vih et grossesse diplôme universitaire imea, novembre 2009 pr laurent mandelbrot chef de service de...
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VIH et grossesse
Diplôme Universitaire IMEA, novembre 2009
Pr Laurent MandelbrotChef de Service de Gynécologie-Obstétrique,
Hôpital Louis Mourier, ColombesUniversité Paris 7 - Diderot
INSERM U882
EPF
VIH : prise en charge de la grossesse
Quels médicaments ? Quand débuter ?
2 objectifs :santé de la mère
prévention transmission mère-enfant (PTME)
Suivi interdisciplinaire, cohérent, personnalisé
dépistage enconsultation prénatale
séropositivité connue
Antirétroviraux
non traitée traitée
Caractéristiques des femmes, EPF
0
20
40
60
80
100
86 88 90 92 94 96 98 2000
voie sexuelle afrique noire%INSERM U569
Plan
Transmission mère-enfant : rappels
Moyens de prévention
Recommandations actuelles
Conduites à tenir pratique
Problèmes actuels et perspectives
Remarques :
la plupart des facteurs ont été étudiés avant qu’on ne dispose
des ARV
leur pertinence peut changer en présence d’ARV
il faut les connaître pour appliquer les règles de prise en
charge aux cas individuels
1) Facteurs de risque de transmission
1) Facteurs de risque de transmission
Ramsey EY, Donner MW,
Circulation utéro-placentaire
Facteurs de risque de transmission
la mère - charge virale- CD4
le virus - VIH-1 / VIH-2- sous-types, génotype, phénotype ?
le foetus
la grossesse - statut nutritionnel, vitaminique- infections génitales, MST- facteurs obstétricaux
l'allaitement
- hypotrophie, CCR-5, fille > garçon
0
5
10
15
20
25
30
<10.000 10.000 100.00 >100.000
VIH ARNcopies/ml
La charge virale plasmatique : déterminant clé de la TME ?
Valeur pronostique de l ’ARN VIH plasmatiqueValeur pronostique de l ’ARN VIH plasmatiqueen l’absence de traitement (SEROGEST)en l’absence de traitement (SEROGEST)
Taux de transmission selon le taux de CD4 (sans traitement), EPF
Taux de transmission selon le taux de CD4 (sans traitement), EPF
0
5
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CD4<200 200 ˆ 500 CD4 > 500
INSERM U569
0
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40
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60
70
N-32
N-28
N-24
N-20
N-16
N-12
N-8 N-4
Naiss
ance
Moments de la transmission mère-enfanten l’absence de traitementen l’absence d’allaitement
Transmissionintra-partum
Transmissionin utero
Facteurs obstétricaux
Transplacentaire
microtransfusions
chorioamniotite
paludisme
Voie ascendante
amnioscopie, lésions scalp
vaginites, herpès
rupture prématurée des mb
J1 > J2
accouchement
Effet protecteur
Césarienne
avant travail
membranes
intactes
Transmission par l ’allaitement
Essai randomisé Nairobi (JAMA 2000) TME à M24 diminué de moitié
sans allaitement : 20,5% (41/162) vs 36,7% (71/171), p=0,001
Transmission précoce ou tardive, pendant toute la durée de
l’allaitement
Risque variable selon CD4 et CV maternels, mastite, séroconversion
post-partum, etc
Peut exister malgré un traitement ARV de la mère (cellules infectées
dans le lait)
Conduite à tenir difficile en Afrique
Transmission post-natale par allaitement
8.4%
23.6%
30.3%25.6%
6.6%
14.1%
21.9%16.3%
0
10
20
30
40
Birth 6 Wks 3 Mos 24 Mos
% T
ran
sm
issio
n
Placebo (N=322) AZT (N=318)
Efficacité du schéma court d’AZT Abidjan (Leroy et al AIDS 2002)
Remarques :
il existe de nombreux essais thérapeutiques et études de cohorte dans
des pays riches et pauvres
nous discuterons seulement quelques études marquantes, les plus
pertinentes pour la France
2) Les moyens disponibles de PTME2) Les moyens disponibles de PTME
Taux de transmission mère-enfantdu VIH-1
0
5
10
15
20
25
[2001 - 2006](63/6497)
1.0% [0.7-1.3]
%INSERM U882
EPF
0
10
20
30
40
50
60
70
prévention de la TME : les moyens
