décembre 2009 – janvier 2010 traitement de l’acné · 2009-12-30 · Éditorial décembre 2009...

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Volume 56 – n° 8décembre 2009 – janvier 2010

à vos soins

La diarrhée du voyageur

PharmacovigiLance

antipsychotiques et dyskinésie

secondaire

inforoute

La radio-identification en pharmacie

www.professionsante.ca

traitement de l’acné

ÉditoriaL

décembre 2009 – janVier 2010 Vol. 56 n° 8 Québec pharmacie 3www.professionsante.ca

directrice de la rédactioncaroline baril

rédactrice en chefhélène-m. blanchette, b. pharm.

rédacteur en chef adjointJean-françois Guévin, b. pharm., m.b.a., pharm. D.

adjointe à la directrice de la rédaction (par intérim) mélanie alain

direction artistiqueDino peressini

GraphisteJocelyne Demers

directrice des rédactions, Groupe santé catherine choquette

directeur des rédactions, Groupe santé rick campbell

comité de rédactionaVez-Vous entendu parler de...isabelle Giroux, b. pharm. m. sc.Dominique harvey, b. pharm.

À Vos soinssonia Lacasse, b. pharm.sophie Grondin, b. pharm. m. sc.

À Votre serVice sans ordonnancenancy Desmarais, b. pharm.Julie martineau, b. pharm.

de la mère au nourrissoncaroline morin, b. pharm., m. sc.

d’une paGe À l’autreisabelle boisclair, b. pharm., m. sc.nicolas paquette-Lamontagne, b. pharm., m. sc., m.b.a.

inforouteJean-françois bussières, b. pharm., m. sc., m.b.a.

les paGes bleueschantal Duquet, b. pharm., m. sc.ingrid Wagner, b. pharm.

pharmacoViGilancemarie Larouche, b. pharm., m. sc.christine hamel, b. pharm., m. sc.

place aux questionsélyse Desmeules, b. pharm.

quelques conseils sur...Julie Véronneau, b. pharm.

santé publiquesuzie Lavallée, b. pharm.

membre honoraireGeorges roy, m. pharm.

impressionimprimeries Transcontinental

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LourdeurLourdeur : maladresse, manque de finesse ou de vivacité, pesant, difficile à supporter. En langage commun, une personne ennuyante et dérangeante. Je prendrai ce mot dans quelques-uns de ses sens, en qua-tre temps.

Pesant est un qualificatif personnel et sociétal lié à la malbouffe et au manque d’exercice. Une réflexion manquée sur la qualité de vie future. Un attribut physique, le surpoids, qui afflige nos jeunes qui, pour la première fois, seront une génération d’obè-ses dès leur adolescence. Que vivront-ils plus tard ? Parions qu’ils ne seront plus là, à moins que la thérapie médicamenteuse salvatrice règle d’une façon définitive l’adiposité exces-sive. Bien des recettes existent pour contrer l’inadéquation de nos bouchées. Bien peu réussissent à empêcher le poison insidieux de l’inactivité combinée à la « rapidisation » de notre alimentation de faire son effet. Que peut-on faire comme pharmaciens dans ce contexte ? Je vous laisse y réfléchir...

Manque de vivacité : Qualité de ce qui n’est pas vivace. Défaut d’une plante annuelle, belle mais qui ne vit pas longtemps. Contraire de la pratique pharmaceutique actuelle axée de plus en plus sur l’expertise qu’a le phar-macien et qui se veut vivace. On peut voir, près des bancs des facultés, l’intérêt des jeu-nes futurs pharmaciens, pas obèses dans leur vision de la pratique. Ce monde où leur intelligence de pratique sera bien utilisée, fera du monde en meilleure santé. Je dis bien naïvement que nos modèles de pratique sont en train de changer. Les ordonnances collec-tives qu’on a longtemps perçues comme des créateurs de liens interprofessionnels ont en fait constitué un frein à notre présence auprès des équipes à cause des craintes qu’el-les représentaient. Souhaitons que nos milieux de pratique se parlent plus pour que notre rôle soit à son meilleur dans l’univers du patient que nous devons servir.

Maladresse : Qualité de ce qui est mala-droit. La « maladroiture » ne nous sert pas. Quoiqu’on en parle peu, notre incapacité à nous délester d’un modèle de rémunération à la pilule pèse lourdement sur notre évolu-tion. Nous sommes, comme profession, maladroits dans notre perception de ce modèle. On continue à le vivre pesamment et même si on y travaille, on ne réussit pas encore à le changer. Je suggère qu’on soit dorénavant payé, en pharmacie communau-taire, au neurone. Chaque neurone utilisé

serait comptabilisé et, selon l’intensité de son utilisation (ajuster est plus demandant que compter), recevrait un peu de dopamine (le plaisir !) monétaire. Les pharmaciens d’éta-blissement font déjà le décompte de leurs neurones de façon régulière. Malheureuse-ment, ils ne reçoivent qu’un tarif neuronal fixe et annuel. Il est bien connu que des actes cognitifs nous font réfléchir un peu plus que la vérification contenant-contenu. C’est moins sécurisant et on a peur d’être mala-droits dans nos décisions cliniques, mais c’est rassurant de voir un patient « sauvé » des cauchemars d’une pharmacothérapie mal ajustée. Je prône, à titre personnel, l’uti-lisation efficiente de notre personnel techni-que et la libération de nos neurones de ces tâches techniques. Je prône la douleur posté-rieure du pharmacien assis dans son bureau, ou la douleur aux pieds de celui qui s’éloigne de son ordinateur et qui décide de la meilleure thérapie dans l’univers patient. Oui, Je prône le rôle d’intervenant pivot du pharmacien. Le terme anglais « advocacy » n’est pas trop fort.

Difficile à supporter : État de plusieurs aspects d’une vie professionnelle. À titre de témoin privilégié de ce que mes patients vivent, ce qui peut m’affecter personnelle-ment, de ce que mes collègues veulent vivre et ne peuvent faire, de ce que mes collègues ne veulent pas vivre et qu’ils doivent faire, de ce que la profession veut vivre et ne peut faire, il faut se rassurer, la lourdeur consé-quente a une fin. Ne soyons pas des phar-maciens ennuyants et dérangeants pour les autres professionnels que nous côtoyons. Soyons plutôt des créatifs. Le soutien de nos collègues d’un même milieu de travail est inestimable. La collaboration interdis-ciplinaire avec d’autres professionnels qui respectent et recherchent l’investissement du pharmacien auprès d’eux, comme la collaboration transdisciplinaire qu’on doit avoir entre pharmaciens, est bénéfique et libératrice. n

référencesantidote, dictionnaire électronique 2009wikipédia

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sommaireVolume 56 – n° 8 – décembre 2009 – janvier 2010

Vous trouverez les questions de formation continue à la fin de chacun des articles.

3 Éditorial Lourdeur

7 À VoS SoiNS La diarrhée du voyageur

11 PlaCe aux QueStioNS Les isrs augmentent-ils le risque

de saignements ?

15 À Votre SerViCe SaNS ordoNNaNCe traitement de l’acné

et produits de vente libre (1re partie)

23 leS PaGeS BleueS traitement de la schizophrénie

réfractaire (2e partie)

37 PHarMaCoViGilaNCe dyskinésie tardive secondaire à l’exposition

prolongée aux antipsychotiques

45 aVez-VouS eNteNdu Parler de La duloxétine (cymbaltamd)

55 iNforoute La radio-identification en pharmacie

59 d’uNe PaGe À l’autre L’impact du pharmacien dans

le traitement de la dyslipidémie

Québec Pharmacie vous souhaite

de très joyeuses fêtes !

décembre 2009 – janvier 2010 vol. 56 n° 8 Québec Pharmacie 7www.professionsante.ca

La diarrhée du voyageur

DiscussionLa diarrhée du voyageur se définit par un minimum de trois selles molles ou liquides par 24 heures, accompagnées ou non de crampes abdominales, de fièvres, de nau-sées, de vomissements ou de sang dans les selles1. On a montré une plus grande inci-dence de diarrhée du voyageur chez les jeu-nes enfants et les jeunes adultes (21 à 29 ans)2. Pour ce dernier groupe, cela s’ex-plique probablement par une attitude plus téméraire envers les causes de diarrhées.

Dans les zones considérées comme les plus à risque (Amérique latine, Afrique, Asie et certaines parties du Moyen-Orient), la proportion de patients qui seront atteints de la diarrhée du voyageur varie entre 20 % et 75 %2. Environ le quart d’entre eux devront changer leur plan de voyage1.

On contracte la diarrhée du voyageur en consommant de l’eau ou des aliments contaminés. Souvent, elle se règle sponta-nément en trois ou quatre jours. L’étiologie de la diarrhée du voyageur est variable : bactérienne, virale ou parasitaire. Toutefois, l’étiologie bactérienne est la plus fréquente. Parmi les bactéries impliquées, Escherichia coli est la plus commune, bien que Campy-lobacters spp, Salmonella spp et Shigella spp soient aussi fréquentes1,2.

Des mesures relatives à l’hygiène et au régime alimentaire constituent l’essentiel de la prévention de la diarrhée du voyageur. Il importe d’éviter les aliments les plus à ris-que : l’eau du robinet et les glaçons, la viande, le poisson et les fruits de mer qui ne seraient pas assez cuits, les produits laitiers à base de lait non pasteurisé, les produits cuits qui auraient été laissés à la tempéra-ture de la pièce, la laitue et les légumes crus (à moins qu’ils ne soient pelés), ainsi que les fruits qui ne sont pas pelés1,2. Il est aussi important de bien se laver les mains avant de manger. Malheureusement, une bonne adhésion à ces mesures est loin de garantir que l’on évitera la diarrhée2.

Les autres mesures de prévention possi-bles sont la vaccination (vaccin oral Duko-ralMD) ainsi que la chimioprophylaxie (p. ex., sous-salicylate de bismuth, antibio-thérapie). Ces mesures ne seront pas abor-dées dans le présent article.

Ainsi, puisque les mesures de prévention peuvent s’avérer inefficaces, l’autotraitement à base de fluides de réhydratation, d’agents diminuant la motilité intestinale (générale-ment le lopéramide) et d’antibiotiques, que le patient se procure avant le départ, est considéré comme le meilleur choix1,2. Les objectifs du traitement sont de prévenir ou

Présentation du casQuelques mois après leur retour d’Amérique du Sud, Geneviève et Adam (voir chronique de février-mars 2009) se préparent pour leur prochaine destination : la Thaïlande. Ils nous ont laissé leur ordonnance de la clinique du voyageur hier soir pour nous donner le temps de tout préparer. Nous leur préparons donc du MalaroneMD, du lopéramide et du GastrolyteMD. Toutefois, ils ont demandé de mettre l’ordonnance d’azithromycine en attente dans le dossier puisqu’il leur reste du Cipro XL 1000 mg de leur voyage précédent et que le médecin leur a dit qu’il leur prescrivait l’azithromycine pour traiter la diarrhée du voyageur.

Texte rédigé par François P. Turgeon, B. Pharm., M. Sc., Pharmacie Sansregret et Turgeon.

Révision : Sophie Grondin, B. Pharm., M. Sc.

Texte original soumis le 16 septembre 2009.

Texte final remis le 21 septembre 2009.

S n/a

O Geneviève et adam partent pour trois semaines en thaïlande. ils viennent chercher du malarone, du lopéramide et du Gastrolyte. ils ont en main du cipro Xl 1000 mg pour traiter la diarrhée du voyageur. ils ne souffrent d’aucune allergie ou problème de santé. Geneviève prend du marvelon.

A bien que la ciprofloxacine soit un bon choix de traitement empirique contre la diarrhée du voyageur dans de nombreuses parties du monde, il ne s’agit pas d’un premier choix dans le sud-est asiatique en raison du risque de résistance de la bactérie Campylobacter. dans cette région, l’antibiotique de choix est l’azithromycine.

P n suggérer aux patients de ne pas prendre de la ciprofloxacine, mais plutôt de l’azithromycine pour le traitement de la diarrhée du voyageur.

n remettre les conseils écrits et verbaux concernant l’azithromycine. n enseigner les mesures de prévention de la diarrhée du voyageur.

À voS SOinS

8 Québec Pharmacie vol. 56 n° 8 décembre 2009 – janvier 2010

traiter la déshydratation, de diminuer la gravité et la durée des symptômes ainsi que de prévenir l’annulation d’activités liées au voyage1.

Les fluoroquinolones, comme la ciprofloxacine, constituent généralement un bon choix pour le traitement antibiotique empi-rique de la diarrhée du voyageur2. Toutefois, le risque de résistance de la bactérie Campylobacter à la ciprofloxacine est devenu problé-matique dans le Sud et le Sud-Est asiatique. Des tests menés sur des échantillons de ces bactéries obtenus chez des natifs et des tou-ristes en Thaïlande ont montré que le taux de résistance de la bac-térie Campylobacter est passé de 0 % en 1991 à 84 % en 19952. Dans ces régions, le choix de traitement est donc l’azithromy-cine1,2. En effet, cet antibiotique est efficace contre les bactéries causant le plus souvent la diarrhée du voyageur, incluant la bacté-rie Campylobacter résistante à la ciprofloxacine. La dose recom-mandée est de 500 mg une fois par jour durant trois jours2. Ainsi, étant donné que Geneviève et Adam voyageront en Thaïlande, leur souhait d’utiliser les comprimés restants de ciprofloxacine n’est pas idéal. Ils devront donc se procurer de l’azithromycine, tel que prescrit à la clinique du voyageur. n

À voS SOinS

QueSTiOn De FOrmATiOn cOnTinue

Veuillez reporter votre réponse dans le formulaire de la page 78

1) Lequel des énoncés suivants est faux?a. le taux de résistance de la bactérie E. Coli à la ciprofloxa-

cine est de plus de 80 % dans certains pays du sud-est asiatique.

b. l’étiologie de la diarrhée du voyageur est principale-ment bactérienne.

c. bien que contenant peu de liquide, les glaçons peuvent causer la diarrhée du voyageur.

D. la posologie de l’azithromycine pour la diarrhée du voyageur est de 500 mg die pendant trois jours.

À voS SOinS

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En Amérique latine, en Afrique, en Asie et dans certaines parties du Moyen-Orient, la proportion de patients qui seront atteints de la diarrhée du voyageur varie entre 20 % et 75 %.

références1. hill Dr, ryan eT. management of travellers’ diarrhoea. bmj 2008; 337: 863-7.2. Diemert DJ. prevention and self-treatment of traveler’s diarrhea. clinical

microbiology reviews 2006; 19(3): 583-94.

caLeNDrier DeS éVéNemeNTS20, 21 et 22 janvier 2010Journées d’éducation permanente Chef de département : une équipe à construireLieu : auberge duchesnay, sainte-catherine-de-la-jacques-cartierinfo : www.apesquebec.org

6 et 18 février 2010Soirée de formation et développement sur les allergiesLieu : Québec et montréalinfo : www.apesquebec.org

21, 22 et 23 mars 2010Congrès annuel de l’APESLieu : Hôtel lac-leamy, Gatineauinfo : www.apesquebec.org

26 mars 201025e journée annuelle de pharmacothérapieCentre d’information pharmaceutique de l’Hôpital du Sacré-Cœur de MontréalLieu : Hôtel Hyatt regency, montréalinfo : 514 338-2213


Les iSrS augmentent-ils le risque de saignements ?

La sérotonine possède plusieurs sites d’ac-tion, et pas uniquement au niveau du sys-tème nerveux central3. En effet, la sérotonine joue un rôle important dans l’agrégation plaquettaire1-8. Elle n’est pas synthétisée par les plaquettes, mais elle est captée en péri-phérie par ces dernières, par un transport membranaire actif semblable au phéno-mène neuronal1-4,7. Elle est emmagasinée dans les plaquettes jusqu’à ce qu’elle soit libérée lors d’un traumatisme vasculaire afin de potentialiser l’agrégation par une vaso-constriction7. Les ISRS inhibent le transport de la sérotonine dans les plaquettes, résul-tant en une déficience en sérotonine intra-plaquettaire après plusieurs semaines de traitement1,4,6,7. Ce manque de sérotonine dans les plaquettes ne permet pas une agré-gation plaquettaire adéquate menant à un risque plus élevé de saignements1-7. Il semble y avoir une relation entre la puissance d’in-hibition du transport de la sérotonine dans les plaquettes et le risque de saignements2,3,6. En effet, une étude a classifié les ISRS en fonction de leur affinité avec le transporteur sérotoninergique au niveau plaquettaire et a montré une augmentation du risque de sai-gnements avec les ISRS ayant un degré élevé d’inhibition du recaptage de la sérotonine (voir tableau I)2.

Les patients prenant des ISRS semblent avoir un risque plus élevé de saignements gastro-intestinaux1-6,8. L’ampleur de ce risque semble variable selon les études. En effet, cer-taines études montrent un risque deux à qua-tre fois plus élevé, ce qui est similaire au ris-que de saignements associé à la prise d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), tandis que d’autres soulèvent un risque beau-coup plus modeste1,3,8. L’utilisation concomi-tante d’un ISRS avec un AINS semble poten-tialiser le risque de saignements1-4,6. En effet, dans une étude, on a démontré que l’associa-tion d’un AINS avec un ISRS entraîne un ris-que de saignements beaucoup plus élevé (jusqu’à 12 fois plus élevé), caractérisant cette interaction à effet multiplicateur1,3,4. Par con-tre, dans une autre étude cas-témoins récem-

ment publiée, l’administration concomitante d’un ISRS et d’un AINS n’a pas été associée à une augmentation du risque de saignements, comparativement à l’administration d’un AINS seul8.

Actuellement, il est difficile d’évaluer la fréquence de ce risque, car les données scientifiques sont variables. Le risque de saignements ne semble pas se produire chez tous les patients prenant un ISRS. Cette association pourrait avoir un impact clinique significatif chez les patients à haut risque de saignements. En effet, chez les personnes âgées et chez celles ayant une histoire de saignements gastro-intestinaux ou d’ulcères, l’utilisation d’AINS, de corti-costéroïdes systémiques, de médicaments antiplaquettaires (aspirine, clopidogrel) et d’anticoagulants pourrait augmenter le risque de saignements lorsque associée à la prise d’un ISRS, ce qui impose une vigi-lance accrue dans ces situations2,3,6,8. Afin de minimiser les risques de saignements,

Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont largement utilisés dans le traitement de la dépression en raison de leur bon profil d’innocuité et de tolérabilité1,8. Par contre, certaines données provenant d’études et de cas semblent montrer une association entre des saignements anormaux et l’utilisation des ISRS1-6,8. Différents types de saignements ont été rapportés allant de cas bénins (ecchymoses, purpura, ménorragies) à des cas plus graves (saignements gastro-intestinaux, intra-crâniens, saignements durant des inter-ventions chirurgicales)1,2,4,7. Il semble que la survenue de ces saignements lors de la prise d’un ISRS soit peu connue et sous-notifiée7.

Texte rédigé par Mélanie Lauzon, B. Pharm.

Révision : Sophie Parent, B. Pharm., M.Sc., et Geneviève Duperron, B. Pharm.

Texte original soumis le 13 août 2009.


Tableau I Classification des antidépresseurs en fonction de leur degré d’inhibition du recaptage de la sérotonine

degré d’inhibition du recaptage de la sérotonine

FaibLe mirtazapine (remeron) trazodone (desyrel) bupropion (wellbutrin)

interMédiaire citalopram (celexa) fluvoxamine (luvox)

éLevé fluoxétine (prozac) sertraline (Zoloft) paroxétine (paxil)

place aux questions

Les ISRS inhibent le transport de la sérotonine dans les plaquettes, résultant en une déficience en sérotonine intraplaquettaire après plusieurs semaines de traitement.


l’ajout d’un médicament cytoprotecteur, tel qu’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), pourrait être une solution intéres-sante. En effet, bien qu’il n’existe aucune ligne directrice, une étude cas-témoins a

démontré que l’ajout d’un IPP à un ISRS (avec ou sans AINS) diminue significative-ment le risque de saignements gastro-intestinaux8. Sinon, le changement de l’an-tidépresseur peut aussi être une solution

de rechange, quoique plus délicate, surtout si le patient est bien stabilisé avec son ISRS. En fait, il suffit d’évaluer les risques versus les bénéfices et de trouver une solution de rechange pour chaque patient. n

place aux questions

références1. Oksbjerg S, Johansen c, mellemkjaer L et coll.

Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding. arch inter med 2003;163(1):59-64.

2. meijier We, heerdink er, Noblen Wa et coll. association of risk of abnormal bleeding with degree of serotonin reuptake inhibition by anti-depressants. arch inter med 2004; 164:2367-70.

3. Scott GN. selective serotonin reuptake inhibitors (ssris) and antiplatelet activity. pharmacist’s letter 2005;12(7):210715.

4. abajo FJ, rodriguez aG, montero D. association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding : population based case-control study. bmj 1999;319: 1106-09.

5. Walraven cV, mamdani mm, Wells PS et coll. inhib-ition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients : retrospective cohort study. bmj 2001;323:655-8.

6. Loke YK, Trivedi aN, Singh S. meta-analysis : Gastro-intestinal bleeding due to interaction between selective serotonin uptake inhibitors and non-ster-oidal anti-inflammatory drugs. aliment pharmacol the 2008;27(1):31-40.

7. Nelva a, Guy c, Tardy-Poncet b et coll. syndro-mes hémorragiques sous antidépresseurs inhibi-teurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (isrs). À propos de sept cas de la littérature. rev med interne 2000; 21 :152-60.

8. Targownik Le, bolton Jm, metge cJ et coll. select-ive serotonine reuptake inhibitors are associated with a modest increase in the risk of upper gastro-intestinal bleeding. am j Gastrenterol 2009; 104(6): 1475-82.

question de ForMation Continue

veuillez reporter votre réponse dans le formulaire de la page 78

2) Lequel de ces énoncés est vrai ?a. les ains et les isrs augmentent le risque de saignements

par un mécanisme d’action similaire impliquant les plaquettes et leur rôle dans la coagulation.

b. la paroxétine et le citalopram sont des isrs associés au risque de saignements le plus élevé en raison de leur grande capacité d’inhiber le transport de la sérotonine dans les plaquettes.

c. l’association d’un ains et d’un isrs entraîne un risque de saignements deux à quatre fois plus élevé, soit un risque grave.

D. la sérotonine est impliquée dans le processus d’agrégation plaquettaire. en effet, elle est captée par les plaquettes et emmagasinée dans celles-ci jusqu’à ce qu’elle soit libérée lors d’un traumatisme vasculaire.

e. aucune de ces réponses.

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Traitement de l’acné et produits de vente libre

Quelles sont les options ? (1re partie)

Bien que l’acné soit une maladie présentant une faible mortalité, le niveau de morbidité très élevé demande une intervention théra-peutique appropriée chez les patients qui en sont atteints. Les conséquences d’une acné non maîtrisée peuvent inclure de la douleur, des cicatrices importantes, une mauvaise intégration sociale, une diminution de l’es-time de soi, la dépression et même, dans de rares cas, le suicide.

ÉpidémiologieL’acné atteint un grand nombre de person-nes à un moment ou à un autre de la vie. Près de 78 % des préadolescents et 85 % des adolescents en sont atteints2. On note aussi qu’un fort pourcentage des adolescents ne présentant pas d’acné se préoccupe de savoir comment il pourrait la prévenir3. L’acné per-siste à l’âge adulte chez 12 % des femmes et chez 3 % des hommes, mais elle est généra-lement plus grave chez l’homme4. Plusieurs patientes peuvent aussi connaître mensuel-lement une exacerbation lors de la période prémenstruelle1. Les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de trois mois peu-vent aussi présenter des papules, des pustu-

les et des comédons. Environ 20 % des nour-rissons présentent ce problème et les bébés de sexe masculin sont plus susceptibles de présenter cette forme d’acné nommée « acné du nouveau-né »1,5. Chez la femme enceinte, l’effet de la grossesse sur l’acné est peu prévi-sible6. L’augmentation des œstrogènes peut entraîner une amélioration de l’acné chez certaines femmes. Pour d’autres, l’acné apparaîtra durant la grossesse ou pourra se détériorer de façon significative6.

PathophysiologieL’acné vulgaire, aussi appelée « acné juvé-nile », est une affection des glandes pilosé-bacées qui peut inclure la présence de comédons, de papules, de pustules et de nodules7. La pathogenèse exacte de l’acné demeure inconnue, mais il est probable qu’elle soit due à une réponse excessive aux androgènes des cellules productrices de sébum et des kératinocytes du follicule pileux1,7. Les causes de l’acné sont multifac-torielles et incluent une prédisposition génétique, une stimulation androgénique, une obstruction folliculaire et la présence de la bactérie propriobacterium acnes8. Un sur-

L’acné vulgaire est une affection de la peau fréquente chez l’adolescent et le jeune adulte. Si les deux tiers des patients souffrant d’acné souhaitent en parler à leur médecin, seulement le tiers le fait1. Bien plus qu’un problème cosmétique, l’acné peut causer des problèmes émotionnels, de l’isolement et une baisse de l’estime de soi. Dans cette première partie de l’article, nous ferons une brève révision de la pathophysiologie et nous aborderons les mesures non pharmacologiques ainsi que les soins de la peau. Dans la deuxième partie, nous nous attarderons sur la panoplie de traitements de l’acné offerts en vente libre. De plus, nous discuterons d’une nouvelle option de traitement sur le marché depuis peu, soit le DiacnéalMD, commercialisé par Avène. Enfin, il sera question de l’intervention du pharmacien qui est en mesure d’améliorer l’observance des patients.

Texte rédigé par Nancy Desmarais, B. Pharm., Pharmacie Jean-François Martel.

Texte original soumis le 17 février 2009.

Texte final remis le 16 juillet 2009.

Révision: Julie Martineau, B. Pharm., Pharmacie J. Martineau, J. Riberdy et associés.

Tableau I Les différents types d’acné2,7,9

Description des lésions Gravité Stade 1 : comédons ouverts (blancs) ou fermés (noirs) légère acné comédonienne et quelques papules et pustules (généralement moins de 10). Stade 2 : présence de papules et de pustules surtout modérée acné papulopustuleuse au visage et possiblement un peu sur le tronc. peu ou pas de cicatrices. Stade 3 : présence de nombreux comédons, papules modérée acné papulocomédonienne et pustules répartis sur le visage, le dos, à importante grave les épaules et le tronc (généralement 40 à 100). Quelques nodules. cicatrices modérées. Stade 4 : présence de nodules et de kystes douloureux, importante acné nodulokystique en plus de nombreux comédons, papules et pustules. risque élevé de cicatrices.

À voTrE SErvIcE SaNS orDoNNaNce

16 Québec Pharmacie vol. 56 n° 8 Décembre 2009 – janvier 2010

plus de poids, une résistance à l’insuline ainsi que l’hyperandrogénisme peuvent contribuer à l’apparition de l’acné8.

Les lésions d’acné apparaissent générale-ment à la puberté, au moment où la pro-duction de sébum augmente, mais elles peuvent varier d’un individu à un autre. Les lésions sont généralement localisées au visage, au dos, aux épaules et au tronc. Cela s’explique par le fait que ces régions com-prennent des glandes sébacées plus nom-breuses et volumineuses. L’acné du nou-veau-né apparaît principalement au niveau des joues, du front et du nez, et elle serait due au transfert des androgènes maternels via le placenta1. Ce type d’acné disparaît en quelques semaines (généralement avant le quatrième mois) sans laisser de cicatrice et ne nécessite aucun traitement5. Il est impor-tant de recommander aux parents de ne pas manipuler les lésions ni de tenter d’extraire les comédons. Toutefois, si l’acné est très grave et étendue ou si elle persiste après quelques mois de vie, le patient devrait être vu par un médecin5. Quant à l’acné pré-menstruelle, elle serait due au rétrécisse-ment de l’ouverture du conduit pilosébacé entre les jours 15 et 20 du cycle menstruel1. Cette ouverture réduite perturbe l’écoule-ment du sébum et modifie l’hydratation de la kératine, ce qui aurait pour conséquence de créer les lésions d’acné.

La gravité de l’acné vulgaire varie grande-ment d’un patient à un autre et le choix de traitement est établi en fonction de celle-ci. Vous trouverez au tableau I, les quatre sta-des de gravité de l’acné. Bien que plusieurs systèmes de classification existent, on établit

généralement la gravité en fonction du type, du nombre et de la répartition des lésions1,7. Le degré de gravité de la maladie ne pré-sente pas de corrélation avec l’impact psy-chologique des lésions sur le patient et le traitement peut parfois aussi différer au regard de ce facteur10. La possibilité de cicatrices influe aussi grandement sur le choix du traitement. La présence de nodu-les augmente le risque de cicatrices. Dans le cas d’acné inflammatoire, on peut noter chez certains patients la présence d’une pigmentation postinflammatoire qui peut durer plusieurs mois après la disparition des lésions8. Cette pigmentation est plus fréquente chez les patients à la peau foncée.

Les mesures non pharmacologiquesBien qu’aucune mesure ne puisse prévenir l’apparition de l’acné, certaines précautions peuvent aider à la maîtriser. Bien que la documentation scientifique ne comporte pas d’études sur l’utilisation de produits cos-métiques pour la peau non comédogènes et sans huile, il est logique de recommander leur utilisation aux patients atteints d’acné2,9. Il est important de faire la distinction entre les termes « non comédogènes » et « sans huile », car ils ne sont pas équivalents1. En effet, le terme « non comédogène » peut signifier autant un produit à base d’eau qu’un produit ne contenant pas d’ingré-dients connus comme étant comédogènes. Un produit non comédogène ne veut donc pas dire « sans huile ». L’utilisation d’un hydratant de façon régulière est aussi impor-tante si le patient a la peau sèche9. Le choix de l’hydratant se fera en fonction du type de peau, mais un hydratant non comédogène doit être employé (p. ex., Moisturel, Neutro-gena, Keri Lotion)10. On privilégiera un pro-duit sous forme de gel, de lotion ou de solu-tion qui contient à la fois un humectant (agent qui attire l’eau des couches profondes de la peau vers le stratum corneum, p. ex. gly-cérine) et un émollient (p. ex., Aveeno Lotion, Lipikar, Keri Lotion, Avène peau intolérante)9. Pour la majorité des patients, l’hydratant doit être appliqué après les pro-duits contre l’acné11. Dans certains cas, si la peau est très sèche et irritée, il pourrait être bénéfique d’utiliser l’hydratant avant le trai-tement11. Bien que le soleil semble améliorer les lésions d’acné légère, l’exposition solaire à long terme peut aussi favoriser l’apparition de comédons fermés en augmentant l’épais-seur de l’épiderme4. De plus, plusieurs pro-duits utilisés dans le traitement de l’acné sont photosensibilisants9. L’utilisation d’une

protection solaire adéquate est donc recom-mandée. On préférera des produits à base d’alcool ou dans une base sans huile, portant la mention « non comédogène » (p. ex., Ombrelle Sport LotionMD, Lotion écran solaire pour le visage AveenoMD).

Les recommandations quant à l’utilisation de la protection sont les mêmes que celles pour la population générale. On doit appli-quer la protection solaire après les traite-ments contre l’acné11.

Il faut aussi exclure les facteurs externes pouvant causer de l’acné. Par exemple, l’ap-plication d’un produit à base de goudron ou d’une préparation huileuse pour le cuir chevelu peut causer de l’acné sur les tempes et le front. Si cela est possible, on remplacera le produit employé par un agent sans huile1. Dans le cas du goudron, l’application dans le sens de la poussée des cheveux pourrait limiter le problème1. L’application excessive de cosmétique ou l’emploi de produits inappropriés peut aussi être en cause. Les patientes atteintes d’acné peuvent se maquiller. On privilégiera alors les produits en poudre plutôt qu’en crème, notamment pour les fards à paupières et les fonds de teint. Il existe aussi des agents pour masquer et traiter une rougeur locale de la peau, notamment Diroséal d’Avène9. Certains produits cosmétiques teintés vert peuvent aussi être utilisés à cet effet de façon locale11. L’acné mécanique doit aussi être éliminée. Il s’agit de lésions se formant au point de fric-tion entre la peau et un objet1. On pensera notamment aux instruments de musique, aux casques de sport, aux attelles ou à tout autre équipement utilisé fréquemment et générant un frottement sur la peau. Dans ce cas, une diminution ou une élimination de la friction contribuera à améliorer le pro-blème. Si cela est impossible, un traitement médicamenteux sera envisagé. Il convient aussi de s’assurer que l’acné n’est pas causée par un médicament que prendrait le patient. Vous trouverez au tableau II les principaux médicaments pouvant causer de l’acné.

Bien qu’il ne soit pas démontré que le stress cause directement de l’acné, les émo-tions intenses semblent l’exacerber1. De plus, un stress important peut amener les patients à manipuler davantage leurs lésions, ce qui aura pour effet d’amplifier le pro-blème. La croyance populaire veut que de mauvaises habitudes alimentaires contri-buent à l’acné. Les études scientifiques sur le sujet sont peu nombreuses. Les mesures ali-mentaires, telles que l’exclusion d’un ali-ment en particulier, la suppression des pro-duits laitiers ou des matières grasses, ne sont pas recommandées, car elles demeurent

Tableau II Principaux médicaments pouvant induire de l’acné ou des lésions similaires à l’acné1,9

n androgènesn corticostéroïdes topiques et systémiques

(sauf hydrocortisone)n lithiumn contraceptifs oraux (surtout si haute

teneur en progestatifs)n phénobarbitaln phénytoïnen isoniaziden éthambutoln cyclosporinen Quinine, quinidinen cyanocobalaminen psoralènen produits à base de goudrons


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traitement de l’acné et produits de vente libre : quelles sont les options ? (1re partie)

controversées2,3. De plus, l’exclusion de cer-tains groupes alimentaires, notamment les produits laitiers, peut être néfaste, entre autres, chez l’adolescent3. Toutefois, comme pour tous les patients, une alimentation équilibrée faible en sucre simple et en gras saturés est recommandée.

Le nettoyage de la peauLe nettoyage de la zone atteinte est la pre-mière mesure à considérer. On privilégiera un savon doux dont le pH se situe entre 5 et 7 (p. ex., savon Dove Peau Sensible) ou un nettoyant sans savon (p. ex., Spectro Jel, Cetaphil ou Aveeno Pain Nettoyant), qu’on appliquera sur la peau avec les doigts, puis qu’on rincera à l’eau tiède10,11. Il est impor-tant de bien rincer afin de ne pas laisser de résidus qui pourraient irriter la peau et bou-cher les pores. Le produit utilisé doit être sans parfum (p. ex., Dove Inodore et Neu-trogena). Les nettoyants de type Syndet contenant du zinc ou de l’acide salicylique peuvent être utilisés chez les patients dont la peau est saine (c’est-à-dire en l’absence de xérose ou d’irritation causée par le traite-ment)12. Les savons antiseptiques et anti-bactériens ne sont d’aucune utilité, car ils n’ont pas d’effet sur p. acnes1. Fait intéres-sant, le triclosan, lorsqu’il est ajouté à la crème ou administré sous forme de timbre cutané, peut aider au traitement de l’acné, mais son efficacité comme produit net-toyant est peu documenté13. Les nettoyants médicamenteux seront abordés dans la deuxième partie de cet article.

Une étude réalisée par Choi et coll. a éta-bli la fréquence optimale du nettoyage à deux fois par jour14. Bien que l’acné soit perçue par certaines personnes comme un signe de malpropreté, cela n’est pas le cas10. Cette perception peut amener le patient à laver la zone atteinte à outrance, ce qui aura pour effet d’aggraver la pathologie. Il est donc de mise de rappeler au patient de limiter les lavages à deux fois par jour. Afin de diminuer le pouvoir irritant des pro-duits médicamentés utilisés pour traiter l’acné, on recommande de laisser une période de 10 à 15 minutes entre le net-

toyage de la peau et l’application du traite-ment11. Ce délai pourrait être prolongé si le patient présente tout de même de l’irrita-tion. Bien que cette règle ne semble pas faire l’unanimité, les produits, tels que les nettoyants abrasifs, les astringents et les exfoliants, ne sont généralement pas appro-priés pour les soins quotidiens d’une peau acnéique, car ils peuvent causer la rupture des microcomédons1,10,11. Les lingettes net-toyantes (p. ex., tampons Oxy, rondelles purifiantes StayClear de Clearasil, Spectro Acne Care Tampons nettoyants) sont très populaires auprès des patients. Elles contiennent souvent de l’alcool ou de l’acé-tone qui peuvent irriter la peau lorsqu’utili-sées régulièrement. L’acide salicylique et le soufre sont aussi fréquemment présents dans ces lingettes. Leur utilisation en tant que nettoyant quotidien est peu recom-mandée, car le frottement, surtout s’il est excessif, peut exacerber l’acné. De plus, cer-tains produits contiennent des abrasifs qui contribuent à accentuer l’irritation. Tel que mentionné plus haut, le nettoyage avec les doigts est privilégié. Si un patient désire utiliser des tampons démaquillants ou une serviette pour le nettoyage, il est important qu’elle soit propre à chaque nettoyage. Bien que cela ne soit absolument pas essentiel, si un patient désire utiliser un masque, un masque à base de soufre peut être bénéfi-que12. Il existe aussi des masques à base d’argile et de peroxyde de benzoyle 5 % (Neutrogena masque pour l’acné). Le rôle de l’argile serait d’absorber l’excès de sébum. Le temps de contact du peroxyde de benzoyle avec la peau est court, soit 10 à 20 minutes. On dispose de peu de données sur son efficacité.

Le recours à un extracteur à comédons est possible, bien que son usage ne soit pas bien documenté dans les études cliniques1,15. Si cet extracteur est bien utilisé, l’extraction des comédons est efficace, sans douleur, et il se fait avec une légère pression seulement. Bien que l’extraction ne semble pas modi-fier le cours de la maladie, elle permet d’améliorer l’apparence du patient et donc son bien-être15. On peut préalablement net-

toyer la peau avec de l’eau tiède-chaude. Il est très important de bien nettoyer l’extrac-teur avec de l’alcool après chaque utilisa-tion. Il ne faut en aucun cas tenter d’extraire les comédons à l’aide des doigts et des ongles puisqu’on risque d’aggraver ainsi les lésions. Il existe aussi des bandes sur le marché pour enlever l’huile, la saleté et les points noirs des pores de la peau (p. ex., bandes de net-toyage en profondeur de Bioré). Le principe d’action de ces bandes repose sur le fait qu’elles sont cationiques lorsque mouillées, alors que la saleté et l’huile sont anioniques1. Il n’y a toutefois pas d’étude sur leur efficacité.

Les agents à usage localIl existe plusieurs produits dermocosméti-ques vendus comme des traitements locaux permettant de maîtriser une poussée subite d’acné. Ces agents sont généralement kéra-tolytiques et leur application locale sur la papule ou la pustule conduit à une élimina-tion plus rapide de celle-ci12. L’acide salicyli-que 2 %, seul ou en association avec l’acide glycolique et l’acide alpha ou bêta-hydroxy, entre souvent dans la composition de ces produits. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un trai-tement de l’acné, leur utilisation locale peut entraîner une certaine amélioration lors d’une poussée subite et localisée chez les patients. Quelques exemples de ces produits sont : Normaderm Concentré Actif anti-imperfection (laboratoires Vichy), Keracnyl Stop-Bouton (laboratoires Ducray), Acne Cleanance traitement local (Avène) et Clean & Clear Advantage Traitement ponctuel de l’acné (Jonhson & Johnson).

conclusionLe nettoyage approprié de la peau et l’ex-clusion de facteurs pouvant exacerber l’acné sont une partie importante du trai-tement de l’acné. Il est avantageux d’en discuter avec le patient, car ces deux aspects peuvent influer sur le succès du traitement. Dans la deuxième partie de cet article, nous étudierons les traitements pharma-cologiques disponibles en vente libre pour le traitement de l’acné. n

Bien que le soleil semble améliorer les lésions d’acné légère, l’exposition solaire à long terme peut aussi favoriser l’apparition de comédons

fermés en augmentant l’épaisseur de l’épiderme. De plus, plusieurs produits utilisés dans le traitement de l’acné sont photosensibilisants. L’utilisation d’une protection solaire adéquate est donc recommandée.

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QueStioNS De formatioN coNtiNue

Veuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 78

3) Lequel des énoncés suivants est faux ?a. le fait d’éliminer complètement les produits laitiers de

l’alimentation n’est pas recommandé pour le traitement de l’acné chez les adolescents.

b. on devrait se laver le visage avec un savon doux (pH 5 à 7) ou un nettoyant sans savon.

c. le traitement de l’acné du nourrisson nécessite l’usage d’un nettoyant antibactérien pour le visage une fois par jour.

