infections à candida philippe montravers département anesthésie-réanimation chu bichat-claude...

Infections à Candida

Philippe MontraversDépartement Anesthésie-

Réanimation CHU Bichat-Claude Bernard

Paris

Candida = levure = élément unicellulaire bourgeonnant à l’état saprophyteforme filamenteuse ou pseudo filamenteuse lorsqu’elle devient pathogène

C. glabrata ne filamente pas

Biotope des candida

Type de candida Tube digestif

Sphère génitale

Peau

C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. guillermondii C. tropicalis C. krusei C. kefyr

++++ ++++

+ + + + +

+++ +++

Jamais

+++ +++

C. parapsilosis et C. guillermondii présents sur la peau normale

une grande diversité• Candida albicans : 40-60%• Candida non albicans

– C. glabrata : 15-25%– C. parapsilosis : 10-20%– C. tropicalis : 10-20%– C. krusei : 2%

• Levures autres que Candida – Saccharomyces, Malassezia, Trichosporon

• Profil épidémiologique / centre ++

• Modification des pratiques en 25 ans– Antibiothérapie à large spectre– Utilisation de techniques invasives– Chimiothérapie– Greffe d’organe et immunosuppresseurs– Sida

• de la survie de cette population à risque

Épidémiologie en pleine évolution

Infections invasives aux USA chez les patients non sidéens

Martin GS et al N Engl J Med 2003;348:1546-54

+500%

87 88 89 90 91 92 93 94 950

0,075

0,15

0,225

0,3

0,375

0

5

10

15

20

25C. albicans

Non-C. albicans

Bacteriémies

Candidemies/10000pt jours (pj)

Bacteriémies10,000 pj

Incidence des fungémies et bactéremies dans 5 hôpitaux universitaires hollandais

Voss et al. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 909-12.

Candidémie: distribution des types

Other non-albicans

Krusei

Glabrata

Parapsilosis

Tropicalis

Albicans

Oncologie

EORTCEORTC MD ANDERSONMD ANDERSON

Hémopathies Neutropéniques Non-Neutropéniques

Centresanti-cancéreux

hôpitauxgénéraux ICU

Infections à candida en réanimation

Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D

Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991

Exogène

Endogène

Adhésion colonisation

neutropnéne brûlureprématurité iléus

Exogène

Endogène

Adhésion colonisation

neutropnéne brûlureprématurité iléus

Exogène

Endogène

Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D

Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991

Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires

brûlésleucémiques

...

Exogène

Endogène

Passage démontré par l’identité génétique des souchesFavorisé par :

L’hypotension La chirurgieLes immunosuppresseurs La chimiothérapie

La nutrition parentérale totaleLa radiothérapieLes traumatismes La prématurité

Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D

Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991

Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires

brûlésleucémiques

...

Exposition Odds RatioAntibiotiques 1.7Cathéter veineux centraux 7.2Séjour SI > 7 jours 9.8Colonisation par Candida10.4Hémodialyse 18.1

Invasion

Exogène

Endogène

Adhésion colonisation

neutropnéne brûlureprématurité iléus

Exposition Odds RatioAntibiotiques 1.7Catheter veineux centraux 7.2Séjour SI > 7 jours 9.8Colonisation par Candida10.4Hémodialyse 18.1

Invasion

Candidémie5-10/10’000 admissions

(10% des hémoc)

Exogène

Endogène

Adhésion colonisation

neutropnéne brûlureprématurité iléus

Exposition Odds RatioAntibiotiques 1.7Catheter veineux centraux 7.2Séjour SI > 7 jours 9.8Colonisation par Candida10.4Hémodialyse 18.1

Invasion

Candidémie5-10/10000 admissions

(10% des hémoc)

Exogène

Endogène

Dissémination

Adhésion colonisation

neutropnéne brûlureprématurité iléus

? 600ColonisationPatients inconnus

Beck JID 1993

ColonisationPatients reconnus

? 200

InfectionsSite opurinaire

pneumonies ?