Moments de la transmission mère-enfant
exposition à l ’accouchement antirétroviraux
césarienne
charge virale plasmaantirétroviraux pendant la G
Prophylaxie post exposition
TransmissionpostnataleAllaitement
artificiel
ACTG076 / ANRS 024prophylaxie de la transmission mère-enfant du VIH par l’AZT
chez la mère (500 mg /j) : débuté entre 14 et 34 SA, jusqu’à
l’accouchement
pendant le travail : perfusion IV dose de charge 2 mg/kg en 1
heure et dose d’entretien de 1 mg/kg/H (soit une dose totale de
5 mg/kg avant une césarienne programmée)
chez l'enfant (sirop pédiatrique, 8 mg/kg/jour) pendant 6
semaines. Prématurés < 34 semaines : 3 mg/kg en 2 prises
-> TME 7% vs 24% (Connor, NEJM 1994)
Interventions de PTME dans les pays du nord : essais thérapeutiques
Intervention Taux de TME
témoins traitées
AZT (ACTG076/ANRS024, Connor NEJM 1994) 7.4 % 24 %
Césarienne programmée (MOD trial/ANRS050, Lancet 1998) 1.8 % 10.5%
AZT+3TC (ANRS075, Mandelbrot JAMA 2001) 1.6 % 6.8%
NVPmd ajoutée (ACTG316/ANRS083, Dorenbaum JAMA 2002) 1.5 % 1.5%
Toutes les autres données d ’efficacité sont issues d ’études de cohorte
Remarques :
Les ARV les plus anciens sont les mieux étudiés
La plupart des ARV n’ont pas fait l’objet d’études cliniques
Les données pré-cliniques (cellules, animaux) ne sont pas toujours prédictives
Il ne suffit pas de rapporter quelques grossesses avec utilisation d’une molécule pour
conclure
Le plus pertinent est souvent de partir des toxicités connues chez l’adulte ou l’enfant traité
au long cours
3) Problèmes posés par l’utilisation des ARV chez la femme enceinte et le nouveau-né
3) Problèmes posés par l’utilisation des ARV chez la femme enceinte et le nouveau-né
Quels antirétroviraux utiliser ?
Questions posées
Efficacité virologique Tolérance
Pharmacologie Résistance Observance
Bénéfice / risque
Antirétroviraux disponibles en 2009
Nucléosidiques INNRTI Antiprotéases Inhibiteurs Anti-
intégrase
de fusion
zidovudine (AZT, Rétrovir°) nevirapine (Viramune°) lopinavir (Kaletra°) T20 (Fuzéon°) raltégravir
lamivudine (3TC,Epivir°) efavirenz (Sustiva°) saquinavir (Invirase°) maraviroc
(Isentress°)
Combivir°(AZT+3TC) ritonavir (Norvir°)
didanosine (ddI,Videx°) indinavir (Crixivan°)
stavudine (d4T, Zérit°) tipranavir (Aptivus°)
abacavir (Ziagen°) phosamprénavir (Telzir°)
abacavir + lamivudine (Kivexa°) atazanavir (Reyataz°)
tenofovir (Viread°, Truvada°) darunavir(Prezista°)
Atripla°
-> tendance actuelle :trithérapiesprivilégiant les médicaments connus
Risques connus des antirétrovirauxRisques connus des antirétroviraux
Pour le fœtus malformations (efavirenz) toxicité hémato (anémie ++) (AZT) cytopathies mitochondriales (AZT-3TC)
Pour la grossesse accouchement prématuré (HAART) diabète (IP)
Pour la mère : toutes les toxicités / adulte acidose lactique : INTI (ddI+d4T) accidents immuno-allergiques (NVP)
ANRS 075 - FrancePTME par AZT+3TC à partir de 32 SA
Mandelbrot et al JAMA 2001
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Maladies mitochondriales chez les enfants selon le traitement périnatalBlanche et al Lancet 1999, Barret et al AIDS 2002
Sans traitement 0/1732
AZT 5/1318 (0.4%)
AZT+3TC 13/1229 (1%) RR 2.79 [1-7.8], p < 0.04
• 2 décès dans un tableau neurologique sévère• 4 signes neurologiques : convulsions, retard psychomoteur• 1 cardiomyopathie+ myopathie, n=1• 3 asymptomatiques
INSERM U822
enfant exposéatteinte mitochondriale
enfant non-exposé
Atteintes mitochondriales et déplétion de l ’ADN dans lecordon et sang de cordon chez des enfants
exposés in utero au CombivirDivi et al. AIDS 2004, 18:1013–1021
Cancer et exposition périnatale aux ARV
AIDS 2008, 22:2165–2177
La pointe de l’iceberg ?
Effets à long terme ? Cancers troubles neuropsy, vieillissement ??