D. lors d’une acné d’origine mécanique, la diminution de la pression au site des lésions peut améliorer le problème.

e. les corticostéroïdes topiques, sauf l’hydrocortisone, peuvent causer de l’acné.

4) en matière de soins de la peau chez un patient atteint d’acné, lequel des énoncés suivants est vrai ?

a. l’utilisation d’un extracteur à comédons est complètement déconseillée.

b. l’application de maquillage ou de crème hydratante est à proscrire chez les patients souffrant d’acné.

c. Un écran solaire à base d’huile doit être privilégié.D. la fréquence optimale pour le nettoyage de la peau est

de deux fois par jour.e. les savons antiseptiques démontrent un net avantage

en ce qui concerne l’élimination de p. acnes.


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Traitement de la schizophrénie réfractaire (2e partie)

Utilisation de formulations dépôts d’antipsychotiquesLes formulations dépôts d’antipsychotiques ont été mises au point dans les années 1960, dans l’espoir d’améliorer la schizophrénie réfractaire à long terme1. Les patients bénéfi-ciant le plus d’une formulation injectable à longue durée d’action de neuroleptiques sont ceux qui présentent une résistance au traite-ment associée à une inobservance de ce der-nier1,2. L’avantage majeur des neuroleptiques injectables à longue durée d’action est la faci-litation de l’observance1. D’autres avantages sont des taux plasmatiques d’antipsychoti-ques plus stables et plus prévisibles, une meilleure gestion du traitement par l’équipe traitante et un meilleur suivi de l’obser-vance1,3. Enfin, si le patient oublie de prendre une dose, le risque de symptômes de sevrage et de rechute précoce est diminué1. Le princi-pal inconvénient de ce type de formulation est qu’en cas d’effets indésirables, il devient impossible d’éliminer l’antipsychotique rapi-dement1. Cependant, certaines études ont montré que le taux de mortalité associé au syndrome neuroleptique malin n’augmente pas chez les patients recevant une formula-tion dépôt d’antipsychotique, en comparai-son avec ceux qui reçoivent un agent par voie orale1. Ce risque n’est donc pas un inconvé-nient chez la plupart des patients1.

Les neuroleptiques classiques disponibles en formulation injectable à longue durée d’action au Canada sont l’halopéridol (Hal-dolMD)), le flupenthixol (FluanxolMD), le zuclopentixol (ClopixolMD), la fluphénazine (ModecateMD) et la pipotiazine (PiportilMD). Le seul antipsychotique atypique disponible par voie intramusculaire est la rispéridone (Risperdal ConstaMD)3. Le tableau I présente les doses et les intervalles d’administration recommandés pour chaque agent1. Certains auteurs recommandent une diminution de 50 % de la dose suggérée chez les personnes âgées1. De plus, le tabagisme augmente consi-dérablement la clairance de la fluphénazine. Des doses plus élevées sont donc souvent nécessaires chez les fumeurs1.

Les formulations dépôts ayant un effet retardé, il peut être nécessaire de supplémen-ter à l’aide d’une médication orale, jusqu’à l’atteinte de l’état d’équilibre1. Il n’existe pas de lignes directrices précises concernant les doses et les durées de la médication par voie orale à utiliser1. Cependant, certains experts s’entendent sur le fait qu’un antipsychotique oral devrait être utilisé pendant quatre à six semaines, lors de l’administration de neuro-leptiques classiques par voie injectable, l’effet thérapeutique de ces molécules ne se mani-festant que deux à trois mois après la pre-mière injection1. On devrait procéder à une diminution graduelle de la médication orale à partir de la sixième semaine suivant la pre-mière injection1. La dose d’antipsychotique classique sous forme dépôt devrait quant à elle être augmentée progressivement durant deux à trois mois1. En ce qui a trait à la rispé-ridone injectable à longue durée d’action, des doses de 2 mg/jour pour une dose de 25 mg de Risperdal Consta devraient être adminis-trées, jusqu’à trois semaines suivant la pre-mière injection3.

Il est à noter que l’utilisation de doses de charges de l’antipsychotique injectable, en remplacement de l’administration d’une médication par voie orale, pourrait diminuer considérablement le temps nécessaire à l’at-teinte de l’état d’équilibre1. Par contre, cette stratégie requiert des doses initiales très éle-vées et n’a pas fait l’objet d’études exhausti-ves1. Cela n’est pas recommandé pour la ris-péridone dépôt.

Utilisation de la clozapine en monothérapieLa clozapine est présentement le seul agent ayant démontré de manière constante une efficacité supérieure aux autres antipsychoti-ques pour le traitement de la schizophrénie réfractaire4-7. En effet, environ 30 % à 60 % des patients résistants à d’autres neurolepti-ques répondront à la clozapine8-10. Malheu-reusement, cet antipsychotique est utilisé en dernier recours en raison de plusieurs incon-vénients, dont le risque d’effets indésirables

Dans la première partie de cet article sur le traitement de la schizophrénie réfractaire, nous avons abordé la définition, l’épidémiologie et l’étiologie de cette pathologie, ainsi que les mesures générales à prendre lors d’une réponse insuffisante à un ou plusieurs antipsychoti-ques. Dans cette seconde partie, nous aborderons l’utilisation de formulations dépôts de neuroleptiques et de la clozapine en monothéra-pie, de même que diverses stratégies de potentialisation des antipsychotiques, soit l’administration de doses élevées, l’introduction d’agents adjuvants et l’association de neuroleptiques.

Texte rédigé par Christine Hamel, B. Pharm., M. Sc., Hôpital Royal-Victoria.

Révision : Suzie Lévesque, psychiatre, CHUL du CHUQ.

Texte soumis le 20 août 2009.

Texte remis le 26 novembre 2009.

les pages bleUes


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graves (agranulocytose, convulsions, problè-mes cardiaques), le besoin d’un suivi hebdo-madaire de la formule sanguine complète et son coût élevé8,11,12. Il a été rapporté que cet antipsychotique est souvent mal et sous-uti-lisé13,14. D’une part, tel que mentionné dans la première partie de cet article, un essai adé-quat avec la clozapine devrait durer un mini-mum de 12 semaines. Il faut également pren-dre en considération que des améliorations cliniques significatives peuvent être obtenues jusqu’à 24 mois après le début du traitement. D’autre part, afin de diminuer le risque d’hy-potension, de sédation et de convulsions avec la clozapine, la dose initiale devrait être faible (12,5 à 25 mg une à deux fois par jour) et l’augmentation de doses devrait se faire len-tement (pas plus de 25 à 50 mg/jour)4. En cas d’absence de réponse ou de réponse partielle, de même que pour le suivi de la toxicité, il peut être utile de mesurer les taux plasmati-ques de clozapine4. Bien qu’il existe une importante variabilité intra et inter-indivi-duelle, il a été suggéré que l’efficacité clinique puisse être obtenue avec des concentrations de clozapine aux environs de 1000 nmol/L (généralement associées à des doses de 300 à 400 mg/jour) dans le plasma pour la majorité des patients15,16. Cependant, pour certains patients, des taux aussi élevés que 1200 à 1800 nmol/L sont nécessaires15,16. Les concen-trations plasmatiques supérieures à 2250 nmol/L sont associées à un risque accru d’effets indésirables15,16. Le prélèvement san-guin pour le dosage de la clozapine devrait être effectué 12 heures après la dernière prise16. Les facteurs généralement associés à une bonne réponse à la clozapine sont le genre féminin, un niveau d’éducation plus élevé que la moyenne et un âge précoce au début de la schizophrénie15,17.

Utilisation de hautes doses d’antipsychotiquesL’utilisation de hautes doses d’antipsychoti-ques est une stratégie utile, particulièrement dans le cas d’une réponse partielle4. Cepen-

dant, peu d’études permettent de soutenir cette pratique. En ce qui a trait à la rispéri-done, des doses aussi élevées que 16 mg/jour ont été tentées, sans succès11. En effet, au-delà de 6 mg/jour, le risque d’effets indésirables extra-pyramidaux est plus élevé, sans aug-mentation de l’efficacité clinique.

Les données relatives à la quétiapine sont plus controversées4,11. En effet, certaines étu-des suggèrent que des doses supérieures à 800 mg/jour seraient plus efficaces que des doses plus faibles4. Par contre, d’autres études concluent qu’une augmentation des doses jusqu’à 1200 mg/jour ne procurerait pas d’amélioration clinique significative. Un avantage de la quétiapine est que le risque d’effets indésirables moteurs, à l’exception de l’akathisie, n’existe virtuellement pas à doses élevées. Certains auteurs rapportent des bénéfices à utiliser l’olanzapine à des doses supérieures à 30 mg/jour (jusqu’à 80 mg/jour)4,6,18,19. Cependant, les données concer-nant cette stratégie thérapeutique sont géné-ralement non concluantes4,6,11. Enfin, des résultats récents laissent entendre que la ziprasidone serait sécuritaire jusqu’à environ 320 mg/jour4. Par contre, aucune donnée probante publiée ne démontre une efficacité supérieure de cet agent à hautes doses4.

Utilisation d’agents adjuvantsPlusieurs agents adjuvants ont été étudiés en association avec les antipsychotiques atypi-ques afin d’augmenter l’efficacité de ces der-niers pour traiter divers symptômes de la schi-zophrénie ainsi que d’autres symptômes associés à cette maladie4. Puisque les antipsy-chotiques sont surtout efficaces pour maîtri-ser les symptômes positifs de la schizophrénie, les médications adjuvantes ont généralement pour cibles les symptômes négatifs, cognitifs, la dépression, l’agitation, l’agressivité, l’an-xiété et les obsessions et compulsions4.

lithiumLe lithium, un agent stabilisateur de l’hu-meur, semble apporter des bénéfices chez les

patients schizophrènes présentant également des troubles affectifs8. Les concentrations plasmatiques visées sont les mêmes que pour le traitement de la maladie bipolaire4. Les effets sur les symptômes affectifs apparais-sent généralement trois à quatre semaines après le début du traitement4. Certaines étu-des rapportent que le lithium pourrait aug-menter la réponse antipsychotique des neu-roleptiques classiques en améliorant surtout les symptômes négatifs4,6. Cependant, la documentation scientifique plus récente contient des résultats mitigés concernant l’ef-ficacité de cette molécule comme traitement adjuvant de la schizophrénie réfractaire. De plus, il n’existe pas d’essai contrôlé évaluant l’utilité du lithium en association avec un antipsychotique atypique, à l’exception de la clozapine. L’association de cette dernière avec le lithium n’apporterait que des bénéfices cli-niques modérés, au prix d’une augmentation importante des effets indésirables graves (délirium, neurotoxicité, encéphalopathie)4,6. Compte tenu des données limitées appuyant son utilisation et de ses effets indésirables importants, le lithium ne devrait être admi-nistré qu’en dernier recours chez les patients schizophrènes présentant des symptômes affectifs résiduels après un essai adéquat avec un antipsychotique4. Il faut alors prendre en considération que le risque de syndrome neuroleptique malin peut être accru4. Enfin, étant donné son index thérapeutique étroit, le lithium n’est pas recommandé chez les patients présentant un risque suicidaire4.

anticonvulsivantsLes anticonvulsivants pourraient avoir des effets thérapeutiques chez les patients résis-tant au traitement antipsychotique grâce à leur action sur la neurotransmission de l’acide gamma-amino-butyrique (GABA) et du glutamate20. Selon l’agent administré, le spectre d’efficacité pourrait inclure les symp-tômes positifs résiduels, négatifs et affectifs, ainsi que l’agressivité et l’impulsivité20. Pour les patients souffrant de schizophrénie, les

Tableau I Formulations dépôts d’antipsychotiques1,3

Agent Dose équivalente Dose test (mg) Dose recommandée (mg) Dose maximale recommandée décanoate de fluphénazine 25 mg q 2 semaines 12,5 12,5-100 q 2-4 semaines 100 mg q 2 semaines décanoate de flupenthixol 40 mg q 2 semaines 20 25-300 q 2-4 semaines 400 mg q 1 semaine décanoate de zuclopentixol 200 mg q 2 semaines 100 200-400 q 2-4 semaines 600 mg q 1 semaine palmitate de pipothiazine 50 mg q 4 semaines 25 50-100 q 4 semaines 200 mg q 4 semaines décanoate d’halopéridol 100 mg q 4 semaines 50 5-300 q 4 semaines 300 mg q 4 semaines rispéridone n/a 25 12,5-50 q 2 semaines 50 mg q 2 semaines


traitement de la schizophrénie réfractaire (2e partie)

doses utilisées et les concentrations plasmati-ques visées sont généralement les mêmes que pour le traitement de l’épilepsie ou des trou-bles bipolaires4.

La carbamazépine réduirait la transmission dopaminergique centrale et stimulerait les récepteurs GABA20. L’efficacité de cette molé-cule dans le traitement adjuvant de la schi-zophrénie réfractaire est controversée. En effet, les études utilisant la carbamazépine en association avec des neuroleptiques de pre-mière génération n’ont pas en général démontré des bénéfices, tandis que d’autres études menées sur cette molécule en associa-tion avec un antipsychotique atypique ont suggéré un effet additif sur les symptômes positifs et affectifs de la schizophrénie4,20. Lors de l’utilisation de la carbamazépine, il faut tenir compte des multiples interactions médicamenteuses possibles étant donné l’ef-fet inducteur de cette substance au niveau du CYP3A4. La carbamazépine n’est pas recom-mandée en association avec la clozapine en raison du risque que présentent les deux agents de causer de l’agranulocytose4.

Le valproate (acide valproïque et dival-proex) agit en augmentant le tonus GABA-ergique central20. Plusieurs études ont démon-tré son utilité pour la maîtrise de l’irritabilité, de l’hostilité, de l’agressivité et des symptô-mes affectifs20. Par contre, d’autres études se sont avérées incapables de démontrer une différence significative en comparaison avec un placebo20,21. Cet agent semble particulière-ment efficace en association avec la clozapine. De fait, une étude rapporte une amélioration générale de l’état clinique chez 87 % des patients traités par une association clozapine-valproate20. Il est à noter que les taux plasma-tiques de clozapine étaient significativement plus élevés chez les patients recevant le val-proate, un inhibiteur enzymatique potentiel du CYP1A2 et du CYP3A420. Puisque l’acide valproïque est l’agent de choix pour la pré-vention ou le traitement des convulsions induites par la clozapine, il pourrait être par-ticulièrement utile chez les patients nécessi-tant des doses élevées de clozapine 20,22.

La lamotrigine (lamictal) possède des pro-priétés antagonistes au niveau des récepteurs du glutamate. Son utilisation dans la schi-zophrénie peut donc sembler paradoxale puisque la majorité des antagonistes gluta-matergiques, comme la phencyclidine et la kétamine, peuvent mimer les symptômes de la schizophrénie20. Il faut comprendre que la lamotrigine n’a pas d’effets sur l’activité neu-ronale normale, mais permet plutôt de maî-triser le relâchement excessif de glutamate au niveau cortical20. Or, il a été démontré qu’un excès de glutamate peut entraîner la mort cel-

lulaire au niveau postsynaptique et que ce phénomène est similaire aux changements neurodégénératifs observables chez les patients schizophrènes20. Cela explique l’uti-lité potentielle des médicaments ayant des propriétés antiglutamatergiques en tant qu’agents adjuvants dans le traitement de la schizophrénie réfractaire20. La lamotrigine a surtout été étudiée en association avec la clo-zapine20,23. Quelques études suggèrent que cette association pourrait être utile chez les patients souffrant de schizophrénie réfrac-taire, particulièrement en ce qui a trait aux désordres cognitifs20,23.

La gabapentine augmente la synthèse du GABA et diminue l’excitabilité au niveau des neurones glutamatergiques24. Cet agent a permis de diminuer considérablement l’agressivité chez un patient résistant au trai-tement antipsychotique lors d’un rapport de cas24. D’autres études sont nécessaires afin de déterminer plus clairement l’utilité de la gabapentine chez les patients réfractaires aux antipsychotiques.

antidépresseursLes antidépresseurs ont surtout été étudiés en tant qu’agents adjuvants pour traiter les symptômes négatifs de la schizophré-nie4,22,25-27. Les antidépresseurs tricycliques, en particulier lorsqu’ils sont associés avec la clo-zapine, semblent n’augmenter que les effets indésirables (hypotension, sédation), alors que leur efficacité est mitigée4. Parmi les inhi-biteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

(ISRS), la fluvoxamine, la paroxétine et la fluoxétine semblent toutes efficaces pour diminuer les symptômes négatifs, bien que ces données soient controversées. Il en est de même pour la mirtazapine, antidépresseur spécifique de la sérotonine et de la norépi-néphrine (ASSNa)4,25,26. La sertraline semble quant à elle n’avoir aucun effet. La sélégiline, un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), semble également efficace dans le traitement adjuvant des symptômes néga-tifs4. Des études rapportent une certaine effi-cacité de la fluvoxamine et de la clomipra-mine pour le traitement des symptômes obsessifs-compulsifs, ainsi que du citalopram pour la diminution de l’agressivité4. En rai-son des données restreintes soutenant l’utili-sation des antidépresseurs en tant que traite-ment adjuvant de la schizophrénie réfractaire, des lignes directrices suggèrent de limiter l’utilisation de ces agents aux patients ayant un diagnostic clair de dépression majeure et/ou de trouble obsessif-compulsif en tant que comorbidités4.

benzodiazépinesLes benzodiazépines sont largement utilisées en pratique pour la gestion de l’anxiété, de l’agitation et de l’insomnie que connaissent souvent les patients schizophrènes4,28-30. Cependant, peu d’études ont mesuré l’effica-cité de ces agents dans le traitement de ces symptômes4. Les lignes directrices recom-mandent l’utilisation de cette classe thérapeu-tique dans le traitement à court terme de l’an-

Tableau II Mécanismes d’action des antipsychotiques4,50

Clozapine Olanzapine Quétiapine Rispéridone Ziprasidone Typiques d1 + ++ - + ++ + d2 + ++ + +++ +++ ++++ d3 + + - ++ ++ +++ d4 ++ ++ - - + +++ 5-Ht1d - - - + +++ _ 5-Ht2a +++ +++ ++ ++++ ++++ + 5-Ht2c ++ ++ - - +++ - 5-Ht6 ++ ++ - - + - 5-Ht7 ++ - - +++ + _ musc. ++++ ++ + - + + alpha- adrén.

