infections à candida philippe montravers département anesthésie-réanimation chu bichat-claude...
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Infections à Candida
Philippe MontraversDépartement Anesthésie-
Réanimation CHU Bichat-Claude Bernard
Paris
Candida = levure = élément unicellulaire bourgeonnant à l’état saprophyteforme filamenteuse ou pseudo filamenteuse lorsqu’elle devient pathogène
C. glabrata ne filamente pas
Biotope des candida
Type de candida Tube digestif
Sphère génitale
Peau
C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. guillermondii C. tropicalis C. krusei C. kefyr
++++ ++++
+ + + + +
+++ +++
Jamais
+++ +++
C. parapsilosis et C. guillermondii présents sur la peau normale
une grande diversité• Candida albicans : 40-60%• Candida non albicans
– C. glabrata : 15-25%– C. parapsilosis : 10-20%– C. tropicalis : 10-20%– C. krusei : 2%
• Levures autres que Candida – Saccharomyces, Malassezia, Trichosporon
• Profil épidémiologique / centre ++
• Modification des pratiques en 25 ans– Antibiothérapie à large spectre– Utilisation de techniques invasives– Chimiothérapie– Greffe d’organe et immunosuppresseurs– Sida
• de la survie de cette population à risque
Épidémiologie en pleine évolution
Infections invasives aux USA chez les patients non sidéens
Martin GS et al N Engl J Med 2003;348:1546-54
+500%
87 88 89 90 91 92 93 94 950
0,075
0,15
0,225
0,3
0,375
0
5
10
15
20
25C. albicans
Non-C. albicans
Bacteriémies
Candidemies/10000pt jours (pj)
Bacteriémies10,000 pj
Incidence des fungémies et bactéremies dans 5 hôpitaux universitaires hollandais
Voss et al. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 909-12.
Candidémie: distribution des types
Other non-albicans
Krusei
Glabrata
Parapsilosis
Tropicalis
Albicans
Oncologie
EORTCEORTC MD ANDERSONMD ANDERSON
Hémopathies Neutropéniques Non-Neutropéniques
Centresanti-cancéreux
hôpitauxgénéraux ICU
Infections à candida en réanimation
Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D
Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991
Exogène
Endogène
Adhésion colonisation
neutropnéne brûlureprématurité iléus
Exogène
Endogène
Adhésion colonisation
neutropnéne brûlureprématurité iléus
Exogène
Endogène
Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D
Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991
Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires
brûlésleucémiques
...
Exogène
Endogène
Passage démontré par l’identité génétique des souchesFavorisé par :
L’hypotension La chirurgieLes immunosuppresseurs La chimiothérapie
La nutrition parentérale totaleLa radiothérapieLes traumatismes La prématurité
Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D
Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991
Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires
brûlésleucémiques
...
Exposition Odds RatioAntibiotiques 1.7Cathéter veineux centraux 7.2Séjour SI > 7 jours 9.8Colonisation par Candida10.4Hémodialyse 18.1
Invasion
Exogène
Endogène
Adhésion colonisation
neutropnéne brûlureprématurité iléus
Exposition Odds RatioAntibiotiques 1.7Catheter veineux centraux 7.2Séjour SI > 7 jours 9.8Colonisation par Candida10.4Hémodialyse 18.1
Invasion
Candidémie5-10/10’000 admissions
(10% des hémoc)
Exogène
Endogène
Adhésion colonisation
neutropnéne brûlureprématurité iléus
Exposition Odds RatioAntibiotiques 1.7Catheter veineux centraux 7.2Séjour SI > 7 jours 9.8Colonisation par Candida10.4Hémodialyse 18.1
Invasion
Candidémie5-10/10000 admissions
(10% des hémoc)
Exogène
Endogène
Dissémination
Adhésion colonisation
neutropnéne brûlureprématurité iléus
? 600ColonisationPatients inconnus
Beck JID 1993
ColonisationPatients reconnus
? 200
InfectionsSite opurinaire
pneumonies ?
