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ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Bevacizumab 25 mg par ml. Chaque flacon contient respectivement 100 mg de bevacizumab dans 4 ml de solution à diluer pour perfusion et 400 mg dans 16 ml de solution à diluer pour perfusion. Bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules d’ovaire de Hamster Chinois. Pour les excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution à diluer pour perfusion. Liquide limpide à légèrement opalescent, incolore à brun pâle. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Avastin (bevacizumab) est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, en association à une chimiothérapie intraveineuse 5-fluorouracile/acide folinique avec ou sans irinotécan. 4.2 Posologie et mode d’administration Avastin doit être administré sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents antinéoplasiques. Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu’à la progression de la maladie sous-jacente. Avastin est recommandé à la posologie de 5 mg/kg de poids corporel, administré une fois tous les 14 jours en perfusion intraveineuse. Une réduction de dose n’est pas recommandée en cas de survenue d’effet indésirable. Dans ce cas, le traitement doit être soit suspendu de façon temporaire, soit arrêté de façon définitive, comme décrit section 4.4. La dose initiale doit être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion administrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions ultérieures pourront être administrées en 30 minutes. La dose initiale doit être administrée après la chimiothérapie, toutes les doses suivantes pourront être administrées avant ou après la chimiothérapie. Ne pas administrer par voie I.V. rapide ou en bolus. Les perfusions d’Avastin ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de glucose (voir section 6.2). Populations particulières

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Enfants et adolescents : La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les enfants et chez les adolescents. Avastin ne doit pas être utilisé dans cette population jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles (voir section 5.3). Sujets âgés : Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé. Insuffisants rénaux : La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux. Insuffisants hépatiques : La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques. 4.3 Contre-indications • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. • Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d’autres

anticorps recombinants humains ou humanisés. • Grossesse (voir section 4.6). • Avastin est contre-indiqué chez les patients présentant des métastases non traitées du système

nerveux central (SNC) (voir sections 4.4 et 4.8). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi Perforations gastro-intestinales (voir section 4.8) Les patients ayant un cancer colorectal métastatique et présentant une réaction inflammatoire intra abdominale peuvent être exposés à un risque accru de perforation gastro-intestinale lorsqu’ils sont traités par Avastin et chimiothérapie. De ce fait, des précautions seront prises lors du traitement de ces patients. La survenue d’une perforation gastro-intestinale impose l’arrêt définitif du traitement. Complications de la cicatrisation des plaies (voir section 4.8) Avastin serait susceptible d’altérer le processus de cicatrisation des plaies. Le traitement ne doit pas être initié pendant au moins 28 jours après une intervention chirurgicale lourde, ou tant que la plaie chirurgicale n’est pas totalement cicatrisée. En cas de complications de la cicatrisation d’une plaie pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu jusqu’à la cicatrisation totale. Le traitement doit être suspendu lorsqu’une intervention chirurgicale est planifiée. Hypertension artérielle (voir section 4.8) Une majoration de l'incidence de l’hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par Avastin. Les données de tolérance clinique suggèrent que l’incidence de l’hypertension artérielle est vraisemblablement dose dépendante. Aucune information n’est disponible quant à l’effet d’Avastin chez les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée à l’instauration du traitement. De ce fait, la prudence est recommandée avant l’instauration du traitement chez ce type de patients. La surveillance de la pression artérielle est recommandée au cours du traitement. En cas d’hypertension artérielle sévère nécessitant un traitement médical, il est recommandé de suspendre le traitement par Avastin jusqu’à l’obtention d’un contrôle tensionnel adéquat. Avastin doit être définitivement arrêté si l’hypertension artérielle ne peut pas être contrôlée par un traitement médical ou en cas de survenue de crise hypertensive. Protéinurie (voir section 4.8) Les patients ayant des antécédents d’hypertension artérielle peuvent être exposés à un risque accru de protéinurie lorsqu’ils sont traités par Avastin. Certaines données suggèrent que l’apparition d’une protéinurie de Grade 1 [US National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 2.0] peut être liée à la dose. La surveillance de la protéinurie par analyse d’urine à la bandelette est recommandée avant le début du traitement et au cours de celui-ci. Le traitement doit être arrêté en cas de protéinurie de Grade 4 (syndrome néphrotique).

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Thromboembolies artérielles (voir section 4.8) Dans cinq études cliniques randomisées, l’incidence des évènements thromboemboliques artériels, incluant des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde (IM), a été plus élevée chez les patients recevant Avastin en association à une chimiothérapie que chez les patients recevant une chimiothérapie seule. Une majoration du risque d’évènement thromboembolique artériel au cours du traitement a été observée en cas d’antécédents thromboemboliques ou chez les patients de plus de 65 ans. La prudence est nécessaire lors du traitement de tels patients par Avastin. La survenue d’un accident thromboembolique impose l’arrêt définitif du traitement. Hémorragies Le risque d’hémorragie cérébrale n’a pas pu être totalement évalué chez des patients présentant des métastases cérébrales et recevant Avastin, car ces patients étaient exclus des études cliniques. De ce fait, Avastin ne doit pas être utilisé chez ce type de patients (voir sections 4.3 et 4.8). Le risque d’hémorragie associée à la tumeur peut être plus élevé chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. La survenue d’une hémorragie de Grade 3 ou 4 au cours du traitement impose l’arrêt définitif du traitement par Avastin (voir section 4.8). Aucune information n’est disponible quant au profil de tolérance d’Avastin chez les patients présentant une prédisposition congénitale aux hémorragies, une coagulopathie acquise ou recevant un anticoagulant à pleine dose pour le traitement d’un évènement thromboembolique avant l’instauration du traitement par Avastin. En effet, ces patients étaient exclus des études cliniques. Le traitement sera donc instauré avec prudence chez de tels patients. Néanmoins, les patients qui ont développé une thrombose veineuse au cours du traitement et qui ont été traité simultanément par la warfarine à pleine dose et par Avastin n’ont pas présenté une fréquence accrue d’hémorragies graves. Insuffisance cardiaque congestive (ICC)/Cardiomyopathie (voir section 4.8) Une exposition préalable aux anthracyclines et/ou aux rayonnements sur la paroi thoracique peuvent être des facteurs de risque d’ICC. Un traitement par Avastin sera instauré avec prudence chez les patients exposés à de tels facteurs. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Aucune étude formelle d’interaction avec d’autres agents antinéoplasiques n’a été conduite. Toutefois, les données existantes suggèrent que le bevacizumab n’affecte pas de façon cliniquement significative les paramètres pharmacocinétiques du 5-fluorouracile (5-FU), du carboplatine, du paclitaxel et de la doxorubicine. Dans une étude, les concentrations en irinotécan ont été similaires chez les patients qui recevaient le protocole de chimiothérapie irinotécan/5-FU/acide folinique (IFL) seul ou en association au bevacizumab. Les concentrations en SN38, le métabolite actif de l’irinotécan, ont été analysées chez un échantillon de patients (environ 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN38 ont été en moyenne de 33% plus élevées chez les patients recevant IFL + bevacizumab que chez ceux recevant IFL seul. En raison d’une variabilité inter patient importante et de l’échantillonnage limité, il n’est pas certain que l’augmentation de la concentration en SN38 était due au bevacizumab. Chez les patients traités par IFL + bevacizumab, les évènements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie (effets indésirables connus de l’irinotécan) ont été légèrement plus élevés et les réductions de la posologie de l’irinotécan ont été plus nombreuses. En cas de survenue de diarrhée, de leucopénie ou de neutropénie sévères lors d’un traitement associant le bevacizumab et l’irinotécan, la dose d’irinotécan doit être modifiée conformément au résumé des caractéristiques des produits contenant de l’irinotécan. 4.6 Grossesse et allaitement