+++ ++ +++ +++ ++ -

H1 +++ ++ ++ + + - ratio 5-Ht

2a/d

2

0,01 0,36 1,84 0,05 8-11 variable

D= récepteur de la dopamine + = inhibition faible 5-HT = récepteur de la sérotonine ++ = inhibition modérée

Musc = récepteur cholinergique muscarinique +++ = inhibition élevée Alpha-adren. = récepteur alpha-adrénergique

++++ = inhibition très élevée H = récepteur de l’histamine - = pas d’effet Nd = non disponible


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xiété, de l’agitation et de l’insomnie. Le lorazépam est l’agent préféré en raison de son absorption prévisible lorsqu’il est administré par voie orale ou parentérale. De plus, il s’agit de la benzodiazépine la plus étudiée chez les patients souffrant de schizophrénie4. Le clona-zépam, le diazépam et l’oxazépam ont eux aussi démontré des effets bénéfiques4,20. Des données récentes suggèrent que les benzodia-zépines pourraient également être utiles pour traiter les réactions catatoniques aiguës, l’agi-tation psychotique et l’akathisie4. La prudence s’impose donc lors de l’utilisation de ces agents en association avec un neuroleptique, particu-lièrement avec la clozapine, étant donné le ris-que plus élevé d’hypotension, de sédation ainsi que de collapsus cardiorespiratoire4,6. De plus, il est à noter que les patients schizophrè-nes sont plus sujets à la dépendance à ces subs-tances que la population générale4.

agents ayant une action au niveau du système n-méthyl-d-aspartateTel que mentionné précédemment, la phen-cyclidine, un agent bloquant les canaux ioni-ques associés aux récepteurs NMDA du glu-tamate, peut produire un état clinique mimant les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. C’est pourquoi plusieurs agents ayant des propriétés agonistes gluta-matergiques ont été étudiés pour le traite-ment des patients réfractaires4. Une diminu-tion significative des symptômes négatifs a été rapportée avec un traitement adjuvant par des agonistes au site de la glycine des récepteurs NMDA, tels que la glycine et la D-Sérine31. La D-sérine, utilisée en associa-tion avec un neuroleptique classique ou la rispéridone, a également permis de diminuer significativement les symptômes positifs et négatifs, chez certains patients4. La sarcosine, un inhibiteur du transporteur de la glycine augmentant la présence de glycine au niveau de la synapse en diminuant son recaptage, a

entraîné, quant à elle, une amélioration des symptômes positifs, négatifs, cognitifs et généraux dans une petite étude randomisée31. La D-cyclosérine, un médicament antituber-culeux ayant un effet agoniste partiel sélectif au niveau des récepteurs NMDA, pourrait améliorer les symptômes négatifs lorsqu’elle est administrée en association avec un neuro-leptique conventionnel31. La majorité des médicaments augmentant le fonctionne-ment des récepteurs NMDA n’a semblé offrir aucun bénéfice en association avec la cloza-pine4. Une hypothèse invoquée serait que la clozapine possède des propriétés glutamater-giques et que l’association à un agent ayant une action au niveau du système NMDA n’entraînerait qu’une duplication thérapeuti-que4. En général, les données récentes concer-nant l’utilisation des agents ayant des pro-priétés glutamatergiques en association avec un antipsychotique, à l’exception de la cloza-pine, semblent prometteuses. Par contre, la majorité des études ont été effectuées avec un neuroleptique de première génération ou la rispéridone. D’autres études sont nécessaires afin d’évaluer l’effet des agents ayant un impact sur le système NMDA, en association avec des antipyschotiques atyiques4.

bêta-bloquantsLes bêta-bloquants sont souvent utilisés pour le traitement de l’akathisie induite par les neu-roleptiques4. Quelques études contrôlées ont également évalué leur efficacité en association avec un neuroleptique pour le traitement de l’hostilité et de l’agressivité4. Enfin, de petites études menées avec des bêta-bloquants sug-gèrent que cette classe thérapeutique pourrait être bénéfique en tant que traitement adju-vant de la schizophrénie réfractaire6.

agents ayant des effets cognitifsLes désordres cognitifs étant souvent présents chez les patients souffrant de schizophrénie,

quelques études ont évalué l’effet des inhibi-teurs de l’acétylcholinestérase et de la méman-tine dans la maîtrise de ces symptômes4. Un rapport de cas a indiqué des bénéfices cogni-tifs substantiels du donépézil, en comparai-son avec un placebo, tandis qu’une étude non contrôlée a conclu à des effets positifs de cette molécule sur une variété de mesures cogniti-ves4. Par contre, une étude contrôlée n’a pas permis de reproduire ces résultats4. La galan-tamine, à la fois inhibiteur de l’acétylcholi-nestérase et modulateur positif allostérique des récepteurs cholinergiques nicotiniques, a été à l’origine d’une amélioration des symp-tômes négatifs chez un patient lors d’un rap-port de cas32. La mémantine, antagoniste fai-ble des récepteurs NMDA utilisé dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, a quant à elle diminué les symptômes négatifs de la schizophrénie chez des patients réfractaires à un antipsychotique dans une étude, mais elle n’a eu aucun effet au niveau des symptômes cognitifs33. À ce jour, il n’existe pas assez de données probantes appuyant l’utilisation des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et de la mémantine pour le traitement des symptô-mes cognitifs associés à la schizophrénie4.

diversUne petite étude ouverte évaluant l’associa-tion de l’halopéridol avec la clonidine, ayant des propriétés noradrénergiques au niveau central, a conclu à une réduction des symp-tômes psychotiques en comparaison avec le placebo4. Par contre, ces résultats n’ont pas été reproduits dans une étude contrôlée et doivent être interprétés avec prudence4.

L’acide eicosapentanoïque (EPA), un acide gras polyinsaturé, en ajout à des doses stables d’antipsychotiques, a permis de diminuer les symptômes positifs de manière plus marquée que l’antipsychotique seul, dans de petites études4,8. Ces résultats semblent prometteurs, mais ne sont pas définitifs4,8.

Tableau III effets indésirables des antipsychotiques4,5,50,51

Clozapine Olanzapine Quétiapine Rispéridone Ziprasidone Typiques effets anti-cholinergiques ++++ ++ - +/- + + ep aigus + ++ + ++ ++ ++++ dyskinésie tardive - + - ++ ++ ++++ Hypotension +++ + ++ ++ + + sédation +++ ++ +++ + ++ + Gain de poids +++ +++ ++ + + +/- Hyperprolactinémie +/- + (transitoire) - +/- + +

EP = effets indésirables extrapyramidaux +/- = incidence très faible + = incidence faible ++ = incidence moyenne +++ = incidence élevée ++++ = incidence très élevée

- = effet indésirable non rapporté avec cet agent

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L’ondansétron est un antagoniste des récep-teurs sérotoninergiques (5-HT

3) centraux. Il

a été démontré que ces récepteurs sont impli-qués dans la pathogenèse de certains désor-dres psychotiques et cognitifs. De plus, l’an-tagonisme des récepteurs 5-HT

3 pourrait

contribuer aux avantages thérapeutiques observés avec certains antipsychotiques aty-piques34. Plusieurs petites études ouvertes rapportent l’efficacité de l’ondansétron dans la diminution des symptômes négatifs et cognitifs lorsqu’il est associé à un neurolepti-que34. Un autre avantage de ce médicament est qu’il diminuerait certains effets indésira-bles des neuroleptiques, en particulier le par-kinsonisme et l’akathisie34.

Le modafinil est un agent utilisé pour le traitement de l’hypersomnie et de la narco-lepsie35. Son mécanisme d’action exact n’est pas connu, mais il pourrait moduler l’activité glutamatergique, sérotoninergique et dopa-minergique au niveau central35. Certaines études rapportent des effets bénéfiques du modafinil en ce qui a trait à l’état clinique global et aux symptômes négatifs lorsqu’il est associé à un neuroleptique35. Cet agent devrait être utilisé avec prudence, certains rapports de cas ayant documenté une exacer-bation des symptômes psychotiques et des effets indésirables chez des patients traités par la clozapine35.

Le célécoxib, qui agirait au niveau de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) et modulerait la transmission au niveau des neurones gluta-matergiques, a eu des effets modestes, mais significatifs sur l’état clinique général lorsqu’il a été associé à un neuroleptique4.

Le pramipexole, un agoniste dopaminergi-que, pourrait paradoxalement améliorer les symptômes chez les patients recevant déjà de l’halopéridol4. Une hypothèse avancée est que cet agent produirait probablement une diminution des symptômes négatifs en dimi-nuant le parkinsonisme et le ralentissement psychomoteur associés à l’halopéridol4.

Bien que l’hydrate de chloral et certains barbituriques en association avec un neuro-leptique de première génération aient permis une diminution de l’agitation et de l’anxiété dans certaines études, ces agents ne sont plus utilisés en raison de leur index thérapeutique étroit et du risque important d’effets indésirables20.

Le ginkgo biloba est un antioxydant pou-vant diminuer le dysfonctionnement mem-branaire des neurones en captant les radicaux libres, ce qui entraînerait possiblement une diminution de la symptomatologie de la schi-zophrénie36. Quelques petites études ont démontré une diminution des symptômes négatifs et une amélioration globale de la

psychopathologie lors de l’administration de gingko biloba en association avec la cloza-pine ou l’halopéridol36.

Il a été rapporté que la vitamine E pourrait réduire le risque de dyskinésie tardive causée par les neuroleptiques, mais ces données sont controversées pour le moment4.

Associations d’antipsychotiquesBien que cette pratique ne soit soutenue que par des données probantes restreintes, l’asso-ciation d’antipsychotiques est de plus en plus utilisée2,29. En effet, environ 6 % des patients ont reçu au moins deux antipsychotiques de manière concomitante dans les années 1980 et 1990, alors que cette proportion a aug-menté à 25 % à l’aube des années 20004,37,38.

Justifications rationnelles et règles à suivreIl existe plusieurs raisons de combiner deux agents antipsychotiques chez un patient réfractaire à deux traitements antérieurs vala-bles, soit améliorer l’efficacité, obtenir une maîtrise rapide des symptômes et minimiser les effets indésirables potentiels produits par de hautes doses de la médication initiale39,41. Étant donné les mécanismes d’action variés des antipsychotiques atypiques, il existe une certaine logique à associer deux agents de cette classe entre eux ou à combiner un aty-pique avec un neuroleptique classique39 (tableau II). Une hypothèse stipule qu’il y aurait une meilleure occupation des récep-teurs dopaminergiques D

2 avec certaines

associations2,13,42,43 . En effet, les antipsychoti-ques atypiques, la rispéridone et la ziprasi-done bloqueraient ces récepteurs de manière continue, tandis que les autres neurolepti-ques atypiques (quétiapine, olanzapine, clo-zapine) se dissocieraient rapidement42. Cer-tains auteurs suggèrent qu’il existerait un ratio d’antagonisme des récepteurs de la sérotonine et de la dopamine optimal (5-HT

2A/D

2), mais cette hypothèse demeure

controversée7,43. Afin de favoriser l’obser-

vance du traitement, il est préférable de ne pas combiner des antipsychotiques possé-dant des effets indésirables semblables lors-que c’est possible (tableau III)43. Au moment de choisir une association d’antipsychoti-ques, il est donc primordial de tenir compte des mécanismes d’action de chaque agent, en plus de considérer la duplication de certains effets indésirables43.

antipsychotiques classiquesLe mécanisme d’action commun des neuro-leptiques classiques est l’antagonisme des récepteurs D

2. Cependant, la puissance de

cet antagonisme varie d’un agent à l’autre. Cela a contribué à la création de deux caté-gories de neuroleptiques conventionnels, soit ceux de puissance élevée (incisifs), cau-sant peu de sédation, et ceux de faible puis-sance, causant beaucoup de somnolence (tableau III)4. Avant l’arrivée des antipsy-chotiques atypiques, une stratégie thérapeu-tique couramment utilisée consistait en l’as-sociation d’un neuroleptique classique de puissance élevée dans la journée avec un neuroleptique de faible puissance au cou-cher29,42. Par contre, peu d’études sont dispo-nibles en matière d’associations de neuro-leptiques classiques. En effet, la plupart des données proviennent de rapports de cas, la majorité de ceux-ci étant publiés en raison de la gravité des effets indésirables présentés plutôt que pour leur efficacité. Certains cli-niciens s’entendent sur le fait que la majorité des patients ne retirent aucun bénéfice d’une association d’antipsychotiques de première génération, étant donné leur mécanisme d’action semblable44.

clozapineLa clozapine ayant une affinité faible pour le récepteur D

2, il est logique, théoriquement,

de l’associer aux antipsychotiques classiques et à la rispéridone43. Cependant, certaines études ont conclu que la chlorpromazine ne diminue pas significativement la gravité des

Tableau IV Puissance des antipsychotiques typiques4,13,30

Puissance faible Puissance intermédiaire Puissance élevée chlorpromazine trifluopérazine flupenthixol loxapine Zuclopenthixol fluphénazine méthotriméprazine Halopéridol péricyazine perphénazine pimozide pipotiazine thiopropérazine thiothixène


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symptômes positifs et négatifs en association avec la clozapine, tandis que l’association halopéridol-clozapine semble minimale-ment efficace43. Le pimozide a semblé amé-liorer les symptômes positifs chez des patients répondant partiellement à la cloza-pine. Par contre, cette association n’est pas recommandée en raison des effets indésira-bles cardiaques accrus45. L’association rispé-ridone-clozapine est celle qui a été la plus étudiée jusqu’à présent6.9.10.43,47. Trois études ouvertes et plusieurs séries de cas suggèrent l’efficacité de cette combinaison dans le trai-tement de la schizophrénie réfractaire43. De fait, environ la moitié des patients résistants à une dose adéquate de clozapine répondent clairement à l’ajout de rispéridone46. De plus, certains auteurs suggèrent que lorsque la combinaison est efficace, l’effet est rapide et apparaît en quelques semaines seulement43. Il est à noter que certaines études rapportent une absence d’efficacité pour cette associa-tion43. L’hypothèse selon laquelle l’efficacité de la combinaison rispéridone-clozapine serait due à une augmentation des concen-trations plasmatiques de clozapine en raison d’une interaction pharmacocinétique n’a pu être ni confirmée, ni infirmée à ce jour9,43. Bien que ces associations ne soient pas théo-riquement logiques, de petites études com-binant la clozapine avec l’olanzapine, la ziprasidone et la quétiapine ont également semblé montrer une certaine efficacité6,46 Les associations d’antipsychotiques avec la clo-zapine devraient être utilisées avec prudence, puisqu’il existerait un risque plus élevé d’agranulocytose44.

olanzapineL’association de l’olanzapine aux antipsycho-tiques classiques et à la rispéridone pourrait permettre une meilleure occupation des récepteurs D

243. De fait, les combinaisons ris-

péridone-olanzapine et pimozide-olanza-pine ont semblé avoir des effets bénéfiques chez quelques patients43. Un rapport de cas présente l’utilisation de l’association qué-tiapine-olanzapine chez une patiente réfrac-taire à la quétiapine en monothérapie12. En

plus d’une maîtrise adéquate des symptômes psychotiques avec l’association, les auteurs ont remarqué une diminution de l’hyperpro-lactinémie et des effets indésirables associés à cet état7,12. Des études contrôlées sont néces-saires afin de pouvoir conclure à l’efficacité et à l’innocuité des combinaisons d’autres neu-roleptiques avec l’olanzapine7.

QuétiapineLa quétiapine est l’agent le plus utilisé en asso-ciation en pratique, malgré le manque de don-nées probantes appuyant cette stratégie théra-peutique43. Une étude évaluant les effets pharmacocinétiques de quelques antipsycho-tiques sur la quétiapine a indiqué que la rispé-ridone et l’halopéridol ne présentent pas d’in-teraction avec la quétiapine, tandis que la thioridazine augmente la clairance orale de cet agent7. Malheureusement, cette étude n’a pas évalué l’efficacité des associations mention-nées plus haut7. La combinaison rispéridone-quétiapine s’est avérée efficace, ce qui est en accord avec leur complémentarité théorique7.

rispéridoneL’association de rispéridone avec des antipsy-chotiques classiques résulte le plus souvent en effets indésirables extrapyramidaux, sans augmentation de l’efficacité dans le traite-ment de la schizophrénie réfractaire47.

inconvénientsIl existe plusieurs inconvénients à combiner des antipsychotiques. En effet, le risque d’ef-fets indésirables est accru7,48. Certains auteurs rapportent même une augmentation de la mortalité lorsqu’une combinaison d’antipsy-chotiques est utilisée, en comparaison avec une monothérapie42,45. De plus, il y a parfois perte de l’effet atypique lors de l’association de deux antipsychotiques atypiques, ce qui entraîne une augmentation de l’utilisation d’agents anticholinergiques7,48. Le risque d’in-teractions médicamenteuses, d’inobservance et d’erreurs peut également s’accroître48. Enfin, le coût est nettement plus élevé38,48. Il faut donc s’assurer que la combinaison anti-psychotique est bien utilisée lorsque les autres

options thérapeutiques ont été épuisées et qu’elle ne compense pas une utilisation ina-déquate de l’agent initial. De plus, la peur de sevrer la médication initiale lors d’un change-ment d’antipsychotiques ne devrait pas être une raison valable pour continuer à adminis-trer deux neuroleptiques à un patient44.

ÉlectrochocsLes électrochocs ne semblent pas efficaces en monothérapie pour le traitement de la schi-zophrénie réfractaire4,49. Ils peuvent cepen-dant être utilisés en combinaison avec les antipsychotiques classiques et atypiques chez les patients souffrant de schizophrénie et pré-sentant des symptômes psychotiques sévères ne répondant pas au traitement par les neu-roleptiques4. Cette option thérapeutique serait particulièrement efficace pour les patients ayant des symptômes positifs rési-duels et chez lesquels la durée des épisodes psychotiques et de la maladie est courte4.

ConclusionLa schizophrénie réfractaire est un important fardeau social et économique. Il est essentiel d’exclure les autres facteurs pouvant expli-quer la résistance au traitement et de s’assurer que le patient a eu au moins deux essais thé-rapeutiques adéquats, dont au moins un avec un antipsychotique atypique. Si ses symptô-mes sont toujours réfractaires, différentes stratégies peuvent être tentées. Les formula-tions dépôts d’antipsychotiques peuvent être considérées chez les patients inobservants à leur traitement. La clozapine représente l’agent ayant démontré la meilleure efficacité dans le traitement de la schizophrénie réfrac-taire. L’augmentation des doses au-delà des intervalles thérapeutiques habituels peut apporter des bénéfices dans certains cas. Enfin, les agents adjuvants et les combinai-sons de neuroleptiques peuvent contribuer à améliorer les symptômes des patients réfrac-taires. Le pharmacien joue un rôle important dans la détection de l’inobservance, des effets indésirables des antipsychotiques et des inte-ractions médicamenteuses pouvant dimi-nuer l’efficacité de la thérapie.

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QUesTiOns De FORMATiOn COnTinUe

suite à la page 30

5) Formulations dépôts de neurolepti-ques : quel énoncé est vrai ?

a. les patients bénéficiant le plus d’une formulation injectable à longue durée d’action de neuroleptiques sont ceux qui présentent une résistance au traite ment associée à une inobservance.

b. les avantages des neuroleptiques injectables à longue durée d’action sont la facilitation de l’observance du traitement, des taux plasmatiques d’antipsychotiques plus stables et plus prévisibles, une meilleure gestion du

traitement par l’équipe traitante et un meilleur suivi de l’observance, une diminution du risque de symptômes de sevrage et de rechute précoce, ainsi que l’impossibilité d’éliminer l’antipsy-chotique rapidement.

c. certaines études ont démontré que le taux de mortalité associé au syndrome neuroleptique malin augmente chez les patients recevant une formulation dépôt avec d’anti -psychotiques, en comparaison avec ceux recevant un agent par voie orale.

D. il existe des lignes directrices précises concernant les doses et la durée de la médication par voie orale à utiliser en attendant l’atteinte de l’état d’équilibre du neuroleptique injectable à longue durée d’action.

e. l’utilisation de doses de charges de l’antipsychotique injectable en remplacement de l’administration de médica- tion par voie orale a fait l’objet d’études exhaustives et pourrait diminuer considérablement le temps nécessaire à l’atteinte de l’état d’équilibre.


les pages bleUes

QUesTiOns De FORMATiOn COnTinUe (sUiTe)


6) clozapine en monothérapie et hautes doses d’antipsychotiques : quel énoncé est faux ?

a. la clozapine est présentement le seul agent ayant démontré de manière constante une efficacité supérieure aux autres antipsychoti-ques pour le traitement de la schizophrénie réfractaire, et environ 30 % à 60 % des patients résistants à d’autres neuroleptiques répon-dront à la clozapine.

b. les principales raisons expliquant la sous-utilisation de la clozapine sont le risque d’effets indésirables graves, comme l’agranulocytose, les convulsions et les problèmes cardiaques, le besoin de suivi hebdomadaire de la formule sanguine complète et son coût élevé.

c. Un essai de 12 semaines avec la clozapine est inadéquat, même en l’absence de bénéfices, puisque des améliorations cliniques significatives peuvent être obtenues jusqu’à 24 mois après le début du traitement.

D. on peut obtenir une efficacité clinique avec des concentrations de clozapine aux environs de 1000 nmol/l (généralement associées à des doses de 300 à 400 mg/jour) dans le plasma pour la majorité des patients, tandis que des taux aussi élevés que 1200 à 1800 nmol/l sont nécessaires pour certains patients et que les concentrations plasmatiques supé-rieures à 2250 nmol/l sont asso - ciées à un risque accru d’effets indésirables.

e. l’utilisation de hautes doses d’antipsychotiques est une stratégie utile, particulièrement en présence de réponse partielle, mais peu d’études permettent de soutenir cette pratique.

7) agents adjuvants en concomitance avec les antipsychotiques : quel énoncé est vrai ?

a. compte tenu des données proban-tes importantes appuyant son utilisation et des effets indésirables minimes de cet agent, le lithium peut être administré chez tous les patients schizophrènes, même chez

ceux qui ne présentent pas de symptômes affectifs résiduels après un essai adéquat avec un antipsy-chotique.

b. puisque la carbamazépine est l’agent de choix pour la prévention ou le traitement des convulsions induites par la clozapine, elle pourrait être particulièrement utile chez les patients nécessitant des doses élevées de clozapine.

c. l’utilité du gabapentin a été clairement démontrée en tant qu’agent adjuvant chez les patients réfractaires aux antipsychotiques.

