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AOD et Rein
1
Pr Gilbert DerayService ICAR, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris
Service de Néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris
EPIDEMIOLOGIE
L’IRC est fréquente en MV/Cardiologie
MTEV (TVP/EP)
87,7%
6,7% 5,6%
81,9%
12,3%
5,8%
0,0%
20,0%
40,0%
60,0%
80,0%
100,0%
>60 30-59 <30
2006 : 12,3%
2006 (Montreal M) :10 526 patients TVP/EP (Cohorte RIETE)
2013 (Trujillo-Santos J) : 38 531 patients TVP/EP (Cohorte RIETE)
Clcr (ml/min) avec Cockcroft-Gault
Po
urc
enta
ge
de p
atie
nts
, %
Monreal M. Am J Med 2006
Trujillo-Santos J. Am J Med 2013
3
2013 : 18,1%
p<0,0001(indicative)
La FA est fréquente en Néphrologie
17,9%
25,2%
20,8%
8,0%
0,0% 20,0% 40,0% 60,0%
60-89
30-59
15-30
<15 non dialysé
21,2% des patients IRND
ont une FA
1010 patients IRND (patients HD exclus)
aMDRD (mL/min/1,73m²)
Pourcentage de patients, %
Ananthapanyasut W. CJASN 2010
4
Risque de MTEV augmenté chez l’IRC…
dès 88 ml/min/1,73m²
Analyse “poolée”
Europe : HUNT2, PREVEND, Tromsø study
USA : ARIC, CHS
n=95’154Mahmoodi BK. Circulation 2012
88
ml/min/1,73m²
Risque de TVP augmenté
à partir de
88 ml/min/1,73m²
CKD-EPI
5
Risque d’AVC augmenté à partir de 90
ml/min/1,73m² (vs > 90)
Masson P. NDT 2015
6
Risque d’AVC augmenté chez le patient IRC
et même chez le patient avec un DFG « anormal » (60-
90)
Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI
Méta-Analyse
Chest : Facteur de risque de saignement
sous anticoagulants
Kearon C. CHEST 2016
IRC facteur de risque de saignement
IRC et mortalité
Parikh AM. AJKD 2011
Mortalité le
selon
le DFG
8
1’509 patients avec TVP/EP de la Worcester Venous Thromboembolism Study
EVALUER LA FONCTION RÉNALE EST
ESSENTIELLE POUR :
- EVALUER LE RISQUE DE THROMBOSE
- ADAPTER LA POSOLOGIE DES
TRAITEMENTS ET CHOISIR LE MEILLEUR
MÉDICAMENT
Créatininémie et Fonction rénale
Créatinine sanguine
Catabolisme
musculaire
Excrétion
urinaire
Exclusivement excrétée par le rein
Filtrée par le glomérule et pas sécrétée ni
réabsorbée dans le tubule
Endogène
Présente à une concentration sanguine constante
dans le sang si les reins fonctionnent normalement
Doit être interprétée en fonction :
du Poids
du Sexe
de l’Âge
10
Une créatininémie « normale » ne signe
pas toujours une fonction rénale normale
11
Créatininémie85 μmol/l
Aurélie J.35 ans, 52 kg
Eglantine J.72 ans, 53 kg
Fonction rénale~ 40-50 ml/mn
Fonction rénale~ 100 ml/mn
Comment faut il estimer la fonction
rénale ?
Cockcroft-Gault
aMDRD
CKD-EPI
Estime la clairance de la
créatinine
Estiment le DFG
Classification de l’insuffisance rénale
K/DOQI : National Kidney Fondation. AJKD 2012.