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Grossesse Il n’existe pas de données concernant l’utilisation d’Avastin chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (voir section 5.3). Il est connu que les IgG franchissent la barrière placentaire et Avastin est susceptible d’inhiber l’angiogenèse fœtale. Avastin est contre-indiqué chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées au cours du traitement par Avastin et pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose de celui-ci. Allaitement On ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent dans le lait et que le bevacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du nourrisson (voir section 5.3), les femmes doivent interrompre l’allaitement pendant le traitement et ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose d’Avastin. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, aucun argument n’indique que le traitement par Avastin augmenterait l’incidence des évènements indésirables pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines ou susceptibles d’altérer les capacités mentales. 4.8 Effets indésirables Le profil de tolérance d’Avastin est basé sur des données recueillies, au cours des études cliniques, chez 1132 patients atteints de cancer colorectal métastatique, de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, de cancer du sein métastatique ou de cancer de la prostate hormono-résistant, qui ont reçu Avastin en monothérapie ou associé à une chimiothérapie. Les évènements indésirables les plus graves étaient: • Des perforations gastro-intestinales (voir section 4.4). • Des hémorragies (voir section 4.4). • Des thromboembolies artérielles (voir section 4.4). Les évènements indésirables les plus fréquemment observés dans l’ensemble des études cliniques, chez les patients recevant Avastin avec ou sans chimiothérapie étaient: asthénie, diarrhée, nausée et douleurs SAP (Sans Autre Précision). Les analyses des données cliniques de tolérance suggèrent que la survenue d’une hypertension artérielle et d’une protéinurie lors du traitement par Avastin sont probablement dose dépendante. Dans une étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée dans le traitement du cancer colorectal métastatique (Etude AVF2107g), 396 patients ont été traités avec IFL+ placebo (Groupe 1), 392 patients avec IFL + Avastin (Groupe 2), et 109 patients avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) + Avastin (Groupe 3). Dans une étude de phase II, randomisée, en double aveugle et contrôlée (Etude AVF2192g), la tolérance de Avastin a été étudiée chez 204 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, qui n’étaient pas des candidats optimaux pour un traitement de première ligne avec irinotécan. Parmi ces patients, 104 ont été traités avec 5-FU/AF + placebo (Groupe 1) et 100 patients avec le 5-FU/AF + Avastin (Groupe 2). La tolérance globale au cours de ces deux études est présentée dans le Tableau 1 ci-dessous: Tableau 1: Tolérance globale au cours des les études AVF2107g et AVF2192g

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AVF2107g AVF2192g IFL + placebo

N=396

IFL + Avastin

N=392

5-FU/AF + placebo N=104

5-FU/AF + Avastin N=100

Décès dans les 60 jours suivant la randomisation 4,9% 3,0% 13,5% 5,0%

Durée médiane du suivi de tolérance (semaines)

28 40 23 31

Evènements indésirables graves (EIG) conduisant au décès

2,8% 2,6% 6,7% 4,0%

Evènements indésirables (EI) conduisant à un arrêt du traitement

7,1% 8,4% 11,5% 10,0%

Données non ajustées pour les différentes durées de traitement.

Les évènements indésirables de Grade 3 et 4 (quel que soit le lien de causalité) observés chez ≥ 10% et entre ≥ 1% - < 10% des patients traités par Avastin par rapport aux groupes témoins, au cours des études de phase III et II dans le cancer colorectal métastatique (AVF2107g, AVF2192g) sont décrits dans le tableau 2.

Tableau 2: Evènements indésirables de Grade 3 et 4 (quel que soit le lien de causalité et survenant avec une incidence ≥ 2% dans le groupe Avastin par rapport au groupe témoin) observés chez ≥ 10% et entre ≥ 1% - < 10% des patients traités par Avastin : études AVF2107g et AVF2192g

Fréquence des évènements indésirables par Système organe-classe

AVF2107g IFL + Avastin

AVF2192g 5-FU/AF + Avastin

≥ 10% Affections cardiaques Hypertension artérielle

≥ 1% et < 10% Affections cardiaques Hypertension artérielle Affections hématologiques et du

système lymphatique Leucopénie

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration Douleur Asthénie

Douleur Affections gastro-intestinales Diarrhée

Douleur abdominale

Infections et infestations Septicémie Abcès

Affections du système nerveux Ischémie cérébrale

Syncope Affections vasculaires Thrombose veineuse profonde

Thromboembolie (artérielle)*

Thromboembolie (artérielle)*

*Evènements thromboemboliques artériels poolés incluant les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et autres évènements thromboemboliques artériels. Données non ajustées pour les différentes durées de traitement.

Les évènements indésirables de tous grades (quel que soit le lien de causalité) observés chez ≥ 10% et entre ≥1% - < 10% des patients traités par Avastin par rapport aux groupes témoins, au cours des études de phase III et II dans le cancer colorectal métastatique (AVF2107g, AVF2192g) sont décrits dans le tableau 3.

