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AOD et Rein

1

Pr Gilbert DerayService ICAR, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris

Service de Néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris

EPIDEMIOLOGIE

L’IRC est fréquente en MV/Cardiologie

MTEV (TVP/EP)

87,7%

6,7% 5,6%

81,9%

12,3%

5,8%

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

>60 30-59 <30

2006 : 12,3%

2006 (Montreal M) :10 526 patients TVP/EP (Cohorte RIETE)

2013 (Trujillo-Santos J) : 38 531 patients TVP/EP (Cohorte RIETE)

Clcr (ml/min) avec Cockcroft-Gault

Po

urc

enta

ge

de p

atie

nts

, %

Monreal M. Am J Med 2006

Trujillo-Santos J. Am J Med 2013

3

2013 : 18,1%

p<0,0001(indicative)

La FA est fréquente en Néphrologie

17,9%

25,2%

20,8%

8,0%

0,0% 20,0% 40,0% 60,0%

60-89

30-59

15-30

<15 non dialysé

21,2% des patients IRND

ont une FA

1010 patients IRND (patients HD exclus)

aMDRD (mL/min/1,73m²)

Pourcentage de patients, %

Ananthapanyasut W. CJASN 2010

4

Risque de MTEV augmenté chez l’IRC…

dès 88 ml/min/1,73m²

Analyse “poolée”

Europe : HUNT2, PREVEND, Tromsø study

USA : ARIC, CHS

n=95’154Mahmoodi BK. Circulation 2012

88

ml/min/1,73m²

Risque de TVP augmenté

à partir de

88 ml/min/1,73m²

CKD-EPI

5

Risque d’AVC augmenté à partir de 90

ml/min/1,73m² (vs > 90)

Masson P. NDT 2015

6

Risque d’AVC augmenté chez le patient IRC

et même chez le patient avec un DFG « anormal » (60-

90)

Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI

Méta-Analyse

Chest : Facteur de risque de saignement

sous anticoagulants

Kearon C. CHEST 2016

IRC facteur de risque de saignement

IRC et mortalité

Parikh AM. AJKD 2011

Mortalité le

selon

le DFG

8

1’509 patients avec TVP/EP de la Worcester Venous Thromboembolism Study

EVALUER LA FONCTION RÉNALE EST

ESSENTIELLE POUR :

- EVALUER LE RISQUE DE THROMBOSE

- ADAPTER LA POSOLOGIE DES

TRAITEMENTS ET CHOISIR LE MEILLEUR

MÉDICAMENT

Créatininémie et Fonction rénale

Créatinine sanguine

Catabolisme

musculaire

Excrétion

urinaire

Exclusivement excrétée par le rein

Filtrée par le glomérule et pas sécrétée ni

réabsorbée dans le tubule

Endogène

Présente à une concentration sanguine constante

dans le sang si les reins fonctionnent normalement

Doit être interprétée en fonction :

du Poids

du Sexe

de l’Âge

10

Une créatininémie « normale » ne signe

pas toujours une fonction rénale normale

11

Créatininémie85 μmol/l

Aurélie J.35 ans, 52 kg

Eglantine J.72 ans, 53 kg

Fonction rénale~ 40-50 ml/mn

Fonction rénale~ 100 ml/mn

Comment faut il estimer la fonction

rénale ?

Cockcroft-Gault

aMDRD

CKD-EPI

Estime la clairance de la

créatinine

Estiment le DFG

Classification de l’insuffisance rénale

K/DOQI : National Kidney Fondation. AJKD 2012.

KDIGO : Levey AS. Kid Int 2005

AOD ET INSUFFISANCE

RÉNALE

PK des AOD chez le normorénal

Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Edoxaban

Excrétion

urinaire*(dose

administrée

)

66%

(per os)

27%

Clairance rénale

(per os)

85%

Administration

IV

35%

Clairance rénale

(per os)

Excrétion

urinaire(dose

absorbée)

Absorption

complète

donc

≈66%

1Absorption

≈50%

donc

≈58%

Calculé sur l’IV

donc

85%

Absorption≈62%

Donc

56,5%

Elimination Rénale majoritaire:

Adaptation posologique nécessaire en théorie

*Source : European Medicine Agency Summary of Product Characteristics; 1. Raghavan N et al. Drug Metab Dispos 2009

Apixaban et Rein

AUC de +27 à +36%

AUC +44% en RL

t1/2 de +14,6 à +16,6%

Chang M J Clin Pharmacol 2015

Bonne tolérance globale mais pas de

détails ou de comparaisons

24-42% EI chez IR

vs 13% chez Non IRC

Études de développement et Rein :