2.0 3.0site opératoire0.1 0.3urinaires 0.9 2.0

Candidémie

Episodes/ 1000 sorties 1980 1990

0.1 0.5

Candidoses invasives : définitions

–Invasive

–Systémique

–Disséminée

–Profonde

–Viscérale

–Sévère

International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM) , 1992

• Mycose systémique : infection fongique touchant un ou plusieurs organes solides profonds.

• Mycose disséminée : mycose disséminée par voie sanguine touchant 2 ou plus organes solides profonds non contigus.

• Fongémie : isolement sanguin d’agents fongiques

Candidoses selon la source

Type 1

Source exogène

Type 2

Source endogène

2a: de la flore colonisante

2b: réactivation d’un pathogène

Walsh TJ, Pizzo PA. Ann Rev Microbiol 1988; 42: 517.

Infection par voie

hématogène• Candidémie

• Infection sur cathéter

• Atteintes OPH

• Abcès (foie, rate,rein..)

• Phlébite suppurée

• Infection sur matériel

• Arthrite, ostéomyélite

• Endocardite, péricardite

• Méningite

Infection“non” hématogène

• Candidose oropharyngée• Œsophagite • Candidose gastro-intest• Pneumopathie• Péritonite, abcès intra-abdo

• Abcès de paroi• Inf urinaire basse/ hte

* également associés à un risque augmenté d’infections nosocomiales

Facteurs majeurs

Colonisation par levures du genre

Candida

Antibiothérapie préalable ou

concomitante

Immunosuppression humorale ou

cellulaire

Neutropénie

Brûlures étendues (>50%)

Perforation digestive

Chirurgie abdominale majeure

Traumatisme majeur (ISS >20)

Altérations du transit (diarrhées

ou iléus)

Nutrition parentérale

Hémodialyse

Caractéristiques cliniques des patients en réanimationFacteurs mineurs *

Age (nouveaux-nés et

vieillards)

Comorbidité (diabète; in

rénale)

Intervention chirurgicale

préalable

Sonde urinaire

Accès intravasculaires

multiples

Séjour prolongé en

réanimation>7jours

Candidurie >105 ufc/ml avec

sonde U

I nfSystémiques

Plaies Pneumonies

S. aureus 21,9 26,5 31,7

P. aeruginosa 9,7 21,2 29,8

E. coli 6,5 12,9 6,8

Acinetobacter 8,1 0 9,9

Entérocoques 10,9 18,2 5,4

S. Coag Neg 44,9 0 0

Levures 9,3 8,3 14,0

Infections acquises en réa (EPIC study)

Spencer RC. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 281.

(4) (5) (3)

SENTRY surveillance of Candida BSI:

Distribution des typesSpecies USA Canada S. America Total

(203) (61) (42) (306)

C. albicans 56.2 52.2 40.5 53.3Non- albicans 43.8 47.8 59.5 46.7

C. glabrata 18.7 11.5 2.4 15.0C. parapsilosis 8.9 22.9 38.1 15.7C. tropicalis 6.9 8.2 11.9 7.8 C. krusei 2.5 1.6 2.0

Pfaller et al. J Clin Microbiol 1998; 36: 1886-89. BSI:blood stream infection=fongémie

Traitements antifongiques

Impact du délai de traitement

Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997

• 46 candidémies• Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc+

Polyènes :Complexes avec

Ergostérol

Flucytosine :Interruption

synthèse ADN et ARN

Azolés :Interruption

synthèse Stérols

Echinocandines :Inhibition synthèse de

Glucane

Fluconazole

Voriconazole

Amphotéricine B

Caspofungine

Candida albicans + + + +Candida tropicalis + + + +Candida parapsilosis + + + +Candida glabrata ± + + +Candida krusei - + + +

+ : actif ; - : inactif ; ± : inconstamment actif

activité fongistatique activité fongicide

Sensibilité des antifongiques en réanimation

1950 1960 1970 1980 1990 2000

nystatine

griséofulvine

amphotéricine B

amphotéricine B : FUNGIZONE ®

Tolérance de l’Ampho B

Frissons 55% des patients

Fièvre >40°C 40%

Hypotension 5-10%

Hypokaliémie 12%

http://www.hopkins-aids.edu/publications/book/ch6_amphotericin.html.

