque lespatients sont analysés par sous-groupe, lesrésultats montrent une survie sansprogression plus grande dans les sous-groupes de tumeurs triples négatives etpatients non exposés aux sels de platines(figure 3).

En termes de tolérance, la toxicité del’olaparib était acceptable. Les effetsindésirables de grade ≥3 étaient inférieursdans le bras olaparib comparé au braschimiothérapie (36.6% vs 50.5%). Lesnausées (58%), l’anémie (40%) et lesvomissements (30%) ont été fréquemmentdécrits dans le bras olaparib (groupe contrôle:50% neutropénie, 35% nausées et 26%anémie). Les effets indésirables ont dûengendrer l’arrêt du traitement chez 5 % despatients dans le bras olaparib contre 8%dans le groupe chimiothérapie.

Enfin, la qualité de vie était significativementmeilleure dans le groupe olaparib comparéaux bras chimiothérapie. Le temps médianjusqu’à détérioration de la qualité de vie étaitsignificativement plus long dans le brasolaparib comparé aux bras chimiothérapie(médiane non atteinte vs 15.3 mois ; HR:0.44 : IC95% : 0.25-0.77; P = 0.0043).

cONcLUSION

OlympiAD est la première étude de phaseIII démontrant un bénéfice d’un inhibiteur dePARP par rapport à la chimiothérapiestandard dans le cancer du sein métasta-tique. Il s’agit donc d’une avancée importanteavec un traitement qui pourrait s’imposercomme un nouveau standard.

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53

Figure 1

Figure 2

Figure 3


APHINITY�trial�(BIG�4-11):�A�randomizedcomparison�of�chemotherapy�(c)�plustrastuzumab�(T)�plus�placebo�(Pla)

versus�chemotherapy�plus�trastuzumab(T)�plus�pertuzumab�(P)�as�adjuvanttherapy�in�patients�(pts)�with�HER2-positive�early�breast�cancer�(EBc).�

Gunter Von Minckwitz, Marion JenniferProcter, Evandro De Azambuja et al;

J Clin Oncol 35, 2017


Des études ultérieures avaient montré quel’association du pertuzumab avec letrastuzumab et le docétaxel amélioraitsignificativement la survie sans progression,la survie globale et augmentait les taux deréponse pathologique complète en premièreligne chez des patientes atteintes d’un cancerdu sein métastatique HER2 +, ou en néo-adjuvant. L’étude APHINITY est un essai dephase 3, internationale, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée contre placebo,évaluant l’intérêt d’ajouter le pertuzumab autrastuzumab en situation adjuvante aveccomme critère primaire le taux des patientsen survie sans maladie invasive (InvasiveDisease-Free Survival).

Au total, 4 805 patientes ont été randomiséesdans cette étude, 2400 dans le braschimiothérapie + trastuzumab + pertuzumabet 2405 dans le bras chimiothérapie +trastuzumab + placebo. Les donnéesdémographiques initiales et lescaractéristiques tumorales étaient bienéquilibrées entre les 2 bras, 63% des patientsavaient des ganglions positifs, 36% desrécepteurs hormonaux négatifs et 77%avaient reçu un traitement adjuvant à based’antracycline. Les traitements ont étécomplétés chez 84,5% des patientes dansle bras pertuzumab et 87,4% des patientes

dans le bras placebo. Après un suivi de 48mois, les auteurs notent la survenue desrechutes invasives chez 171 patientes (7,1%)dans le bras pertuzumab et chez 210patientes (8,7%) dans le bras placebo;(HR=0,81; IC 95%: 0,68-1,00; p=0,045). A 3ans, le taux de survie sans maladie invasiveétait de 94,1% dans le bras pertuzumabversus 93,2% dans le bras placebo(HR=0.81, IC95%:0.66-1; P = 0.045).

L’étude des sous-groupes montre que lespatientes avec atteinte ganglionnaire avaientun taux de survie sans maladie invasive à 3ans de 92,0% dans le bras pertuzumabcomparé à 90,2% dans le bras placebo(HR=0,77 ; IC95% : 0,62-0,96 ; P = 0,019).Les patientes RH- avait un taux de surviesans maladie invasive à 3 ans de 92,6% dansle bras P comparé à 91,2% dans le brasplacebo (HR 0,76 ; IC à 95% : 0,56-1,04, P= 0,085).

Le profil de toxicité du pertuzumab étaitsimilaire à celui observé dans les précédentsessais. La toxicité cardiaque était faible dansles deux bras (0.7% dans le bras pertuzumabvs 0.3% dans le bras placebo). Concernantles principaux évènements cardiaques,

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l’insuffisance cardiaque ou le décès lié à unévènement cardiaque était supérieur dansle bras pertuzumab comparé au bras placebo(17 évènements contre 8 évènements dansle bras placebo). Le taux du déclin de laFEVG asymptomatique ou légèrementsymptomatique était faible (2,7% vs 2,8%)dans les bras pertuzumab et placeborespectivement. Les effets secondaires autresque cardiaques de grade ≥ à 3 étaientsimilaires dans les deux bras. Cependant lespatientes dans le bras pertuzumab ontdéclaré plus de diarrhées en comparaisonaux patientes dans le bras placebo (9.8% vs3.7% respectivement). Enfin, la qualité devie était similaire entre les 2 bras.

cONcLUSION

L’étude APHINITY est positive sur son objectifprincipal, elle montre que l’ajout dupertuzumab comme traitement adjuvant àune chimiothérapie associée au trastuzumabchez des patientes atteintes d’un cancer dusein HER2+.induit une diminution du risquede développer un évènement IDFS de 1.7%à 4 ans. Ce gain est supérieur chez lespatientes à haut risque, tel que les patientesRH négatives avec atteinte ganglionnairemais il n’excède pas en valeur absolue 1.8%d’IDFS à 3 ans. Toutefois les données à longterme sont attendues pour recommander letraitement par pertuzumab dans cetteindication.

MONARcH�2:�Abemaciclib�incombination�with�fulvestrant�in�patients

with�HR+/HER2-�advanced�breastcancer�who�progressed�on�endocrine

therapy�George W. Sledge, Masakazu Toi, Patrick

Neven, Joohyuk Sohn, Kenichi Inoue J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1000)

Les inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes en association à l’hormono-thérapie ont déjà montré leur efficacité dansles cancers du sein RH+. L’abemaciclib estun puissant inhibiteur oral et sélectif de CDK4/6 qui a démontré une activité clinique enmonothérapie chez des patientes atteintesd’un cancer du sein métastatique RH+réfractaire à un traitement hormonal.MONARCH 2 est une étude de phase III,internationale, randomisée en double aveuglequi a comparé l’association de l’abémaciclib+ inhibiteur d'aromatase non stéroïdien auplacebo + inhibiteur d’aromatase nonstéroïdien chez des patientes ménopauséesatteintes d’un cancer du sein avancé RH+,HER2 négatif en première ligne métastatique.

Dans cette étude, les patientes atteintes d'uncancer du sein avancé RH +, HER2- ayantprogressé sous traitement hormonal néo-adjuvant ou adjuvant, ou ayant progressésous traitement de première ligne et n’ayantpas reçu une chimiothérapie pour unemaladie métastatique étaient éligibles. Lespatientes étaient randomisées selon unrapport 2:1 pour recevoir soit un traitementpar l’abemaciclib à 150 mg 2 fois par jourassocié au fulvestrant 500 mg ou untraitement par fulvestrant 500 mg et placebo.Les patientes étaient stratifiées par le sitemétastatique (viscéral, osseux ou autre) etla résistance au précédent traitementendocrine (primaire vs secondaire). L'objectif

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principal était la survie sans progressionévaluée par l'investigateur. Les paramètressecondaires comprenaient la survie globale,le taux de réponse objective, le taux debénéfice clinique et la tolérance.