D. étant donné les données restreintes soutenant l’utilisation des antidé-presseurs en tant que traitement adjuvant de la schizophrénie réfractaire, des lignes directrices suggèrent de limiter l’utilisation de ces agents aux patients avec un diagnostic clair de dépression majeure et/ou de trouble obsessif-compulsif en tant que comorbidités.

e. le clonazépam est la benzodiazé-pine préférée en association avec un antipsychotique pour traiter, à court terme, l’anxiété, l’agitation et l’insomnie, en raison de son absorption prévisible.

8) augmentation de l’effet antipsychotique à l’aide d’agents adjuvants : quel énoncé est faux ?

a. en général, les données récentes sur l’utilisation des agents ayant des propriétés glutamatergiques en association avec un antipsychotique, à l’exception de la clozapine, semblent prometteuses.

b. les bêta-bloquants sont souvent utilisés pour le traitement de l’akathisie induite par les neurolep-tiques et pourraient avoir une utilité en tant qu’agents adjuvants chez les patients souffrant de schizophrénie réfractaire au traitement.

c. les données probantes accumulées jusqu’à présent appuient l’utilisation des inhibiteurs de l’acétylcholines-térase et de la mémantine pour le traitement des symptômes cognitifs associés à la schizophrénie.

D. le modafinil pourrait exercer des effets bénéfiques en ce qui a trait à l’état clinique global et aux symptômes négatifs lorsqu’il est associé à un neuroleptique, un modulant glutamatergique, sérotoninergique et dopaminergique au niveau central.

e. l’ondansétron, un antagoniste des récepteurs 5-Ht

3, pourrait être

efficace dans la diminution des symptômes négatifs et cognitifs en association avec un neurolepti-que, en plus de diminuer certains effets indésirables des neurolepti-ques, en particulier le parkinsonisme et l’akathisie.

9) associations de neuroleptiques : quel énoncé est vrai ?

a. la majorité des cliniciens s’enten-dent sur le fait que la majorité des patients retirent d’énormes bénéfices d’une association d’antipsychotiques de première génération, malgré leur mécanisme d’action semblable.

b. l’association rispéridone-clozapine a été la plus étudiée à ce jour et certains cliniciens suggèrent qu’il s’agit de la seule association disposant de suffisamment de données pour être utilisée.

c. l’association de l’olanzapine aux antipsychotiques classiques et à la rispéridone pourrait permettre une meilleure occupation des récepteurs de la sérotonine.

D. Une étude évaluant les effets pharmacocinétiques de quelques antipsychotiques sur la quétiapine a indiqué que la thioridazine ne présente pas d’interaction avec la quétiapine, tandis que la rispéridone et l’halopéridol augmentent la clairance orale de cet agent.

e. les principaux avantages de combiner des antipsychotiques sont le risque plus faible d’effets indésirables, d’interactions et d’erreurs médicamenteuses, un coût moindre, ainsi que l’amélioration de l’observance thérapeutique.

décembre 2009 – janvier 2010 vol. 56 n° 8 vol. 56 n° 8 Québec Pharmacie 37www.professionsante.ca

Dyskinésie tardive secondaire à l’exposition prolongée aux antipsychotiques

Présentation du casMme L.B., 58 ans, a été admise dans notre centre hospitalier à la suite d’une décom-pensation psychotique. Ayant reçu un dia-gnostic de schizophrénie en 1987, elle côtoie la psychiatrie depuis sa tendre enfance, ayant été suivie en pédopsychiatrie pour des troubles de comportement majeurs. Lors de nos recherches visant à reconstituer son his-toire pharmacologique, nous notons que Mme L.B. a reçu de la chlorpromazine (Lar-gactilMD) 10 mg au coucher, de 1956 à 1966, pour un diagnostic obscur de psychose non spécifique, ainsi que de l’halopéridol (Hal-dolMD) 1 mg deux fois par jour de 1966 à 1970. Cette dose n’étant plus adéquate pour maîtriser ses symptômes, la dose d’halopé-ridol a été augmentée au cours des années jusqu’à 50 mg par jour. En 1987, après avoir reçu un diagnostic de schizophrénie, la dose d’halopéridol a été diminuée et le décanoate de fluphénazine (ModecateMD) a été ins-tauré à raison de 50 mg par voie intramus-culaire toutes les deux semaines. Ces 10 der-nières années, étant donné la détérioration du tableau clinique et la nécessité grandis-sante de la médication prescrite « au besoin », des essais d’environ deux mois ont été tentés en vain avec de la rispéridone (RisperdalMD), de l’olanzapine (ZyprexaMD), de la quétiapine (SeroquelMD) et, plus récemment, de la ziprasidone (ZeldoxMD). Face à ces échecs, l’instauration de la cloza-pine nous apparaissant une solution de rechange de choix, la dose de Modecate a été diminuée, à la suite de quoi une mani-festation rituelle s’est installée chez Mme L.B., sous la forme d’une contraction rythmique au niveau du cou, objectivée à l’aide de l’échelle AIMS (Abnormal Invo-luntary Movements Scale). Le médecin trai-

tant a donc prescrit de la procyclidine (KemadrinMD) 5 mg deux fois par jour pour maîtriser ce symptôme extrapyramidal (SEP) suspecté, mais le symptôme en ques-tion semblait s’être exacerbé. Un diagnostic de dyskinésie tardive a été retenu par la suite. Le profil pharmacologique a été revu et une monothérapie par la clozapine a apporté des bénéfices notables autant pour le tableau schizophrénique que pour le trouble du mouvement.

DiscussionPrésentée dans le manuel Diagnostic et sta-tistique des troubles mentaux (DSM), la dyskinésie tardive est définie comme un ensemble de mouvements choréiformes ou stéréotypés (rapides et saccadés), athétosi-ques (lents et sinueux) ou rythmiques invo-lontaires, associés à la prise chronique de neuroleptiques3. Il s’agit, de façon plus glo-bale, d’un désordre du mouvement caracté-risé par une hyperkinésie survenant après un usage prolongé d’agents bloquant les récepteurs dopaminergiques4,5. Par consé-quent, la DT est associée de façon impor-tante aux antipsychotiques, bien que ces molécules n’en soient pas la cause unique. Effectivement, de par son mécanisme d’ac-tion, le métoclopramide (MaxeranMD) est également associé à cet effet indésirable et quelques autres substances ont fait l’objet de rapports de cas de DT (tableau I)5.

De nombreux sous-types de dyskinésie tardive sont décrits dans la documentation scientifique, selon le type de mouvements qui prédominent. Le plus commun d’entre eux se définit comme « choréiforme », sur-venant principalement dans la partie infé-rieure du visage, un peu moins fréquem-ment aux extrémités et plus rarement au

Au cours des dernières décennies, les nouvelles molécules antipsychotiques qui ont fait leur entrée sur le marché ont vite gagné en popularité auprès de la clientèle psychiatrique et des prescripteurs. Favorisés cliniquement pour leur faible incidence de troubles du mouvement par rapport aux molécules classiques, les antipsychotiques atypiques n’ont toutefois pas éliminé les risques de dyskinésie secondaire. D’ailleurs, la dyskinésie tardive (DT), le symptôme extrapyramidal chronique que craignent le plus les patients et les cliniciens à cause des conséquences importantes sur la qualité de vie, est encore aujourd’hui d’actualité1. Même si la DT est connue depuis l’introduction des antipsychotiques dans les années 1950, l’intérêt qu’on lui porte toujours est grandement lié à la mauvaise connaissance de sa pathophysiologie et à la recherche de traitements efficaces2. Malheureusement, les connaissances acquises sur la dyskinésie tardive tendent à plafonner de nos jours puisque l’attention des chercheurs serait davantage dirigée vers les problèmes métaboliques causés par les antipsychotiques de seconde génération, au détriment de ce vieil effet indésirable qui demeure méconnu2.

Texte rédigé par Julie Duchaine, B. Pharm., Institut Philippe-Pinel de Montréal.

Texte original soumis le : 19 août 2009.

Texte final remis le : 8 septembre 2009.

Révision : Christine Hamel, B. Pharm., M. Sc., Hôpital Royal-Victoria.

pharmacovigilance


tronc. De façon typique, les manifestations bucco-faciales se présentent sous la forme de mouvements de mâchonnement ou de protrusion de la langue répétitifs et incon-trôlables. L’intensité de ces mouvements varie en fonction de l’heure de la journée et empirerait sous l’influence du stress6. Ensuite, nous retrouvons une forme « dys-tonique », définie par des contractions pro-longées et involontaires des muscles d’une ou plusieurs parties du corps. Nous retrou-vons, entre autres, dans cette catégorie le rétrocolis et l’épisthotonos (spasmes des muscles paravertébraux provoquant une hyperextension du tronc et/ou du cou), la crise oculogyre (spasmes des muscles extraoculaires entraînant une déviation du regard) et le blépharospasme (contractions répétées des muscles des paupières). Ces types de dyskinésie seraient davantage fré-quents chez les hommes et chez les patients de moins de 40 ans6,7. Enfin, une forme « akathisique » peut également être obser-vée. Elle est définie comme une agitation motrice avec une absence subjective de repos (restlessness). Plusieurs autres mani-festations atypiques ont aussi été décrites dans la documentation scientifique, mais celles-ci sont beaucoup moins fréquentes, telles que des tics ou de la douleur apparais-sant de façon tardive6.

La présentation clinique de la dyskinésie tardive peut également varier en fonction

de son moment d’apparition. Bien qu’elle ait été rapportée après seulement un mois de traitement avec des antipsychotiques, au moins trois à six mois d’exposition à ces molécules sont généralement néces-saires au diagnostic et, dans la plupart des cas, une ou plusieurs années s’écoulent avant l’apparition des symptômes6. D’ap-parition insidieuse, la DT peut être tran-sitoire et se limiter à une brève période de symptômes pendant un traitement anti-psychotique. Elle peut également appa-raître lors de la cessation d’une médica-tion antipsychotique et disparaître en quelques semaines ou bien persister long-temps, voire de façon permanente dans certains cas. De façon typique, elle appa-raît fréquemment après une diminution de dose ou un changement pour une molécule moins puissante. Effectivement, les antipsychotiques ont un effet para-doxal au regard de la DT; ils peuvent induire ce phénomène à long terme, mais peuvent masquer une DT préexistante de par leur effet hypokinésique2. Donc, dans le présent cas, la diminution de la dose de Modecate serait probablement responsa-ble de l’apparition des symptômes.

En ce qui concerne le pronostic, une grande variation de la gravité des symptô-mes est observée, mais les patients attei-gnent généralement un plateau clinique, bien qu’une minorité d’entre eux voient

leurs symptômes s’exacerber6. Certains cas de DT permanente ont été observés, mais cet état est généralement réversible après plusieurs mois, voire plusieurs années. Les taux de rémission varient toutefois énormé-ment selon les études effectuées, allant de 5 à 90 %8,9. Les complications de la dyskiné-sie tardive incluent principalement la honte et la réclusion sociale. Les dyskinésies oro-faciales peuvent aussi causer des effets secondaires dentaires, de la dysarthrie, et peuvent prédisposer le patient à l’aspira-tion6. De façon plus générale, la DT est asso-ciée à une pauvre qualité de vie, à une non-observance du traitement et à une morbidité et mortalité augmentées1.

La pathophysiologie de la DT demeure encore aujourd’hui nébuleuse. Cependant, le blocage dopaminergique, commun à toutes les molécules antipsychotiques, semble en être la cause la plus probable. Dans les études animales, une exposition prolongée aux anti-psychotiques a montré une hypersensibilité des récepteurs à la dopamine5, tandis que chez les humains, une up-regulation, c’est-à-dire une compensation à la hausse du nom-bre de récepteurs à la dopamine, a été obser-vée, bien que la corrélation avec la DT demeure controversée10. Une autre hypo-thèse impliquerait une disproportion dans le blocage du récepteur dopaminergique D2 par rapport au D1, ce qui pourrait expliquer que la clozapine, présentant davantage un blocage D1 que D2, causerait moins de DT11. Parmi les autres hypothèses soulevées, une dégénérescence d’interneurones ou la pré-sence de radicaux libres pourrait également être liée à ce phénomène12.

Décrite pour la première fois dans les années 1960, la dyskinésie tardive n’a fait l’objet d’études de prévalence qu’à la fin de la décennie suivante. En ce qui a trait aux antipsychotiques de première génération, une importante méta-analyse effectuée en 1982 et impliquant 35 000 patients a estimé la prévalence à environ 20 %13. Toutefois, de multiples différences dans l’âge et le sexe des participants, la durée de traitement, la puissance de la molécule en cause et sa dose peuvent influer grandement sur les résul-tats, ce qui rend cette mesure très incer-taine14. En vérité, les antipsychotiques de première génération seraient associés à une incidence annuelle de 5 % chez les adultes et de 25 à 30 % dans la population âgée1. L’incidence cumulative en fonction des années d’exposition est impressionnante, soit 5 % après un an, 27 % après cinq ans et 43 % après 10 ans15. Quant aux antipsycho-tiques atypiques, leur plus faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques en

pharmacovigilance

Tableau I autres médicaments pouvant causer de la dyskinésie tardive

classe pharmacologique Molécules stabilisateurs de l’humeur n lithium (carbolithmd) anticholinergiques n procyclidine (Kemadrinmd) relaxants musculaires n orphénadrine (norflexmd) antidépresseurs n fluoxétine (prozacmd) n sertraline (Zoloftmd) n trazodone (desyrelmd) n amitriptyline (elavilmd) n imipramine (tofranilmd) antiépileptiques n carbamazépine (tegretolmd) n éthosuximide (Zarontinmd) n phénytoïne (dilantinmd) antipaludéens n chloroquine (aralenmd) antiparkinsoniens n bromocriptine (parlodelmd) n lévodopa (sinemetmd, prolopamd) benzodiazépines n alprazolam (Xanaxmd) stimulants n amphétamines (adderallmd) n méthylphénidate (ritalinmd) n caféine contraceptifs n estrogènes

Adaptation du tableau de James Robert Brasic et Brian Bronson, Medscape, 200816


dyskinésie tardive secondaire à l’exposition prolongée aux antipsychotiques

faveur des récepteurs sérotoninergiques expliquerait leur plus faible incidence de DT. Sur le plan clinique, les cas de DT trai-tés par la clozapine, utilisée depuis des décennies, ont toujours été très rares15. Une revue systématique a effectivement évalué que l’incidence de DT était significative-ment plus faible avec les molécules de seconde génération qu’avec les molécules classiques, soit une incidence annuelle de 3,9 % chez les adultes. Chez les enfants et les adolescents, ce taux est très faible, soit 0,35 %, mais les plus petites doses utilisées en pédiatrie et la courte exposition des jeu-nes patients aux antipsychotiques pour-raient expliquer ce pourcentage1. Parmi les antipsychotiques de seconde génération, la rispéridone serait la plus souvent incrimi-née pour causer de la DT, bien que la majo-rité des autres molécules soient plus récen-tes sur le marché, ce qui pourrait expliquer une incidence sous-estimée15.

Les facteurs de risque les plus connus pour développer de la DT sont l’utilisation de molécules de première génération, prin-cipalement celles de puissance élevée, comme l’halopéridol, la durée d’exposi-tion, le cumul des doses, l’âge élevé ainsi que le sexe féminin2,6.

Le diagnostic de la dyskinésie tardive est évidemment basé sur l’exclusion des dia-gnostics différentiels. Parmi ceux-ci, notons, entre autres, les troubles du mouvement reliés à la maladie de Wilson, à la chorée d’Huntington, au syndrome de Gilles de la Tourette, à l’encéphalopathie hépatique ou à l’épilepsie partielle. Les symptômes extrapyramidaux advenant de façon aiguë pendant un traitement ne doivent pas non plus être confondus avec la DT; contraire-ment à ceux-ci, la dyskinésie tardive ne dis-paraît pas dès l’arrêt de l’antipsychotique causal, mais tend à persister6. Certaines sté-réotypies présentes dans la schizophrénie chronique, l’autisme ou le retard mental, caractérisées par des mouvements moins rythmiques et plus complexes, peuvent également être confondues avec des mou-vements répétitifs et très rythmiques de la DT. Des intoxications avec certaines dro-gues (MDMA, cocaïne, amphétamines, etc.) peuvent également causer des symp-tômes similaires6,16.

imputabilitéEn ce qui a trait à l’imputabilité de la réac-tion dyskinétique tardive, il est impossible d’identifier une molécule qui aurait spécifi-quement causé cet effet indésirable. L’étio-logie particulière de la DT accuse plutôt une classe pharmacologique, soit celle des

molécules antipsychotiques. Puisque notre patiente n’a aucune pathologie concomi-tante pouvant expliquer ce tableau clinique et qu’elle n’a jamais reçu d’autres médica-ments susceptibles d’être à l’origine du problème, un score total de 7 selon l’algo-rithme de Naranjo conclut à une probable causalité entre la dyskinésie tardive et la prise des antipsychotiques.

Prévention et traitementLa prévention, par le fait d’éviter la prise des molécules antipsychotiques, reste la pierre angulaire de la maîtrise de la DT. Bien que cela ne soit pas toujours possible cliniquement, l’Association américaine de psychiatrie (American Psychiatric Associa-tion) a publié un rapport concernant la dyskinésie tardive et la prise d’antipsycho-tiques17. Il y est, entre autres, spécifié de maintenir la plus petite dose efficace possi-ble, de réévaluer la pertinence du traite-ment tous les six mois, d’apporter une attention particulière aux patients âgés de plus de 50 ans et d’être vigilant quant à l’apparition de la DT. Le pronostic de la maladie est fortement lié à la durée d’expo-sition aux molécules causales, d’où l’im-portance d’un dépistage rapide et adéquat en cours de traitement. Malheureusement, aucune étude n’a statistiquement prouvé que le fait d’alléger le profil médicamen-teux améliore le tableau clinique et le pro-nostic une fois que les symptômes se sont manifestés, mais la tendance clinique sem-ble aller dans ce sens18. De plus, l’APA recommande, lorsqu’un patient manifeste des signes de DT avec une molécule classi-que, de changer pour une molécule de seconde génération. À ce titre, la clozapine est l’agent pharmacologique de choix en raison de sa faible affinité avec les récep-teurs à la dopamine, mais son suivi héma-tologique particulier peut en limiter l’ac-ceptation par les patients. Par contre, les bienfaits d’un changement d’une molécule classique pour la clozapine sont frappants : les taux de rémission atteignent entre 15 et 34 %2. Il n’est donc pas surprenant que, dans le présent cas, les symptômes dyskiné-tiques de notre patiente se soient améliorés lors de l’instauration de la clozapine.

Dans certains cas, lorsque les symptômes de DT deviennent handicapants pour les patients, un traitement pharmacologique peut s’avérer nécessaire17,19. Peu de médica-ments, tels que la toxine botulinique (BotoxMD) et la tétrabénazine (NitomanMD), ont toutefois prouvé une certaine efficacité, tandis que d’autres molécules ont une effi-cacité plutôt controversée4. Parmi ces der-

nières, une revue systématique a montré des données probantes plutôt limitées quant à l’utilisation des benzodiazépines dans la DT. Toutefois, de petites doses de benzodiazépi-nes, comme le clonazépam (RivotrilMD), pourraient être utilisées dans des cas de DT légère seulement20. Les molécules anticholi-nergiques sont aussi généralement ineffica-ces et pourraient même exacerber la dyskiné-sie. Toutefois, certaines études rétrospectives ont montré une certaine efficacité de la ben-ztropine (CogentinMD) et du trihexypheni-dyl (ArtaneMD) dans des cas précis de symp-tômes dystoniques tardifs21. Par contre, leur utilisation controversée dans le traitement de la DT les exclut généralement de l’arsenal thérapeutique. Plusieurs autres molécules ont apporté certains bénéfices dans des rap-ports de cas ou de petites études ouvertes, à savoir la buspirone, la pyridoxine, la cloni-dine, le lithium, le lévétiracétam et l’amata-dine. Cependant, le manque de données cli-niques en fait des molécules de dernier recours19. Les « vacances thérapeutiques » de quelques jours, réduisant le blocage cumulatif dopaminergique, n’ont pas non plus donné les résultats escomptés dans les études cliniques6.