KDIGO : Levey AS. Kid Int 2005
AOD ET INSUFFISANCE
RÉNALE
PK des AOD chez le normorénal
Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Edoxaban
Excrétion
urinaire*(dose
administrée
)
66%
(per os)
27%
Clairance rénale
(per os)
85%
Administration
IV
35%
Clairance rénale
(per os)
Excrétion
urinaire(dose
absorbée)
Absorption
complète
donc
≈66%
1Absorption
≈50%
donc
≈58%
Calculé sur l’IV
donc
85%
Absorption≈62%
Donc
56,5%
Elimination Rénale majoritaire:
Adaptation posologique nécessaire en théorie
*Source : European Medicine Agency Summary of Product Characteristics; 1. Raghavan N et al. Drug Metab Dispos 2009
PK des AOD chez le normorénal
Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Edoxaban
Excrétion
urinaire*(dose
administrée
)
66%
(per os)
27%
Clairance rénale
(per os)
85%
Administration
IV
35%
Clairance rénale
(per os)
Excrétion
urinaire(dose
absorbée)
Absorption
complète
donc
≈66%
1Absorption
≈50%
donc
≈58%
Calculé sur l’IV
donc
85%
Absorption≈62%
Donc
56,5%
Elimination Rénale majoritaire:
Adaptation posologique nécessaire en théorie
*Source : European Medicine Agency Summary of Product Characteristics; 1. Raghavan N et al. Drug Metab Dispos 2009
Apixaban et Rein
AUC de +27 à +36%
AUC +44% en RL
t1/2 de +14,6 à +16,6%
Chang M J Clin Pharmacol 2015
Bonne tolérance globale mais pas de
détails ou de comparaisons
24-42% EI chez IR
vs 13% chez Non IRC
Études de développement et Rein :
Apixaban
Evaluation de la
fonction rénaleCG pour l’exclusion (<30 mj/mn)
CG/CKD-EPI à posteriori
Les études AMPLIFY(MTEV)
Choix de la dose
chez l’IRC
-50% si 2 critères présents parmi :
Age ≥ 80 ans
Scr ≥ 133 µmol/l
Poids ≤ 60 kg
Âge des patients Patients <65 ans
AVERROES ARISTOTLE(pAVC/ES chez FANV)
Patients > 65 ans avec des
« <65 ans »
CG pour l’exclusion
CG/CKD-EPI a posteriori
-50% si 2 critères présents parmi :
Age ≥ 80 ans
Scr ≥ 133 µmol/l
Poids ≤ 60 kg
Agnelli G NEJM 2013 ; Agnelli G NEJM 2013 ;
Connolly SJ. NEJM 2011; Granger CB NEJM
2011 ; Hohnloser SH. EHJ 2012
18
Critère pour adaptation poso
FAUX ! ! !
Tolérance : Saignement majeur
Analyse de l’efficacité comparée de
APIXABAN VS warfarine chez le
patient IR : ARISTOTLE
Efficacité
RCP
Apixaban
20
Demi-Dose
2x2,5 mg/jour
Guide de prescription :
Apixaban
21
Homme, 85 ans, 58 kg, 172 cm et Scr=110 µmol/l
Demi-Dose
2x2,5 mg/jour
Guide de prescription :
Apixaban
22
Homme, 85 ans, 58 kg, 172 cm et Scr=110 µmol/l
aMDRD corrigé à 57 ml/min
Il devrait
recevoir une
Pleine Dose
2x5 mg/jour…
Guide de prescription :
Apixaban
23
Homme, 78 ans, 68 kg, 172 cm et Scr=218 µmol/l
Pleine Dose
2x5 mg/jour
Guide de prescription :
Apixaban
24
Homme, 78 ans, 68 kg, 172 cm et Scr=218 µmol/l
aMDRD corrigé à 28 ml/min
Il devrait
recevoir une
Demi Dose
Il devrait
recevoir
pleine Dose
Dabigatran et IRC
La Pharmacocinétique après dose unique
Hariharan S. J Clin Pharmacol 2012
0
40
80
120
160
200
0 20 40 60 80 100
Temps en heures
Co
nc
en
tra
tio
n e
n D
ab
igatr
an
(ng
/ml)
Fonction rénale normale30-50 ml/min CG
15-30 ml/min CG
25
Étude de développement et Rein :
Dabigatran
Evaluation de la
fonction rénaleCG
(exclusion des CG<30)
RECOVER&RESONATE(MTEV)
Choix de la dosePas d’adaptation
Tous les patients reçoivent
2x150 mg/j
Âge des patients Patients 65 ans
RELY(pAVC/ES chez FANV)
Patients >65 ans
CG pour la sous-analyse(exclusion des CG<30)
(CKD-EPI à posteriori)
Tous les patients ont 2x110 ou
2x150 mg/j indépendamment de
la fonction rénale
Schulman S. NEJM 2013
Schulman S. NEJM 2013
Connolly SJ. NEJM 2009
Tous le monde reçoit la même
doseCG=MDRD chez les jeunes adultes
Les patients IRC ont reçu les deux
doses en aveugle de la fonction
rénaleCG<MDRD chez les >65 ans
26
Hijazi Z. Circulation 2013
CG : 50-80
CG : 30-50
Dabigatran 110x2
mg/jvs warfarine
Dabigatran 150x2
mg/jvs warfarine
CKD-EPI :
50-80
CKD-EPI :
