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Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

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Page 1: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

Chimiothérapie adjuvante

Dr Anne-Claire HARDY-BESSARDClinique Armoricaine, Saint-Brieuc

SFCP, Metz 19 Sept 2008

Page 2: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

Quoi de neuf ?

• 18 Aout 2008 : RBU Inca Cancer du sein

• Décembre 2007 : SABCS

• Mai 2008 : ASCO

• Septembre 2008 : ASCO BREAST

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RBU Inca Cancer du sein

ADJUVANT 1 2 3

EpirubicineEpirubicine + Herceptin

XX

Herceptin 1 an X

Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo

XX

Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)

XXX

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Epirubicine

• Tous les droits mais pas avec l’Herceptin

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Herceptin 1 an

• Association avec taxanes non évoquée

• TCH ???

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NSABP B31T 3 sem. x 4

T 3 sem. x 4 + H hebdo. 12 moisAC x 4

HERAObservation H 3 sem. x 12 moisH 3 sem. x 24 mois

Toute chimio. adj. ou néoadj.

NCCTG N9831

T hebdo. x 12

T hebdo. x 12

T hebdo. x 12 + H hebdo. 12 mois

AC x 4

BCIRG 006

Tx 3 sem. x 4AC x 4

AC x 4 Tx 3 sem. x 4 + H 12 moisCarboplatine + Tx 3 sem. x 6 + H 12 mois

H hebdo. 12 mois

PACS 04FEC x 6

ET x 6

Observation

H 3 sem. x 12 mois

H = trastuzumab

AC = adriamycine-cyclophosphamide

ET = épirubicine-docétaxel

T = paclitaxel. Tx = docétaxel

D’après Saint-Gall 2003

Essais d’Herceptin® adjuvant

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Schéma des deux études initiales • NSABP B31 2 770 patientes, N+, HER2 IHC 3+ ou FISH+

– Objectif : survie globale

• NCCTG N9831 3 300 patientes, N+ et N-, HER2 IHC 3+ ou FISH+

– Objectif : survie sans récidive

E.H. Romond et al., ASCO 2005

AC (adriamycine/cyclophosphamide 60/600 mg/m2 toutes les 3 sem. x 4

paclitaxel 175 mg/m2 toutes les 3 sem. x 4

paclitaxel 80 mg/m2 hebdomadaires x 12

trastuzumab dose de charge 4 mg/kg puis 2 mg/kg hebdomadaires x 51 (1 an)

Bras A (contrôle)

Bras B (séquentiel)

Bras C (concomitant)

Bras 1

Bras 2

AC P

H

Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831

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87 %87 %85 %85 %

67 %67 %

75 %75 %

AC AC TT 1 6791 679 261261AC AC THTH 1 6721 672 134134

%

HR = 0,48 ; 2 p = 3 x 10-12

AC AC THTH

AC T

Années depuis la randomisation

n Événements

Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 Survie sans maladie

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0 1 2 3 4 550

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

50

60

70

80

90

100

B31 N9831

AC AC TH 864 83TH 864 83AC AC T 872 171T 872 171 AC AC T 807 T 807 90 90

AC AC TH 808 51TH 808 51

n Événements

HR = 0,45 ; 2 p = 1 x 10-9 HR = 0,55 ; 2 p = 0,0005

AC AC THTH AC AC THTH

AC AC TT

AC AC TT

74 %74 %

87 %87 %85 %85 %

66 %66 %

78 %78 %

87 %87 %86 %86 %

68 %68 %

Années depuis la randomisation

%

n Événements

%

Analyse NSABP B31/NCCTG N9831 Survie sans maladie de chaque étude

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AC AC THTH94 %94 %91 %91 %

87 %92 %AC T

AC AC TT 1 6791 679 9292AC AC THTH 1 6721 672 6262

HR = 0,67 ; 2 p = 0,015

Années depuis la randomisation

n Décès

B31/N9831

Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 Survie globale

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100908070605040302010

0

0 1 2 3 4Years

Number of patients followedB 842 501 285 162 20C 840 520 285 178 17

AC --> T --> H Events=84

AC --> T + H --> HEvents=53

%

Hazard ratio=0.64Stratified logrank 2P=0.0114

Analyse NCCTG N9831 Quand commencer Herceptin? B vs C

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Cancer du sein invasif HER2+ IHC3+ ou FISH+ avec confirmation centralisée