Au total, 669 patientes ont été randomisées,446 dans le bras abémaciclib + fulvestrantet 223 dans le bras placebo + fulvestrant.L’âge médian était de 61 ans, 56% despatientes avaient des métastases viscérales,27% des métastases osseuses, 72% avaientune maladie mesurable et 82% étaientménopausées. Dans la population d’intentionde traiter, 379 évènements de progressionont été observés, la médiane de survie sansprogression était de 16,4 mois dans le brasabemaciclib comparée à 9,3 mois dans lebras contrôle. Cette différence est hautementsignificative avec un HR= 0.553 (95% CI:0.449, 0.681, p<0,0000001 – log-rank test)et l’objectif statistique est atteint (figure).Aucune différence n’a été mise en évidencedans l’analyse des sous-groupes de patientesà l’exception des patientes ayant desmétastases non-viscérales des tissus mous(figure ci-dessous).

Chez les patientes avec maladie mesurable,le taux de réponse objective était de 35,2%dans le bras abémaciclib dont 3,5% de

réponse complète comparé à 16,1% dans lebras contrôle dont 0% de réponse complète.

En termes de tolérance, les effets indésirablesde grade ≥ à 3 étaient supérieurs dans lebras abémaciclib comparé au bras placebo(60,5% vs 22.8%) Les effets indésirablesémergents les plus fréquents dans le brasabémaciclib comparé au bras control étaientla neutropénie (46,0% vs 4,0%), les nausées(45,1% vs 22,9%) et la fatigue (39,9% vs26,9%) et surtout la diarrhée (86,4% vs24,7%) dont 31,7% de grade 2 et 13,4% degrade 3. Ces épisodes de diarrhée ont étécontrôlés essentiellement par une adaptationde la dose d’abémaciclib.

cONcLUSION

Avec une amélioration significative de lasurvie sans progression et du taux deréponse objective, l'abémaciclib en asso-ciation avec le fulvestrant, démontre sonefficacité dans le traitement des cancers dusein RH+ et HER2 négatif qui ont progressésous traitement endocrine, mais cetteefficacité est associée avec une augmen-tation des effets secondaires. A noter que cemédicament avait déjà reçu le statut de « breakthrough therapy » en mono-thérapie.

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Double-blind,�randomized�phase�IIIstudy�to�compare�the�efficacy�and

safety�of�cT-P6,�trastuzumab�biosimilarcandidate�versus�trastuzumab�as

neoadjuvant�treatment�in�HER2�positiveearly�breast�cancer�(EBc).�

Justin Stebbing, Yauheni ValerievichBaranau, Valery Baryash,


En Europe, le brevet de l’Herceptin® esttombé en juillet 2014. L’arrivée desbiosimilaires du trastuzumab sur le marchélaisse espérer une réduction des coûts detraitement. Actuellement, 5 biosimilaires dutrastuzumab sont en cours d’étude de phase3, dont le CT-P6 (Celltrion/Nippon Kayaku)et le SB3 (Samsung Bioepis/Merck). Danscette étude de phase III randomisée endouble aveugle, les auteurs ont comparél'efficacité et la tolérance du traitement parun biosimilaire au trastuzumab le CT-P6 autrastuzumab, en traitement néoadjuvant chezdes patientes atteintes d’un cancer du seinHER2+ précoce ou localement avancé (stadeI à III a).

Au total, 549 patientes ont été randomisées,271 dans le bras traitement par le biosimilaireCT-P6 à 8 mg / kg au cycle 1 suivi de 6 mg/ kg toutes les 3 semaines et 278 patientesdans le bras traitement par trastuzumab enassociation avec le docetaxel (Cycles 1-4)et le 5-fluorouracile, épirubicine+ cyclo-phosphamide (cycles 5-8). Après la chirurgie,les patientes recevaient un traitementadjuvant par le CT-P6 ou par le trastuzumab

pour compléter un traitement d'un an. Lecritère d'évaluation principal était le taux deréponse complète pathologique à la chirurgie.Les critères d'évaluation secondaires étaientle taux de réponse globale, la pharmaco-cinétique, la progression et la tolérance.

Les résultats présentés montraient un tauxde réponse pathologique complète sansdifférence significative entre les deux bras(46,8% dans le bras CT-P6 et de 50,4% dansle bras trastuzumab). D'autres paramètresd'efficacité étaient aussi similaires entre les2 bras. Concernant la tolérance, le taux despatientes ayant expérimenté au moins uneffet secondaire lié au traitement était de6,6% dans le bras CT-P6 et de 7,6% dansle bras trastuzumab. Seulement 1 patientedans chaque bras a dû arrêter le traitementen raison d’une diminution significative de lafraction d’éjection ventriculaire gauche. Desréactions liées à la perfusion ont étérapportées chez 8,5 % des patientes dansle bras CT-P6 et 9,0 % dans le brastrastuzumab.

cONcLUSION

Cette étude a démontré que le biosimilaireCT-P6 ressemblait au trastuzumab, entermes de réponse complète, de profil detolérance, de pharmacocinétique et d’immu-nogéneicité chez des patientes atteintes d’uncancer du sein HER2+ précoce ou localementavancé. A noter que malgré ces résultats, laréglementation impose aux laboratoires debiosimilaires la réalisation d’études de PhaseIII.

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Phase�2�study�of�pembrolizumab(pembro)�monotherapy�for�previouslytreated�metastatic�triple-negative�breastcancer�(mTNBc):�KEYNOTE-086�cohort�A.

Sylvia Adams, Peter Schmid, Hope S.Rugo, et al;


Dans l’étude KEYNOTE-012, le pembro-lizumab, un anticorps monoclonal humaniséanti PD-1 qui bloque les ligands de PD-L1et PD-L2 a montré une activité durableassociée à une toxicité gérable chez lespatientes atteintes d’un cancer du sein triplenégatif exprimant le PD-L1 +. Dans cetteprésentation, Sylvia Adams et ses collabo-rateurs nous montrent les résultats issus dela cohorte A de l’étude de phase II KEYNOTE-086 qui examinait l’efficacité et la tolérancedu pembrolizumab en monothérapie chezdes patientes ayant un cancer du seinmétastatique triple négatif prétraité et ceciindépendamment de l'expression du PD-L1.

Pour être inclus dans l’étude KEYNOTE-086,les patientes devaient avoir un cancer dusein triple négatif métastatique, un statut deperformance ECOG de 0-1 et ayant déjà reçuun nombre de chimiothérapie ≥ à 1 pour lamaladie métastatique. Les patientesrecevaient un traitement en monothérapiepar pembrolizumab à 200 mg chaque 3semaines et ceci jusqu'à 24 mois; pendantles 12 premiers mois, l’évaluation esteffectuée par imagerie chaque 9 semaines,puis chaque 12 semaines et ceci jusqu’à laprogression.

Le statut PD-L1 était recherché en centralisésur biopsie. L’objectif principal de l’étude étaitle taux de réponse objective évaluée en revuecentralisée selon les critères RECIST v1.1et la tolérance. Les objectifs secondairesétaient la durée de réponse, le taux decontrôle de la maladie (RC, RP et SD ≥ 24

semaines), la survie sans progression et lasurvie globale.

Les caractéristiques patientes sont proches,sur les 170 patientes incluses dans la cohorteA, 100% étaient des femmes, l’âge médianétait de 54 ans, 44% avaient déjà reçuauparavant un nombre ≥ à 3 lignes detraitement, 41,7% avaient un statut deperformance égale à 1, 51% avaient un tauxde LDH élevé, 74% avaient des métastasesviscérales, 61,8% sont PD-L1 positives, et37,6% sont PDL-1 négatives. Après un suivimédian de 10,9 mois, 5% des patientesétaient toujours sous traitement parpembrolizumab. Le taux de réponse objectiveétait faible et cela indépendamment del'expression de PD-L1 (tableau).

Le taux de contrôle de la maladie était de8%. La durée médiane de la réponse étaitde 6,3 mois. La médiane de survie sansprogression était de 2,0 mois et la médianede survie globale était de 8,9 mois, avec destaux de survie sans progression et globaleà 6 mois de 12% et de 69% respectivement.Le taux de réponse objective était plus faible

58


chez les patientes avec un taux élevé deLDH et ou des métastases viscérales.

La tolérance était globalement correcte, deseffets indésirables de tous grades et de grade3-4 liés au traitement sont survenus chez 60%et 12% des patientes respectivement; 4% despatientes ont abandonné le traitement en raisondes effets secondaires. Il n'y a pas eu de décèsdus aux effets indésirables.

cONcLUSION

Dans la cohorte A de KEYNOTE-086, letraitement par le pembrolizumab en mono-thérapie était gérable, bien toléré et desréponses durables ont été observées chez despatientes atteintes d’un cancer du sein triplenégatif lourdement prétraité. Les étudesrandomisées et surtout les études d’associationavec la chimiothérapie sont en cours.

