chimiothérapie adjuvante dr anne-claire hardy-bessard clinique armoricaine, saint-brieuc sfcp, metz...
TRANSCRIPT
Chimiothérapie adjuvante
Dr Anne-Claire HARDY-BESSARDClinique Armoricaine, Saint-Brieuc
SFCP, Metz 19 Sept 2008
Quoi de neuf ?
• 18 Aout 2008 : RBU Inca Cancer du sein
• Décembre 2007 : SABCS
• Mai 2008 : ASCO
• Septembre 2008 : ASCO BREAST
RBU Inca Cancer du sein
ADJUVANT 1 2 3
EpirubicineEpirubicine + Herceptin
XX
Herceptin 1 an X
Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo
XX
Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)
XXX
Epirubicine
• Tous les droits mais pas avec l’Herceptin
Herceptin 1 an
• Association avec taxanes non évoquée
• TCH ???
NSABP B31T 3 sem. x 4
T 3 sem. x 4 + H hebdo. 12 moisAC x 4
HERAObservation H 3 sem. x 12 moisH 3 sem. x 24 mois
Toute chimio. adj. ou néoadj.
NCCTG N9831
T hebdo. x 12
T hebdo. x 12
T hebdo. x 12 + H hebdo. 12 mois
AC x 4
BCIRG 006
Tx 3 sem. x 4AC x 4
AC x 4 Tx 3 sem. x 4 + H 12 moisCarboplatine + Tx 3 sem. x 6 + H 12 mois
H hebdo. 12 mois
PACS 04FEC x 6
ET x 6
Observation
H 3 sem. x 12 mois
H = trastuzumab
AC = adriamycine-cyclophosphamide
ET = épirubicine-docétaxel
T = paclitaxel. Tx = docétaxel
D’après Saint-Gall 2003
Essais d’Herceptin® adjuvant
Schéma des deux études initiales • NSABP B31 2 770 patientes, N+, HER2 IHC 3+ ou FISH+
– Objectif : survie globale
• NCCTG N9831 3 300 patientes, N+ et N-, HER2 IHC 3+ ou FISH+
– Objectif : survie sans récidive
E.H. Romond et al., ASCO 2005
AC (adriamycine/cyclophosphamide 60/600 mg/m2 toutes les 3 sem. x 4
paclitaxel 175 mg/m2 toutes les 3 sem. x 4
paclitaxel 80 mg/m2 hebdomadaires x 12
trastuzumab dose de charge 4 mg/kg puis 2 mg/kg hebdomadaires x 51 (1 an)
Bras A (contrôle)
Bras B (séquentiel)
Bras C (concomitant)
Bras 1
Bras 2
AC P
H
Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831
87 %87 %85 %85 %
67 %67 %
75 %75 %
AC AC TT 1 6791 679 261261AC AC THTH 1 6721 672 134134
%
HR = 0,48 ; 2 p = 3 x 10-12
AC AC THTH
AC T
Années depuis la randomisation
n Événements
Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 Survie sans maladie
0 1 2 3 4 550
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
50
60
70
80
90
100
B31 N9831
AC AC TH 864 83TH 864 83AC AC T 872 171T 872 171 AC AC T 807 T 807 90 90
AC AC TH 808 51TH 808 51
n Événements
HR = 0,45 ; 2 p = 1 x 10-9 HR = 0,55 ; 2 p = 0,0005
AC AC THTH AC AC THTH
AC AC TT
AC AC TT
74 %74 %
87 %87 %85 %85 %
66 %66 %
78 %78 %
87 %87 %86 %86 %
68 %68 %
Années depuis la randomisation
%
n Événements
%
Analyse NSABP B31/NCCTG N9831 Survie sans maladie de chaque étude
AC AC THTH94 %94 %91 %91 %
87 %92 %AC T
AC AC TT 1 6791 679 9292AC AC THTH 1 6721 672 6262
HR = 0,67 ; 2 p = 0,015
Années depuis la randomisation
n Décès
B31/N9831
Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 Survie globale
100908070605040302010
0
0 1 2 3 4Years
Number of patients followedB 842 501 285 162 20C 840 520 285 178 17
AC --> T --> H Events=84
AC --> T + H --> HEvents=53
%
Hazard ratio=0.64Stratified logrank 2P=0.0114