Tableau 3: Evènements indésirables de tous grades (quel que soit le lien de causalité et survenant avec une incidence ≥ 10% dans le groupe Avastin par rapport au groupe

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témoin) observés chez ≥ 10% et entre ≥1% - <10% de patients traités par Avastin: études AVF2107g et AVF2192g

Fréquence des évènements indésirables Système organe-classe

AVF2107g IFL + Avastin

AVF2192g 5-FU/AF + Avastin

≥ 10% Affections cardiaques Hypertension artérielle Hypertension artérielle Affections gastro-intestinales Hémorragie rectale

Stomatite Constipation

Stomatite

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration Douleur Asthénie

Douleur Fièvre

Troubles du métabolisme et de la

nutrition Anorexie

≥ 1% et < 10% Affections oculaires Troubles oculaires Affections du système nerveux Dysgeusie Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales Epistaxis Dyspnée Rhinite

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Dermatite exfoliative Dépigmentation de la peau

Sécheresse cutanée

Données non ajustées pour les différentes durées de traitement. Les évènements indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par Avastin et peuvent éventuellement être liés au traitement par Avastin: Perforations gastro-intestinales (voir section 4.4): Avastin a été associé à des cas graves de perforations gastro-intestinales chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. Au cours des essais cliniques menés dans le cancer colorectal métastatique, une perforation gastro-intestinale a été observée chez 1,4% à 2,0% des patients traités par Avastin, dont 0,4% à 1% ont eu une évolution fatale. Le tableau clinique de ces évènements variait en nature et en sévérité, allant de la présence d’air libre observée à la radiographie abdominale sans préparation (ASP), avec résolution spontanée sans traitement, à la perforation du colon avec abcès abdominal et issue fatale. La caractéristique commune à ces observations était la présence d’une inflammation intra abdominale en raison d’un ulcère gastrique, d’une nécrose tumorale, d’une diverticulite ou d’une colite associée à une chimiothérapie. Cicatrisation des plaies (voir section 4.4): Avastin pouvant altérer la cicatrisation des plaies, les patients qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 derniers jours étaient exclus de la participation aux essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique chez les patients opérés pour leur cancer dans les 28 à 60 jours avant l’initiation du traitement, il n’a pas été observé de risque accru de saignements post-opératoires ou de complications à la cicatrisation des plaies, pendant le traitement par Avastin, en comparaison au groupe témoin. Des évènements indésirables compatibles avec un saignement post-opératoire ou des complications de la cicatrisation des plaies ont été observés chez

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10% à 20% des patients traités par Avastin et ayant subi une intervention chirurgicale majeure alors qu’ils étaient traités. Hypertension artérielle (voir section 4.4) Une augmentation de l’incidence de l’hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par Avastin. L’hypertension artérielle a généralement été traitée avec des anti-hypertenseurs oraux comme des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des diurétiques et des inhibiteurs calciques. Elle a rarement conduit à un arrêt du traitement (0,7% de tous les patients traités par Avastin) ou à une hospitalisation, et a entraîné une encéphalopathie hypertensive dans un cas (0,1%). Il n’y a pas eu de corrélation entre le risque d’hypertension artérielle lié à l’utilisation de Avastin et les caractéristiques des patients à l’inclusion, une maladie sous-jacente ou un traitement concomitant. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l’hypertension artérielle, tous grades confondus, est survenue chez 22,4% à 32,0% des patients traités par Avastin. Une hypertension artérielle de Grade 3 (justifiant un traitement anti-hypertenseur par voie orale) a été rapportée chez 11,0% à 16,0% des patients traités par Avastin. Aucune crise hypertensive (Grade 4) n’a été rapportée. Chez les patients traités, à la 24éme semaine de traitement, la variation moyenne de la pression artérielle par rapport aux valeurs à l’inclusion était de + 4,1 à + 5,4 mmHg pour la pression artérielle diastolique et de + 5,5 à + 8,4 mmHg pour la pression artérielle systolique. Protéinurie (voir section 4.4): Une protéinurie, rapportée comme évènement indésirable, a été observée chez 23,3% de l’ensemble des patients traités par Avastin. La protéinurie a varié en termes de sévérité, de cliniquement asymptomatique, transitoire, à l’état de traces jusqu’à un syndrome néphrotique ; cette protéinurie étant de Grade 1 dans la majorité des cas. La protéinurie observée dans les essais cliniques n’a pas été associée à un dysfonctionnement rénal et a rarement justifié un arrêt définitif du traitement. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, une protéinurie a été rapportée comme évènement indésirable dans 21,7% à 38,0% des patients traités par Avastin. Aucune protéinurie de Grade 4 n’a été rapportée. Hémorragies (voir section 4.4): Globalement, 4,0% des évènements hémorragiques de Grade 3 et 4 selon les critères NCI-CTC ont été observés chez tous les patients traités par Avastin. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, il n’a pas été observé de différence significative dans l’incidence des évènements hémorragiques de Grade 3 et 4 entre les patients traités par Avastin (3,1% à 5,1%) et le groupe témoin (2,5% à 2,9%). Les évènements hémorragiques qui ont été observés au cours des essais cliniques étaient essentiellement des hémorragies associées à la tumeur (voir ci-dessous) et des saignements cutanéo-muqueux mineurs. Une hémorragie associée à la tumeur a été observée au cours des études de phase I et de phase II. Chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et traités par Avastin, une hémorragie grave a été observée chez 9% (dont 6% ont été fatals) des patients. Ces évènements sont survenus brutalement sous forme d’une hémoptysie majeure ou massive chez les patients avec une histologie de cellules squameuses et/ou des tumeurs thoraciques centrales à proximité des gros vaisseaux. Dans certains cas, ces hémorragies étaient précédées d’une cavitation et/ou d’une nécrose de la tumeur. Dans de rares cas, une hémorragie associée à la tumeur a également été observée dans d’autres types de tumeurs et dans d’autres localisations y compris les hémorragies du système nerveux central (SNC) chez un patient atteint d’un hépatome avec métastases occultes du SNC (voir section 4.3) et suintement sanguin continu provenant d’un sarcome de la cuisse avec nécrose. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, les évènements hémorragiques associés à la tumeur ont été observés chez 1% à 3% des patients traités par Avastin. L’adjonction