2.0 3.0site opératoire0.1 0.3urinaires 0.9 2.0
Candidémie
Episodes/ 1000 sorties 1980 1990
0.1 0.5
Candidoses invasives : définitions
–Invasive
–Systémique
–Disséminée
–Profonde
–Viscérale
–Sévère
International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM) , 1992
• Mycose systémique : infection fongique touchant un ou plusieurs organes solides profonds.
• Mycose disséminée : mycose disséminée par voie sanguine touchant 2 ou plus organes solides profonds non contigus.
• Fongémie : isolement sanguin d’agents fongiques
Candidoses selon la source
Type 1
Source exogène
Type 2
Source endogène
2a: de la flore colonisante
2b: réactivation d’un pathogène
Walsh TJ, Pizzo PA. Ann Rev Microbiol 1988; 42: 517.
Infection par voie
hématogène• Candidémie
• Infection sur cathéter
• Atteintes OPH
• Abcès (foie, rate,rein..)
• Phlébite suppurée
• Infection sur matériel
• Arthrite, ostéomyélite
• Endocardite, péricardite
• Méningite
Infection“non” hématogène
• Candidose oropharyngée• Œsophagite • Candidose gastro-intest• Pneumopathie• Péritonite, abcès intra-abdo
• Abcès de paroi• Inf urinaire basse/ hte
* également associés à un risque augmenté d’infections nosocomiales
Facteurs majeurs
Colonisation par levures du genre
Candida
Antibiothérapie préalable ou
concomitante
Immunosuppression humorale ou
cellulaire
Neutropénie
Brûlures étendues (>50%)
Perforation digestive
Chirurgie abdominale majeure
Traumatisme majeur (ISS >20)
Altérations du transit (diarrhées
ou iléus)
Nutrition parentérale
Hémodialyse
Caractéristiques cliniques des patients en réanimationFacteurs mineurs *
Age (nouveaux-nés et
vieillards)
Comorbidité (diabète; in
rénale)
Intervention chirurgicale
préalable
Sonde urinaire
Accès intravasculaires
multiples
Séjour prolongé en
réanimation>7jours
Candidurie >105 ufc/ml avec
sonde U
I nfSystémiques
Plaies Pneumonies
S. aureus 21,9 26,5 31,7
P. aeruginosa 9,7 21,2 29,8
E. coli 6,5 12,9 6,8
Acinetobacter 8,1 0 9,9
Entérocoques 10,9 18,2 5,4
S. Coag Neg 44,9 0 0
Levures 9,3 8,3 14,0
Infections acquises en réa (EPIC study)
Spencer RC. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 281.
(4) (5) (3)
SENTRY surveillance of Candida BSI:
Distribution des typesSpecies USA Canada S. America Total
(203) (61) (42) (306)
C. albicans 56.2 52.2 40.5 53.3Non- albicans 43.8 47.8 59.5 46.7
C. glabrata 18.7 11.5 2.4 15.0C. parapsilosis 8.9 22.9 38.1 15.7C. tropicalis 6.9 8.2 11.9 7.8 C. krusei 2.5 1.6 2.0
Pfaller et al. J Clin Microbiol 1998; 36: 1886-89. BSI:blood stream infection=fongémie
Traitements antifongiques
Impact du délai de traitement
Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997
• 46 candidémies• Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc+
Polyènes :Complexes avec
Ergostérol
Flucytosine :Interruption
synthèse ADN et ARN
Azolés :Interruption
synthèse Stérols
Echinocandines :Inhibition synthèse de
Glucane
Fluconazole
Voriconazole
Amphotéricine B
Caspofungine
Candida albicans + + + +Candida tropicalis + + + +Candida parapsilosis + + + +Candida glabrata ± + + +Candida krusei - + + +
+ : actif ; - : inactif ; ± : inconstamment actif
activité fongistatique activité fongicide
Sensibilité des antifongiques en réanimation
1950 1960 1970 1980 1990 2000
nystatine
griséofulvine
amphotéricine B
amphotéricine B : FUNGIZONE ®
Tolérance de l’Ampho B
Frissons 55% des patients
Fièvre >40°C 40%
Hypotension 5-10%
Hypokaliémie 12%
http://www.hopkins-aids.edu/publications/book/ch6_amphotericin.html.