0

10

20

30

40

50Survenue d’une insuffisance rénale

% de patients

<0,5 0,5-0,9 1-1,4 1,5-1,9 ≥2

Dose totale d'Amphotéricine B (grammes)

N=266

N=227

N=100N=55

N=59

Bates. Clin Infect Dis. 2001:32;696

P < 0,001

Ampho B et fonction rénale

Incidence et sévérité de la néphrotoxicité

15 %

29 %

53%

WINGARD J.R. Clin. Inf. Dis. 1999; 29: 1402-1407

239 patients neutropéniques traités par ampho B.Mortalité globale de 60%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Mortalité

Dialysés

Non dialysés

p=.03

Ampho B Modalités

d’administration•Glucosé à 5%

•Dose test de 1 mg

•Avec paracétamol, AINS ou HSHC (3 mg/kg)

•Pleine dose d’emblée (0,7 à 1 mg/kg)

•Administration sur une période de 1 à 4 heures

•Aggravation des signes d’intolérance par perfusion rapide ?

Ambisome®

LAmB 1995Abelcet®

ABLC 1997

capture préférentielle par le système réticulo endothélial et les tissus-cibles : poumon, foie, rateconcentrations rénales d’amb inférieures : diminution des agrégats d’amb

Formulations lipidiques

Formulations lipidiquesTolérance

Néphrotoxicité : AmBc > ABLC > LAmB(30-50%) (25%) (20%)

Effets secondaires : AmBc > ABLC > LAmB

Coût : LAmB > ABLC > AmBc

Squalene

Ergostérol

Lanostérol

époxidase

cyclase

C-14 demethylase

14 réductase

8- 7 isomérase

Azolés

FluconazoleTriflucan®

VoriconazoleVfend®

Philips P et al, Eur J Clin Microb Infect Dis 1997; 16: 337

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Succès Mortalité Effetsecondaires

FluconazoleAmphoB n=106

Fluconazole vs AmphoB pour le traitement des candidémies chez les

patients non-neutropéniques

CMI Candida (oesophage)

N= Agent CMI extrêmes (μg/ mL)

CMI 50

(μg/ mL)CMI 90

(μg/ mL)

C albicans 54 6 VoriconazoleFluconazoleI traconazoleAmph o B

0 . 003 - >250 . 19 - >100<0 . 00 15- >250 . 003 - 0 . 78

0 . 0120 . 780 . 0060 . 098

0 . 09812 . 50 . 0490 . 39

C non- albicans 87 VoriconazoleFluconazoleI traconazoleAmph o B

0 . 003 - >250 . 39 - >1000 . 003 - >250 . 006 - 0 . 78

0 . 1925

0 . 0980 . 098

1 . 5610 0

1 . 560 . 19

Fluco Vorico

HydrosolubilitéBiodisponibilité orale (%)Liaison protéique (%)Passage urinaire actif (%)T1/2 terminale (h)Vd (L/kg)LCR/Plasma (%)

Bonne>801180

22-310,7>70

Modérée9658<26-94,650

Pharmacocinétique

Voriconazole•Utilisable par voie orale et parentérale•Dose de charge (6 mg/kg X 2) permet plateau en 24 H•Métabolisme hépatique via CYP450 avec des métabolites inactifs•Concentrations 4 fois plus élevées chez 20 % des asiatiques

Activité du CYP2C19 faible (inhabituel chez blancs et noirs)

•IV déconseillée quand clairance rénale <50 ml/min Accumulation du solubilisant du voriconazole

•Insuffisance hépatique modérée, posologies réduites de moitié

•Effets secondairesPhotopsie rapportée chez 30 % des pts (transitoire) Rash cutanés (parfois jusqu’à l’épidermolyse)Troubles du transit, douleurs abdominalesAugmentation des transaminases et phosphatases alcalines

(parfois jusqu’à hépatite, liés aux concentrations sériques, résolutifs à l’arrêt)

Bicouche phospholipidiquede la membrane cellullaire

Paroicellullaire

(1,3)-glucane

(1,6)-glucane

(1,3)-glucane synthase Ergostérol

1. 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.

