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UE 10 - FICHE COURS 3 : LES GRANDES FONCTIONS DE LA PEAU

Partie 1 : Pigmentation et systèmes de jonction

Les mélanocytes proviennent des crêtes neurales et représentent 5% des cellules totales de l’épiderme, Ils sont en interactions avec les kératynocytes (1 M pour 35 K ) Synthèse de mélanine : Production de mélanine dans les mélanosomes sous l’action de la tyrosinase : ( 2 pigments peuvent être produit en fonction de la cystéine) :

Phototype/phénotype :

Eumélanine (pas de cystéine) : Pigment noir ou marron photoprotecteur

-Protège de façon efficace le noyau du kératinocyte Phéomélanine

(cystéine) : Pigment jaune ou roux peu photoprotecteur

-Répartition de la phéomélanine autour du noyau lacunaire donc photoprotection moindre

La répartition entre EU et PHEO conditionne le phototype (aptitude ou non à bronzer) et le phénotype (couleur de la peau) .

Pigmentation de la peau : -La pigmentation de la peau dépend du nombre, de la taille, du type et de la localisation des mélanosomes - Il faut noter qu’il n y a pas de différence du nombre de mélanocytes entre peau noire /claire

Histologie des bronzages :

Comment s’en protéger ?

- Vêtements = photoprotection dite « passive » - Produits anti-solaires = photo-protection active à utiliser en complément en fonction des anti UVA-UVB, du facteur de protection solaire (FPS) ou de l’indice de protection (IP) C’est la capacité à se protéger du coup de soleil qui est utilisée pour calibrer les produits anti-solaires.

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Sémiologie de la peau :

Hyperpigmentation = Hypermélanose Les kératinocytes se chargent en pigment

Définition

Teinte marronne à noir le plus souvent localisée dans les zones photos exposées parfois diffuse

Formes Localisées

-Mélasma (chloasma, masque de grossesse)

-Lentigo actinique = fréquent chez le sujet âgé (tâche de vieillesse), taches actiniques siégeant au niveau des zones photoexposées dues à une mélanogénèse imparfaite

-Tache café au lait

- Post-inflammatoire

Formes diffuses

- On appelle ça alors la mélanodermie (en cas d'insuffisance surrénalienne)

- Maladie d’Addison : insuffisance surrénalienne qui cause une augmentation de la sécrétion d’ACTH qui a les mêmes effets que l’α-MSH (liaison récepteur MC1R) a l’origine d’une hyperpigmentation notamment des muqueuses ++

Mécanismes

-Exposition aux UV

- Génétique (phototype, naevus, tache café au lait)

-Médicamenteux

- Endocrinien (maladie d’Addison)

Diagnostic différentiel

Tumeurs pigmentées mélanocytaires :

- Bégnines : naevus (grain de beauté) - Malignes : mélanome (Attention : peut être parfois

achromique)

Hyperpigmentation non mélanique

Macule de teinte différente en fonction du pigment qui en est responsable :

- Cause exogène (médicamenteux : cordarone /argyrisme : dépôt d’argent)

- Cause naturelle (hémochromatose : surcharge ferrique)

Hypo pigmentation

Définition Tache claire ou blanche localisée ou généralisée

Formes Localisées -Vitiligo (absence de mélanocytes)

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(hypochromie voire achromie)

- Maladie de Hansen (Lèpre) :

-Post lésionnelle

Formes diffuses

- Albinisme (absence de mélanine)

➢ Faible protection face aux UV : marques du photovieillessement plus précoces

Mécanismes

Disparition de la mélanine qui peut être :

-Génétique (albinisme)

-Secondaire (vitiligo)

Leuco- mélanodermie Association d’hypochromie et d’hyperchromie mélaniques

Système de jonction de la peau :

La bulle : c est une lésion en relief de grande taille, fragile et transitoire (sup à 1 cm) contenant une sérosité liquide claire, jaunâtre ou hémorragique. Elle siège sur une peau saine ou érythémateuse et se termine par une érosion et/ou une croute.