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d’Avastin n’a pas entraîné d’augmentation significative de l’incidence ou de la sévérité des évènements hémorragiques de Grade 3 ou 4. Dans tous les essais cliniques, une hémorragie cutanéo-muqueuse a été notée chez 20% à 40% des patients traités par Avastin. Il s’agissait la plupart du temps d’épistaxis de Grade 1 selon les critères du NCI-CTC d’une durée de moins de 5 minutes, disparaissant sans traitement et qui ne justifiaient pas de modifications du schéma thérapeutique. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, des épistaxis ont été rapportées chez 22,0% à 34,3% des patients traités par Avastin. Des évènements moins fréquents à type de saignements mineurs cutanéo-muqueux ont également été rapportés dans d’autres localisations telles que des saignements gingivaux ou vaginaux. Thromboembolies (voir section 4.4): Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l’incidence globale des évènements thromboemboliques a été comparable dans le groupe de patients traités par Avastin (18,0% à 19,4%) et dans le groupe témoin (16,2% à 18,3%). Thromboembolies artérielles: Dans des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l’incidence des évènements thromboemboliques artériels y compris des AVC, des IM, des AIT et d’autres évènements thromboemboliques artériels, a été supérieure dans le groupe Avastin (3,3% à 10,0%) par rapport au groupe témoin (1,3% à 4,8%). Dans cinq essais randomisés incluant ceux du cancer colorectal métastatique (N=1745) des évènements thromboemboliques artériels y compris des AVC, des IM, des AIT et d’autres évènements thromboemboliques artériels sont survenus chez 4,5% (45/1004) des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie, comparativement à 2,0% (15/741) des patients traités avec une chimiothérapie seule. Chez les patients traités par Avastin en association à une chimiothérapie, les évènements thromboemboliques artériels ont eu une évolution fatale dans 0,8% (8/1004) des cas. Chez les patients traités avec une chimiothérapie seule, une issue fatale due à des évènements thromboemboliques artériels a été rapportée dans 0,4% (3/741) des cas. Les AVC (dont les AIT) sont survenus chez 2,2% des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie et chez 0,5% des patients traités par une chimiothérapie seule. Des IM sont survenus chez 1,9% des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie comparativement à 1,1% des patients traités par une chimiothérapie seule. Thromboembolies veineuses: Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, les évènements thromboemboliques veineux dont les thromboses veineuses profondes, les embolies pulmonaires et les thrombophlébites, sont survenus chez 9,0% à 16,6% des patients traités par Avastin comparativement à 13,5% à 15,2% chez les témoins. Il n’a pas été possible de déterminer si ces évènements étaient dus au cancer sous-jacent des patients, à la chimiothérapie cytotoxique, à Avastin ou à d’autres facteurs de risques. Insuffisance cardiaque congestive (ICC)/Cardiomyopathie Dans l’essai clinique de phase III contrôlé dans le cancer du sein métastatique, une ICC/cardiomyopathie a été rapportée chez 3% des patients traités par Avastin comparativement à 1% dans le groupe témoin. Ces évènements variaient en termes de sévérité allant d’une baisse asymptomatique de la fraction d’éjection du ventricule gauche à une ICC symptomatique justifiant une hospitalisation et un traitement. Tous les patients traités par Avastin avaient été traités auparavant par des anthracyclines (doses cumulées de doxorubicine variant de 240 à 360 mg/m2). Nombre de ces patients avaient également subi préalablement une radiothérapie de la paroi thoracique gauche. La plupart de ces patients, ont bénéficiés d’une amélioration de leurs symptômes et/ou de la fonction ventriculaire gauche suite à un traitement médical approprié. Il n’y avait pas d’information sur des patients ayant une ICC préexistante (grade II à IV de la classification du NYHA) au moment de l’initiation du traitement, car ces patients étaient exclus des études. Il n’a pas été observé d’augmentation de l’incidence des cas d’ICC chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique traités par Avastin.

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Patients âgés Les données de 5 essais cliniques randomisés montrent qu’un âge > 65 ans était associé à un risque accru de développement d’évènements thromboemboliques artériels dont les AVC, les AIT et les IM lors d’un traitement par Avastin (voir sections 4.4 et 4.8 dans Thromboembolies). Aucune augmentation de l’incidence des évènements liés à l’administration d’Avastin, dont les perforations gastro-intestinales, les complications de la cicatrisation des plaies, l’hypertension artérielle, la protéinurie, les hémorragies et l’insuffisance cardiaque congestive/cardiomyopathie, n’a été observée chez les patients âgés (> 65 ans) atteints d’un cancer colorectal métastatique traités par Avastin par rapport à ceux ≤ 65 ans traités par Avastin. Dans l’étude clinique de phase III dans le cancer colorectal métastatique (AVF2107g), 114 des 392 patients ayant reçu Avastin étaient âgés de plus de 65 ans. Seule une leucopénie de Grade 3/4 est survenue avec une incidence ≥ 5% chez les patients âgés (> 65 ans) comparativement aux patients ≤ 65 ans. Dans une étude de phase II dans le cancer colorectal métastatique (AVF2192g), la majorité des patients traités par Avastin avait plus de 65 ans (83%). Le profil de tolérance global d’Avastin d’après cette étude, était comparable au profil de tolérance global observé dans l’étude AVF2107g. Anomalies des paramètres biologiques: Une diminution du nombre des neutrophiles, une diminution du nombre des globules blancs et la présence de protéines urinaires peuvent être associées à Avastin. Dans l’ensemble des essais cliniques, la diminution du nombre des neutrophiles et la diminution du nombre des globules blancs ont été les anomalies des paramètres biologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquemment observées chez les patients traités par Avastin. Dans tous les essais cliniques, les anomalies des paramètres biologiques de Grade 3 et 4 survenant chez ≥ 5% des patients traités par Avastin seul ou associé à une chimiothérapie incluaient une diminution du nombre des neutrophiles, une diminution du nombre des globules blancs, la présence de protéines dans les urines, une diminution de la kaliémie et de la phosphorémie, une augmentation de la glycémie et des phosphatases alcalines sanguines. L’incidence plus élevée de la diminution du nombre des neutrophiles et de la diminution du nombre de globules blancs dans le groupe recevant IFL + Avastin est possiblement liée à une augmentation de la concentration de SN38, métabolite actif de l’irinotécan (voir section 4.5). 4.9 Surdosage L’administration de la plus forte dose étudiée chez l’homme (20 mg/kg de poids corporel, voie intraveineuse) s’est accompagnée d’une migraine sévère chez plusieurs patients.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonal, code ATC : L01XC07 Mécanisme d’action Le bevacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, inhibant ainsi la croissance tumorale. Effets pharmacodynamiques

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L’administration de bevacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers réalisés chez des souris nudes porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité antitumorale sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite. Efficacité clinique La tolérance et l’efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques randomisées, contrôlées, associant Avastin à une chimiothérapie de première ligne à base de fluoropyrimidine. Avastin était associé à deux protocoles de chimiothérapie :

• AVF2107g : Administration hebdomadaire d’irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique (IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines (protocole Saltz).