0
10
20
30
40
50Survenue d’une insuffisance rénale
% de patients
<0,5 0,5-0,9 1-1,4 1,5-1,9 ≥2
Dose totale d'Amphotéricine B (grammes)
N=266
N=227
N=100N=55
N=59
Bates. Clin Infect Dis. 2001:32;696
P < 0,001
Ampho B et fonction rénale
Incidence et sévérité de la néphrotoxicité
15 %
29 %
53%
WINGARD J.R. Clin. Inf. Dis. 1999; 29: 1402-1407
239 patients neutropéniques traités par ampho B.Mortalité globale de 60%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Mortalité
Dialysés
Non dialysés
p=.03
Ampho B Modalités
d’administration•Glucosé à 5%
•Dose test de 1 mg
•Avec paracétamol, AINS ou HSHC (3 mg/kg)
•Pleine dose d’emblée (0,7 à 1 mg/kg)
•Administration sur une période de 1 à 4 heures
•Aggravation des signes d’intolérance par perfusion rapide ?
Ambisome®
LAmB 1995Abelcet®
ABLC 1997
capture préférentielle par le système réticulo endothélial et les tissus-cibles : poumon, foie, rateconcentrations rénales d’amb inférieures : diminution des agrégats d’amb
Formulations lipidiques
Formulations lipidiquesTolérance
Néphrotoxicité : AmBc > ABLC > LAmB(30-50%) (25%) (20%)
Effets secondaires : AmBc > ABLC > LAmB
Coût : LAmB > ABLC > AmBc
Squalene
Ergostérol
Lanostérol
époxidase
cyclase
C-14 demethylase
14 réductase
8- 7 isomérase
Azolés
FluconazoleTriflucan®
VoriconazoleVfend®
Philips P et al, Eur J Clin Microb Infect Dis 1997; 16: 337
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Succès Mortalité Effetsecondaires
FluconazoleAmphoB n=106
Fluconazole vs AmphoB pour le traitement des candidémies chez les
patients non-neutropéniques
CMI Candida (oesophage)
N= Agent CMI extrêmes (μg/ mL)
CMI 50
(μg/ mL)CMI 90
(μg/ mL)
C albicans 54 6 VoriconazoleFluconazoleI traconazoleAmph o B
0 . 003 - >250 . 19 - >100<0 . 00 15- >250 . 003 - 0 . 78
0 . 0120 . 780 . 0060 . 098
0 . 09812 . 50 . 0490 . 39
C non- albicans 87 VoriconazoleFluconazoleI traconazoleAmph o B
0 . 003 - >250 . 39 - >1000 . 003 - >250 . 006 - 0 . 78
0 . 1925
0 . 0980 . 098
1 . 5610 0
1 . 560 . 19
Fluco Vorico
HydrosolubilitéBiodisponibilité orale (%)Liaison protéique (%)Passage urinaire actif (%)T1/2 terminale (h)Vd (L/kg)LCR/Plasma (%)
Bonne>801180
22-310,7>70
Modérée9658<26-94,650
Pharmacocinétique
Voriconazole•Utilisable par voie orale et parentérale•Dose de charge (6 mg/kg X 2) permet plateau en 24 H•Métabolisme hépatique via CYP450 avec des métabolites inactifs•Concentrations 4 fois plus élevées chez 20 % des asiatiques
Activité du CYP2C19 faible (inhabituel chez blancs et noirs)
•IV déconseillée quand clairance rénale <50 ml/min Accumulation du solubilisant du voriconazole
•Insuffisance hépatique modérée, posologies réduites de moitié
•Effets secondairesPhotopsie rapportée chez 30 % des pts (transitoire) Rash cutanés (parfois jusqu’à l’épidermolyse)Troubles du transit, douleurs abdominalesAugmentation des transaminases et phosphatases alcalines
(parfois jusqu’à hépatite, liés aux concentrations sériques, résolutifs à l’arrêt)
Bicouche phospholipidiquede la membrane cellullaire
Paroicellullaire
(1,3)-glucane
(1,6)-glucane
(1,3)-glucane synthase Ergostérol
1. 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.