Chirurgie + chimiothérapie (néo)adjuvante (CT) radiothérapie

StratificationStratificationStatut ganglionnaire, type de CT adjuvante, RH, hormonothérapie, âge, région

RandomisationRandomisation

Trastuzumab8 mg/kg 6 mg/kg

3 sem. x 2 ans

Trastuzumab8 mg/kg 6 mg/kg

3 sem. x 1 anObservation

5 090 patientes incluses

5 081 patientes analysables à 1 an

n = 1 694 n = 1 694 n = 1 693

ASCO 2005 n = 3 387

M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005

16

Etude HERA

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Caractéristiques des patientes

Résultats

• Relecture centralisée du statut HER2• 50 % RH+ 32 % N-• 6 % chimiothérapie adjuvante sans anthracyclines

0,260,47-1,23

0,7696 %95 %Survie globale

< 0,0001

0,40-0,66

0,5189,7 %81,8 %Survie sans métastase

< 0,0001

0,40-0,63

0,5087,2 %78,6 %Survie sans récidive

pIC95RRBras trastuzumab

(Herceptin®)

Bras contrôl

e

Etude HERA

M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005

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Vie

sans

mala

die

(%

)

Mois depuis la randomisation

SSM IC95 p

127 85,8 0,54 0,43-0,67 < 0,0001

220 77,4

1 an d ’Herceptin®

Observation

100

80

60

40

20

0

n à risque

0 5 10 15 20 25

1 693 1 428 994 580 280 87

1 694 1 472 1 067 629 303 102

Événements

2 - ans% HR

Etude HERA : Survie sans maladie

M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005

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4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6

1 Year Trastuzumab

N=3,222

1 Year Trastuzumab

ACT

ACTH

TCH

Her2+(Central FISH)

N+or high risk N-

4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

BCIRG 006

Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status

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Endpoints

Primary• Disease-free Survival

Secondary• Overall Survival• Toxicity• Pathologic & Molecular Markers

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Tumor Characteristics

Randomized (n=3,222)

AC-Tn=1,073

AC-THn=1,074

TCHn=1,075

Number of nodes + % % %

0 29 29 29

1 – 3 39 38 39

4 – 10 22 24 23

> 10 11 9 10

Tumor Size (cm) % % %

2 41 38 40

> 2 and 5 53 55 54

> 5 6 7 6

ER and/or PR + 54 54 54

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Disease Free Survival

% D

ise

ase

Fre

e0.

50.

60.

70.

80.

91.

0

0 1 2 3 4 5

Year from randomization

77%

86%

80%

73%

84%

80%86%

93%

91%

Patients Events

1073 147 AC->T

1074 77 AC->TH

1075 98 TCH

HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001

HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002

First Interim Efficacy Analysis

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RBU Inca Cancer du sein

ADJUVANT 1 2 3

EpirubicineEpirubicine + Herceptin

XX

Herceptin 1 an X

Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo

XX

Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)

XXX

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HR positive

Patients with N+ and N-

≥ 2 cm(N = 4988)

P3: Paclitaxel 175Q3W x 4

P1: Paclitaxel 80QW x 12

D3: Docetaxel 100Q3W x 4

D1: Docetaxel 35QW x 12

Doxo 60 mg/m2 Cyclo 600

mg/m2 Q3W x 4 cycles

Week 12, randomization

Week 24, completion of therapy if HR negative

TamoxifenOR

Aromatase inhibitorOR

Switchx 5 years

±

Paclitaxel QW and Q3W vsDocetaxel QW and Q3W

Sparano JA, et al. SABCS 2005. Abstract 48.

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OutcomePacli 3 n=1261

Pacli1n=1239

Docé3 n=1243

Docé1n=1245

P

Protocol-defined negative outcome

• All events, n 230 195 206 225

• Relapse ± death, n 199 172 171 192

• Death, other, n 21 18 24 24

• Contralateral BC, n 10 5 11 9

Survival without relapse/new tumor, HR compared with P3

1.20 1.13 1.03 .06

• 4-year disease-freeS, % 81 84 83 81

• 4-year overall survival, % 89 92 89 89

Sparano JA, et al. SABCS 2005. Abstract 48.

