« 2èmes Rencontres Nord-Sud IMEA-IRD »

Endémies croisées : VIH et paludisme, VIH et hépatite B

Interactions pharmacologiques entre antirétroviraux et

antipaludiques

« 2èmes Rencontres Nord-Sud IMEA-IRD »

Endémies croisées : VIH et paludisme, VIH et hépatite B

Interactions pharmacologiques entre antirétroviraux et

antipaludiquesGilles PEYTAVIN

CHU X Bichat-Cl BernardParis

(5 décembre 2007)

« Similitudes » pharmacologiques« Similitudes » pharmacologiques

Antirétroviraux

• 6 classes thérapeutiques (INTIs, INNTIs, IPs, IF, IE, INSTI)

• 22 composés commercialisés,

• Synergie/additivité des associations,

• Résistances identifiées,

• Pharmacocinétique :– Variabilités inter- & intra-

individuelles importantes,– Relation PK-PD

Antipaludiques

• > 6 classes thérapeutiques (A4Q, Antifolates, Quinoléines méthanol, Phénanthrènes méthanol, Qinghaosu, AB etc.)

• > 12 composés commercialisés,

• Synergie ou additivité des associations,

• Résistances identifiées,

• Pharmacocinétique :– Variabilités inter- & intra-individuelles

importantes,– Relation PK-PD

Principales voies enzymatiques responsables du métabolisme des

médicaments

Principales voies enzymatiques responsables du métabolisme des

médicaments

Wilson et al. Nature Genetics 29:265, 2001.

Pharmacocinétique des Antirétroviraux

Pharmacocinétique des Antirétroviraux

Absorption intestinal

Distribution Métabolisme Elimination Interactions PK

INTIs & INtTIs ++ ++++

Intracellulaire

(Prodrogues)

Urine +

(Intra & extra cellulaire)

IPs ++ ++ Foie

+++

Bile +++

INNTIs ++ + Foie

+++

Urine/bile +++

ENF -

(SC)

- Foie

+

Urine +/-

inhibiteurs CCR5

+ ? Foie

++

Bile +++

Anti-intégrases

++ ? Foie

++ (CYP450)

+ (UGT1A1)

Bile

Urine

+++

+

Drug-Drug InteractionsDrug-Drug Interactions

CYP 3A4CYP 3A4

CYP 2C19CYP 2C19 CYP 2C9CYP 2C9CYP 2D6CYP 2D6

CYP 1A2CYP 1A2 CYP 2E1CYP 2E1 CYP 2A6CYP 2A6 CYP 2B6CYP 2B6 CYP 2C8CYP 2C8

InhibitionInhibitionEnzymatique Enzymatique

InductionInductionEnzymatique Enzymatique

RTV, NFVRTV, NFVEFV, NVPEFV, NVPAPV, LPVAPV, LPVTPV +++TPV +++

RTV, NFV RTV, NFV IDV, APV, DRVIDV, APV, DRVSQV, DLVSQV, DLV

Modified from Fichtenbaum et al, Clin Pharmacokinet, 2002

DLVDLVRTV, NFVRTV, NFV

LPV ?LPV ?

RTVRTVDLV, EFVDLV, EFV

RTV,RTV,NFV ?NFV ?EFV EFV NVPNVP

Pharmacocinétique des antipaludiques

Pharmacocinétique des antipaludiques

F (%) Fixation protéique (%)

T1/2 Métabolites actifs

Métabolisme Excrétion

Quinine

Chloroquine

>80

100

70-90

50-70

8-18h

30-60j

Substrat CYP3A4Inhibiteur CYP2D6

Urine

Urine (inchangée)

PyriméthamineSulfadoxineProguanil

++++++>90

949475

95h170h16,5h Cycloguanil

(T1/2=20h)

Foie-

CYP2C19

UrineUrine/bile

Urine

Dapsone >90 50 27h Foie (N-acétylation)

Urine

MéfloquineAmodiaquine

75-80 >95 21,4j5h Desethyl-AMQ

équipotente

Substrat CYP3A4

Substrat CYP450

BileBile

Artemether +++ 95 1,4h Dihydro-artemesinine

Substrat CYP3A4Inducteur CYP2C19 &3A4

Bile

Lumefantrine

Halofantrine

<10

+

99,9

-

2-3j

1-4j Desbutyl-HF(T1/2=2-5j)

Substrat CYP3A4Inhibiteur CYP2D6

Substrat CYP3A4

Bile

Bile

Primaquine ++ Élevée 6h Substrat CYP3A4 Bile

Atovaquone Variable >99 2,9j

Difficultés méthodologiquesDifficultés méthodologiques

• Quel schéma d’étude PK (ou PK-PD) chez les patients co-infectés ?– Quelles combinaisons respectives ?– Multithérapies = risques de difficultés d’observance,– Interactions avec l’alimentation ou les pansements gastriques,– Variabilités d’absorption intestinale,– Longues demi-vies,– Composés inducteurs et inhibiteurs des CYP450,– Polymorphismes génétiques des CYP450,– Prophylaxie antipaludique chez le patient VIH(+),– Etude de résistance des parasites aux antipaludiques (efflux via

transporteurs type Pgp etc.),– Zones thérapeutiques pas toujours définies,– Etc.

Interactions potentielles entre antirétroviraux et

antipaludiques

Interactions potentielles entre antirétroviraux et

antipaludiquesQuinine CQ SP Pro Dap MQ AMQ Art LUM HF ATQ PQ

INTIsZDV3TCddId4TABCFTCTFV

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INNTIsNVPEFVDLV

√√√

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√√√

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NDNDND

NDNDND

√√√

NDNDND

IPsSQVRTVIDVNFVAPVLPVATV

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NDNDNDNDNDNDND

NDNDNDNDNDNDND

√√√√√

NDNDNDNDNDNDND

IFENF √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √

√ : interaction non pertinente sur le plan clinique ou invraisemblable compte tenu des métabolismes respectifs connus : interaction potentielle justifiant un monitoring étroit, un ajustement des doses ou des intervalles d’administration : interaction vraisemblable, à utiliser avec prudence ou à éviter

Prophylaxie et traitement de réserve du paludisme chez les

patients VIH(+)

Prophylaxie et traitement de réserve du paludisme chez les

patients VIH(+)

ConclusionConclusion

• Malgré l’importance des ces deux pandémies, la littérature reste “pauvre” sur le sujet !– « Case report »,– Etudes à effectifs modestes,– Un seul versant PK de la co-infection est étudiée,

• Difficultés méthodologiques évidentes,

• Nécessité d’étudier « les vieux antipaludiques » ??

• Doxycycline une solution …..bien peu documentée !

Standardisation des pratiques thérapeutiques ??