Signe de Nikolski : Rechercher un décollement cutané provoqué par une pression latérale du doigt sur une peau saine.

Bulle Intra dermique Bulle extra dermique

mécanisme

-Acantholyse (rupture des desmosomes) par action des Toxines

-Nécrose kératinocytaire

Clivage dermo-épidermique par action :

- Des auto anticorps

-Des anomalies structuralse (mutation)

étiologique -Auto-immunes :pemphigus (AC anti

desmogleines )

-infectieuse : impétigo

-Médicameuteuses : lyell

Génétiques : hailey-hailey

-Auto-immune : pemphigoide , anticorps anti BPAg c’est-à-dire dirigés contre des constituants des hémidesmosomes

-Génétique : EBH

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clinique

-bulles fragiles avec souvent des érosions

-Signe de Nikolski

- Bulles tendues plus solides car le toit de cette dernière est constitué de tout l’épiderme : la bulle est sous la membrane basale

2 ème partie : Système immunitaire cutané :

Les cellules impliquées et leur rôle :

- Les kératinocytes représentent l’essentiel des cellules épithéliales, et participent de façon importante à l’immunité cutanée

- Les cellules de Dentritiques (langerhans)sont peu nombreuses mais sont au premier plan dans l’immunité cutané, Les Cellules de langerhans sont les seules cellules présentatrices d’antigènes (CPA ) de la peau qui soient capables d’initier la réponse de lymphocytes T naïfs (1ere rencontre avec l’antigène). Les autres cellules dendritiques ont une fonction de lien entre immunité innée et adaptative, par présentation d’antigènes, et production de cytokines ; mais elles ne sont pas capables d’éduquer des LT naïfs

- Les Lymphocytes T ( CF cours pour explication des différents types de LT ) - Monocytes / macrophages: rôle dans la phagocytose et fonction de présentation de l’AG aux LT - Lymphocytes NK : éliminent les cellules du soi à défaut d’expression des molécules du CMH

(cancer/infection simple)

Eczéma de contact

- L’eczéma de contact est un exemple de pathologie à médiation Th1/TC1 essentiellement : les lymphocytes CD4 Th1 et CD8 TC1 sont pathogènes. Il s’agit d’une allergie à un composant exogène bien identifié, à la différence de l’eczéma constitutionnel/génétique (qui touche souvent des enfants).

- L’IFNγ est produit en quantités trop importantes et exerce une action pro-inflammatoire sur les cellules kératinocytaires, qui se mettent à leur tour à produire qui vont produire du TNFα.

Eczéma atopique ou dermatite atopique :

- L’eczéma atopique est quant à lui, plutôt à médiation Th2 (au moins à la phase aigüe de l’inflammation) : les lymphocytes CD4 Th2 mais aussi des lymphocytes TCD8+ cytotoxiques sont pathogènes. Cela conduit alors à une production trop importante d’IgE. Les patients atteints de dermatite atopique sont à risque plus élevé de surinfections bactériennes, notamment à Staphylocoques dorés.

Ces pathologies ont une implication importante en thérapeutique, avec notamment la commercialisation d’anticorps visant à bloquer la différenciation et l’activation des LT naïfs en LT de type Th2, afin de limiter l’inflammation.

Tests cutanés allergologiques :

Test épicutanés :

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• Réalisation sur un site indemne (dos) en dehors d’une poussée allergique et/ou d’une prise d’anti inflammatoires.

• Molécules déposées sous chambres et maintenues 48H avec lecture à 48H ou plus. • Batterie standard des 27 allergènes ou spécialisées « métiers » ou produits apportés par le patient. • Interprétation : + si reproduit E/V

Prick tets :

• Réalisation après 3⁄4 jours d’arrêt des anti histaminiques ou 1 mois d’arrêt des corticoïdes par poncture cutanée au travers d’une goutte ou substance.

• Réaction positive si papule œdémateuse avec halo érythémateux (lecture à 20 mn et par rapport à 2 témoins, l’un négatif l’autre positif).