Pembrolizumab�plus�standardneoadjuvant�therapy�for�high-risk�breastcancer�(Bc):�Results�from�I-SPY�2.

Rita Nanda, Minetta C. Liu, Christina Yau et al,


Les tumeurs utilisent la voie PD-1 pouréchapper à la surveillance immune. Lepembrolizumab est un anticorps monoclonalanti–PD-1 ayant déjà démontré une activitéclinique en monothérapie dans le cancer dusein métastatique HER2 négative. L’essaiaméricain, I-SPY 2 est un essai originalmulticentrique de phase II adaptative qui àl’aide d’une approche statistique diteprobabilité bayésienne de supériorité parrapport au groupe témoin. Cette évaluationbayésienne de la réponse histologiquecomplète (pCR, ypT0 / Tis ypN0) permet

d’estimer précocement la probabilité de pCR,qui est ensuite validée histologiquement.Dans cette étude néo-adjuvante, le pembro-lizumab est ajouté au paclitaxel dans le butd‘augmenter la réponse pathologiquecomplète comparé au paclitaxel seul.

Pour être incluses dans l’étude, les patientesdevaient avoir une tumeur du sein invasive,ayant une taille ≥ à 2,5 cm par examen ou ≥à 2 cm par imagerie, Her2+ ou triple négativeou RH+/HER2-, mais avec un score Mamma-print à haut risque.

Les patientes ont été réparties de manièrealéatoire et adaptative dans deux schémasde traitement néoadjuvant, soit dans le brastémoin dans lequel les patientes recevaientun traitement de 12 cycles hebdomadairesde paclitaxel suivi de 4 cycles de AC (n=180)ou dans le bras expérimental ou les patientesrecevaient en plus des 12 cycles hebdo-madaires de paclitaxel un traitement parpembrolizumab suivi de 4 cycles de AC(n=69). La réponse pathologique complèteétait définie par l’absence de résidu invasifdans le sein et dans les ganglions.

Dans le bras pembrolizumab, la probabilitéde réponse pathologique complète était de40% comparé à 70% pour l’ensemble despatientes. Ces résultats se traduisent parune supériorité du bras pembrolizumab d’uneprobabilité de 99%, et une probabilité desuccès de 99% pour une phase III.

Du fait d’une randomisation adaptative, cesont des taux estimés de pCR qui sontdonnés : dans chacun des trois types detumeur, le taux estimé de pCR est multipliéquasiment par 3 pour les tumeurs triple-négatives et par un peu moins de 3 pour lestumeurs RH+/HER2-/ mamaprint à hautrisque.

59


Le profil de tolérance hors immunologiqueétait comparable dans les 2 bras. Par contre,dans le bras pembrolizumab on notel’incidence de plus d’évènements indésirablesimmunologiques comme l’apparitiond’hypothyroïdie chez 8.7% des patientes dont1.4% de grade 3-5, hyperthyroïdie chez 4.3%des patientes et 8.7% d’insuffisancesurrénalienne dont 7.2% de grade 3-5.

cONcLUSION

Cette étude montre que l'ajout du pembro-zilimab à un traitement néo-adjuvant standardaméliore la réponse pathologique complèteet ce dans les 3 sous-types histologiques etplus particulièrement chez les patientes triplenégatives. Sur la base de ces données, uneétude de phase III, en néoadjuvant comparantune chimiothérapie seule versus chimio-thétrapie + pembrolizuma pour les tumeurstriple-négatives va démarrer très prochai-nement.

A�phase�III�trial�of�neoadjuvantchemotherapy�with�or�without

anthracyclines�in�the�presence�of�dualHER2-blockade�for�HER2+�breastcancer:�The�TRAIN-2�study�(BOOG

2012-03)Mette S. Van Ramshorst, Erik van

Werkhoven, Ingrid A. Mandjes, et al;J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 507).

Dans le cancer du sein HER2+, la chimio-thérapie néoadjuvante avec double blocageHER2 augmente les taux de réponsecomplète pathologique. La chimiothérapieoptimale dans ce contexte est inconnue.Dans cette étude de phase III multicentrique,les auteurs ont évalué si l’ajout desanthracyclines améliorerait la réponsepathologique complète comparé à untraitement à base de carboplatine-taxane.

Des patients atteintes d'un cancer du seinHER2+ de stade II-III ont été assignées auhasard (1: 1) pour recevoir 9 cycles dupaclitaxel à 80mg / m2 jour 1 et 8 et ducarboplatine (AUC 6 mg / ml.min) (bras A)ou 3 cycles de 5-fluoruoracil à 500mg / m2,

60


de l’épirubicine à 90mg / m2 et du cyclo-phosphamide à 500mg / m2 suivi de 6 cyclesde paclitaxel et carboplatin (bras B). L’objectifprincipal était la réponse pathologiquecomplète dans le sein et l'aisselle (ypT0 / is,ypN0).

Un total de 438 patientes ont été incluses et418 étaient évaluables pour le critère principal(206 dans le bras A et 212 dans le bras B).Le taux de réponse pathologique complètene différait pas entre les 2 bras (68% bras Avs 67% dans le bras B; p = 0,75). Les tumeursayant des récepteurs hormonaux négatives(RH-) présentaient des taux de réponsepathologique complète significativement plusélevés comparés aux tumeurs RH+ (87% vs54%, p <0,0001) ; mais il n’existe pasd’interaction entre le traitement et lesrécepteurs hormonaux. Concernant latolérance, les événements indésirables lesplus fréquents de grade ≥ à 3 qui seressemblaient entre les deux bras étaient laneutropénie (53% bras A vs 57% bras B, p= 0,34), la diarrhée (17% bras A vs 12%bras B, p = 0,14), la dysfonction systoliqueventriculaire gauche symptomatique < à 1%et les neuropathies de grade ≥ à 2 (31% vs29%, p = 0,83). Par contre, les évènementsindésirables qui étaient significativement plusfréquents dans le bras B comparé au bras Aétaient la neutropénie fébrile (11% vs 2% ; p= 0,0001) et la diminution de la fractiond'éjection ventriculaire gauche.

cONcLUSION

La chimiothérapie néoadjuvante avec doubleblocage HER2 n’améliorait pas le taux deréponse pathologique complète. Par contre,les anthracyclines augmentent significati-vement l'incidence de la neutropénie fébrileet implique une diminution de la fractiond'éjection ventriculaire gauche de grade ≥ à

2. Par conséquent, il faudra mieux favoriserun régime à base de carboplatine-taxane.Un suivi est nécessaire pour confirmer cesrésultats à long terme.

Phase�3�study�evaluating�efficacy�andsafety�of�veliparib�(V)�plus�carboplatin(cb)�or�cb�in�combination�with�standardneoadjuvant�chemotherapy�(NAc)�inpatients�(pts)�with�early�stage�triple-negative�breast�cancer�(TNBc).�

Charles E. Geyer, Joyce O'Shaughnessy,Michael Untch,


Des études cliniques suggèrent que le cancerdu sein triple négatif est sensible aux agentsendommageant l'ADN, y compris le carbo-platine. Le véliparib est un puissant inhibiteurde PARP qui peut améliorer l'activité anti-tumorale de tels agents. Dans cette étudede phase III randomisée en double aveuglecontrôlée par placebo, les auteurs ont évaluél'efficacité et la tolérance de l'addition duvéliparib au carboplatine ou du carboplatineen association avec la chimiothérapie néo-adjuvante standard chez des patientesatteintes d'un cancer du sein triple négatif,muté ou non.

Des patientes atteintes d’un cancer du seintriple négatif invasif (T2-T4 N 0-2 ou T1 N1-2) se prêtant à une résection chirurgicale ontété randomisées dans 3 bras 2: 1:1 (schémaci-après).

Le critère principal était la réponse complètepathologique dans les ganglions axillairesmammaires et ipsilatéraux (ypT0 / Tis, pN0)avec une puissance > à 80. Le critèred'évaluation secondaire était le taux deconservation mammaire.