Parmi les molécules reconnues, la toxine botulinique est particulièrement utile pour les formes localisées de dyskinésie tardive se présentant comme de la dystonie cervicale, du rétrocolis ou du blépharospasme, par exemple. Cette neurotoxine bloque la conduction d’influx au fuseau neuromus-culaire, causant une paralysie locale. Au Canada, seule la toxine botulinique de type A est disponible commercialement. La dose varie énormément selon le site d’injection et la grosseur du muscle, variant d’environ 1,25 U dans le cas d’un blépharospasme, jusqu’à plus de 300 U dans le cas d’une dys-tonie cervicale. L’administration de ce pro-duit nécessite évidemment une expertise spécialisée (par exemple, dans les cliniques de troubles du mouvement). Ce produit peut toutefois occasionner une faiblesse des muscles injectés ou des muscles voisins, ainsi que plusieurs autres effets indésira-bles22. Aux États-Unis, la toxine botulini-que de type B (MyoblocMD) est aussi dispo-nible, elle est utile dans le cas d’échec au Botox, mais ce produit n’est pas disponible au Canada6.

La tétrabénazine, un agent dépléteur des monoamines, est aussi officiellement indi-quée au Canada pour maîtriser les symp-tômes de dyskinésie tardive. Les données probantes cliniques sont plutôt limitées, particulièrement à cause du nombre limité de patients dans les cohortes étudiées, mais


pharmacovigilance

l’utilisation de ce produit est toutefois for-tement recommandée dans les cas de DT sévère, particulièrement de type dystoni-que. Le traitement par la tétrabénazine est instauré à 12,5 mg une à trois fois par jour, puis augmenté par paliers de 12,5 mg tous les 3 à 5 jours, selon l’efficacité et la tolé-rance. La dose maximale est de 25 mg trois fois par jour, mais des doses allant jusqu’à 200 mg par jour ont été utilisées dans de rares cas. Parmi les effets indésirables à surveiller avec la tétrabénazine, notons les étourdissements, la confusion, l’insom-nie, l’hypotension, du pseudoparkinso-nisme et du ptyalisme (augmentation de la salivation) 23.

Parmi les produits naturels étudiés, une hypothèse concernant l’efficacité de la léci-thine a été soulevée dans le cas de la dyski-

nésie tardive. La lécithine réfère à une subs-tance purifiée appelée « phosphatidyl choline », substance cholinergique. Étant donné la balance réciproque qui existe entre la dopamine et l’acétylcholine dans le ganglion basal, la lécithine a déjà été pres-sentie pour réduire les symptômes de DT, mais elle s’est finalement révélée ineffi-cace24. La vitamine E – l’hypothèse voulant qu’elle pourrait renverser l’effet possible-ment toxique des radicaux libres dans la DT – a également révélé n’avoir aucun bénéfice dans une revue systématique incluant 256 patients6,19.

Dans les cas réfractaires au traitement pharmacologique, la stimulation cérébrale profonde bilatérale au niveau du globus pallidus est reconnue pour apporter des bénéfices notables et significatifs, dans les

cas de symptômes de DT, chez des patients présentant diverses formes ou associations de symptômes. Cette méthode effractive doit évidemment être utilisée dans des cen-tres spécialisés en la matière6.

conclusionDe façon rétrospective, il peut sembler évi-dent d’imputer la responsabilité de la dyski-nésie tardive à l’exposition antérieure aux antipsychotiques. Par contre, de façon pros-pective, la prévention pendant le traitement demeure la meilleure intervention. Il est donc primordial d’être vigilant quant à l’ap-parition des symptômes de DT, mais sur-tout de s’assurer de maintenir un profil anti-psychotique le plus allégé possible et de réévaluer périodiquement la pertinence des traitements que reçoivent nos patients. n

Questions De forMation continue

veuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 78

10) Parmi les affirmations suivantes, laquelle est fausse ?a. seules les molécules antipsychotiques sont liées à

l’apparition d’une dyskinésie tardive.b. la forme la plus commune de dyskinésie tardive se

manifeste dans la partie inférieure du visage.c. plusieurs années de traitement peuvent s’écouler avant

l’apparition de dyskinésie tardive.D. selon les études cliniques, la rispéridone (risperdal)

causerait davantage de dyskinésie tardive que les autres antipsychotiques atypiques.

e. les femmes seraient plus à risque de dyskinésie tardive.

11) Parmi les affirmations suivantes, laquelle est fausse ?a. lorsqu’un patient manifeste de la dyskinésie tardive avec

un antipsychotique de première génération, il est conseillé de changer pour un antipsychotique atypique.

b. les benzodiazépines ont une certaine utilité dans les cas de dyskinésie tardive légère.

c. les anticholinergiques peuvent exacerber les symptômes de la dyskinésie tardive.

D. l’injection de toxine botulinique est utile pour maîtriser le blépharospasme.

e. de nombreuses données probantes cliniques justifient l’utilité de la tétrabénazine (nitoman) dans le traitement de la dyskinésie tardive.

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comme le bupropion et la mirtazapine2,3. L’efficacité limitée de même que le profil d’in-nocuité de la thérapie actuelle du TDM2,3 inci-tent à poursuivre la recherche de nouveaux antidépresseurs (AD)3. Plusieurs données scientifiques récentes suggèrent que les AD inhibant à la fois le recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline seraient plus efficaces que ceux avec un seul mécanisme d’action, tel que l’inhibition du recaptage de la séroto-nine2,3. Le 1er novembre 2007, Santé Canada a émis un avis de conformité à Eli Lilly Canada autorisant la commercialisation de la duloxé-tine, sous le nom de Cymbalta, indiquée pour le traitement du TDM et de la neuropathie diabétique périphérique (NDP)4. Notons que la duloxétine est un des deux médicaments qui a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement des douleurs neuropathiques associées à la NDP, l’autre étant la prégabaline3.

Pharmacologie et mécanisme d’action La duloxétine est un inhibiteur puissant du recaptage de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle provoque égale-ment une faible inhibition du recaptage de la dopamine, mais elle n’a pas d’affinité signifi-cative pour les autres récepteurs5,6,7. La duloxétine appartient donc à la classe des IRSN, comme la venlafaxine, seul autre représentant de cette classe disponible au Canada3,5. Contrairement à la venlafaxine toutefois, la duloxétine possède un ratio de blocage sélectif du recaptage de la 5-HT trois fois moins élevé par rapport à la NA (30 et 9 respectivement)3,5. Elle a donc une action plus équilibrée dans le blocage du recaptage de ces deux neurotransmetteurs3,5,6. Le méca-nisme d’action exact de la duloxétine est inconnu. Il serait lié à l’inhibition de l’ab-sorption neuronale de la 5-HT et NA, ce qui augmente de façon dose-dépendante la concentration extra-cellulaire de ces deux neurotransmetteurs dans différentes zones du cerveau3,5,6,7. Quant à l’effet de la duloxé-tine sur la douleur, elle résulterait d’une

potentialisation de l’activité sérotoninergi-que et noradrénergique sur les voies descen-dantes inhibitrices de la douleur du SNC3,6,7.

PharmacocinétiqueLa duloxétine est administrée par voie orale et prend deux heures avant d’être absorbée6. Sa concentration plasmatique maximale (C

max) est atteinte environ six heures après

l’administration3,6,7. La prise de nourriture peut affecter le temps requis pour atteindre la concentration maximale (T

max), qui peut

alors passer de 6 à 10 heures3,7. Par contre, la Cmax n’est pas affectée par la nourriture. Contrairement à la fluoxétine et à la paroxé-tine, la duloxétine a une pharmacocinétique linéaire qui est proportionnelle à la dose lors-que administrée dans l’intervalle thérapeuti-que5,7. Il faut trois jours pour que la concen-tration plasmatique de la duloxétine atteigne l’état d’équilibre (C

peq)5,7. La biodisponibilité

de la duloxétine est d’environ 50 % (soit 32 % à 80 %)5,7. En comparaison avec la ven-lafaxine, le volume de répartition de la duloxétine est grand, soit environ 1640 L3,6,7. Elle est fortement liée aux protéines plasma-tiques, soit à plus de 90 %, contrairement à la venlafaxine et à la fluoxétine5,6,8. De plus, la duloxétine subit un fort métabolisme hépa-tique par des mécanismes d’oxydation et de conjugaison pour être transformée en de multiples métabolites inactifs5,7. La duloxétine est fortement métabolisée via les cytochromes P450. C’est un substrat du CYP 2D6 et du CYP 1A2 et un inhibiteur modéré du CYP 2D63,5,6. L’élimination de la duloxétine est plutôt de courte durée, com-parativement au citalopram et à la fluoxé-tine; sa demi-vie d’élimination (t

1/2) étant

d’environ 12 heures5,6,8. Moins de 1 % de la dose de duloxétine paraît inchangée dans l’urine5,7. En effet, la majorité est métabolisée et on retrouve environ 70 % des métabolites inactifs dans l’urine, tandis que 20 % sont expulsés dans les fèces3,5,7. Le tableau I résume les principales données pharmacoci-nétiques de la duloxétine en comparaison avec la venlafaxine et les ISRS5,6,8.

Le trouble dépressif majeur (TDM), également appelé « dépression majeure », constitue un problème préoccupant à l’échelle mondiale entraînant d’importantes répercussions sociales et économiques. Au Canada, on estime que la prévalence à vie de cette maladie est de 10 % à 12 %, c’est-à-dire qu’un Canadien sur dix connaîtra un épisode dépressif dans sa vie1. La thérapie pour le TDM est en évolution depuis plusieurs années. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) étaient, à un certain moment, le traite-ment de première ligne. Se sont ajoutés les antidépresseurs tricycliques (ATC), les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et d’autres antidépresseurs dits « atypiques »

Texte rédigé par Noura Abdel Shahid, B. Pharm., Pharmacie Noura A. Shahid.

Révision : Christiane Lacaille, B. Pharm., Pharmacie Jean Archambault.


avez-vous eNTeNDu PArler de...

La duloxétine (cymbaltamD)



indication et études cliniquesLes indications officielles approuvées au Canada sont le soulagement des symptômes du TDM, la gestion de la douleur neuropa-thique associée à la neuropathie diabétique périphérique (NDP), de même que, plus récemment, le trouble d’anxiété généralisée (TAG)7. Il est à noter que d’autres indica-tions ont été étudiées, dont, notamment, la fibromyalgie et l’incontinence urinaire.

dépression majeureL’efficacité et l’innocuité de la duloxétine dans le traitement du TDM ont été évaluées à l’aide de six études cliniques multicentri-ques randomisées, contrôlées avec placebo et à double insu3,6,7. Ces études étaient com-manditées par le fabricant Eli Lilly (tableau II)2,9,10,11. Toutes ces études sont similaires quant à la méthodologie. Les carac-téristiques cliniques et démographiques sont semblables dans les groupes étudiés respec-tifs de chacune de ces études2,6,9-11. Les patients inclus répondaient aux critères du TDM énoncés dans le DSM-IV et présentaient des

scores initiaux 15 sur l’échelle de dépres-sion de Hamilton à 17 items (HAMD-17) et 4 sur l’échelle d’évaluation de l’impression clinique globale de la gravité (CGI-S)2,7,9-11. La durée de ces études était de huit ou neuf semaines et deux d’entre elles comprenaient un traitement d’entretien de 26 semaines. Des doses fixes de duloxétine (40 mg à 120 mg par jour) ont été comparées au pla-cebo; quatre d’entre elles ont été comparées à la paroxétine2,9,10,11. L’issue primaire de ces études était le score moyen selon l’échelle HAMD-17. Les paramètres secondaires d’ef-ficacité étaient certaines données spécifiques de l’échelle HAMD-17, dont l’humeur dépressive et la sous-échelle des symptômes d’anxiété. S’ajoutaient la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), l’impression clinique globale de la gravité (CGI-S) par le clinicien et, finalement, l’im-pression globale du patient (PGI)2,9,10,11. La duloxétine s’est révélée statistiquement supé-rieure au placebo dans quatre des six études quant à la diminution du score total à l’échelle HAMD-17 et non inférieure à la paroxé-

tine2,7,9-11. Les issues secondaires d’efficacité de CGI-S et PGI ont généralement soutenu les résultats primaires à quelques exceptions près, c’est-à-dire quand ils étaient non concluants (étude de Goldstein et coll.)2,7,9-11. De plus, dans les études, les taux de réponse et de rémission avec la duloxétine se sont avé-rés significativement supérieurs au pla-cebo2,4,7,9-11. La réponse était définie comme une diminution 50 % du score total à l’échelle HAMD-17; la rémission, comme un score total final à l’échelle HAMD-17 74,7. Environ 10 % des patients souffrant de TDM qui ont reçu la duloxétine pendant les essais cliniques ont abandonné le traitement en rai-son d’effets indésirables, comparativement à 4 % des patients recevant un placebo3,4,7. La nausée était le seul effet indésirable fréquent qui ait justifié l’arrêt du traitement (duloxé-tine 1,4 % c. 0,1 % pour le placebo)4,5,7.

Néanmoins, ces études ont certaines limi-tations, dont le fait qu’elles soient de courte durée, soit de huit à neuf semaines. L’effica-cité de la duloxétine n’a donc pu être systé-matiquement évaluée à long terme pour le

Tableau I Principaux paramètres pharmacocinétiques de la duloxétine, comparativement à d’autres antidépresseurs3,7,8

Biodisponibilité Volume de demi-vie liaison Voie de excrétion Métabolites (%) distribution (h) protéines cytocrome U-S-I (%) (l/kg) plasmatiques P450 (%) duloxétine 30-80 11-50 12 > 90 s : 1a2 et 2d6 70-20-1 nombreux (na) i : cYp 2d6 venlafaxine 85 5-7 5 30 s : 2c19,2d6,3a4 80-10-10 o-desméthyl (a) i : 2d6,3a4,1a2,2b6 paroxétine 50 17 10-24 95 s : 2d6 64-36-<2 nombreux (na) i : 2d6,3a4,2c19,2b6,1a2 citalopram 72 20-42 46 95 s : 2c19,3a4,2d6 80-15-11 nor-(a) i : 3a4,2d6,2c19,2b6,1a2 fluoxétine 60 5-20 15-22 77 s : 2d6, 3a4 94-ns-<4 nombreux (na) i : 2d6,3a4,2c19,1a2,2b6 sertraline 40 > 20 26 99 s : 2c19,2d6,3a4,2b6,2c9 44-44-<0,2 desméthyl-(a i : 2d6,3a4,2c191a2,2b6 fluvoxamine 80-100 14-16 33 50-80 s : 1a2 85-15-12 desméthyl-(a) i : 2c19,1a2,2c9,2d6,3a4 S : substrat; I : inhibiteur

La duloxétine est approuvée pour soulager les symptômes du trouble dépressif majeur, pour gérer la douleur neuropathique associée à la

neuropathie diabétique périphérique et pour le trouble d’anxiété généralisée.



la duloxétine (cymbaltamd)

traitement de la dépression majeure, le traite-ment standard étant généralement d’un an pour une personne souffrant d’un premier épisode de TDM. De plus, il manque d’étu-des comparatives entre la duloxétine et d’autres antidépresseurs. Dans les études menées sur la duloxétine, où l’on retrouve un groupe prenant de la paroxétine, les issues primaires des études n’étaient pas de compa-rer des molécules actives entre elles (duloxé-tine/paroxétine). Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée de ces compa-raisons. Enfin, les patients sélectionnés dans les études n’avaient pas de comorbidités, d’idées suicidaires ou autres problèmes psychiatriques.

Neuropathie diabétique périphériqueOn estime que l’incidence à vie de la neuro-pathie distale touche 37 % à 45 % des patients diabétiques de type 1 et 54 % à 59 % des patients diabétiques de type 212,13. Les médicaments utilisés pour traiter les douleurs neuropathiques incluent les ATCs, les anti-épileptiques, les analgésiques opioï-des et les préparations topiques, telles que la capsaïcine et la lidocaïne. Cependant, l’uti-lisation de ces agents est limitée en raison de leurs effets indésirables. La duloxétine offre une nouvelle option thérapeutique pour le traitement de la NDP. L’efficacité et l’inno-cuité de la duloxétine dans le traitement de

la douleur neuropathique associée à la NDP ont été établies dans le cadre de trois études cliniques, multicentriques, à doses fixes, contrôlées avec placebo et d’une durée de 12 semaines chez des patients adultes (âge moyen de 61 ans) souffrant de douleur neu-ropathique associée à une NDP depuis au moins six mois (tableau III)12-14. Il est à noter que ces études comprenaient égale-ment une phase de prolongation de 52 semaines dont les résultats ne sont pas discutés dans le présent article7. Les patients devaient présenter au départ un score de douleur 4 sur l’échelle de 11 points de Likert (ou 0 = aucune douleur et 10 = la plus intense) et une hémoglobine glycosylée

Tableau II résumé des études cliniques de la duloxétine dans le traitement du trouble dépressif majeur2,4,9-11

Auteurs et devis de l’étudeÉtude 1 : Goldstein dj, lu Y et coll. (2004)

phase iiimc, ra, cpm, di, pifdurée de 8 semaines

Étude 2 : detke mj, lu Y et coll. (2002)phase iiimc, ra, cp, di, pifdurée : 9 semaines

Étude 3 : detke mj, wiltse cG et coll. (2004)

Étude 4 : perihia dG, wang f et coll. (2006)

phase iiimc, ra, cpm, di, pifdurée :phase aiguë : 8 semainesphase de continuation : 26 semaines

Population à l’étuden1 =353

n âgée de 18 ans et plusn tdm selon critères du

dsm-ivn Hamd17 15n cGi-s 4

n2 = 245n âgée de 18 ans et plusn tdm selon critères du


n3 = 367n4 = 392

n âgée de 18 ans et plusn tdm selon critères du


Groupe de traitementduloxétine : 20 mg po bid n1 = 86duloxétine : 40 mg po bidn1 = 91placebon1 = 89paroxétine : 20 mg die n1 = 87

dul 60 mg po dien2 = 123

placebo n2 = 122

dul 40 mg po bid n3 = 95n4 = 93

dul 60 mg po bidn3 = 93n4 = 103

placebon3 = 93n4 = 99

paroxétine : 20 mg die n3 = 86n4 = 97

résultatsScores hamD17 (début/fin) : placebo : 17,20/nddul 20 mg bid : 18,7/16,3(s)dul 40 mg bid : 17,9/14,8(s)par 20 mg die : 17,8/16,3(ns)Paramètre secondaire : cGi-S : ns : pour tous les dosages (20 mg bid; 40 mg bid et par 20 mg die)Scores hamD17 (début/fin) :placebo :e2 = 21,1/15,5dul 60 mg die : e2 = 21,4/12,0(s)Paramètre secondaire : cGi-S : (s) pour le dul 60 mg dieScores hamD17 (début/fin) :Placebo :e3 = 19,9/11,1e4 = 20,6/9,8Dul 40 mg bid : e3 = 19,9/8,9(s)e4 = 21,3/9,2(s)Dul 60 mg bid : e3 = 20,2/8,1(s)e4 = 21,4/9,0(s)Par 20 mg die :e3 = 20,3/8,6(s)e4 = 21,0/9,1(ns)Paramètres secondaires :cGi-S :dul 40 mg bid : e4=(s),e5=4(ns)dul 60 mg bid : s pour les deux étudespar 20 mg die : s pour les deux études

Légende : mc : multicentrique, ra : randomisée, cp : contrôlée par placebo, cpm : contrôlée par placebo et par médicament actif, di : double insu, pif : périodes initiale et finale sous placebo à l’insu,

F : femme, H : homme, dul : duloxétine, par : paroxétine, HAMD-17 : échelle de dépression de Hamilton à 17 items, E : étude, N : nombre de patients, CGI-S : impression globale du clinicien,

(S) : résultat groupe traitement significatif comparé avec le placebo, (NS) : résultat groupe traitement non significatif comparé avec le placebo



(HbA1c) inférieure ou égale à 12 %. En ce qui a trait aux critères d’exclusion, ils étaient nombreux et rigoureux. Par exemple, les auteurs excluaient les patients ayant l’une des pathologies suivantes : hypertension artérielle non maîtrisée, maladie rénale, hépatique ou cardiaque instable, dépres - sion majeure ou d’autres troubles psychia-triques selon les critères de diagnostic du DSM-IV12-14. De plus, les patients ayant une histoire d’abus d’alcool ou d’autres dépen-dances étaient exclus7. Les patients traités par la duloxétine pouvaient aussi recevoir la plu-part des autres traitements (hypolipémiants, hypoglycémiants, antihypertenseurs, etc.), y compris les traitements non médicamen-teux et de l’acétaminophène jusqu’à 4 g par jour12-14. Toutefois, les anticonvulsivants, les

antidépresseurs et les antipsychotiques étaient exclus.