Analyse NCCTG N9831 Quand commencer Herceptin? B vs C
Cancer du sein invasif HER2+ IHC3+ ou FISH+ avec confirmation centralisée
Chirurgie + chimiothérapie (néo)adjuvante (CT) radiothérapie
StratificationStratificationStatut ganglionnaire, type de CT adjuvante, RH, hormonothérapie, âge, région
RandomisationRandomisation
Trastuzumab8 mg/kg 6 mg/kg
3 sem. x 2 ans
Trastuzumab8 mg/kg 6 mg/kg
3 sem. x 1 anObservation
5 090 patientes incluses
5 081 patientes analysables à 1 an
n = 1 694 n = 1 694 n = 1 693
ASCO 2005 n = 3 387
M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005
16
Etude HERA
Caractéristiques des patientes
Résultats
• Relecture centralisée du statut HER2• 50 % RH+ 32 % N-• 6 % chimiothérapie adjuvante sans anthracyclines
0,260,47-1,23
0,7696 %95 %Survie globale
< 0,0001
0,40-0,66
0,5189,7 %81,8 %Survie sans métastase
< 0,0001
0,40-0,63
0,5087,2 %78,6 %Survie sans récidive
pIC95RRBras trastuzumab
(Herceptin®)
Bras contrôl
e
Etude HERA
M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005
Vie
sans
mala
die
(%
)
Mois depuis la randomisation
SSM IC95 p
127 85,8 0,54 0,43-0,67 < 0,0001
220 77,4
1 an d ’Herceptin®
Observation
100
80
60
40
20
0
n à risque
0 5 10 15 20 25
1 693 1 428 994 580 280 87
1 694 1 472 1 067 629 303 102
Événements
2 - ans% HR
Etude HERA : Survie sans maladie
M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005
4 x AC60/600 mg/m2
4 x Docetaxel100 mg/m2
6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6
1 Year Trastuzumab
N=3,222
1 Year Trastuzumab
ACT
ACTH
TCH
Her2+(Central FISH)
N+or high risk N-
4 x AC60/600 mg/m2
4 x Docetaxel100 mg/m2
BCIRG 006
Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status
Endpoints
Primary• Disease-free Survival
Secondary• Overall Survival• Toxicity• Pathologic & Molecular Markers
Tumor Characteristics
Randomized (n=3,222)
AC-Tn=1,073
AC-THn=1,074
TCHn=1,075
Number of nodes + % % %
0 29 29 29
1 – 3 39 38 39
4 – 10 22 24 23
> 10 11 9 10
Tumor Size (cm) % % %
2 41 38 40
> 2 and 5 53 55 54
> 5 6 7 6
ER and/or PR + 54 54 54
Disease Free Survival
% D
ise
ase
Fre
e0.
50.
60.
70.
80.
91.
0
0 1 2 3 4 5
Year from randomization
77%
86%
80%
73%
84%
80%86%
93%
91%
Patients Events
1073 147 AC->T
1074 77 AC->TH
1075 98 TCH
HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001
HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002
First Interim Efficacy Analysis
RBU Inca Cancer du sein
ADJUVANT 1 2 3
EpirubicineEpirubicine + Herceptin
XX
Herceptin 1 an X
Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo
XX
Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)
XXX
HR positive
Patients with N+ and N-
≥ 2 cm(N = 4988)
P3: Paclitaxel 175Q3W x 4
P1: Paclitaxel 80QW x 12
D3: Docetaxel 100Q3W x 4
D1: Docetaxel 35QW x 12
Doxo 60 mg/m2 Cyclo 600
mg/m2 Q3W x 4 cycles
Week 12, randomization
Week 24, completion of therapy if HR negative
TamoxifenOR
Aromatase inhibitorOR
Switchx 5 years
±
Paclitaxel QW and Q3W vsDocetaxel QW and Q3W
Sparano JA, et al. SABCS 2005. Abstract 48.