CaspofungineCible : Paroi cellulaire
EchinocandinesCaspofungine Cancidas®
Bicouche phospholipidiquede la membrane cellullaire
Paroicellullaire
(1,3)-glucane
(1,6)-glucane
(1,3)-glucane synthase Ergostérol
1. 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.
CaspofungineCible : Paroi cellulaire
EchinocandinesCaspofungine Cancidas®
CMI Candida (400 candidémies)
N= CMI extrêmes (μg/ mL)
CMI 90
(μg/ mL)C albicans
C glabrata
C tropicalis
C parapsilosis
C krusei
C spp
20 6
77
54
40
17
6
0 , 015 - 0, 5
0 , 03- 0,5
0 , 03- 0,5
0 , 03- 2
0 , 125 - 1
0 , 015 - >8
0 , 125
0 , 25
0 , 125
1
1
0 , 25
Marco et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33
Particularités mycologiques
•Conc minimales fongicides basses et
proches des CMI
•Activités sur biofilms
•Activités sur souches résistantes aux
azolés
•Induction de résistance très difficile à
réaliser
AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques
Mora-Duarte, NEJM 2002
• 80% de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe
• Mortalité 34,2% caspofongine vs 30,4% amphoB (p=0,54)
•Utilisable par voie parentérale sans glucose
•Dose de charge (70 mg) permet conc efficace en 24
H
•Métabolisme hépatique lent hydrolyse et N
acétylation
•Pas d’ajustement en cas d’insuffisance rénaleDose normale chez le dialysé
•Insuffisance hépatique modérée, posologies
réduites de moitié
•Pas d’interactions avec Cyt P450
= pas d’interactions médicamenteuses
•Fungizone® 1 mg/kg/j 5,3 €
•Abelcet ® 5 mg/kg/j 502 €
•Ambisome® 3 mg/kg/j 732 €
•Triflucan® 800 mg/j 88 €
400 mg/j 44 € 12 € (per os)
•Vfend® 6 mg/kg/X2j (J1) 642 €
4 mg/kg/X2j 321 € 86 € (per os)
•Cancidas® 70 mg (J1)619 €
50 mg 486 €
Choix du traitement probabiliste
Conférence de consensus SRLF SFAR SPILF 2004
Traitement probabilisteCréatinine sg
< 1.5 N > 1.5 N
neutropénie
≥2 traitementsnéphrotoxiqu
es Oui Non Non
AmB D 1mg/kg/jou Fluco 12mg/kg/j
neutropénie
Fluco 12mg/kg/j
Pas de neutropénie
Non
TTT azolépréalable
Pas de neutropénie
TTT azolépréalable
Oui Oui
AmB D1mg/kg/j
AmB D: AmphoB desoxycholate
Caspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j
ou AmB L 3mg/kg/j AmB L: liposomal AmphoB
Choix du traitement consolidé
d’une candidose systémique
Conférence de consensus SRLF SFAR SPILF 2004
Après identification de candida sp.
Non
AmB D1mg/kg/j
Candida fluco-R ou DDSCandida fluco-S
Pas neutropénie
Créatinine > 1.5 N
Caspo 70 mg J1 puis 50 mg/jou AmB L 3mg/kg/jEn cas de C krusei
Vorico 12mg/kg J1 puis 8mg/kg/J
Neutropénieou non
Créatinine sg < 1.5 N
Neutropénie
≥2 TTT néphrotoxiqu
es Oui
passage Vorico oral dès contrôle de l’infection
Fluco 6mg/kg/jpuisoral
Neutropénieou non