Apixaban

Evaluation de la

fonction rénaleCG pour l’exclusion (<30 mj/mn)

CG/CKD-EPI à posteriori

Les études AMPLIFY(MTEV)

Choix de la dose

chez l’IRC

-50% si 2 critères présents parmi :

Age ≥ 80 ans

Scr ≥ 133 µmol/l

Poids ≤ 60 kg

Âge des patients Patients <65 ans

AVERROES ARISTOTLE(pAVC/ES chez FANV)

Patients > 65 ans avec des

« <65 ans »

CG pour l’exclusion

CG/CKD-EPI a posteriori

-50% si 2 critères présents parmi :

Age ≥ 80 ans

Scr ≥ 133 µmol/l

Poids ≤ 60 kg

Agnelli G NEJM 2013 ; Agnelli G NEJM 2013 ;

Connolly SJ. NEJM 2011; Granger CB NEJM

2011 ; Hohnloser SH. EHJ 2012

18

Critère pour adaptation poso

FAUX ! ! !

Tolérance : Saignement majeur

Analyse de l’efficacité comparée de

APIXABAN VS warfarine chez le

patient IR : ARISTOTLE

Efficacité

RCP

Apixaban

20

Demi-Dose

2x2,5 mg/jour

Guide de prescription :

Apixaban

21

Homme, 85 ans, 58 kg, 172 cm et Scr=110 µmol/l

Demi-Dose

2x2,5 mg/jour


Apixaban

22


aMDRD corrigé à 57 ml/min

Il devrait

recevoir une

Pleine Dose

2x5 mg/jour…


Apixaban

23


Pleine Dose

2x5 mg/jour


Apixaban

24


aMDRD corrigé à 28 ml/min

Il devrait

recevoir une

Demi Dose

Il devrait

recevoir

pleine Dose

Dabigatran et IRC

La Pharmacocinétique après dose unique

Hariharan S. J Clin Pharmacol 2012

0

40

80

120

160

200

0 20 40 60 80 100

Temps en heures

Co

nc

en

tra

tio

n e

n D

ab

igatr

an

(ng

/ml)

Fonction rénale normale30-50 ml/min CG

15-30 ml/min CG

25

Étude de développement et Rein :

Dabigatran

Evaluation de la

fonction rénaleCG

(exclusion des CG<30)

RECOVER&RESONATE(MTEV)

Choix de la dosePas d’adaptation

Tous les patients reçoivent

2x150 mg/j

Âge des patients Patients 65 ans

RELY(pAVC/ES chez FANV)

Patients >65 ans

CG pour la sous-analyse(exclusion des CG<30)

(CKD-EPI à posteriori)

Tous les patients ont 2x110 ou

2x150 mg/j indépendamment de

la fonction rénale

Schulman S. NEJM 2013

Schulman S. NEJM 2013

Connolly SJ. NEJM 2009

Tous le monde reçoit la même

doseCG=MDRD chez les jeunes adultes

Les patients IRC ont reçu les deux

doses en aveugle de la fonction

rénaleCG<MDRD chez les >65 ans

26

Hijazi Z. Circulation 2013

CG : 50-80

CG : 30-50

Dabigatran 110x2

mg/jvs warfarine

Dabigatran 150x2

mg/jvs warfarine

CKD-EPI :

50-80

CKD-EPI :

30-50

0,93 [0,70-1,23]

0,85 [0,59-1,24]

0,68 [0,50-0,92]

0,56 [0,37-0,85]

0,94 [0,73-1,21]

0,78 [0,51-1,21]

0,69 [0,52-0,90]

0,55 [0,34-0,89]

Dabigatran 150x2 mg/j plus

efficace que warfarine avec CG

Dabigatran 150x2 mg/j plus

efficace que warfarine avec

CKD-EPI

27

Analyse à posteriori de l’efficacité comparée

de DABIGATRAN VS warfarine chez le

patient IR : RELY

Analyse à posteriori de la tolérance

comparée de DABIGATRAN VS warfarine

chez le patient IR : RELY

Hijazi Z. Circulation 2013

CG : 50-80

CG : 30-50

Dabigatran

110x2 mg/jvs warfarine

Dabigatran 150x2

mg/jvs warfarine

CKD-EPI :

50-80

CKD-EPI :

30-50

0,70 [0,52-

0,94]

0,99 [0,77-

1,28]

0,91 [0,75-

1,11]

1,01 [0,79-

1,30]

0,82 [0,68-

0,99]