• AVF0780g : Administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/ acide folinique (5-FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park).

• AVF2192g : Administration hebdomadaire de 5-FU/ AF pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n’était pas indiqué de façon optimale.

Les trois études ont évalué Avastin administré à la posologie de 5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des patients présentant un cancer colorectal métastatique non traité auparavant.

Avastin associé à une chimiothérapie IFL pour le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (AVF2107g) : Il s’agissait d’une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie IFL en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Huit cent treize patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL + placebo (groupe 1), soit IFL + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines, groupe 2) (voir tableau 4). Un troisième groupe de 110 patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + Avastin (groupe 3). L’inclusion dans le groupe 3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque la tolérance de Avastin associé au schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu’à progression de la maladie. L’âge moyen des patients était de 59,4 ans et l’indice de performance ECOG était de 0 chez 56,6%, de 1 chez 43% et de 2 chez 0,4% des patients. 15,5% des patients avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4% une chimiothérapie. Tableau 4 Schémas thérapeutiques de l’étude AVF2107g

Traitement Dose initiale Calendrier

Irinotécan 125 mg/m2 I.V.

5-Fluorouracile 500 mg/m2 I.V.

Acide folinique 20 mg/m2 I.V.

Une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, toutes les 6 semaines

Groupe 1

Placebo I.V. Toutes les 2 semaines

Irinotécan 125 mg/m2 I.V.

5-Fluorouracile 500 mg/m2 I.V.

Acide folinique 20 mg/m2 I.V.

Une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, toutes les 6 semaines

Groupe 2

Avastin 5 mg/kg I.V. Toutes les 2 semaines

5-Fluorouracile 500 mg/m2 I.V.

Acide folinique 500 mg/m2 I.V.

Une fois par semaine pendant 6 semaines consécutives, toutes les 8 semaines

Groupe 3

Avastin 5 mg/kg I.V. Toutes les 2 semaines

12

5-Fluorouracile : injection I.V. en bolus immédiatement après l'acide folinique

Acide folinique : injection I.V. en bolus (en 1 à 2 minutes) immédiatement après chaque dose d’irinotécan.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était la durée de survie. L’association Avastin + IFL a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale (voir tableau 5). Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients prédéfinies en fonction de l’âge, du sexe, de l’indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Les résultats d’efficacité de Avastin en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le tableau 5. Tableau 5 Etude AVF2107g : résultats d’efficacité

AVF2107g

Groupe 1

IFL + placebo

Groupe 2

IFL + Avastina

Nombre de patients 411 402

Survie globale

Temps médian (mois) 15,6 20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%) 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18

Risque relatifb 0,660

p 0,00004

Survie sans progression

Temps médian (mois) 6,2 10,6

Risque relatif 0,54

p < 0,0001

Taux de réponse global

Taux (%) 34,8 44,8

IC 95% 30,2−39,6 39,9−49,8

p 0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois) 7,1 10,4

25e–75e percentile (mois) 4,7−11,8 6,7−15,0 a 5 mg/kg toutes les 2 semaines. b Par rapport au groupe témoin.

Chez les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + Avastin), la médiane de survie globale a été de 18,3 mois, la médiane de survie sans progression de 8,8 mois, le taux de réponse global de 39% et la durée médiane de réponse de 8,5 mois. Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n’était pas indiqué de façon optimale (AVF2192g) : Cette étude clinique de phase II randomisée, contrôlée et en double aveugle évaluant l’efficacité et la tolérance de Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par l’irinotécan n’était pas indiqué de façon optimale. Les patients éligibles étaient soit plus sensibles à la toxicité de l’irinotécan (âge ≥ 65 ans, antécédents de radiothérapie du bassin ou de l’abdomen) soit susceptibles de moins bénéficier d’un traitement par l’irinotécan (PS ≥ 1, albuminémie initiale < 3,5 g/dl). Cent cinq patients ont été randomisés dans le groupe 5-FU/AF + placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Tous les traitements ont été poursuivis jusqu’à progression de la

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maladie. L’âge moyen des patients était de 71 ans ; l’indice de performance ECOG était de 0 chez 28,2%, de 1 chez 65,1% et de 2 chez 6,7% des patients. L’association de Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de réponse objective plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans progression et à une tendance à une survie plus longue comparativement à la chimiothérapie 5-FU/AF seule (voir tableau 6). Ces données d’efficacité sont en adéquation avec les résultats des études AVF2107g et AVF0780g.

Avastin associé à une chimiothérapie 5-FU/AF pour le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (AVF0780g) : Il s’agissait d’une étude clinique de phase II, randomisée, contrôlée, ouverte, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L’âge médian était 64 ans. 19% des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie et 14% une radiothérapie Soixante et onze patients ont été randomisés pour recevoir 5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF + Avastin (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie. Les critères principaux de l’étude étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie. L’association de Avastin (5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF, a conduit, par comparaison à la chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l’augmentation du taux de réponse objective, à l’allongement de la survie sans progression, ainsi qu’à une tendance à la prolongation de la survie (voir tableau 6). Ces résultats d’efficacité sont en adéquation avec ceux de l’étude AVF2107g. Les données d’efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le tableau 6 Tableau 6: Résultats d’efficacité des études AVF0780g et AVF2192g