61


Six cent trente-quatre patientes ont étéincluses. 316 sont randomisées dans le brasA, 160 dans le bras B et 158 dans le bras C.Les caractéristiques de base étaient bienéquilibrées entre les 3 bras. La médianed’âge était de 50 ans, 15% des patientes ontune mutation germinale BRCA, il y avaitenviron 10% de stade 1 et 71% de stade 2et 57% des patientes étaient N0. L’analysedes résultats ne montre pas de différencesignificative du taux de réponse complètepathologique entre le bras (A) véliparibpaclitaxel carboplatine et le bras (B) sans levéliparib (53,2% vs 57,5% p = 0,36).

Par contre, le taux de réponse complètepathologique était significativement plus élevédans le bras A comparé au bras (C) sans lecarboplatine ni le véliparib (53,2% vs 31,0%p <0,001). Dans l'analyse non pré-spécifiée,le taux de réponse complète pathologiquedans le bras B était également plus élevéque le bras C (57,5% vs 31,0% p <0,001).

L’amélioration du taux de réponse complètepathologique avec le carboplatine estindépendante du statut BRCA. Le taux deconservation mammaire était légèrementsupérieur dans le bras A (62%) comparé aubras B et C (44%). Cette différence n’étaitpas significative (p = 0,13).

Concernant la tolérance, le véliparib n'avaitpas d'impact sur la toxicité, par contre, l’ajoutdu carboplatine résulte en une augmentationsignificative des évènements indésirable degrade 3-4 (86% vs 45%) notamment uneaugmentation de la toxicité hématologiqueet gastro-intestinale. Suite à ces résultats,les auteurs concluent que l’amélioration dela réponse complète pathologique n’est pasdue à l’ajout du véliparib mais au carboplatinequi augmente largement la toxicité.

LOTUS�(NcT02162719):�A�double-blindplacebo�(PBO)-controlled�randomizedphase�II�trial�of�first-line�ipatasertib(IPAT)�+�paclitaxel�(P)�for�metastatic

triple-negative�breast�cancer�(TNBc).�JRebecca Alexandra Dent, Sung-Bae Kim,

Seock-Ah Im, et al;Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1009)

L’ipatasertib est un inhibiteur sélectif etcompétitif d’AKT, la voie PI3K/AKT étantsouvent activée dans les cancers du seintriple négatif, il était logique de tester l’intérêtde cette drogue dans cette pathologie.LOTUS est une étude de phase II randomiséecontrôlée par placebo en double aveugle

62


dans laquelle les auteurs ont comparé untraitement par ipatasertib + paclitaxel à unemonothérapie par paclitaxel en première lignechez des patientes atteintes d’un cancer dusein métastatique triple négatif. Cette étudeavait un double objectif principal, la surviesans progression dans la population enintention de traiter et la survie sansprogression dans le sous-groupe PTEN faibleévaluée par immunohistochimie. Les objectifssecondaires comprenaient le taux de réponseobjective, la durée de réponse, la survieglobale et la tolérance.

Dans cette étude, un total de 124 patientesont été incluses. L’évaluation du pTEN a étéeffectuée par immunohistochimie chez 101patientes et 48% étaient PTEN faible. L’étudede l’altération de la voie pTEN a été effectuéepar séquençage de nouvelle génération chez103 patientes dont 41% présentent unealtération. Les caractéristiques de base despatientes étaient généralement équilibréesentre les bras. Après un suivi médian de 10mois, dans la population en intention detraiter, la médiane de survie sans progressionétait supérieure dans le bras ipatasertib

comparé au bras contrôle (6.2 vs 4.9 mois ;HR= 0.6 ; IC90%=0.4-0.91 ; p=0.037) ainsique dans le sous-groupe des patientesPTEN- faible (n=26) (6.2 vs 3.7 mois ; HR=0.59 ; IC90%=0.30-1.16; p=0.18).

Ce bénéfice est plus élevé chez les 16patientes ayant des tumeurs avec altérationsde la voie PI3K/AKT1/PTEN. (9.0 vs 4.9 mois;HR: 0.44 ; IC90%=0.22-0.87). Le taux deréponse objective, la durée médiane de laréponse et le taux de bénéfice clinique dansla population totale et les sous-groupes sontlistés dans le tableau ci-dessous.

Concernant la tolérance, les effetssecondaires de grade ≥ à 3 observés dansle bras ipatasartib comparé au bras paclitaxelétaient la diarrhée (23% vs 0%), la neutro-pénie (18% vs 8%), et la pneumonie (5% vs0%). Une réduction de dose était nécessairechez 21% des patientes dans le brasipatasartib comparé à 6% dans le braspaclitaxel. Ces résultats justifient depoursuivre l’évaluation de l’ipatasertib dansla population avec altérations de la voiePI3K/AKT1/PT.

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Toshihiko Doi, Hiroji Iwata, Junji TsurutaniSingle agent activity of DS-8201a, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in heavilypretreated HER2 expressing solid tumors JClin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 108).

Le DS-8201a est un anticorps-médicamentexpérimental. Il est composé d'un anticorpshumanisé dirigé contre le HER2 attaché parun lieur tétrapeptide à un ratio élevé (7 to 8)d'un nouveau inhibiteur de topoisomérase I(Iexatecan), permettant le relargage de lachimiothérapie et l’inhibition de la topo-isomérase 1. Il agit également par effetbystander, ce qui fait de lui un grand candidatau traitement des tumeurs où l’expressionde HER2 est hétérogène.

Dans la partie 1 de cette étude, Doi et sescollaborateurs ont utilisé une méthode deréévaluation continue modifiée pour identifierla dose d'expansion chez les patients atteintsd'un cancer du sein ou de l'estomac. La partie2 a été conçue pour évaluer l'innocuité etl'efficacité dans 4 cohortes d'expansioncontenant des patients atteints d’un cancerdu sein HER2-positif précédemment traitéavec le T-DM1, d’un cancer gastrique HER2-positif traité avec trastuzumab, d’un cancerdu sein à faible expression HER2 et d’autrestumeurs exprimant HER2.

Un total de 89 patients ont été inclus, 24 dansla partie 1 et 65 patients dans la partie 2. Lenombre médian de traitements antérieurs étaitde 4. Dans la partie 1 d’escalade de dose, leDS-8201a a été administré jusqu'à 8.0 mg / kget les doses de 6.4 et 5.4 mg / kg administréesen intraveineux toutes les 3 semaines ont étéchoisies pour la partie 2. Il n'y avait aucunetoxicité dose-limitante et la dose toléréemaximum n'a pas été atteinte dans la partie 1.

Le traitement par le DS-8201a a été bien toléré.Parmi tous les patients ayant reçu les dosesde la partie 2, 43,6% ont présenté des

événements indésirables liés au traitement degrade 3/4, mais les auteurs n'ont pas observéde toxicité limitante la dose ni une toxicitécardiaque. Les événements indési-rables degrade 3 les plus fréquents étaient l'anémie(14,3%), la diminution du nombre deneutrophiles (12,0%), la diminution du nombrede globules blancs (9,0%) et la diminution dunombre de plaquettes (8,3%). Les évènementsindésirable de grade 4 comprenaient unediminution du nombre de plaquettes (3,8%),une diminution du nombre de neutrophiles (3%),une anémie (1,5%) et une diminution du nombrede globules blancs (1,5%).

Les données d’efficacité sont très promet-teuses avec un taux de réponse globale cheztous les patients recevant les doses de lapartie 2 de 42,2% et le taux de contrôle dela maladie était de 97,8%. Chez les patientsatteints d’un cancer du sein prétraité parTDM-1, le taux de réponse était de 45,7%et le taux de contrôle de la maladie était de100% chez les patients prétraités par T-DM1plus pertuzumab, les taux correspondantsétaient de 46,7% et 100%. Dans les cancersgastriques, le taux de réponse était de 44,4%.La médiane de survie sans progression étaitde 45,4 semaines (32,1- non atteint) dansles cancers du sein et de 27,3 semaines(13,4- non atteint) dans les cancersgastriques. Le DS-8201 a reçu une dési-gnation thérapeutique de pointe par la FDApour le traitement de patientes atteintes d'uncancer du sein HER2-positif, localementavancé ou métastatique et traitées partrastuzumab (Herceptin) et pertuzumab(Perjeta) et ont une progression de la maladieaprès ado-trastuzumab emtansine (T-DM1,Kadcyla). Une étude pivot de phase IIDESTINY-Breast01 évaluant l'innocuité etl'efficacité de DS-8201 chez des patientsatteints de cancer du sein HER2-positif nonrésécable et ou métastatique résistant ouréfractaire au T-DM1 a été lancée.