OutcomePacli 3 n=1261
Pacli1n=1239
Docé3 n=1243
Docé1n=1245
P
Protocol-defined negative outcome
• All events, n 230 195 206 225
• Relapse ± death, n 199 172 171 192
• Death, other, n 21 18 24 24
• Contralateral BC, n 10 5 11 9
Survival without relapse/new tumor, HR compared with P3
1.20 1.13 1.03 .06
• 4-year disease-freeS, % 81 84 83 81
• 4-year overall survival, % 89 92 89 89
Sparano JA, et al. SABCS 2005. Abstract 48.
*Disease-free survival advantage of P1 over P3, P = .06; D3 and D1 regimens not significantly different from P3, P = .20 and .78, respectively.
Paclitaxel QW and Q3W vsDocetaxel QW and Q3W
RBU Inca Cancer du sein
ADJUVANT 1 2 3
EpirubicineEpirubicine + Herceptin
XX
Herceptin 1 an X
Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo
XX
Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)
XXX
TAC vs FAC
Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicine 50 mg/m2
Cyclophosphamide500 mg/m2
5-FU 500 mg/m2
Doxorubicine 50 mg/m2
Cyclophosphamide500 mg/m2
FAC
TAC
R Toutes les 3 semaines x 6 cycles
Stratification• Ganglions
1-3 4+
• Centre
Caractéristiques de la tumeur
TACn=745
%
FACn=746
%Taille de la tumeur, cm
2 40 43
>2 and 5 53 51> 5 8 6
Statut ganglionnaire
1-3
62
62
4 + 38 38
RE+ et/ou RP+ 76 76
HER2+ (FISH) 21 22
Survie sans rechute (ITT)
75%
N Evènements HR P
Log Rank stratifié
TAC 745 172 0.72 .0010
FAC 746227
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
FAC
TAC
Pro
babili
té c
um
ula
tive
68%
Temps (mois)
Survie globale (ITT)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
FAC
TAC
Pro
babili
té c
um
ula
tive
87%
81%
N Evènements HR PLog-Rank stratifié
TAC 745 91 0.70 .0080
FAC 746 130
Temps (mois)
SSR par statut ganglionnaire%
en v
ie s
ans
rech
ute
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
100
90
80
70
60
50
FAC
TAC
100
90
80
70
60
50
FAC
TAC
HR = 0.83 P = 0.17
HR = 0.61 P = 0.0009
1-3 ganglions >4 ganglions
Temps jusqu’au 1er évènement
Rapport des HRs 1.34 p= 0.1457
Temps jusqu’au 1er évènement
PACS 01
CHIRURGIE
R
6FEC100Fluorouracile 500 mg/m² J1Epirubicine 100 mg/m² J1Cyclophosphamide 500 mg/m² J1
6 cycles tous les 21 jours
3FEC100-3D3 FEC 100 tous les 21 jours suivis de 3 Docetaxel 100 mg/m²tous les 21 jours
Tamoxifene 20 mg/jour pendant 5 ans prescrit chez les patientes RH+ après chimiothérapieProphylaxie primaire avec G-CSF et antibiotiques non-autorisée
Stratification par: Centre Age: > or < 50 N: 1-3; > 4
Suivi médian: 59,7 mois
Caractéristiques
6FEC100N=996
3FEC100-3DN=1003
² test
Age, médiane (intervalle) 49,8 (26,2-66,9) 50,0 (25,2-65,0) 0,38
< 50 ans, % 50,7 49,8 0,70
Tumorectomie, % 51,2 52,9 0,59
pT 2 cm, % 65,5 60,9 0,08
N 1-3, % 61,3 62,4 0,77
SBR 2-3, % 84,7 82,7 0,51
RE positive, % 71,1 76,3 0,016
RE et RP negative, % 22,3 19,1 0,023
Tamoxifene, % 65,5 68,4
SSR à 5 ans, ITT
Log-rank non ajusté P= 0,012
Log-rank ajusté P = 0,014Pro
babili
té
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Temps (ans)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
3FEC100-3Docetaxel: 78,3%
6FEC100: 73,2%
HR (Cox model) = 0,83 [0,69-0,99], P = 0,041
Rechutes = 482218 (21,7%)264 (26,5%)
RR: 17%
SSR par N, ITTN > 4
Log-rank P = 0,042HR (Cox model) = 0,76 [0,58-1,00]
Kapla
n-M
eie
r E
stim
é
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Survie (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8
6FEC100
3FEC100-3Docetaxel
N 1-3
Log-rank P = 0,120HR (Cox model) = 0,87 [0,68-1,11]
Kapla
n-M
eie
r E
stim
é