AVF0780g AVF2192g

5-FU/AF 5-FU/AF + Avastina

5-FU/AF + Avastinb

5-FU/AF + placebo

5-FU/AF + Avastin

Nombre de patients 36 35 33 105 104

Survie globale

Temps médian (mois) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6

IC 95% 10,35 - 16,95 13,63 – 19,32

Risque relatif c - 0,52 1,01 0,79

p 0,073 0,978 0,16

Survie sans progression

Temps médian (mois) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2

Risque relatif 0,44 0,69 0,5

p - 0,0049 0,217 0,0002

Réponse globale

Taux (%) 16,7 40,0 24,2 15,2 26

IC 95% 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 – 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6

p 0,029 0,43 0,055

Durée de réponse

Temps médian (mois) NA 9,3 5,0 6,8 9,2

25e–75e percentile (mois) 5,5 − NA 6,1 − NA 3,8 – 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg toutes les 2 semaines b 10 mg/kg toutes les 2 semaines c Par rapport au groupe témoin NA = non atteint 5.2 Propriétés pharmacocinétiques

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Les données pharmacocinétiques disponibles pour le bevacizumab proviennent de huit études cliniques réalisées chez des patients atteints de tumeurs solides. Dans toutes les études cliniques, le bevacizumab était administré par perfusion I.V. La vitesse de perfusion était ajustée en fonction de la tolérance, la durée de la perfusion initiale étant de 90 minutes. La pharmacocinétique du bevacizumab était linéaire aux doses allant de 1 à 10 mg/kg. Absorption Sans objet. Distribution Lors d'une étude de pharmacocinétique de population réalisée chez 491 sujets recevant Avastin toutes les semaines, toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines à des doses comprises entre 1 et 20 mg/kg, le volume du compartiment central (Vc) a été de 2,92 litres. Les résultats obtenus ont également indiqué qu’après correction selon le poids corporel, le Vc était plus important (+ 22%) chez les hommes que chez les femmes. Métabolisme L’évaluation du métabolisme du bevacizumab chez le lapin après administration I.V. unique de 125I-bevacizumab indiquait que le profil métabolique était similaire à celui attendu pour une molécule d’IgG native ne se liant pas au VEGF. Élimination La clairance du bevacizumab était de 0,231 l/jour. Le volume du compartiment central (Vc) et la clairance correspondent à une demi-vie initiale de 1,4 jours et à une demi-vie terminale d’environ 20 jours. Cette demi-vie coïncide avec la demi-vie d’élimination terminale des IgG endogènes humaines, qui est comprise entre 18 et 23 jours. Chez les patients dont l’albuminémie était basse (≤ 29 g/l) et les phosphatases alcalines élevées (≥ 484 U/l) (deux indicateurs de sévérité de la maladie), la clairance était environ 20% plus élevée que chez les patients ayant des valeurs biologiques médianes. Pharmacocinétique dans des populations particulières La pharmacocinétique de population a été analysée afin d’évaluer les effets de caractéristiques démographiques. Les résultats obtenus n’ont révélé aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du bevacizumab en fonction de l’âge. Enfants et adolescents : La pharmacocinétique du bevacizumab n’a pas été étudiée chez l’enfant et l’adolescent. Insuffisants rénaux : La pharmacocinétique du bevacizumab n’a pas été étudiée chez l’insuffisant rénal. Insuffisants hépatiques : La pharmacocinétique du bevacizumab n’a pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique. 5.3 Données de sécurité précliniques Lors d’études d’une durée atteignant 26 semaines chez le singe cynomolgus, à des concentrations sériques moyennes en bevacizumab inférieures aux concentrations thérapeutiques moyennes attendues en clinique, une dysplasie physaire a été observée chez les jeunes animaux dont les cartilages de conjugaison n’étaient pas soudés. Chez les lapins, le bevacizumab a inhibé la cicatrisation de plaies à des doses inférieures à celles proposées en clinique. Ces effets sur la cicatrisation des plaies se sont avérés totalement réversibles. Aucune étude n’a été réalisée afin d'évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du bevacizumab. Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez l’animal afin d’évaluer l’effet sur la fertilité. Un effet indésirable sur la fécondité féminine est cependant prévisible, car des études de la toxicité par administration réitérée chez l’animal ont révélé une inhibition de la maturation des follicules ovariens,

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une raréfaction ou absence des corps jaunes et une diminution associée du poids des ovaires et de l’utérus ainsi qu’une réduction du nombre de cycles menstruels. Le bevacizumab s’est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin. Les effets observés incluaient des diminutions du poids corporel maternel et fœtal, un nombre accru de résorptions fœtales et une majoration de l’incidence d’altérations fœtales squelettiques et macroscopiques spécifiques. Une issue fœtale défavorable a été observée à toutes les doses examinées, dont la plus basse a résulté en des concentrations sériques moyennes près de 3 fois plus élevées que chez des patients recevant 5 mg/kg toutes les 2 semaines. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Dihydrate de tréhalose Phosphate de sodium Polysorbate 20 Eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités Un profil de dégradation concentration dépendant a été observé pour bevacizumab après dilution dans des solutions de glucose (5%). 6.3 Durée de conservation 2 ans. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures entre 2°C et 30°C dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). D’un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement après reconstitution, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Flacon à usage unique (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc butylé, contenant 100 mg de bevacizumab dans 4 ml de solution à diluer pour perfusion. Flacon à usage unique (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc butylé, contenant 400 mg de bevacizumab dans 16 ml de solution à diluer pour perfusion. Boîte de 1 flacon contenant 4 ml. Boîte de 1 flacon contenant 16 ml. 6.6 Instructions pour l’utilisation et la manipulation Avastin ne contient aucun conservateur antimicrobien, de ce fait il faut veiller à préserver la stérilité de la solution préparée.

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Avastin doit être préparé par un professionnel de santé en respectant les précautions d’asepsie. Prélever le volume de bevacizumab nécessaire à la préparation d’une dose de 5 mg/kg de poids corporel et le diluer avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) jusqu’à un volume total de 100 ml. Jeter toute fraction inutilisée restant dans le flacon, car le produit ne contient pas de conservateur. Les médicaments destinés à la voie parentérale doivent être examinés visuellement à la recherche de particules et d’anomalies de coloration avant leur administration. Aucune incompatibilité entre Avastin et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine n’a été observée. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Royaume-Uni 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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ANNEXE II

A. FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

B. CONDITIONS RELATIVES A L’AUTORISATION DE MISE

SUR LE MARCHE

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A. FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 Etats-Unis Genentech, Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 Etats-Unis Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Hoffmann-La Roche AG Emil-Barrell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Allemagne B. CONDITIONS RELATIVES A L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, 4.2). • AUTRES CONDITIONS Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.