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Single�agent�activity�of�DS-8201a,�aHER2-targeting�antibody-drug

conjugate,�in�heavily�pretreated�HER2expressing�solid�tumors�

Toshihiko Doi, Hiroji Iwata, Junji Tsurutani J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 108).

Le DS-8201a est un anticorps-médicamentexpérimental. Il est composé d'un anticorpshumanisé dirigé contre le HER2 attaché parun lieur tétrapeptide à un ratio élevé (7 to 8)d'un nouveau inhibiteur de topoisomérase I(Iexatecan), permettant le relargage de lachimiothérapie et l’inhibition de la topo-isomérase 1. Il agit également par effetbystander, ce qui fait de lui un grand candidatau traitement des tumeurs où l’expressionde HER2 est hétérogène.

Dans la partie 1 de cette étude, Doi et sescollaborateurs ont utilisé une méthode deréévaluation continue modifiée pour identifierla dose d'expansion chez les patients atteintsd'un cancer du sein ou de l'estomac. La partie2 a été conçue pour évaluer l'innocuité etl'efficacité dans 4 cohortes d'expansioncontenant des patients atteints d’un cancerdu sein HER2-positif précédemment traitéavec le T-DM1, d’un cancer gastrique HER2-positif traité avec trastuzumab, d’un cancerdu sein à faible expression HER2 et d’autrestumeurs exprimant HER2.

Un total de 89 patients ont été inclus, 24dans la partie 1 et 65 patients dans la partie2. Le nombre médian de traitementsantérieurs était de 4. Dans la partie 1 d’escaladede dose, le DS-8201a a été administré jusqu'à8.0 mg / kg et les doses de 6.4 et 5.4 mg / kgadministrées en intraveineux toutes les 3semaines ont été choisies pour la partie 2. Iln'y avait aucune toxicité dose-limitante et ladose tolérée maximum n'a pas été atteinte dansla partie 1.

Le traitement par le DS-8201a a été bien toléré.

Parmi tous les patients ayant reçu les dosesde la partie 2, 43,6% ont présenté desévénements indésirables liés au traitement degrade 3/4, mais les auteurs n'ont pas observéde toxicité limitante la dose ni une toxicitécardiaque. Les événements indésirables degrade 3 les plus fréquents étaient l'anémie(14,3%), la diminution du nombre deneutrophiles (12,0%), la diminution du nombrede globules blancs (9,0%) et la diminution dunombre de plaquettes (8,3%). Les évènementsindésirable de grade 4 comprenaient unediminution du nombre de plaquettes (3,8%),une diminution du nombre de neutrophiles (3%),une anémie (1,5%) et une diminution du nombrede globules blancs (1,5%).

Les données d’efficacité sont très prometteusesavec un taux de réponse globale chez tous lespatients recevant les doses de la partie 2 de42,2% et le taux de contrôle de la maladie étaitde 97,8%. Chez les patients atteints d’un cancerdu sein prétraité par TDM-1, le taux de réponseétait de 45,7% et le taux de contrôle de lamaladie était de 100% chez les patientsprétraités par T-DM1 plus pertuzumab, les tauxcorrespondants étaient de 46,7% et 100%.Dans les cancers gastriques, le taux de réponseétait de 44,4 %. La médiane de survie sansprogression était de 45,4 semaines (32,1- nonatteint) dans les cancers du sein et de 27,3semaines (13,4- non atteint) dans les cancersgastriques. Le DS-8201 a reçu une désignationthérapeutique de pointe par la FDA pour letraitement de patientes atteintes d'un cancerdu sein HER2-positif, localement avancé oumétastatique et traitées par trastuzumab(Herceptin) et pertuzumab (Perjeta) et ont uneprogression de la maladie après ado-trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla). Uneétude pivot de phase II DESTINY-Breast01évaluant l'innocuité et l'efficacité de DS-8201chez des patients atteints de cancer du seinHER2-positif non résécable et ou métastatiquerésistant ou réfractaire au T-DM1 a été lancée.

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Biomarker�findings�and�mature�clinicalresults�from�KEYNOTE-052:�First-linepembrolizumab�(pembro)�in�cisplatin-ineligible�advanced�urothelial�cancer

(Uc).Peter H. O'Donnell, Petros Grivas, Arjun

Vasant Balar,J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4502)

Les comorbidités et l'insuffisance rénaleexcluent beaucoup des patients atteints d’uncancer urothélial avancé de recevoir unechimiothérapie. Les premiers résultats del'étude de phase 2 KEYNOTE-052 (NCT02335424) suggèrent le pembrolizumimabcomme traitement de 1ère ligne chez lespatients atteints d’un cancer urothélial avancéinéligible au traitement par le cisplatine. Danscette étude, les auteurs nous présentent lesdonnées actualisées de l'efficacité et de latolérance après un suivi ≥ à 9 mois. De plus,ils ont évalué les corrélations entre lesbiomarqueurs et la réponse clinique.

Dans cette étude, les patients atteints d’uncancer urothélial avancé inéligible autraitement par le cisplatine n’ayant jamaisreçu un traitement par chimiothérapie, avecun statut de performance ECOG > à 2, CrCl

≥ 30- <60 ml/ min, neuropathie / surdité degrade ≥ à 2 et une insuffisance cardiaque declasse NYHA 3) étaient incluable. Les patientsrecevaient un traitement par le pembroli-zumimab à 200 mg en intraveineux chaque3 semaines. L'imagerie a été réalisée auxsemaines 9, puis chaque 6 semaines lapremière année et par la suite toutes les 12semaines. L’objectif principal était laconfirmation du taux de réponse globaleévalué selon les critères RECIST v1.1 parun comité indépendant. Les corrélations entrele taux de réponse globale et le profild'expression de 18 gènes ou le score de PD-L1 positif par immunohistochimie ont étécalculés.

Après un suivi médian de 9.6 mois, lesrésultats montrent une augmentation de 5%du taux de réponse globale pour atteindre29% (IC à 95%, 24-34) dont 7% de réponsecomplète et 22% de réponse partielle. Unediminution de la masse tumorale étaitobservée chez 58% des patients, le tempsmédian jusqu’à la rechute était de 2 mois, ladurée médiane de réponse n'était pas encoreatteinte (intervalle, 1 + à 18 + mois) et 67%des réponses étaient encore en cours.

66

CANCER GéNITO-URINAIRES

cOMPTE -�RENDUcANcER GéNITO-URINAIRES



L’étude des biomarqueurs réalisée montreune corrélation positive entre la réponseclinique et les deux biomarqueurs. En effet,les patients qui ont une expression de PD-L1 ≥ à 10% avaient un taux de réponseobjective supérieur à celui obtenu chez lespatients qui ont une expression de PD-L1 <à 10% ; ceci est valable dans le setd’entrainement et de validation. (Tableau)

Le score de 18 gènes (GEP) étudié chez 72patients était lui aussi significativementassocié avec la réponse clinique (P< 0,0001)et la réponse était aussi corrélée avec tousles gènes (P < 0.05). De plus, Le score de18 gènes a identifié des lymphocytes Tinflammatoire chez 31 des 81 patientsrépondeurs qui n’ont pas été identifiés parle test CPS PD-L1.

Concernant la tolérance, des effetsindésirables de tout grade se sont produitschez 65% des patients dont des effetsindésirables de grade ≥ à 3 chez 19% despatients. Les effets indésirables observéspar les auteurs étaient la fatigue, prurit etéruption cutanée. Les effets indésirables àmédiation immunitaire de grade 1-2 sontsurvenus chez 21% des patients notammentl’hypothyroïdisme chez 10%.

cONcLUSION

Le pembrolizumab était bien toléré et aprovoqué des réponses cliniquementsignificatives et durables chez les patientsatteints d’un cancer urothélial avancéinéligible au cisplatine, y compris chez lespersonnes âgées et chez les patients ayantun mauvais statut de performance.