*Disease-free survival advantage of P1 over P3, P = .06; D3 and D1 regimens not significantly different from P3, P = .20 and .78, respectively.

Paclitaxel QW and Q3W vsDocetaxel QW and Q3W

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RBU Inca Cancer du sein

ADJUVANT 1 2 3

EpirubicineEpirubicine + Herceptin

XX

Herceptin 1 an X

Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo

XX

Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)

XXX

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TAC vs FAC

Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicine 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

5-FU 500 mg/m2

Doxorubicine 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

FAC

TAC

R Toutes les 3 semaines x 6 cycles

Stratification• Ganglions

1-3 4+

• Centre

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Caractéristiques de la tumeur

TACn=745

%

FACn=746

%Taille de la tumeur, cm

2 40 43

>2 and 5 53 51> 5 8 6

Statut ganglionnaire

1-3

62

62

4 + 38 38

RE+ et/ou RP+ 76 76

HER2+ (FISH) 21 22

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Survie sans rechute (ITT)

75%

N Evènements HR P

Log Rank stratifié

TAC 745 172 0.72 .0010

FAC 746227

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

FAC

TAC

Pro

babili

té c

um

ula

tive

68%

Temps (mois)

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Survie globale (ITT)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

FAC

TAC

Pro

babili

té c

um

ula

tive

87%

81%

N Evènements HR PLog-Rank stratifié

TAC 745 91 0.70 .0080

FAC 746 130

Temps (mois)

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SSR par statut ganglionnaire%

en v

ie s

ans

rech

ute

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

100

90

80

70

60

50

FAC

TAC

100

90

80

70

60

50

FAC

TAC

HR = 0.83 P = 0.17

HR = 0.61 P = 0.0009

1-3 ganglions >4 ganglions

Temps jusqu’au 1er évènement

Rapport des HRs 1.34 p= 0.1457

Temps jusqu’au 1er évènement

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PACS 01

CHIRURGIE

R

6FEC100Fluorouracile 500 mg/m² J1Epirubicine 100 mg/m² J1Cyclophosphamide 500 mg/m² J1

6 cycles tous les 21 jours

3FEC100-3D3 FEC 100 tous les 21 jours suivis de 3 Docetaxel 100 mg/m²tous les 21 jours

Tamoxifene 20 mg/jour pendant 5 ans prescrit chez les patientes RH+ après chimiothérapieProphylaxie primaire avec G-CSF et antibiotiques non-autorisée

Stratification par: Centre Age: > or < 50 N: 1-3; > 4

Suivi médian: 59,7 mois

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Caractéristiques

6FEC100N=996

3FEC100-3DN=1003

² test

Age, médiane (intervalle) 49,8 (26,2-66,9) 50,0 (25,2-65,0) 0,38

< 50 ans, % 50,7 49,8 0,70

Tumorectomie, % 51,2 52,9 0,59

pT 2 cm, % 65,5 60,9 0,08

N 1-3, % 61,3 62,4 0,77

SBR 2-3, % 84,7 82,7 0,51

RE positive, % 71,1 76,3 0,016

RE et RP negative, % 22,3 19,1 0,023

Tamoxifene, % 65,5 68,4

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SSR à 5 ans, ITT

Log-rank non ajusté P= 0,012

Log-rank ajusté P = 0,014Pro

babili

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Temps (ans)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

3FEC100-3Docetaxel: 78,3%

6FEC100: 73,2%

HR (Cox model) = 0,83 [0,69-0,99], P = 0,041

Rechutes = 482218 (21,7%)264 (26,5%)

RR: 17%

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SSR par N, ITTN > 4

Log-rank P = 0,042HR (Cox model) = 0,76 [0,58-1,00]

Kapla

n-M

eie

r E

stim

é

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Survie (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8

6FEC100

3FEC100-3Docetaxel

N 1-3

Log-rank P = 0,120HR (Cox model) = 0,87 [0,68-1,11]