CaspofungineCible : Paroi cellulaire

EchinocandinesCaspofungine Cancidas®

Bicouche phospholipidiquede la membrane cellullaire

Paroicellullaire

(1,3)-glucane

(1,6)-glucane

(1,3)-glucane synthase Ergostérol

1. 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.

CaspofungineCible : Paroi cellulaire

EchinocandinesCaspofungine Cancidas®

CMI Candida (400 candidémies)

N= CMI extrêmes (μg/ mL)

CMI 90

(μg/ mL)C albicans

C glabrata

C tropicalis

C parapsilosis

C krusei

C spp

20 6

77

54

40

17

6

0 , 015 - 0, 5

0 , 03- 0,5

0 , 03- 0,5

0 , 03- 2

0 , 125 - 1

0 , 015 - >8

0 , 125

0 , 25

0 , 125

1

1

0 , 25

Marco et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33

Particularités mycologiques

•Conc minimales fongicides basses et

proches des CMI

•Activités sur biofilms

•Activités sur souches résistantes aux

azolés

•Induction de résistance très difficile à

réaliser

AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques

Mora-Duarte, NEJM 2002

• 80% de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe

• Mortalité 34,2% caspofongine vs 30,4% amphoB (p=0,54)

•Utilisable par voie parentérale sans glucose

•Dose de charge (70 mg) permet conc efficace en 24

H

•Métabolisme hépatique lent hydrolyse et N

acétylation

•Pas d’ajustement en cas d’insuffisance rénaleDose normale chez le dialysé

•Insuffisance hépatique modérée, posologies

réduites de moitié

•Pas d’interactions avec Cyt P450

= pas d’interactions médicamenteuses

•Fungizone® 1 mg/kg/j 5,3 €

•Abelcet ® 5 mg/kg/j 502 €

•Ambisome® 3 mg/kg/j 732 €

•Triflucan® 800 mg/j 88 €

400 mg/j 44 € 12 € (per os)

•Vfend® 6 mg/kg/X2j (J1) 642 €

4 mg/kg/X2j 321 € 86 € (per os)

•Cancidas® 70 mg (J1)619 €

50 mg 486 €

Choix du traitement probabiliste

Conférence de consensus SRLF SFAR SPILF 2004

Traitement probabilisteCréatinine sg

< 1.5 N > 1.5 N

neutropénie

≥2 traitementsnéphrotoxiqu

es Oui Non Non

AmB D 1mg/kg/jou Fluco 12mg/kg/j

neutropénie

Fluco 12mg/kg/j

Pas de neutropénie

Non

TTT azolépréalable

Pas de neutropénie

TTT azolépréalable

Oui Oui

AmB D1mg/kg/j

AmB D: AmphoB desoxycholate

Caspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j

ou AmB L 3mg/kg/j AmB L: liposomal AmphoB

Choix du traitement consolidé

d’une candidose systémique

Conférence de consensus SRLF SFAR SPILF 2004

Après identification de candida sp.

Non

AmB D1mg/kg/j

Candida fluco-R ou DDSCandida fluco-S

Pas neutropénie

Créatinine > 1.5 N

Caspo 70 mg J1 puis 50 mg/jou AmB L 3mg/kg/jEn cas de C krusei

Vorico 12mg/kg J1 puis 8mg/kg/J

Neutropénieou non

Créatinine sg < 1.5 N

Neutropénie

≥2 TTT néphrotoxiqu

es Oui

passage Vorico oral dès contrôle de l’infection

Fluco 6mg/kg/jpuisoral

Neutropénieou non