• Prévoir à proximité́ un chariot d’urgence. • Sont testés : pneumallergènes, aliments, latex, médicaments

3 ème partie : Reparation de l’ADN et mécanisme carcinogène.

Cible des UVB àDim.res de thymines par la formation d’une double liaison entre deux thymines adjacentes. àDoubles liaisons entre des pyrimidines adjacentes (thymine,cytosine) pour former une thyminecytosine 6-4 photoproduit Système de réparation NER Compréhension grace Xeroderma Pigmentosum Impliqué. dans la réparation des anomalies dues aux UV à Réparation des lésions sur l’ensemble du génome OU àTranscriptions Coupled repair : réparation des lésions bloquant les transcriptions Déroulé. : Le dommage est reconnu (XPA et XPE) puis les brins sont séparés par une hélicase (XPB et XPD). Double incision par une endonucléase (XPG) et un complexe (ERCC1/XPF), .élimination du nucléotide endommagé.. Synthèse du néoADN par l'ADN polymérase puis ligation par la DN ligase Les caractéristiques des UVA et UVB Infrarouge : Provoque la sensation de chaleur Lumière visible : Provoque la vision mais aussi l’éblouissement Ultraviolet : Ne provoque aucune sensation au moment ou l’on s’expose : provoque cancer /vieillissement /Ophtalmie

UVB (2% des UV) UVA (98% des UV) Couche Epiderme Epiderme et derme

Coup de soleil Qq heures après exposition solaire intense : rôle pour 80% Rôle pour 20%

Bronzage Provoque une pigmentation retardée par néosynthèse de mélanine

Responsable d’un hâle immédiat Rôle pour 20%

Effet protecteur

Epaississement de la peau après qq jours : protection naturelle Aucun

Effet nocif Effet nocif des UVA artificiels

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Plus en particulier sur le vieillissement : UVA +++ (et un peu les UVB)

¬�Augmentent la fraction du collagène insoluble, participent au photoveillissement et modifient l’élastine (élastose solaire= hyperplasie des fibres élastiques)

¬�Photooxydation des membranes / Synthèse d ’AA à partir des phospholipides membranaires et de prostaglandines

Les mécanismes de la carcinogénèse

La carcinogénèse est un évènement multi-étapes. Toutes les muta° provoquées par des UV ne sont pas à l’origine de cancer. L’initia° (génétique et irréversible) doit être suivie par la promo° (épigénétique et réversible : persistance de l’exposi° à l’agent inflammatoire, phénomène d’inflamma°) puis par la conversion maligne (génétique et irréversible), ultime étape ou apparait le phénotype tumoral

à Immunosurveillance et inflammation : La réaction immunitaire antitumorale est fréquemment observée (stratégies de vaccination anti-tumorale). Mais certaines tumeurs (ex mélanome) échappent à cette immunosurveillance

Aujourd’hui, importance de l’immunothérapie en cancérologie : rôle des inhibiteurs de check point anti CTLA4, anti PD1, anti PDL1 qui restaurent l’efficacité des lymphocytes cytotoxiques (Check-point : système de contrôle qui permet de stopper l’activa° des lymphocytes quand cela est nécessaire mais utilisé à tort par les tumeurs pour inhiber la réaction immunitaire)

Les carcinomes cutanés sont les plus fréquents chez ladulte ( 30%)

Cause : Augmentation de l’exposition aux UV (mode bronzage, accès au loisirs, augmentation espérance vie)

Carcinome baso-cellulaire CBC :

-Fréquence : 2/3 des cas -Métastase : Exceptionnelle - Cancer de novo sans lésions pré- cancéreuses (pas de prévention possible), fréquent, multiple avec une tendance à récidiver, localisé dans les zones photo-exposées - Type d’exposition Intermittente pdt l’enfance +++ (ex : une semaine aux tropiques en plein hiver avec une mauvaise protection)

- Au niveau génétique : Implication du gène Patched (gène du développement). Forme hériditaire : Syndrome de Gorlin. Maladie héréditaire due à la mutation du gène Patched . Anomalies du développement (ex : grand, pied bot)