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Epacadostat�plus�pembrolizumab�inpatients�with�advanced�urothelialcarcinoma:�Preliminary�phase�I/IIresults�of�EcHO-202/KEYNOTE-037.�

David C. Smith, Thomas Gajewski, OmidHamid, et al;


Le pembrolizumab, un inhibiteur de la PD-1, est actif et bien toléré dans le carcinomeurothélial avancé déjà traité par des sels deplatine. L'epacadostat inhibe de manièrepuissante et sélective l'indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1), une enzyme decatabolisation du tryptophane qui a uneactivité immunosuppressive par l’intermé-diaire des cellules T et des macrophagesassociés à la tumeur. L’inhibition d’IDO-1 parl’epacadostat permet donc de restaurerl’immunité intratumorale. La surexpressiond'IDO1 est un facteur de mauvais pronosticcar il est associé à la progression tumoraleet à une survie plus courte. L’essai ECHO-202 / KEYNOTE-037 est une étude de phaseI / II ouverte étudiant l’association del’epacadostat avec le pembrolizumab chezdes patients adultes atteints de tumeursavancées. Dans cette présentation, lesauteurs rapportent les résultats préliminairesd'efficacité et de tolérance de cetteassociation dans la cohorte des patientsatteints d’un carcinome urothélial.

Des patients adultes ayant un carcinomeurothélial avancé, ayant déjà reçu untraitement antérieur par sel de platine ou untraitement alternatif (si le platine n'était pasapproprié) et aucun traitement antérieur parinhibiteur de point de contrôle étaient éligibles.Dans la phase I, les patients ont reçul’epacadostat en escalade de dose (25, 50,100 ou 300 mg PO BID) + le pembrolizumab(2 mg / kg ou 200 mg en intraveineux chaque

3 semaines); MTD n'a pas été dépassé. Pourla phase II, l’epacadostat à 100 mg +pembrolizumab à 200 mg chaque 3 semainesont été sélectionnés. La réponse a étéévaluée selon les critères RECIST 1.1. Latolérance a été évaluée chez les patientsayant reçu une dose ≥ 1 de cette association.

Un total de 40 patients 5 de la phase I et 35de la phase II ont été évalués. L'âge médianétait de 67 ans, 75% étaient des hommes,88% étaient blancs, 60% avaient un statutde performance ECOG égal à 1, les sitesdes métastases étaient les ganglions chez58%, le poumon chez 40%, l’os chez 23%et le foie chez 20% ; tous les patients avaientdéjà reçu un traitement antérieur par sel deplatine ; 28% des patients avaient uneexpression de PD-L1 ≥ à 1% et elle n’étaitpas évaluée chez 53% des patients. Letemps médian de suivi était de 33.8+semaines (intervalle 3.6 semaines à 131.0+semaines). Le temps médian d’exposition àl’epacadostat était de 20.1 semaines(intervalle 1 à 132+ semaines). Les résultatsde l’efficacité sont consignés dans le tableau.

À la date de clôture des données, 44% despatients évaluables avaient une réductiontumorale ≥ à 25%., le taux de réponse globale(RC+RP) était de 35% dont 8% de réponsecomplète et 10 réponses sur 14 étaientencore en cours (de 1 à 652+ jours) dont 3patients avec une réponse complète. Le tauxde contrôle de la maladie était de 53% dont18% qui ont stabilisé leur maladie. La plupartdes réponses était durable et la duréemédiane de réponse était de 30.6+ semaine(range: 9.7 à 93.1+ semaines). Les résultatsselon le taux d’expression PD-L1 ou lenombre de traitement préalable montrent uneréponse chez 64% et 38% des patientsrespectivement.

68


En plus des données d'efficacité, une analysea évalué l'innocuité du traitement. Des effetsindésirables de tous grades liés au traitementse sont produits chez 70% des patients.Parmi les effets indésirables les pluscommunes figuraient la fatigue (30%),l'éruption cutanée (20%), l'augmentation delipase (13%) la nausée (11%), et le prurit(10%). Des effets indésirables de grade ≥ à3 se sont produits chez 23% des patientsdont l’éruption cutanée chez 8% et la fatiguechez 3% des patients.

Les effets secondaires ont conduit à l'arrêtdu traitement chez 5% des patients de l'étude.Aucun décès lié au traitement n’a étérépertorié.

cONcLUSION

Le traitement par l’association del’epacadostat plus le pembrolizumab étaitgénéralement bien toléré et associé à unebonne réponse clinique comparé auxrésultats de la monothérapie inhibitrice de laPD-1 précédemment rapportée chez lespatients atteints d’un carcinome urothélialavancé. Une étude de phase III est prévue.

Epacadostat�plus�pembrolizumab�inpatients�with�advanced�Rcc:

Preliminary�phase�I/II�results�fromEcHO-202/KEYNOTE-037.

Primo Lara, Todd Michael Bauer, OmidHamid, et al;


Comme dans la précédente étude, lesauteurs ont évalué epacadostat associé aupembrolizumab mais cette fois-ci, ilsrapportent les données préliminaires del'efficacité et la tolérance dans la cohorte despatients atteints d’un carcinome rénal avancéinclus dans l’étude de Phase 1 / 2 ECHO-202/KEYNOTE-037.

Au total 33 patients atteints d’un cancer durein à cellules claires avancé, 11 patients dela phase 1 et 22 de la phase 2 ont été inclus.L’âge médian était de 63 ans, 70% était deshommes, 97% de race blanche, 61% avaientun statut de performance ECOG de 0, lescore MSKCC était favorable chez 9%,intermédiaire chez 74% et médiocre chez17% des patients. Sur les 30 patientsévaluables pour l'efficacité, 70% des patientsavaient déjà reçu un nombre de traitement

69


compris entre 0 et 1, 30% avaient déjà reçuun nombre de traitements ≥ à 2 pour unemaladie avancée. L’expression de PD-L1était évaluée chez 43% des patients et 20%d’entre eux était positifs. Dans le groupe despatients qui avaient déjà reçu un nombre ≤à 1 traitement, le taux de réponse objectiveétait de 47% (9/19) dont 3 réponsescomplètes et 16 réponses partielles et le tauxde survie sans maladie était et 58%. Dansle groupe des patients qui ont déjà reçu unnombre ≥ à 2 traitements, le taux de réponseobjective était de 9% (tous des réponsespartielles) et le taux de réponse sans maladieétait de 36%.

À la date de clôture des données, 7 sur 10réponses étaient toujours en cours (intervalle,1+ à 372+ jours). Et la durée médiane de laréponse était de 26.8+ semaines (intervalle18.1+ to 53.1 semaines). La toléranceressemblait à ce que nous avons déjà listédans la précédente présentation. Deuxpatients ont abandonné le traitement enraison d'effets indésirables graves (hépatiteauto-immune de grade 3, n = 1, méningiteaseptique de grade 3 / céphalée / nausée /vomissement / anxiété, n = 1).

cONcLUSION

Le traitement était généralement bien toléréet associé à des résultats de réponseencourageants chez des patients atteintsd’un cancer du rein à cellules claires avancéayant déjà reçu un nombre de traitemententre 0-1, cette réponse était indépendantede l’expression de PD-L1. Selon les auteurs,cette association représente une nouvellestratégie de traitement par immunothérapiepour le cancer du rein et une étude de phase3 est prévue.

LATITUDE:�A�phase�III,�double-blind,randomized�trial�of�androgen

deprivation�therapy�with�abirateroneacetate�plus�prednisone�or�placebos�innewly�diagnosed�high-risk�metastatichormone-naive�prostate�cancer.�

Karim Fizazi, Namphuong Tran, LuisEnrique Fein, et al;

J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA3)

Les patients atteints d’un cancer de laprostate métastatique à haut risquenouvellement diagnostiqué ont un mauvaispronostic. L’essai ATITUDE était une étudede phase III randomisée, en double aveugle,multicentrique et internationale de grandeenvergure. Cette dernière étudiait l’utilisationde l’acétate d’abiratérone (AA) en associationà l’hormonothérapie comme traitement depremière ligne du cancer de prostatemétastatique à forte charge tumorale.