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Survie (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8
6FEC100
3FEC100-3Docetaxel
Survie Globale, ITTPro
babili
té
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Temps (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8
Décés = 235100 (10,0%)135 (13,5%)
Log-rank non ajusté P = 0,013
Log-rank ajusté P = 0,017
HR (Cox model) = 0,77 [0,59-1,00], P = 0,050
3FEC100-3Docetaxel: SG à 5 ans = 90,7%
6FEC100: SG à 5 ans = 86,7%
RR :23%
RBU Inca Cancer du sein
ADJUVANT 1 2 3
EpirubicineEpirubicine + Herceptin
XX
Herceptin 1 an X
Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo
XX
Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)
XXX
Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With
Docetaxel Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast
Cancer
J Clin Oncol. 2006;24:5381-5387.Jones & al. SABCS 2007
US Oncology 9735: Study Design
•N=1016•71% ER+•48% N–
AC x 4 q3wDoxorubicin (60 mg/m2)Cyclophosphamide (600 mg/m2)
n=510
TC x 4 q3wTaxotere (75 mg/m2) Cyclophosphamide (600 mg/m2)
n=506
Eligibility: Stage I, II, or III disease
R
Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-5387.
Chemotherapy doses based on actual BSA (no cap)Chemotherapy given prior to radiationTamoxifen for all ER+ patients after chemotherapy +/- radiation
Disease-free Survival by Treatment
Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.
Disease-free Survival by Treatment
and Age Group
Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.
DFS for HER2-positive Patients
Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.
27% HER+
DFS for HER2-negative Patients
Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.
Overall Survival by Treatment
Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.
Overall Survival by Treatment
Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.
•N=1016•71% ER+•48% N–
Survie Globale, ITTPro
babili
té
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Temps (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8
Décés = 235100 (10,0%)135 (13,5%)
Log-rank non ajusté P = 0,013
Log-rank ajusté P = 0,017
HR (Cox model) = 0,77 [0,59-1,00], P = 0,050
3FEC100-3Docetaxel: SG à 5 ans = 90,7%
6FEC100: SG à 5 ans = 86,7%
RR :23%
PACSO1, 1999 ptes, toutes N+, 40% > 3N+
Etude TANGO
•N=3152•41% ER-•77% N+•65% III•61% > 2cm•55% <50 ans•26% HER2 3+
EC 90x 4 q3w puis 4 TXL 175 / 3 sem + GEM 1250 J1 J8
n=1576
n=1576
R
Pool et al. J Clin Oncol. 2008
EC 90x 4 q3w puis 4 TXL 175 / 3 sem
Etude TANGO
Pool et al. J Clin Oncol. 2008
Suivi 35 mois
339 décès
548 évènements
Pas de différence en DFS ni en SG
CALGB/CTSU 49907 > 65 ans
•N = 633•66% HR+•69% N+•54% > 2cm•61% > 70 ans
6 CMF ou 4 AC
R
Muss et al. J Clin Oncol. 2008
Capécitabine 2000 mg/m² J114/ 3 sem X6
DFS 91% TAC86% FACHR 0,66 ( 0,46-0,94) p = 0,202
Muss et al. J Clin Oncol. 2008
2,4 fois plus d’évènements dans le bras Capé p = 0,0003
2,1 fois plus de décès dans le bras Capé p = 0,02
2 DC toxiques dans le bras Capé
CALGB/CTSU 49907 > 65 ans
TAC vs FAC
Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicine 50 mg/m2
Cyclophosphamide500 mg/m2
5-FU 500 mg/m2
Doxorubicine 50 mg/m2
Cyclophosphamide500 mg/m2
FAC
TAC
R Toutes les 3 semaines x 6 cycles
T1-T3N0 II ou III 2cm < 35 ans HR-
Martin & al ASCO 2008
1059 patientesSuivi 6 ans
TAC vs FAC
Martin & al ASCO 2008
DFS 91% TAC86% FACHR 0,66 ( 0,46-0,94) p = 0,202
OS 97% TAC95% FAC45DC 19 TAC 26 FAC