19

ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE

20

A. ETIQUETAGE

21

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ETUI 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion Bevacizumab 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Chaque flacon contient 100 mg de bevacizumab. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution à diluer pour perfusion 100 mg 1 flacon de 4 ml 5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION Voie intraveineuse après dilution Lire la notice avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE Ce médicament ne contient aucun conservateur 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler

22

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISES SUR LE

MARCHE Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Royaume-Uni 12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/0/00/000/000 13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale 15. INDICATIONS D’UTILISATION

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion 2. MODE D’ADMINISTRATION Voie intraveineuse après dilution 3. DATE DE PEREMPTION EXP 4. NUMERO DE LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE Bevacizumab, 100 mg, 4 ml

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ETUI 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion Bevacizumab 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Chaque flacon contient 400 mg de bevacizumab. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution à diluer pour perfusion 400 mg 1 flacon de 16 ml 5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION Voie intraveineuse après dilution Lire la notice avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE Ce médicament ne contient aucun conservateur 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) Ne pas congeler

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Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. 10. PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Royaume-Uni 12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/0/00/000/000 13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale 15. INDICATIONS D’UTILISATION

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion 2. MODE D’ADMINISTRATION Voie intraveineuse après dilution 3. DATE DE PEREMPTION EXP 4. NUMERO DE LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE Bevacizumab, 400 mg, 16 ml

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B. NOTICE

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NOTICE

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. - Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre

médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,

même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que Avastin et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Avastin 3. Comment utiliser Avastin 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Avastin 6. Informations supplémentaires Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion bevacizumab - La substance active est le bevacizumab. Chaque flacon contient 100 mg de bevacizumab dans 4

ml ou 400 mg de bevacizumab dans 16 ml. - Les autres composants sont: dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium, polysorbate 20 et eau

pour préparations injectables. Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché : Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Royaume Uni Fabricant : Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne. 1. QU'EST-CE QUE AVASTIN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE Avastin est utilisé pour le traitement de cancers métastatiques du gros intestin, par exemple du côlon ou du rectum. Ce traitement sera administré avec une chimiothérapie contenant des médicaments appelés 5-fluorouracile et acide folinique. Un médicament appelé irinotécan pourra également être associé à la chimiothérapie. La substance active de Avastin est un anticorps monoclonal humanisé, le bevacizumab. Les anticorps monoclonaux sont des protéines qui reconnaissent spécifiquement d’autres protéines de l’organisme et se lient à elles. Le bevacizumab se lie sélectivement à une protéine appelée facteur de croissance endothélial vasculaire humain (VEGF) qui est présente dans le revêtement intérieur des vaisseaux sanguins et lymphatiques. Le VEGF induit la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs. Ces vaisseaux apportent l’oxygène et les nutriments nécessaires aux tumeurs. La liaison du bevacizumab au VEGF bloque l’action de ce dernier, ce qui inhibe la croissance des tumeurs en empêchant la formation de néo-vaisseaux qui alimentent la tumeur en nutriments et en oxygène. Chaque boîte de Avastin solution à diluer pour perfusion contient un flacon. Ce flacon contient soit 4 ml soit 16 ml d’une solution à diluer, légèrement opaque incolore à brun pâle. Cette solution doit être diluée avant utilisation afin d’obtenir une solution pour perfusion intraveineuse. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS À CONNAITRE AVANT D’UTILISER

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AVASTIN Ne prenez jamais Avastin : - si vous êtes hypersensible (allergique) au bevacizumab ou à l’un des autres composants

contenus dans Avastin. - si vous êtes hypersensible (allergique) à un produit obtenu à partir de cellules ovariennes de

hamster chinois (CHO) ou à un autre anticorps recombinant humain ou humanisé. - Si vous souffrez d’un cancer du cerveau non traité. - Si vous êtes enceinte. Faites attention: - Si vous avez une inflammation abdominale (par exemple diverticulite, ulcère de l’estomac,

colite associée à une chimiothérapie), car l’association de Avastin à la chimiothérapie peut accroître le risque de perforation de l’intestin.

- Si une opération est planifiée, si vous avez eu une intervention chirurgicale majeure au cours

des derniers 28 jours ou si vous avez encore une plaie chirurgicale non cicatrisée, vous ne devez pas recevoir ce médicament car Avastin peut augmenter le risque de saignement ou perturber la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale.

- Si vous avez une hypertension artérielle mal contrôlée par les médicaments anti-hypertenseurs,

car Avastin peut accroître l’incidence de l’hypertension artérielle. - Si vous avez une hypertension artérielle car cela augmente le risque de présence de protéines

dans vos urines. - Si vous avez plus de 65 ans et que vous avez des antécédents de caillot sanguin dans vos

artères (un type de vaisseaux sanguin), car ces facteurs peuvent augmenter le risque de nouveaux caillots sanguins dans les artères.

- Si vous ou votre famille avez tendance à souffrir de problème hémorragique ou si vous prenez

des médicaments fluidifiant le sang pour traiter des caillots sanguins. - Si vous avez récemment reçu des anthracyclines (un type d’antibiotique spécifique utilisé en

chimiothérapie) ou une radiothérapie du thorax, car Avastin peut augmenter le risque de développer une insuffisance cardiaque.

Veuillez consulter votre médecin si l’un des cas ci-dessus vous concerne, ou vous a concerné dans le passé. Grossesse N’utilisez jamais Avastin si vous êtes enceinte. Avastin peut être nocif pour l’enfant à naître parce qu’il arrête la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. Votre médecin doit vous conseiller une méthode de contraception à suivre au cours du traitement par Avastin et pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose de celui-ci. Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte, devenez enceinte pendant le traitement ou si vous prévoyez une grossesse dans un futur proche.