1199 patients atteints d’un cancer de prostatemétastatique nouvellement diagnostiqués (≤à 3 mois de la randomisation) ayant un statutde performance ECOG 0-2, un Gleason ≥ à8 avec métastases osseuses ou viscéralesmesurables ont été randomisés 1:1 dans 2bras, dans le 1er bras (n=597), les patientsrecevaient une hormonothérapie + uninhibiteur de la synthèse androgéniquel’acétate d’abiratérone à 1000 mg/j +Prednisone à 5 mg /j ou dans le bras contrôle(n=602) dans lequel les patients recevaientune hormonothérapie + 2 placebos. Cetteétude avait un double objectif primaire quiétait la survie globale et la survie sansprogression radiologique. Les objectifssecondaires étaient l’amélioration des duréesentre l’inclusion et l’augmentation de ladouleur, l’augmentation du PSA, l’apparitiond’un évènement squelettique osseux, lanécessité d’un recours à la chimiothérapie

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et la nécessité du recours à un autretraitement. 2 analyses intermédiaires (50 et85% des évènements nécessaires) et uneanalyse finale étaient initialement prévues.

Les caractéristiques des patients étaientéquilibrées entre les 2 bras. Lors de cettepremière analyse qui intervient après un suivimédian de 30.4 mois, 406 des 852 évène-ments attendus (48%) avaient eu lieu. 58%de ces évènements étaient dans le brascontrôle. Les résultats de l’efficacité sontlistés dans le tableau. L’analyse des résultatsmontrent une réduction de 38% du risque dedécès dans le bras abiratérone (HR=0.62IC95% : 0.51 ; 0.76, p < 0.0001). Dans lebras abiratérone, la médiane de survieglobale n’était pas encore atteinte, tandisque celle dans le bras contrôle était de 34.7mois (Figure).

Les taux de survie à 3 ans étaient de 66%dans le bras abiratérone versus 49 % dans

le bras contrôle. Ce bénéfice était observéindépendamment du statut OMS, la présenceou non d’une maladie viscérale, un score deGleason supérieur ou inférieur à 8, présencede plus ou moins 10 lésions osseuses. Deplus, la survie sans progression radiologiqueétait significativement supérieure dans lebras abiratérone comparé au bras contrôle(33 mois vs 14.8 mois ; HR=0.47 ; IC95%:0.39 ; 0.55 ; p< 0.0001).

Tous les critères secondaires étaientsupérieurs dans le bras abiratérone comparéau bras contrôle. Le temps jusqu’à laprogression de la PSA (33.2 mois vs 7.4mois) ; le temps jusqu’à la progression de ladouleur (NA vs 16.6 mois) ; le temps jusqu’àl’apparition d’un évènement osseux n’étaitpas atteint dans les 2 bras ; le temps jusqu’aurecours à la chimiothérapie (NA vs 38.9 mois);le temps jusqu’au recours à un autretraitement anticancéreux (NA vs 21.6 mois)(Tableau).

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Le profil de tolérance était satisfaisant, leseffets indésirables de grade 3 observés parles auteurs étaient l’augmentation del’hypertension dans le bras abiratéronecomparé au bras contrôle (20.3 vs 10%) maisaucun n’a mené à une interruption dutraitement, l’augmentation de l'hypokaliémie(10.4 vs 1.3) et l’augmentation de l’ALT (5.5vs 1.3%) ou de l’AST (4.4 vs 1.5%). Deuxpatients ont interrompu le traitement parabiratérone en raison d’une hypokaliémie. 2patients/groupe sont morts suites à un AVCet 10 patients dans le bras abiratérone versus6 dans le bras contrôle sont décédés detroubles cardiologiques.

Suite à ces résultats, l’étude a été inter-rompue pour cause de perte de chance dansle bras de référence et l’Acétate d’Abiratéroneet peut devenir le prochain traitement deréférence en première ligne métastatiquepour les adénocarcinomes de prostate à fortecharge tumorale.

Atezolizumab�(atezo)�in�platinum-treated�locally�advanced�or�metastaticurothelial�carcinoma�(mUc):�Safetyanalysis�from�an�expanded�access

study.�Joaquim Bellmunt, Sumanta K. Pal,

Hanzhe Zheng, Darren Tayama, J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4532)

Actuellement, le traitement des patientsatteints d’un cancer urothélial localementavancé ou métastatique est la chimiothérapieà base de sel platines mais la majorité deces patients progresse. L’atézolimab unanticorps monoclonal anti-PD-L1 a étéapprouvé aux Etats-Unis pour le traitementdu carcinome urothélial métastatique aprèstraitement par sel de platine. De plus, uneautorisation de prescription provisoire enpremière ligne pour les patients non éligiblesà une chimiothérapie a été accordée. Danscette étude, l’équipe de Bellmunt nousprésente les résultats préliminaires sur latolérance et l’efficacité d'un programme visant

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à accorder un accès élargi à l’atézolimabavant la disponibilité commerciale. L’objectifprincipal de cette étude était multiple incluant,le taux de réponse objective, la durée deréponse et le taux de contrôle de la maladie(RC+RP+SD).

Entre novembre 2015 et août 2016, 214patients atteints d’un carcinome urothélialmétastatique qui ont progressé pendant ouaprès un traitement par sel de platine ont étéinclus et traités par l’atézolimumab à 1200mg toutes les 3 semaines. L’âge médian étaitde 69 ans, 76% était des hommes, 91%avaient un statut de performance ECOG de0/1 ; 78% avaient leur tumeur primitive à lavessie, 2% au niveau de l’urètre et 8% auniveau de l’uretère; 66% des patients avaientdes métastases viscérales ; 25% desmétastases au foie ; 19% avaient un tauxd’hémoglobine < à 10 g/dl, 55% avaient reçuun traitement par carboplatine et 51% avaientune expression de PD-L1 entre 2 et 3. Ladurée médiane du traitement était de 9semaines (intervalle 3-26). Le traitement parl’atézolimumab avait provoqué un contrôlede la maladie chez 49 % des patients dont3% de réponse complète, 12% de réponsepartielle et une stabilité chez 34% despatients. Le taux de réponse globale évaluépar l’investigateur était de 15%.

Concernant le profil de tolérance, 89 % despatients ont manifesté un évènementindésirable. Des évènements de tous gradesliés au traitement par atézolimumab ont éténotés chez 46 % des patients. 11% desévènements indésirables ont conduit à uneinterruption de dose et 6 % à l’arrêt définitifdu traitement. Environ 90 % des évènementsétaient de grade 1-2 notamment, l’asthénie,la perte d’appétit, et l’anémie et 8 % étaientde grade 3 à 5, les 2 évènements indésirables

de grade 5 étaient un ileus et une insuffisancerespiratoire aigüe.

cONcLUSION

Cette étude montre que l’atézolimumab a unprofil de tolérance et de sécurité favorabledans cette indication, ces résultats sont àprendre avec précaution car le design del’étude ne permet pas de conclure sur lasurvie des patients.

IMmotion150:�A�phase�II�trial�inuntreated�metastatic�renal�cell

carcinoma�(mRcc)�patients�(pts)�ofatezolizumab�(atezo)�and�bevacizumab(bev)�vs�and�following�atezo�or�sunitinib

(sun).Michael B. Atkins, David F. McDermott,

Thomas Powles; et al;J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4505)

Les premiers résultats de l’étude IMmotion150 présentés en janvier à l’ASCO® GUavaient montré que le traitement en 1ère lignepar l’association atézolizumab au bévaci-zumab dans le cancer du rein métastatiqueaugmente significativement la survie sansprogression comparé à l’atézolizumab seul,et au traitement standard sunitinib. (11,7 moisvs 8.4 mois respectivement). Cette amélio-ration était encore plus importante chez lespatients qui avaient une très forte expressionde PD-L1 (14,7 mois vs. 7,8 mois pour lesunitinib).