Le critère principal d’efficacité était la variation, par rapport à l’état initial, de la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures à l’échelle de Likert de 11 points. Les paramètres secondaires comprenaient : le taux de réponse au traite-ment (soit le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction 30 % et 50 % du score de douleur moyen), le score maximum de gravité de la douleur sur 24 heures, le score de la douleur pendant la nuit et l’amé-lioration d’après l’impression globale du patient12-14. Toutes les études ont montré l’ef-ficacité de la duloxétine à réduire la douleur de façon significative dès la première semaine et pendant le reste de l’étude. De plus, les

patients qui recevaient la duloxétine ont pris moins d’acétaminophène pour soulager leurs douleurs4,7,12-14. Dans les trois études, la duloxétine 60 mg DIE et 60 mg BID s’est avérée statistiquement supérieure au pla-cebo pour le critère principal d’efficacité (-0,90 à -1,32 point sous duloxétine 60 mg/ j c. -0,87 à -1,45 point sous duloxétine 120 mg/j c. placebo, p < 0,001)4,7,12-14. L’effet semble dose-dépendant et significatif à par-tir de 60 mg/j. En ce qui concerne les résul-tats des paramètres secondaires, ils étaient statistiquement significatifs pour les deux dosages (60 mg DIE et 60 mg BID), compa-rativement au placebo12-14. Le pourcentage de répondants (diminution d’au moins 50 % du score moyen de douleur) passe de 41 % à 20 mg/j à 49 % avec 60 mg/j et à

Tableau III : résumé des études cliniques de la duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique

associée a une NdP4,7,12-14

Auteurs et devis de l’étudeÉtude 1 :Goldstein dj, detke mj et coll. (2004)phase iiimc, ra, cp, didurée de 12 semaines

Étude 2 :wernicke jf, pritchett Yl et coll. (2006)phase iiimc, ra, cp, didurée de 12 semaines

Étude 3 :raskin j, pritchett Yl et coll. (2005)phase iiimc, ra, cp, didurée de 12 semaines

Population à l’étuden n1 = 457n âgée de 18 ans et plusn diabétiques de type 1 ou 2

atteints de neuropathie périphérique depuis au moins 6 mois

n2 = 334n âgée de 18 ans et plusn diabétiques de type 1 ou 2


n3 = 348n âgée de 18 ans et plus n diabétiques de type 1 ou 2


Groupe de traitementn dul 20 mg die

(n = 115)n dul 60 mg die

(n = 114)n dul 60 mg bid

(n = 113)n placebo

(n = 115)

n dul 60 mg die (n = 114)

n dul 60 mg bid (n = 112)

n placebo (n = 108)

n dul 60 mg die (n = 116)

n dul 60 mg bid (n = 116)

n placebo (n = 116)

résultatsIssue primaire scores moyens attribués a la douleur (début/fin)n dul 20 mg die : 5,9/3,54 (ns)n dul 60 mg die : 6,0/3,11 (s)n dul 60 mg bid : 5,9/2,66 (s)n placebo : 5,8/3,99Paramètres secondairesn dul 20 mg die : (s)n dul 60 mg die : (s)n dul 60 mg bid : (s)n placebo : (ns)Issue primaire scores moyens attribués à la douleur (début/fin) : n dul 60 mg die : 6,1/3,38 (s)n dul 60 mg bid : 6,2/3,36 (s)n placebo : 5,9/4,51 Paramètres secondairesn dul 60 mg die : sn dul 60 mg bid : sn placebo : nsIssue primaire scores moyens attribués à la douleur (début/fin) : n dul 60 mg die : 5,5/3,00 (s)n dul 60 mg bid : 5,7/3,23 (s)n placebo : 5,5/3,9Paramètres secondairesn dul 60 mg die : sn dul 60 mg bid : sn placebo : ns

Légende : mc : multicentrique, ra : randomisée, cp : contrôlée par placebo, di : double insu, F : femme, H : homme, dul : duloxétine, (S) : résultat groupe traitement significatif comparé avec le placebo,

(NS) : résultat groupe traitement non significatif comparé avec le placebo.



52 % avec 120 mg/j c. 41 % dans le groupe placebo12. La dose plus élevée, 60 mg BID, n’a pas entraîné de bienfaits supplémentai-res et a été moins bien tolérée que la dose de 60 mg DIE7. D’ailleurs, pendant ces trois études, il y a eu plus d’abandons en raison d’effets indésirables avec la duloxétine 60 mg DIE et BID qu’avec le placebo (10,8 % c. 16,4 % c. 5 %, avec p = 0,008 et p < 0,001 respectivement)7,12-14.

Il est important de spécifier que, malgré l’excellente qualité méthodologique des étu-des effectuées sur la duloxétine dans le trai-tement de la douleur neuropathique associée à la NDP, les critères de sélection compre-naient de nombreux facteurs d’exclusion. De plus, aucune étude comparant la duloxétine à un autre médicament utilisé pour traiter la NDP n’est disponible. Cependant, les études cliniques effectuées jusqu’à présent mon-trent que la duloxétine est une option théra-peutique intéressante, bien tolérée et efficace dès la première semaine d’utilisation pour une bonne proportion des patients souffrant de la NDP4,7.

Autres indications La duloxétine a été approuvée en Europe pour l’incontinence urinaire. En effet, 1500 patients ont permis d’évaluer l’effica-cité de ce produit pour cette indication au cours de trois études. Dans tous les cas, la réduction de la fréquence des épisodes d’in-continence était supérieure au placebo et dans deux de ces études, l’indice de l’incon-

tinence sur la qualité de vie et l’impression globale du patient étaient significativement améliorés3. Quant à la fibromyalgie, deux études randomisées à double insu de 12 semaines ont évalué son efficacité dans le soulagement des symptômes. Dans ces deux études, il y avait une réduction significative de la douleur et des autres symptômes rap-portés par les patients, comparativement au placebo3. Finalement, pour le trouble d’an-xiété généralisé (TAG), deux études ont été effectuées de façon randomisée, à double insu et contrôlées par placebo à des doses de 60 mg à 120 mg par jour3. Les résultats du score global évaluant la capacité fonction-nelle au travail ainsi que les données obte-nues sur le plan social et familial sont signi-ficativement supérieurs avec la duloxétine, comparativement au placebo3.

effets indésirablesLes études cliniques de précommercialisa-tion ont permis d’identifier les principaux effets indésirables de la duloxétine (tableau IV)7. Les effets indésirables les plus souvent rapportés (incidence > 5 % et deux fois plus élevée que dans le groupe placebo) étaient les nausées, la sécheresse de la bou-che, la constipation, la fatigue, la diminu-tion de l’appétit et la somnolence7. Les nau-sées étaient responsables de la majorité des abandons dans les études pour les deux indications officielles de la duloxétine7. La prise de nourriture diminue considérable-ment l’incidence des nausées. Chez certains

patients, l’utilisation de la duloxétine a été associée à une augmentation de la tension artérielle (systolique : +2 mm Hg; diastoli-que : +0,5 mm Hg), ainsi qu’à une légère hausse de la fréquence cardiaque (environ +3 battements/min c. placebo)7. La duloxé-tine n’a pas été systématiquement évaluée chez des patients ayant une cardiopathie puisque ces derniers étaient généralement exclus des études. Un suivi de ces paramè-tres cardiovasculaires est donc requis avant le début et pendant le traitement. Dans les études sur la NDP, la duloxétine a été asso-ciée à une légère augmentation de la glycé-mie moyenne à jeun par rapport au placebo (+0,67 mmol/L c. -0,64 mmol/L)7. Cette différence a été statistiquement significative. En ce qui concerne l’effet de ce médicament sur le poids, les patients traités par la duloxé-tine dans le cadre des essais sur le TDM ont présenté une perte de poids moyenne d’en-viron 0,5 kg, tandis que ceux recevant le pla-cebo ont connu un gain de poids moyen d’environ 0,2 kg7. Quant aux effets indésira-bles de nature sexuelle attribuables au trai-tement, une récente méta-analyse sur les antidépresseurs et le dysfonctionnement sexuel a démontré que la duloxétine a une incidence de dysfonctionnement sexuel semblable au placebo (contrairement à 30 % pour la venlafaxine, 22 % pour le bupro-pion, 24 % pour la fluoxétine, 27 % pour la paroxétine et 30 % pour le citalopram)15. Après la commercialisation du médicament, des élévations importantes des taux d’enzy-

Tableau IV Incidence des principaux effets indésirables (%) observés lors d’études contrôlées et comparatives portant sur la prise de la duloxétine et de placebo4,7

nauséessécheresse de la boucheconstipationfatiguediminution de l’appétit somnolencedysfonction érectile

duloxétine(40 à 120 mg)

(N = 1139)2015118874

Placebo(N = 777)

7644231

duloxétine60 mg die(N = 344)

2468127172

duloxétine60 mg bid(N = 341)

2710121614215

Placebo(N = 339)

9326150

effets indésirables TdM NdP

L’effet de la duloxétine résulterait d’une potentialisation de l’activité sérotoninergique et noradrénergique

sur les voies descendantes inhibitrices de la douleur du SNC.



la duloxétine (cymbaltamd)

mes hépatiques ou des atteintes hépatiques ont été rarement signalées7. Finalement, les effets indésirables associés à la prise des ISRN, dont la duloxétine, sont sensiblement les mêmes que ceux causés par les ISRS, en plus de l’hypertension et de la tachycardie. Toutefois, l’utilisation de la duloxétine sem-ble présenter un avantage sur le poids ainsi que sur le fonctionnement sexuel par rap-port aux autres antidépresseurs, dont les ISRS, les ATC et la venlafaxine7,15.

Mise en garde et contre-indicationsL’utilisation de la duloxétine est contre-indiquée en cas d’hypersensibilité au pro-duit ou à l’un de ses composants4,7. Aucune étude n’a été effectuée chez les personnes de moins de 18 ans ni chez les femmes encein-tes7. Chez les femmes qui allaitent, la duloxé-tine est très faiblement excrétée dans le lait humain, mais son innocuité chez le nourris-son n’est pas établie7. Par conséquent, l’usage de ce médicament n’est pas recommandé chez tous ces patients. L’usage de la duloxé-tine est contre-indiqué lors de l’administra-tion concomitante des médicaments sui-vants : IMAOs, un inhibiteur puissant CYP 1A2 (p. ex., fluvoxamine) ou certains antibiotiques de la famille des quinolones (p. ex., ciprofloxacine)7. La prudence s’im-pose lors de l’administration de cet agent chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale grave ou terminale (Clcr 30 ml/min), chez ceux qui sont atteints de glaucome à angle fermé non maîtrisé, ceux qui consomment une quantité substantielle d’alcool et ceux, enfin, dont l’état pourrait être aggravé par une

augmentation de la fréquence cardiaque ou de la tension artérielle7. Enfin, tout comme avec les autres antidépresseurs, des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par la duloxétine ou peu après son arrêt7. Une sur-veillance étroite des patients, et en particulier de ceux qui sont à haut risque, devra accom-pagner la prise en charge médicamenteuse spécialement au début du traitement et lors de changements de dose.

Interactions médicamenteusesLa duloxétine est métabolisée par les isoen-zymes CYP 1A2 et CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle est également un inhibiteur faible de CYP 2D6, d’où une probabilité impor-tante d’interactions7. Ce médicament ne doit pas être administré en association avec un inhibiteur puissant du CYP 1A2 (p. ex., fluvoxamine) ou avec certains antibiotiques de type quinolone (p. ex., ciprofloxacine) qui pourraient augmenter de façon impor-tante sa concentration sanguine7. Quant aux inhibiteurs de CYP 2D6 (p. ex., certains ISRS, dont la paroxétine), leur coadminis-tration pourrait résulter en une augmenta-tion importante de la concentration de duloxétine allant jusqu’à 60 %7. La prudence s’impose lors de l’administration concomi-tante de ce médicament avec d’autres médi-caments métabolisés par le CYP 2D6 à index thérapeutique étroit (p. ex., flécaïnide) puisqu’il pourrait accroître la concentration plasmatique de ces derniers en raison de son effet inhibiteur7. À cause de son mode d’ac-tion centrale sur le système sérotoninergi-que, une attention particulière est requise en

cas d’association avec les médicaments à action semblable (p. ex., alcool, ISRS, ISRN, triptans, tramadol, lithium, millepertuis) afin d’éviter la possibilité d’un syndrome sérotoninergique7. Puisque la duloxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 90 %), sa coadministration avec des médicaments à forte liaison protéinique ris-que d’augmenter les concentrations des frac-tions libres de ces derniers7. Enfin, des aug-mentations du RNI ont été signalées lors de l’administration concomitante de la duloxé-tine et de la warfarine7.

Posologie et coûtLa duloxétine est administrée par voie orale et les capsules sont disponibles en deux teneurs, soit 30 mg et 60 mg. Pour les deux indications officielles, la dose de départ et d’entretien recommandée est de 60 mg DIE. Cette dose peut être inférieure, soit de 30 mg DIE durant une à deux semaines, pour favo-riser la tolérance4,7. Ce schéma posologique représente un avantage, comparativement à d’autres antidépresseurs, dont la venlafaxine, puisque la dose thérapeutique peut être atteinte dès le départ.

L’efficacité dans le TDM apparaît générale-ment après une à quatre semaines et dans la NDP, après une semaine4,7. Dans certains cas, il peut y avoir des bénéfices à utiliser une dose supérieure à celle recommandée, jusqu’à un maximum de 120 mg par jour7. Aucun ajustement posologique n’est requis pour les personnes âgées5,7.

La duloxétine n’est actuellement pas rem-boursée par le Régime général d’assurance médicaments du Québec. Cependant, depuis juin 2008, elle constitue un « médicament d’exception » autorisé dans le traitement de la douleur associée à une NDP. Le prix coûtant unitaire pour la teneur de 30 mg est de 1,89 $ et pour 60 mg, de 3,77 $. Le prix coûtant pour un traitement de 1 mois (60 mg par jour) est donc de 113,21 $. En comparaison avec le prix de l’Effexor XRMD (150 mg), qui est de 54,19 $, celui pour 300 mg est de 108,36 $. Quant au PaxilMD 20 mg, il coûte 52,22 $ et en dose de 40 mg (2 x 20 mg), 104,42 $. Le ProzacMD 40 mg (2 x 20 mg) revient à 105,41 $. Les prin-cipaux conseils à communiquer aux patients lors de la prise de duloxétine sont présentés au tableau V7.

Conclusion La duloxétine représente une nouvelle option intéressante dans l’arsenal thérapeu-tique des traitements du TDM et de la NDP. Dans les études cliniques menées sur la dépression et la NDP, la duloxétine 60 mg DIE et 60 mg BID s’est avérée supérieure au

Tableau V Conseils aux patients4,7

n le cymbalta est généralement prescrit pour soulager les symptômes de la dépression. on peut également l’utiliser pour soulager les symptômes associés à la neuropathie diabétique.

n ce médicament se prend par la bouche avec ou sans nourriture. cependant, s’il vous occasionne des nausées, prenez-le avec de la nourriture.

n les capsules doivent être avalées entières, sans les mâcher ni les écraser ou les ouvrir. n ne pas cesser brusquement la prise de cymbalta. il faut diminuer graduellement la dose. n ce médicament pourrait entraîner, chez certaines personnes, des effets indésirables comme

des nausées, de la constipation, une diminution de l’appétit ou de la somnolence. n évitez les tâches exigeant beaucoup de vigilance (p. ex., conduite automobile, utilisation des

machines dangereuses) jusqu’à ce que vous soyez assuré que ce médicament n’affecte pas votre vigilance.

n avant d’utiliser ce médicament, assurez-vous d’informer votre médecin et votre pharmacien de tout problème de santé actuel ou passé et de tout médicament ou produit de santé naturel que vous prenez.

n si vous êtes enceinte, prévoyez le devenir ou si vous allaitez, vous devez aviser votre médecin ou votre pharmacien, avant de commencer le traitement.



placebo de manière statistiquement signifi-cative. Quant à son efficacité dans la dépres-sion, les études comparatives ont démontré sa non-infériorité par rapport aux autres traitements, dont la paroxétine. Ce médica-ment présente des caractéristiques avanta-geuses par rapport aux autres traitements sur le marché. Il est généralement bien toléré et efficace, avec un début d’action rapide

d’une à deux semaines dans le traitement de la NDP, et il présente un schéma posologi-que pratique avec une dose de départ et d’entretien recommandée de 60 mg DIE. Malheureusement, il n’y a pas eu d’études comparatives avec les autres traitements pour la NDP. En raison de la courte durée des études cliniques réalisées, d’autres études seront nécessaires afin d’évaluer l’efficacité et

l’innocuité de la duloxétine à long terme, ainsi que son efficacité par rapport aux autres traitements pour ces deux indications. En attendant, la prudence s’impose, surtout chez les patients prenant des médicaments concomitants ou souffrant de comorbidités. Une évaluation de la tolérance devrait être faite de manière très régulière tout au long du traitement. n

QUeSTIoNS de forMATIoN CoNTINUe


12) Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?

a. la duloxétine a un ratio de blocage du recaptage de 5-Ht par rapport à la na trois fois plus élevé que la venlafaxine.

b. les métabolites de la duloxétine sont actifs.

c. la cmax

de la duloxétine n’est pas affectée par la prise de nourriture.

D. la duloxétine est un inhibiteur du cYp 1a2.

e. le temps de demi-vie de la duloxé-tine est plus court que celui de la venlafaxine.

13) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?

a. il y a plus de femmes que d’hommes dans les études sur le tdm.

b. l’impression clinique globale de la gravité, la sous-échelle des symptô-mes d’anxiété, l’échelle de Hamilton à 17 items (Hamd-17) et l’impres-sion globale du patient sont toutes des issues secondaires dans les études sur le tdm.

c. les patients devaient avoir un score Hamd-17 15 et un cGi-s 4, avant leur inclusion dans l’étude.

D. les nausées sont le principal effet indésirable responsable de l’arrêt de la duloxétine dans les études portant sur le tdm.

14) Quel énoncé est vrai ?a. la duloxétine est contre-indiquée

chez les patients diabétiques.b. la dose maximale recommandée

chez les patients atteints d’insuffi-sance rénale grave (clairance à la créatinine 30ml/min) est de 30 mg une fois par jour.

c. la somnolence était l’effet secondaire responsable de la majorité des abandons de traite-ment dans les études pour les deux indications officielles de la duloxétine.

D. l’usage de la duloxétine est contre-indiqué lors de l’administra-tion concomitante des médica-ments suivants : imaos, fluvoxa-mine ou ciprofloxacine.

e. les patients traités par la duloxétine, dans le cadre des essais sur le tdm, ont présenté un gain de poids moyen d’environ 0,5 kg.

15) Quel énoncé est faux ?a. dans le cadre des études sur la ndp,

le critère principal d’efficacité était la variation, par rapport à l’état initial, de la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 h à l’échelle de likert de 11 points.

b. dans les études sur la ndp, la dose plus élevée, 60 mg bid, a entraîné des bienfaits supplémentaires et a été aussi bien tolérée que la dose de 60 mg die.

c. la duloxétine a été approuvée en europe pour l’incontinence urinaire.

D. les capsules de duloxétine doivent être avalées entières. il ne faut donc ni les mâcher ni les écraser ou les ouvrir.

e. aucun ajustement posologique n’est requis pour les personnes âgées.

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utilisation de la radio-identification en pharmacie

Les radioétiquettes sont de petite taille et peuvent être collées ou incorporées à des objets ou encore implantées dans des orga-nismes vivants. Une radioétiquette contient une puce électronique (un circuit intégré généralement en silicium) associée à une antenne qui lui permet de recevoir et de répondre aux requêtes radio émises par un lecteur de type émetteur-récepteur.