• Ø  CBC non pas à 50 ans mais vers 15-20 ans • Ø  Signes radiologiques : kystes mâchoires et calcification de la faux du cerveau

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Carcinome spino-cellulaire ou epidermoïde CSC

-Fréquence 1/3 -Métastase +++ - Associé à des lésions précancéreuses (kératoses actiniques...) dont le traitement permet la prévention de ces cancers - Type d’expo Cumulée : exposition chronique (le risque ↑ avec la durée d’exposition) -Au niveau génétique Il n’y a pas un gène-driver aussi bien identifié que pour les CBC

Ø Multitude de gènes potentiellement impliqué (Chromosomes 3p, 9p, 9q, 13q,17p, 17q)

Altération du gène P53 dans les deux cancers.

Xeroderma Pigmentosum

Population / cause Enfant +++ (premier K cutanés vers 10 vs 60 ans pour les sujets sains)/ Déficit héréditaire du NER

Transmission Autosomique récessif (augmente avec la consanguinité)

Classification 7 groupes de complémentation (de A à G) en fonction du gène touché + un XP variant (se développe plus tard dans l’adolescence, autre enzyme impliquée)

Clinique : -Photosensibilté extrêmement importante (taches brunes, lentigo +++ dans les zones photo- exposées)

-Signes neurologiques dans 30 % des cas

- Signes cutanés :

• - Erythème et bulles • - Ephélides • - Xérose, peau desquamative (peau

sèche)

• - Hyper et hypopigmentation • - Télangiectasies • - Atrophie de la peau • - Kératoses actiniques, kérato- canthomes, angiomes, fibromes • - BCCs, SCCs, mélanomes ++++

Impact sur l’incidence : Incidence x 4000 des carcinomes cutanés et x100 mélanome .Les anomalies génétiques des carcinomes cutanés chez les malades XP sont les mêmes que celles qu’on retrouve dans les cancers sporadiques

Diagnostic : Génétique (auparavant dg biologique)

Etude des gènes XPA, XPC, XPD (les plus fréquents)

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• Ø��Si pas de mutation : recherche de XP variant (DNA polymérase) • Ø��Intérêt majeur : possibilité de diagnostic prénatal car récurrence (risque dans

25% des cas) +++ DPN :

Ø�Identification préalable de la mutation chez le cas index Ø�Biopsie de trophoblaste 10ème semaine de grossesse Ø�Si mutation : Interruption médicale de Grossesse possible

Les mélanomes

Mise en place Le mélanocyte normal peut aboutir à un mélanocyte tumoral soit de façon directe soit de façon indirecte via le passage par un naevus bénin puis dysplasique qu’il sera nécessaire de diagnostiquer le plus vite possible

Evolution métastasique : Le mélanocyte tumoral en absence de traitement évoluera après croissance horizontale puis verticale vers un mélanocyte métastasique

Facteurs impliqués àFacteurs génétiques de prédisposition : Forte pénétrance CDKN2A, CDK4 et Faible pénétrance MC1R MA TP

àFacteurs épigénétiques ; Facteurs immunologiques Par exemple : une diminution de la défense immunitaire augmente le risque de mélanome Facteurs environnementaux (UV) Stroma ? Angiogenèse ? Autres ?

Voie de Signalisation Voies CKIT (adénome muqueux), NRAS (adénome cutané), BRAF (impliqué dans 50% des mélanocytes), MEK, ERK, MITF, PI3K.

Identification des sujets a risques

Patients qui :

• ¬ Prend coups de soleil ++ • ¬ Ne bronze pas • ¬��A des signes d’héliodermie : éphélides, élastose, kératoses solaires..

PHOTOTYPE A DETERMINER

Phototype Type I : Coup de soleil constant jamais

suivi de pigmentation Type II : Coup de soleil constant parfois suivi de pigmentation Type III : Coup de soleil fréquent avec pigmentation constante Type IV : Absence totale de coup de soleil pigmentation constante Type V : Sujets modérément pigmentés (méditerranéens bruns, Asiatiques, Arabes) Type VI : Race noire