30-50
0,93 [0,70-1,23]
0,85 [0,59-1,24]
0,68 [0,50-0,92]
0,56 [0,37-0,85]
0,94 [0,73-1,21]
0,78 [0,51-1,21]
0,69 [0,52-0,90]
0,55 [0,34-0,89]
Dabigatran 150x2 mg/j plus
efficace que warfarine avec CG
Dabigatran 150x2 mg/j plus
efficace que warfarine avec
CKD-EPI
27
Analyse à posteriori de l’efficacité comparée
de DABIGATRAN VS warfarine chez le
patient IR : RELY
Analyse à posteriori de la tolérance
comparée de DABIGATRAN VS warfarine
chez le patient IR : RELY
Hijazi Z. Circulation 2013
CG : 50-80
CG : 30-50
Dabigatran
110x2 mg/jvs warfarine
Dabigatran 150x2
mg/jvs warfarine
CKD-EPI :
50-80
CKD-EPI :
30-50
0,70 [0,52-
0,94]
0,99 [0,77-
1,28]
0,91 [0,75-
1,11]
1,01 [0,79-
1,30]
0,82 [0,68-
0,99]
1,02 [0,78-
1,33]
0,9 [0,75-1,09]
1,22 [0,95-
1,58]
Dabigatran 110x2 mg/j mieux
toléré que warfarine avec CG
Dabigatran 110x2 mg/j
mieux toléré que warfarine
avec CKD-EPI
28
Dabigatran en dialyse
vs Warfarine (FA)
Chan KE. Circulation 2015
Pleine dose de dabigatran = du
risque hémorragique2x75 mg de dabigatran = du
risque hémorragique
Études de développement et Rein :
Rivaroxaban
Evaluation de la
fonction rénaleCG
(exclusion des CG<30)
Etudes RECORD&EINSTEIN(MTEV)
Choix de la dose
Pas d’adaptation
Tous les patients reçoivent
10 mg/j
Âge des patients Mixtes
ROCKET AF(pAVC/ES chez FANV)
Patients > 65 ans
(pas tous)
CG (exclusion des CG<30)
CG>50 : 20 mg/j
CG entre 30-50 : 15 mg/j
Tous les patients reçoivent la même
dose
Les patients IRC ont reçu une
dose spécifique
30
Patel MR. NEJM 2011
Fox KAA. EHJ 2011
Erikson BI NEJM 2008
Kakkar AK NEJM 2008
EINSTEIN PE NEJM 2012
EINSTEIN DVT NEJM 2012
31
Efficacité du Rivaroxaban = Warfarine chez l’IR et le non-IR
Fox KAA. EHJ 2011
Efficacité
Analyse à posteriori de l’efficacité comparée
de RIVAROXABAN VS warfarine : ROCKET
AF
30-49 ML/MN >50ML/MN
32
Fox KAA. EHJ 2011
MOINS BONNE TOLÉRANCE du rivaroxaban
Il faut tester d’autres doses !
Tolérance
Analyse à posteriori de la tolérance
comparée de RIVAROXABAN VS warfarine :
ROCKET AF
Rivaroxaban en dialyse vs Warfarine (FA)
Chan KE. Circulation 2015
Rivaroxaban 20 mg = hémorragieRivaroxaban 15 mg = warfarine
Tolérance
33
RCP et Rein :
Rivaroxaban
RCP Vidal® Univadis 2015 Xarelto® 20 mg
RCP Vidal® Univadis 2015 Xarelto® 15 mg
RCP Vidal® Xarelto® 20 mg
30-50 et 15-30 : 15 mg/jour
pAVC/ES FANV
30-50 et 15-30 : 2x15 mg/jour puis 20 mg/jour
tTVP et récidive TVP/EP
30-50 et 15-30 : 15 mg/jour (modèle PK ! ! !)
tTVP et récidive TVP/EP
Réduction de dose
34
Rappel : les patients <30 étaient exclus des études
Étude de développement et Rein :
Edoxaban
Evaluation de la
fonction rénaleCG
(exclusion des CG<30)
HOKUSAI(MTEV)
Choix de la doseCG>50 : 30 et 60 mg/j
CG entre 30-50 : 15 et 30
mg/j
Âge des patients Patients <65 ans
ENGAGE(pAVC/ES chez FANV)
Patients > 65 ans
CG(exclusion des CG<30)
CG>50 : 60 mg/j
CG entre 30-50 : 30 mg/j
Giugliano RP. NEJM 2013
Hokusai NEJM 2013
Les patients IRC ont reçu
une dose spécifique
Les patients IRC ont reçu
une dose spécifique
35
Efficacité
Tolérance
Analyse de efficacité/tolérance comparée de
EDOXABAN VS warfarine : HOKUSAI
36
RCP et Rein :
Edoxaban
RCP EMA Lixiana®
37
Les 4 AOD…efficacité en FA
Edoxaban
Edoxaban
Edoxaban
Les 4 AOD…tolérance en FA
Edoxaban
Edoxaban
Edoxaban
Autres études cliniques et Rein :
Edoxaban
• Parasrampuria DA. Thromb Hemo 2015
• Fuji T. Thromb J 2015
• Koretsune Y. Circulation 2015
• Jonsson S. J Clin Pharmacol 2015.
• Nakamura M. JTH 2015.
• Niebecker R. Br J Clin Pharmacol 2015. Hokusai
• Bohula EA. AHA 2015. Engage
• Ridout G. ACCP 2009
40
Les AOD et le Rein :
Synthèse
Apport à l’arsenal thérapeutique
41
Estimation de la fonction rénale
avec CG
Erreurs dans les RCP
D’un point de vue maniement chez le patient IRC :
Apixaban < Dabigatran < Rivaroxaban < Edoxaban
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