L’antenne émet une radiofréquence selon les normes en vigueur dans les pays et selon les besoins de transmission de données. Plus la fréquence est élevée, plus le débit d’échange de données entre la radioétiquette et le lecteur est rapide et plus on peut échanger de données. À haute fréquence, il est plus facile de crypter les données échangées pour plus de sécurité. Par ailleurs, plus la fréquence est basse, plus il est facile de pénétrer la matière (passer à travers des obstacles physiques entre le lecteur et la radioétiquette). Ainsi, on utilise les basses fré-quences (p. ex., 125 à 135 KHz) pour les cartes d’accès individuelles et les nouvelles clés de voiture. On préfère de plus hautes fréquences (p. ex., 13,56 MHz) pour assurer le suivi des livres dans les bibliothèques ou des bagages dans les aéroports. On utilise les ultrahautes fréquences (p. ex., 860-950 MHz) pour la ges-tion des stocks dans les entrepôts ou la gestion d’un parc de véhicules. Plus la fréquence est élevée, plus la distance entre la radioétiquette et le marqueur peut être grande. De nouvelles générations de radioétiquettes utilisent le réseau local sans fil de type wifi basé sur la norme IEEE 802.11.

Le lecteur permet de gérer les antennes et de communiquer avec la puce en mode lec-ture de données ou en mode écriture de données. Les puces électroniques contien-nent généralement un identifiant (p. ex., un numéro de produit) et possiblement des données complémentaires (p. ex., numéro de lot, nom du fabricant, numéro de pompe pour l’administration d’un médicament, etc.). Chaque radioétiquette est montée sur un support, comme du papier, du plastique ou de la céramique, etc.

Il existe trois types de radioétiquettes, soit passives (sans pile interne – l’étiquette utilise

l’énergie émise par l’antenne communiquant avec elle afin de répondre à la requête reçue), semi-actives (avec pile qui alimente la puce à intervalle régulier/ajustable sans infrastructure RFID à proximité) et actives (avec pile et acti-vité constante). Il existe des algorithmes d’an-ticollision pour assurer une lecture adéquate lorsqu’il y a plusieurs radioétiquettes dans un même environnement (p. ex., plusieurs arti-cles dans un panier de pharmacie, à la sortie du commerce).

Le tableau I présente une sélection d’hy-perliens à propos de la radio-identification.

Applications pratiques Il existe de nombreuses applications de la radio-identification dans la vie courante. On retrouve l’utilisation de radioétiquettes inté-grées à des cartes d’identité (p.ex., permis de conduire Plus au Québec - www.saaq.gouv.qc.ca/permis/permis_plus/permis_plus.php) et à des cartes de débit (p. ex., carte Opus de la Société de transport de Montréal - www.carteopus.info/). Des projets pilotes ont été lancés dans la vente au détail, mais ils n’ont pas encore été implantés à large échelle

On définit la radio-identification (Radio Frequency Identification, ou RFID) comme une technologie permettant de mémoriser et de récupérer des données à distance en utilisant des marqueurs appelés « radioétiquettes » ou « transpondeurs » (RFID tag). Cette technologie fait partie de la famille des AIDC (Automatic Identification and Data Capture) permettant la traçabilité d’objets ou d’humains avec un minimum d’intervention humaine.

Texte rédigé par Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., M.B.A., F.C.S.H.P., CHU Sainte-Justine, et Denis Lebel, B. Pharm., M. Sc., F.C.S.H.P., CHU Sainte-Justine.

Texte original soumis le 19 octobre 2009.

Texte final remis le 23 novembre 2009.

Révision : Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., M.B.A., F.C.S.H.P., CHU Sainte-Justine.

infoROUTE

Tableau I Tout savoir sur la radio-identification

Wikipédia – rFiD en.wikipedia.org/wiki/radio-frequency_identification Portail francophone de la rFiD www.rfidfr.org/ how rFiD works electronics.howstuffworks.com/gadgets/high-tech-gadgets/rfid.htm Food and Drug administration – rFiD www.fda.gov/radiation-emittingproducts/radiationsafety/ electromagneticcompatibilityemc/ucm116647.htm rFiD Journal www.rfidjournal.com/ ePc Global www.epcglobalinc.org/home Discover rFiD www.discoverrfid.org/ Wikipédia Prescription Drug marketing act - e-Pedigree en.wikipedia.org/wiki/epedigree


compte tenu des coûts engagés et des diffé-rents enjeux.

Dans le domaine de la santé, la radio-iden-tification est déjà utilisée pour l’identifica-tion et le suivi des patients et du personnel soignant dans certains établissements améri-cains, pour l’identification et le suivi de cer-tains types d’équipement (p. ex., pompes volumétriques, équipement diagnostique) ou de fournitures (p. ex., pour le décompte de certains instruments/fournitures durant les chirurgies)1,2.

En pharmacie, cette technologie se prête à de nombreuses applications. À l’échelle interna-tionale, l’émergence de contrefaçons de médi-caments a amené plusieurs organismes régle-mentaires (entre autres la Food and Drug Administration3,4) et plusieurs fabricants à soutenir la création d’un pedigree électroni-que (e-pedigree) pour les médicaments. Le concept de pedigree électronique découle d’une volonté de sérialisation, c’est-à-dire l’attribution d’un numéro unique à tout médicament, comme pour les billets de ban-que, par exemple. Ce pedigree doit inclure un numéro unique de produit (préférable-ment selon la norme adoptée par GS1 en 2007 – www.epcglobalinc.org/stan dards/pedigree), la teneur, le numéro de lot, la date de péremption, un numéro d’identification pour le grossiste et pour la pharmacie, et un numéro unique par unité de vente. Ce e-pedigree et la traçabilité du médicament, de sa fabrication jusqu’à sa livraison chez un pharmacien, pourront être réalisés grâce à la radio-identification, mais aussi en utilisant les codes-barres de type 2D. Certains fabri-cants l’utilisent déjà pour dissuader la contre-façon de certains médicaments.

Plus près de nous, plusieurs applications pratiques sont ou seront implantées en phar-macie. En officine, certains produits sont identifiés par des radioétiquettes plutôt que par des étiquettes magnétiques pour préve-nir le vol à l’étalage (par détection, lorsque le produit passe devant l’antenne sans être démagnétisé) et documenter la nature des produits volés. En établissement de santé, Aeroscout offre un système de surveillance de paramètres ambiants (p. ex., température, humidité) à partir de radioétiquettes semi-actives qui lisent et stockent les paramètres à intervalles réguliers. Mckesson propose un système intelligent de pige de médicaments avec radioétiquettes apposées aux caisses de rangement; la radioétiquette comporte un signal lumineux qui s’allume lorsqu’une pige sécuritaire est requise (www.mckesson.com). Dans Pubmed, on recense peu d’exem-ples pharmaceutiques5. Lavine G. décrit l’in-tégration de radioétiquettes fournies par le

fabricant d’agents de contraste pour l’admi-nistration de ces produits en seringues, en milieu hospitalier6,7. Traymor K. décrit le recours à des radioétiquettes pour l’identifi-cation du personnel soignant, des patients et pour certaines préparations stériles centrali-sées à la pharmacie8.

Enjeux et perspectivesL’American Society of Health-System Phar-macists (ASHP) a commenté la venue de la radio-identification à deux reprises9,10. Bien qu’elle reconnaisse les avantages théoriques de la radio-identification sur les codes-barres (p. ex., lecture avec intervention humaine plus limitée), elle soutient qu’il est nécessaire d’in-tégrer adéquatement les codes-barres dans le circuit du médicament hospitalier, de la dose achetée, préparée, dispensée et administrée, avant d’envisager le recours à la radio-identi-fication. L’ASHSP soutient qu’il faut une norme à l’échelle nationale, incluant la mise en place du pedigree électronique. Elle sug-gère que des normes soient établies, notam-ment pour que les radioétiquettes soient apposées sur les contenants des produits et non sur leurs emballages, et qu’elles puissent être désactivées lorsqu’un médicament est administré au patient. L’ASHP considère que le pharmacien doit pouvoir consulter l’histo-rique de traçabilité du médicament afin de s’assurer de l’authenticité du produit.

Le recours à la radio-identification comporte plusieurs enjeux, notamment le risque d’at-teinte à la vie privée par la lecture à distance de renseignements contenus dans la radioéti-quette, l’usurpation d’identité ou le vol de don-nées par un tiers externe, le vol de produits en facilitant leur localisation, le risque d’interac-tion avec certains dispositifs médicaux (p. ex.,

infoROUTE

stimulateur cardiaque, défibrillateur implan-table). On peut imaginer la préoccupation des employés d’un établissement de santé dont toutes les allées et venues seraient gardées en mémoire sur un serveur !

ConclusionL’utilisation de la radio-identification est là pour rester ! Les pharmaciens sont invités à suivre l’évolution des technologies en matière de gestion de l’information parce que la prestation sécuritaire des soins passe par une documentation adéquate du circuit du médicament. n

références

QUEsTiOn DE FORmATiOn COnTinUE


16) Parmi les énoncés suivants sur la radio-identification, lequel est faux ?a. on définit la radio-identification comme une technologie permettant de

mémoriser et de récupérer des données à distance en utilisant des marqueurs appelés « radioétiquettes » ou « transpondeurs ».

b. le recours à la radio-identification comporte plusieurs enjeux, notamment le risque d’atteinte à la vie privée par la lecture à distance de renseignements contenus dans la radioétiquette.

c. il existe de nombreuses applications à la radio-identification dans la vie courante. on retrouve l’utilisation de radioétiquettes intégrées à des cartes d’identité, comme le permis de conduire plus du Québec.

D. l’american society of Health-system pharmacists appuie sans réserve l’implanta-tion de la radio-identification qui devrait supplanter le recours aux codes-barres.

e. aucune de ces réponses.

1. Lahtela a, hassinen m. requirements for radio fre-quency identification in healthcare. stud Health tech-nol inform 2009; 150:720-4.

2. Kumar S, Swanson e, Tran T. rfid in the healthcare supply chain : Usage and application. int j Health care Qual assur 2009; 22:67-81.

3. aShP. fda embraces rfid to protect drug supply (cité le 20041215); http://www.ashp.org/import/news/Healthsystempharmacynews/newsarticle.aspx?id=1733 (site visité le 20091004) et http://www.fda.gov/oHrms/docKets/98fr/06d-0226-gdl0003.pdf

4. Food and Drug administration. radiofrequency identification. (cité le 20090430); http://www.fda.gov/radiation-emittingproducts/radiationsafety/electromagneticcompatibilityemc/ucm116647.htm (site visité le 4 octobre 2009).

5. Sun Pr, Wang bh, Wu F. a new method to guard inpatient medication safety by the implementation of rfid. sj med syst 2008; 32:327-32.

6. Levine G. rfid technology may improve contrast agent safety. am j Health-syst pharm 2008; 65:1400-2.

7. Lahtela a, Saranto K. rfid and medication care. stud Health technol inform 2009; 146:747-8.

8. Traymor K. pittsburgh hospital combines rfid, bar codes to improve safety. am j Health-syst pharm 2006; 63:2431-2.

9. Scheckelhoff DJ. aShP. fda workshop – anti-counter-feit drug initiative worksshop and vendor display, 8 février 2006.

10. coffey J. aShP. docket no fda-2008-n-0121 – tech-nologies for prescription drug identification, valida-tion, track and trace or authentification, 19 mai 2009.


ObjectifÉvaluer l’impact de l’intervention pharma-ceutique lors de la prise en charge de l’hyperlipidémie.

Plan de l’étudeIl s’agit d’une méta-analyse réalisée à partir d’articles issus d’une revue systématique de la documentation. Elle a été réalisée par une équipe de recherche de la faculté de phar-macie de l’Université de Toronto. Les étu-des issues de la revue systématique provien-nent surtout (> 75 %) d’Amérique du Nord.

ParticipantsUne recension des articles pertinents a été effectuée par deux réviseurs indépendants à partir de quatre bases de données : Medline, Embase, International Pharma-ceutical Abstracts, Registre central des essais Cochrane et recherche manuelle complémentaire. Les critères d’inclusion visaient à trouver les articles portant sur une intervention pharmaceutique propo-sée à des patients hyperlipidémiques suivis en établissements de santé, en cliniques de lipides ou en officines. Les études devaient décrire avec précision le rôle du pharma-cien et les données relatives à son interven-tion auprès des patients. De plus, les études retenues devaient comporter au moins l’une des mesures de résultat suivantes : bilan lipidique, observance du traitement par les hypolipémiants ou qualité de vie. Les publications exclues ont été celles qui étaient dépourvues de résultats détaillés, publiées uniquement sous forme de résumé, de lettre à l’éditeur et d’éditorial. De plus, on a exclu les publications ne per-mettant pas d’identifier spécifiquement l’impact de l’intervention du pharmacien.

InterventionsChaque étude recensée comportait une intervention pharmaceutique distincte. Les auteurs ont colligé des données quant à la nature et à la durée de l’intervention, aux méthodes de suivi et aux mécanismes de collaboration avec les médecins. Même si des études contrôlées à répartition aléatoire auraient été préférables, des études sans groupe témoin (sans intervention pharma-ceutique, mais en présence de soins médi-caux usuels) ont été retenues.

Texte rédigé par Guillaume Vaquer, interne en pharmacie, Université de Montpellier, France, et Jean-François Bussières, B. Pharm., M.Sc., M.B.A., FCSHP, chef du département de pharmacie et de l’unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine.

Texte original soumis le 31 décembre 2008.

Texte final remis le 19 janvier 2009.

Révision : Nicolas Paquette-Lamontagne, B. Pharm., M. Sc., M.B.A.

méta-analyse sur l’impact du pharmacien dans le traitement de la dyslipidémie

d’une page à l’autre


Paramètres évaluésLes chercheurs ont retenu et analysé des valeurs de cholestérol total, de LDL-C, de HDL-C et de triglycérides, l’observance thérapeuti-que et la qualité de vie.

On a calculé la différence moyenne de chaque paramètre biologi-que préintervention (baseline) et postintervention (endpoint). Ensuite, on a calculé si les différences moyennes observées entre le groupe intervention et le groupe témoin étaient significatives. Une intervention est réputée sensible si l’on établit une différence pré-post d’au moins 10 %. Une pondération plus élevée a été accordée à des résultats plus précis (dont l’écart type est moins élevé), selon la méthode de l’inverse de la variance. De plus, les auteurs ont pro-cédé à des analyses statistiques afin de vérifier l’hétérogénéité et la comparabilité des groupes.

résultatsAu total, 71 mesures de résultats ont été rapportées dans les 23 étu-des; 44 % d’entre elles ont été réputées sensibles à l’intervention du pharmacien. Aucune différence significative de qualité n’a été détectée entre les études sensibles et les études non sensibles à l’intervention.

On a calculé une réduction du taux de cholestérol dans huit étu-des regroupant 2084 patients, pour une différence entre les grou-pes intervention et témoin de 22,0 ± 10,4 mg/dL (p = 0,0034). On a calculé une réduction du taux de LDL-C dans neuf études regroupant 1976 patients, pour une différence entre les groupes intervention et témoin cliniquement pertinente, mais statistique-ment non significative de 17,5 ± 10,9 mg/dL. On a calculé une augmentation du taux de HDL-C dans sept études regroupant 1257 patients, pour une différence non significative entre les groupes intervention et témoin de 0,5 ± 4,8 mg/dL. Enfin, on a calculé une réduction des triglycérides dans neuf études regrou-pant 1938 patients, pour une différence non significative de 21,8 ± 24,2 mg/dL (p = 0,368). Bien qu’il n’y ait pas eu de différence significative entre les données agrégées des deux groupes, certai-nes études ont noté des résultats significatifs en faveur de l’inter-vention pharmaceutique. Seul le taux de cholestérol total a été jugé sensible à l’intervention pharmaceutique.

On a calculé une augmentation de l’observance par décompte des doses, par vérification de l’intervalle de renouvellements ou par déclaration du patient. Compte tenu de la variété de méthodes uti-lisées, les chercheurs considèrent que cette variable est possible-ment non sensible à l’intervention du pharmacien. En ce qui concerne la qualité de vie, elle n’a été évaluée que dans deux des études retenues. Compte tenu des résultats positifs notés, les cher-cheurs considèrent cette variable comme possiblement sensible à l’intervention du pharmacien.

ConclusionL’intervention du pharmacien peut contribuer à réduire de façon significative le taux de cholestérol total. On ne peut tirer de conclu-


Selon certaines études, le taux de cholestérol total a été jugé sensible à

l’intervention pharmaceutique.


sion définitive sur l’observance et la qualité de vie en raison du nombre limité d’études de qualité ayant évalué ces aspects.

DiscussionCette méta-analyse démontre que le pharmacien peut contribuer à la réduction du taux de cholestérol total. Si l’impact de l’inter-vention pharmaceutique est plus difficile à démontrer pour les autres paramètres du bilan lipidique, il faut garder à l’esprit que les habitudes alimentaires et le mode de vie des patients jouent un rôle majeur.

Machado et coll. ont réalisé deux autres méta-analyses visant à vérifier l’impact du pharmacien sur l’hypertension (28 articles, 57 % de tous les résultats mesurés ont été jugés sensibles à l’inter-vention du pharmacien et calcul d’une réduction significative de 6,9 ± 12,1 mm Hg de la tension systolique en faveur du groupe intervention) et sur le diabète (23 études, 69 % de tous les résultats mesurés ont été jugés sensibles à l’intervention du pharmacien et calcul d’une réduction significative de 0,62 ± 0,29 % d’hémoglo-bine glycosylée en faveur du groupe intervention).

La superposition des résultats de ces trois études atteste du bien-fondé des interventions pharmaceutiques auprès des patients atteints d’une pathologie chronique. Dans ce contexte, cela est judi-cieux dans l’optique de réduire les coûts de prise en charge. Ces trois méta-analyses nous rappellent l’importance de mesurer l’im-pact des programmes pharmaceutiques structurés mis en place tant en pratique hospitalière qu’en officine. n

référencemachado m, Nassor N, bajcar Jm, Guzzo Gc, einarson Tr. sensitivity of patient outcomes to pharmacist interventions. part iii : a systematic review and meta-analysis in hyperlipidemia management. ann pharmacother 2008; 42:1195-207.

lectures suggéréesn machado m, bajcar J, Guzzo Gc, einarson Tr. sensitivity of patient outcomes

to pharmacist interventions. part i : a systematic review and meta-analysis in diabetes management. ann pharmacother 2007; 41:1569-82.

n machado m, bajcar J, Guzzo Gc, einarson Tr. sensitivity of patient outcomes to pharmacist interventions. part ii : a systematic review and meta-analysis in hypertension management. ann pharmacother 2007; 41:1770-81.


QuestIOn De FOrmatIOn COntInue


17) Parmi les énoncés suivants inspirés de cette méta-analyse évaluant les soins pharmaceutiques chez les patients dyslipidémiques, lequel est vrai ?

a. une intervention du pharmacien peut contribuer à réduire le taux de Hdl-c.

b. une intervention du pharmacien peut contribuer à diminuer le taux de cholestérol total.

c. une intervention du pharmacien peut contribuer à augmenter le taux d’hémoglobine glycosylée.

D. une intervention du pharmacien peut contribuer à réduire le taux de triglycérides.

e. une intervention du pharmacien peut contribuer à augmenter le taux d’observance du traitement.

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Questions de Formation continue 2,8 Ufc de l’opQ

Noircir les cases.

1. a B c D e

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5. a B c D e 6. a B c D e

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programme de formation continue1200, avenue McGill college, bureau 800, Montréal (Qc) H3B 4G7télécopieur : 514 843-2940

Répondez en ligne sur

78 Québec PhaRmacie vol. 56 n° 8 DéceMBre 2009 – janvier 2010

Veuillez écrire lisiblement. Les réponses illisibles, ambiguës ou multiples seront rejetées.

n° de permis : année d’obtention du diplôme :

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nom de la pharmacie :

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remplaçant

Pharmacien membre de l’Ordre des pharmaciens du Nouveau-Brunswick N° de permis :

Veuillez nous confirmer que ce contenu vous a été utile en répondant aux questions suivantes :1) après avoir lu ce contenu,

pensez-vous être plus en mesure d’offrir des soins phar-maceutiques à vos patients ?

Oui Non

2) ce contenu vous est-il utile dans l’exercice de votre profession ?

Oui Non

3) pourrez-vous mettre en pratique cette information ?

Oui Non N.a.

4) Dans l’ensemble, êtes-vous satisfait(e) de ce contenu ?

Très assez Pas du tout

réponses au questionnaire de juillet- août 2009

1. a2. c3. c4. B5. e

6. D7. c8. B9. a10. B

formulaire de réponses

Décembre 2009 –janvier 2010répondre à 10 des 17 questions proposées

date limite : le 23 avril 2010

décembre 2009 – janvier 2010 traitement de l’acné · 2009-12-30 · Éditorial décembre 2009...

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