Le schéma de l’étude autorisait le cross overdes patients des bras atézolizumab seul ousunitinib vers le bras atézolizumab +bévacizumab, en cas de progression. Dans

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cette étude, Michael Atkins et son équipenous présentent les résultats portant sur lespatients ayant bénéficié d’un cross-over desdeux bras monothérapie vers le brasassociation. L'analyse primaire a été modifiéeavant l'analyse finale afin de représenter ledouble objectif principal qui était la surviesans progression dans la population enintention de traiter évaluée par un comitéindépendant selon les critères RECIST v1.1et chez les patients ayant une expression dePD-L1 évaluée par immunohistochimie ≥ à1% sur les cellules immunitaires infiltrant lestumeurs.

Au total, 101 patients ont effectué un cross-over après progression, 44 du brasatézolizumab et 57 du bras sunitinib. Lescaractéristiques des patients étaientcomparables entre les 2 bras et 54% d’entreeux étaient PD-L1 +. L’analyse des résultatsdans cette population montre que letraitement par atézolizumab + bévacizumaba réengendré un taux de réponse totale de26% dont 24% chez les patients du brasatézolizumab et 28% des patients du brassunitinib. La survie sans progression dansla population en intention de traiter évaluéepar un comité indépendant était de 8,8 mois.Cette survie était plus accentuée dans lebras après-atézolizumab comparé au brasaprès-sunitinb (12.6 vs 8,3 mois respecti-vement).

Lorsque les patients sont classés en fonctionde leur réponse en première ligne, lesrésultats montrent une médiane de surviesans progression de 20,1 mois chez lespatients qui avaient répondu à la mono-thérapie. La tolérance était comparable auprofil individuel observé lors du traitementen 1ère ligne par cette association.

cONcLUSION

Cette étude montre que le cross-over versle bras atézolizumab + bévacizumab despatients atteints d’un cancer du reinmétastatique en progression après mono-thérapie, a engendré des réponses trèsencourageantes et ceci indépendamment dutraitement administré au préalable. Lesrésultats de l’étude de Phase III qui a déjàdémarré IMmotion 151 comparant untraitement par atézolizumab + bévacizumabà un traitement par sunitinib sont attendus.

Randomized�phase�III�trial�of�adjuvantpazopanib�versus�placebo�after

nephrectomy�in�patients�with�locallyadvanced�renal�cell�carcinoma�(Rcc)

(PROTEcT).�Robert J. Motzer, Naomi B. Haas, Frede

Donskov, et al ; J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4507)

L’étude PROTECT est un essai de phase IIIrandomisé qui a évalué l'efficacité et latolérance du pazopanib en adjuvant aprèsnéphrectomie chez des patients atteints d'uncarcinome rénal localement avancé.

Un total de 1538 patients atteints d’un cancerdu rein à cellule claires pT2 de haut gradeou Pt3 réséqué ont été randomisés au hasardpour recevoir du pazopanib ou un placebopendant 1 an. Après le traitement de 403patients, la dose initiale de 800 mg a étéabaissée à 600 mg pour améliorer latolérance et le critère d’évaluation principala été changé en survie sans maladie dansle groupe recevant le pazopanib à une dosede 600 mg. L’analyse primaire a été effectuée

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après l’incidence de 350 événements deprogression dans le groupe en intention detraiter à 600 mg et l’analyse de la survie sansprogression a été réalisée après 12 mois.Les critères d’évaluation secondaires étaientla survie sans progression à 800 mg et dansla population totale en intention de traiter etla tolérance.

Les caractéristiques des patients étaientsimilaires entre les 2 bras. L’âge médian étaitde 58 ans ; 73% était des hommes ; 94%ont eu une néphrectomie totale ; 65% avaientun fuhrman de grade 3 ; 94% étaient N0 et78% étaient pT3GN0. Les résultats del'analyse primaire de la survie sans maladiechez la population en intention de traiter à600 mg n'étaient pas significatifs [HR: 0,862;IC à 95%, 0,699, 1,063; p = 0,165] (tableau).

Le critère d'évaluation secondaire qui étaitla survie sans maladie dans la population enintention de traiter à 800 mg et en intentionde traiter chez toute la population a impliquéune réduction du risque de 31% et de 20%

respectivement. L'analyse de la survie sansmaladie mise à jour dans la population à 600mg a montré une HR plus élevée avec unsuivi plus long.

L'augmentation des taux de l’alanine-aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) était l'événementindésirable le plus fréquent entraînant l'arrêt dutraitement dans les groupes PAZ 600 (ALAT16% et ASAT 5%) et dans le groupe pazopanibà 800 mg (ALAT 18% et ASAT 7%).

cONcLUSION

L'étude n'a pas atteint le critère d'évaluationprimaire qui était la survie sans maladie dansle groupe en intention de traiter à 600 mg;cependant, une diminution de 31% du risquede rechute a été observée dans le groupe800 mg. Le profil de tolérance dans lesgroupes des patients recevant la dose de600 et 800 mg étaient similaires etcompatibles avec l'expérience antérieureavec le pazopanib.

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cONcLUSION

Les investigateurs ne recommandent pasl’utilisation du pazopanib en adjuvant aprèsrésection d’un cancer du rein localementavancé.

A�Phase�I�Study�of�Enfortumab�Vedotin:Updated�Analysis�of�Patients�withMetastatic�Urothelial�cancer.�

Daniel Peter Petrylak, Raymond P. Perez,Jingsong Zhang,


L’enfortumab vedotin un anticorps conjugué,associant un anticorps dirigé contre unpeptide transmembranaire la Nectin-4exprimé dans près de 97% de carcinomesurotheliaux métastatiques, mais aussi dansd’autres types tumoraux, a un poison dufuseau mitotique l’auristatine E. Apres fixationde l’anticorps sur sa cible, cette dernière estinternalisée, et le lien reliant l’anticorps àl’auristatine E est lysé, permettant lerelargage de la chimiothérapie et son activitéantitumorale.

Cette étude de phase I d’escalade de dose,a inclus des patients atteints d’un carcinomeurothélial déjà traité par un nombre ≥ à 1chimiothérapie. Tous les patients ont reçuune escalade de dose de l’enfortumabvedotin (0.5, 0.75, 1, 1.25 mg/kg) en IV 1 foispar semaine pour 3 des 4 semaines.L'expression de Nectin-4 a été déterminéepar immunohistochimie sur les tumeursd'archives. L’objectif principal était la toléranceet l’objectif secondaire était l’efficacité évaluéetoutes les 8 semaines selon les critèresRECIST v1.1

Au total, 81 patients atteints d’un carcinomeurothelial métastatique ont été inclus dansl’étude. L’âge médian était de 67 ans

(extrêmes : 41-84), 95% étaient traités aupréalable par platine, 43% par texane et 46%par inhibiteur du point de contrôle immu-nitaire. 61% des patients étaient porteurs demétastases viscérales, 23% de métastaseshépatiques, 48% de métastases pulmonaireset ils avaient une très forte expression deNectin-4. La tolérance était bonne, lesévénements indésirables de tous grades liésau traitement étaient observés chez 85% despatients incluant la diarrhée, la fatigue, lanausée et les prurits qui étaient de grade 2chez 25% de patients. Les effets secondairesde grade ≥ à 3 ont été observés chez 28%des patients et elles étaient du type infectionurinaire chez 10% des patients et d’hypo-phosphoremie chez 9 % des patients. LaRP2D est de 1,25 mg/kg iv à J1, J8, J15 tousles 28 jours.

L’activité clinique évaluée sur 60 patients aété très prometteuse, le taux de réponseglobale était de 41% (IC95 : 29,3-53,2), dont4% de réponse complète. Chez les patientsprétraités par un inhibiteur du point decontrôle immunitaire, le taux de réponse étaitde 44% (IC95 : 26,4-62,3) et chez les patientsporteurs de métastases hépatiques (n=16),il était de 47% (IC95 : 24,4-71,1). La duréemédiane du traitement était de 26 semaines,la durée médiane de la réponse était de 18semaines (IC95%I: 8.4–40.1) et la duréemédiane de la survie sans progression étaitde 17 semaines (95% CI: 15.1–23.3).

cONcLUSION

Le traitement par enfortumab vedotin a étébien toléré avec une activité clinique trèsprometteuse chez des patients atteints d’uncancer urothélial lourdement prétraité mêmechez les patients réfractaires au traitementpar inhibiteur du point de contrôle immunitaire(immune chekpoint).

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société française de cancérologie privée | la sfcp …...des données de santé numériques du...

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