Kapla

n-M

eie

r E

stim

é

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Survie (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8

6FEC100

3FEC100-3Docetaxel

Page 33: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

Survie Globale, ITTPro

babili

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Temps (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8

Décés = 235100 (10,0%)135 (13,5%)

Log-rank non ajusté P = 0,013

Log-rank ajusté P = 0,017

HR (Cox model) = 0,77 [0,59-1,00], P = 0,050

3FEC100-3Docetaxel: SG à 5 ans = 90,7%

6FEC100: SG à 5 ans = 86,7%

RR :23%

Page 34: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

RBU Inca Cancer du sein

ADJUVANT 1 2 3

EpirubicineEpirubicine + Herceptin

XX

Herceptin 1 an X

Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo

XX

Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)

XXX

Page 35: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With

Docetaxel Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast

Cancer

J Clin Oncol. 2006;24:5381-5387.Jones & al. SABCS 2007

Page 36: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

US Oncology 9735: Study Design

•N=1016•71% ER+•48% N–

AC x 4 q3wDoxorubicin (60 mg/m2)Cyclophosphamide (600 mg/m2)

n=510

TC x 4 q3wTaxotere (75 mg/m2) Cyclophosphamide (600 mg/m2)

n=506

Eligibility: Stage I, II, or III disease

R

Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-5387.

Chemotherapy doses based on actual BSA (no cap)Chemotherapy given prior to radiationTamoxifen for all ER+ patients after chemotherapy +/- radiation

Page 37: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

Disease-free Survival by Treatment

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

Page 38: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

Disease-free Survival by Treatment

and Age Group

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

Page 39: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

DFS for HER2-positive Patients

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

27% HER+

Page 40: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

DFS for HER2-negative Patients

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

Page 41: Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

Overall Survival by Treatment

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

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Overall Survival by Treatment

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

•N=1016•71% ER+•48% N–

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Survie Globale, ITTPro

babili

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Temps (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8

Décés = 235100 (10,0%)135 (13,5%)

Log-rank non ajusté P = 0,013

Log-rank ajusté P = 0,017

HR (Cox model) = 0,77 [0,59-1,00], P = 0,050

3FEC100-3Docetaxel: SG à 5 ans = 90,7%

6FEC100: SG à 5 ans = 86,7%

RR :23%

PACSO1, 1999 ptes, toutes N+, 40% > 3N+

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Etude TANGO

•N=3152•41% ER-•77% N+•65% III•61% > 2cm•55% <50 ans•26% HER2 3+

EC 90x 4 q3w puis 4 TXL 175 / 3 sem + GEM 1250 J1 J8

n=1576

n=1576

R

Pool et al. J Clin Oncol. 2008

EC 90x 4 q3w puis 4 TXL 175 / 3 sem

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Etude TANGO

Pool et al. J Clin Oncol. 2008

Suivi 35 mois

339 décès

548 évènements

Pas de différence en DFS ni en SG

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CALGB/CTSU 49907 > 65 ans

•N = 633•66% HR+•69% N+•54% > 2cm•61% > 70 ans

6 CMF ou 4 AC

R

Muss et al. J Clin Oncol. 2008

Capécitabine 2000 mg/m² J114/ 3 sem X6

DFS 91% TAC86% FACHR 0,66 ( 0,46-0,94) p = 0,202

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Muss et al. J Clin Oncol. 2008

2,4 fois plus d’évènements dans le bras Capé p = 0,0003

2,1 fois plus de décès dans le bras Capé p = 0,02

2 DC toxiques dans le bras Capé

CALGB/CTSU 49907 > 65 ans

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TAC vs FAC

Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicine 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

5-FU 500 mg/m2

Doxorubicine 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

FAC

TAC

R Toutes les 3 semaines x 6 cycles

T1-T3N0 II ou III 2cm < 35 ans HR-

Martin & al ASCO 2008

1059 patientesSuivi 6 ans

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TAC vs FAC

Martin & al ASCO 2008

DFS 91% TAC86% FACHR 0,66 ( 0,46-0,94) p = 0,202

OS 97% TAC95% FAC45DC 19 TAC 26 FAC