Allaitement Vous ne devez pas allaiter votre enfant au cours du traitement par Avastin et pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose de celui-ci en raison de risques d’effets nocifs sur la croissance et le développement de votre nourrisson. Conduite de véhicules et utilisation de machines :

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Il n’a pas été montré qu’Avastin puisse diminuer votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Prise d’autres médicaments : Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance. Si vous avez un traitement simultané par l’irinotécan qui est une chimiothérapie qui peut être administrée pour le traitement des cancers métastatiques du gros intestin; si vous souffrez de diarrhées sévères ou en cas de diminution importante du nombre de globules blancs dans votre sang, votre médecin peut modifier la dose d’irinotécan que vous recevez. 3. COMMENT UTILISER AVASTIN Dose et fréquence d’administration La dose de Avastin dépend de votre poids. La dose recommandée de Avastin est de 5 mg par kg de poids corporel. Votre médecin vous prescrira la dose de Avastin adaptée à votre cas. Vous recevrez une perfusion de Avastin toutes les 2 semaines. Le nombre total des perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement, vous devez continuer à recevoir Avastin jusqu’à ce qu’il ne puisse plus stopper la croissance de votre tumeur. Votre médecin s’entretiendra de ces points avec vous. Méthode et voie d’administration Avastin est une solution à diluer pour perfusion. En fonction de la dose qui vous est prescrite, la totalité ou une partie du contenu d’un flacon de Avastin sera diluée dans une solution saline avant utilisation. Un médecin ou une infirmière vous administrera cette solution diluée de Avastin par perfusion intraveineuse. La durée de la première perfusion sera de 90 minutes. Si la tolérance est bonne, celle de la seconde perfusion pourra être de 60 minutes. Les perfusions suivantes seront administrées en 30 minutes. Après la première perfusion, Avastin peut être administré avant ou après votre chimiothérapie Pendant la durée du traitement L’administration de Avastin doit être temporairement suspendu : - si vous développez une hypertension artérielle sévère, nécessitant un traitement par des

médicaments anti-hypertenseurs, - si vous avez des problèmes de cicatrisation post-opératoire, - si vous subissez une opération chirurgicale. L’administration de Avastin doit être définitivement arrêtée si vous développez : - une hypertension artérielle sévère non contrôlée par les médicaments anti-hypertenseurs ; ou

une augmentation sévère et soudaine de la pression artérielle, - la présence de protéines dans votre urine accompagnée de d’œdème corporel, - une perforation dans la paroi de votre intestin, - un caillot sanguin dans vos artères, - toute hémorragie sévère. Si vous avez utilisé plus de Avastin que vous n’auriez dû : - Vous pouvez développer une migraine sévère. Dans ce cas, prévenez immédiatement votre

médecin ou votre pharmacien Si une perfusion de Avastin n’a pas pu être réalisée : - Votre médecin décidera de la date de la prochaine perfusion et s’en entretiendra avec vous.

Effets pouvant apparaître lorsque le traitement par Avastin est arrêté: L’arrêt du traitement par Avastin peut interrompre l’effet sur la croissance de la tumeur. N’arrêtez pas le traitement par Avastin sans vous en entretenir auparavant avec votre médecin.

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4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les médicaments, Avastin est susceptible d’avoir des effets indésirables. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés lors de traitements par Avastin en association à une chimiothérapie. Ces effets n’ont donc pas été nécessairement causés uniquement par Avastin. Les évènements indésirables décrits comme très fréquents ont été observés chez plus de 1 patient sur 10. Les évènements indésirables décrits comme fréquents ont été observés jusqu’à 1 patient sur 10 Les évènements indésirables fréquents les plus graves (jusqu’à 1 patient sur 10) sont: - perforation intestinale, - saignements, - obstruction d’une artère par un caillot sanguin. Les évènements indésirables d’intensité sévère pouvant être très fréquents (plus de 1 patient sur 10) comprennent : - hypertension artérielle, - troubles de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale. Les évènements indésirables d’intensité sévère pouvant être fréquents (jusqu’à 1 patient sur 10) comprennent : - diminution de nombre de globules blancs dans le sang, - hémorragies en rapport avec la tumeur, - manque d’énergie, - douleur abdominale, - diarrhée, - douleurs, - présence de caillots sanguins dans les veines des jambes, - collection de pus localisé, - infection sanguine, - diminution de l’afflux de sang dans le cerveau, - présence de caillots sanguins dans les artères pouvant conduire à une attaque cérébrale ou à une

attaque cardiaque, - évanouissement. Demandez immédiatement de l’aide si vous souffrez de l’un quelconque des effets indésirables mentionnés ci-dessus. Les évènements indésirables très fréquents (plus de 1 patient sur 10) non sévères comprennent : - hypertension artérielle, - douleurs, - manque d’énergie, - constipation, saignement de la partie basse du gros intestin, inflammation de la bouche, - manque d’appétit, - protéines dans l’urine, - saignement de nez, - fièvre. Les évènements indésirables fréquents (jusqu’à 1 patient sur 10) non sévères comprennent : - essoufflement, - saignement du nez, - écoulement nasal, - sécheresse cutanée et inflammation de la peau, modification de la couleur de peau, - modification du goût, - problème oculaire (larmoiement).

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Les autres évènements indésirables moins commun, de toute sévérité, qui ont été rapportés sont l’insuffisance cardiaque et les saignements de la gencive ou du vagin. Certains évènements indésirables sont plus fréquents chez les personnes âgées. Ces évènements indésirables incluent les caillots sanguins dans les artères, pouvant conduire à une attaque cérébrale ou à une attaque cardiaque. De plus, le risque d’avoir une diminution du nombre de globules blancs dans le sang est plus élevé chez les patients âgés. Demandez de l’aide dès que possible si vous souffrez de l’un quelconque des effets indésirables ci-dessus Avastin peut également modifier les résultats d’analyses demandées par votre médecin, dont une diminution du nombre de globule blanc dans le sang, en particulier des neutrophiles (un type de cellules blanches), la présence de protéines dans l’urine, une diminution du taux du potassium (métal) dans le sang, une diminution du taux de phosphore (minéral) dans le sang, une augmentation du taux du sucre dans le sang ou des phosphatases alcalines (enzymes) dans le sang, une diminution du taux d’hémoglobine et une diminution du sodium (métal). Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER AVASTIN Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conservez le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lumière. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte et l’étiquette du flacon. La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement après sa dilution. Tous produit non utilisé doit être éliminé. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See United Kingdom)

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Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: + 372 - 6 112 401

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: +354 530 7100

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}