1,02 [0,78-

1,33]

0,9 [0,75-1,09]

1,22 [0,95-

1,58]

Dabigatran 110x2 mg/j mieux

toléré que warfarine avec CG

Dabigatran 110x2 mg/j

mieux toléré que warfarine

avec CKD-EPI

28

Dabigatran en dialyse

vs Warfarine (FA)

Chan KE. Circulation 2015

Pleine dose de dabigatran = du

risque hémorragique2x75 mg de dabigatran = du

risque hémorragique

Études de développement et Rein :

Rivaroxaban

Evaluation de la

fonction rénaleCG


Etudes RECORD&EINSTEIN(MTEV)

Choix de la dose

Pas d’adaptation

Tous les patients reçoivent

10 mg/j

Âge des patients Mixtes

ROCKET AF(pAVC/ES chez FANV)

Patients > 65 ans

(pas tous)

CG (exclusion des CG<30)

CG>50 : 20 mg/j

CG entre 30-50 : 15 mg/j

Tous les patients reçoivent la même

dose

Les patients IRC ont reçu une

dose spécifique

30

Patel MR. NEJM 2011

Fox KAA. EHJ 2011

Erikson BI NEJM 2008

Kakkar AK NEJM 2008

EINSTEIN PE NEJM 2012

EINSTEIN DVT NEJM 2012

31

Efficacité du Rivaroxaban = Warfarine chez l’IR et le non-IR

Fox KAA. EHJ 2011

Efficacité

Analyse à posteriori de l’efficacité comparée

de RIVAROXABAN VS warfarine : ROCKET

AF

30-49 ML/MN >50ML/MN

32

Fox KAA. EHJ 2011

MOINS BONNE TOLÉRANCE du rivaroxaban

Il faut tester d’autres doses !

Tolérance

Analyse à posteriori de la tolérance

comparée de RIVAROXABAN VS warfarine :

ROCKET AF

Rivaroxaban en dialyse vs Warfarine (FA)

Chan KE. Circulation 2015

Rivaroxaban 20 mg = hémorragieRivaroxaban 15 mg = warfarine

Tolérance

33

RCP et Rein :

Rivaroxaban

RCP Vidal® Univadis 2015 Xarelto® 20 mg

RCP Vidal® Univadis 2015 Xarelto® 15 mg

RCP Vidal® Xarelto® 20 mg

30-50 et 15-30 : 15 mg/jour

pAVC/ES FANV

30-50 et 15-30 : 2x15 mg/jour puis 20 mg/jour

tTVP et récidive TVP/EP

30-50 et 15-30 : 15 mg/jour (modèle PK ! ! !)

tTVP et récidive TVP/EP

Réduction de dose

34

Rappel : les patients <30 étaient exclus des études

Étude de développement et Rein :

Edoxaban

Evaluation de la

fonction rénaleCG


HOKUSAI(MTEV)

Choix de la doseCG>50 : 30 et 60 mg/j

CG entre 30-50 : 15 et 30

mg/j

Âge des patients Patients <65 ans

ENGAGE(pAVC/ES chez FANV)

Patients > 65 ans

CG(exclusion des CG<30)

CG>50 : 60 mg/j

CG entre 30-50 : 30 mg/j

Giugliano RP. NEJM 2013

Hokusai NEJM 2013

Les patients IRC ont reçu

une dose spécifique

Les patients IRC ont reçu

une dose spécifique

35

Efficacité

Tolérance

Analyse de efficacité/tolérance comparée de

EDOXABAN VS warfarine : HOKUSAI

36

RCP et Rein :

Edoxaban

RCP EMA Lixiana®

37

Les 4 AOD…efficacité en FA

Edoxaban

Edoxaban

Edoxaban

Les 4 AOD…tolérance en FA

Edoxaban

Edoxaban

Edoxaban

Autres études cliniques et Rein :

Edoxaban

• Parasrampuria DA. Thromb Hemo 2015

• Fuji T. Thromb J 2015

• Koretsune Y. Circulation 2015

• Jonsson S. J Clin Pharmacol 2015.

• Nakamura M. JTH 2015.

• Niebecker R. Br J Clin Pharmacol 2015. Hokusai

• Bohula EA. AHA 2015. Engage

• Ridout G. ACCP 2009

40

Les AOD et le Rein :

Synthèse

Apport à l’arsenal thérapeutique

41

Estimation de la fonction rénale

avec CG

Erreurs dans les RCP

D’un point de vue maniement chez le patient IRC :

Apixaban < Dabigatran < Rivaroxaban < Edoxaban

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