Problèmes liés aux excipients, contaminants : Alerte Viracept juin 2007 :
Contamination avec éthylmésylateGénotoxique et tératogène chez l’animal
Passage placentaire des ARV : résumé
In vitro (ex vivo) Clinique (cordon) RemarquesNUCS AZT diffusion diffusion C>M 3TC diffusion diffusion C=M concentré/LA DDI phosphorylation/placenta diffusion C< M D4T diffusion diffusion ABC diffusion diffusion
NNRTI NVP diffusion diffusion
IP Nelfinavir faible, variable concentrations env 20% Saquinavir absence de passage absence de passage Saqui/r non étudié Lopinavir/r faible, variable faible, variable
Inhib fusion T20 absence de passage absence de passage
Effets secondaires chez la femme enceinte NVP et NFVTimmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9 (Pays-Bas)
NelfinavirNevirapine
0.00116%2%0.029%1%Glycémie
0.864%4%0.00319%4%Hepatite
0.801%1%0.709%11%Rash
0.00130%7%0.429%5%Tr digestifs
PN=128N=91PN=58N=95Toxicité
EnceinteNon-enceinte
EnceinteNon-
enceinte
PRIMEVA-ANRS 135question posée
Peut-on prévenir la transmission mère-enfant du VIH par
Kaletra en monothérapie sans analogues nucléosidiques ?
- en obtenant un contrôle équivalent de la charge virale
maternelle
- en diminuant les effets secondaires
A l ’ère des trithérapies pourquoi y a-il encore des enfants infectés ?
Défaut de prise en charge absence de dépistage
absence de traitement
prise en charge tardive
Problème virologique traitement sous-optimal
résistances
non observance
Cause obstétricale complication grossesse
prématurité
0,4 0,81,7 2
4,6
9,7
0
5
10
15
20
<50 50-1000 1000-5000 5000-10000 10000-50000 > 50000
ARN VIH1 c/mL
TM
E %
Causes d’échec de la PTME
INSERM U882
EPF
Cas résiduels de TME, chez des femmes suivies et traitées : Défaut d’observance Complications obstétricales (accouchement prématuré,..) Prise en charge tardive
2001-2007, femmes traitées, >37 SATME = 35/ 3729 = 0,94%
à l’accouchementà l’accouchement
96% des femmes96% des femmes
0
5
10
15
20
25
Taux de transmission VIH-1
%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1996 1998 2000 2002 2004 2006
NT MONO BI HAART (>= 3 molˇcules)
INSERM U882
EPF CO-01 CO-011
TME selon la durée de traitement
Durée moyenne d ’ARV : 10.5 sem en cas de transmission vs. 16 sem
INSERM U822
Prise en charge des femmes africaines
AIDS 2008, 22:1503–1511
3) Recommandations françaises 2008
3) Recommandations françaises 2008
Reco 2008 :Chapitre 8 procréation
www.sante.gouv.fr
Yéni 2008 chapitre 8 : Dépistage
Dépistage VIH systématiquement proposé aux femmes enceintes
Proposer un dépistage aux futurs pères ou partenaires des femmes enceintes
Proposer le dépistage au 6ème mois de grossesse aux femmes VIH- en début de grossesse en cas de situation à risque (partenaire VIH, partenaires multiples…)
Proposer un test rapide chez toute femme enceinte dont le statut VIH est inconnu à l’arrivée en salle de travail
Sérodépistage VIH en prénatal
80 % des accouchées ont eu un test VIH pendant la grossesse
(Enquête nationale 2003 Inserm U149)
1/3 des femmes ont découvert leur VIH à l ’occasion de la
grossesse (EPF - ANRS)
Loi n° 93-121 du 27 janvier 1993 (JO 30/01/93) :
systématiquement proposé, info pré et post-test
Conditions de l ’annonce
Dépistage positif (2 ELISA)
Confirmation sur 2e test (Western Blot VIH1 et VIH2)
Proposition (demande) de test / « counseling » pré-test
ANNONCE
en tête-à-tête (seul sauf demande,
par le prescripteur, jamais au téléphone)
« Counseling » post-test
attente
Grossesse : points forts
Prise en charge multidisciplinaire
2 objectifs du traitement préventif de la TME : Obtenir une CV indétectable dans le 3ème trimestre Limiter les toxicités chez la mère et l’enfant
Recommandations 2008
Patiente non traitée
CD4 > 350CD4 < 350
chargevirale
pTME
antirétroviraux
Patiente traitée
Traitement pour la femme
Voie basse
AZT néonatale
< 50
Césarienne
> 50
trithérapienéonatale
Prise enchargetardiveGrossesse
Accouchement
Nouveau-né
Bilan initial
Clinique CD4 Charge virale (ARN VIH-1) plasmatique Pré-thérapeutique : NFS plaquettes, Glycémie,
• sous-type• génotypage de résistance aux ARV
Co-infections : VHB, VHC, toxo, CMV, tuberculose, frottis cervical
Femme déjà suivie : récapitulatif des traitements
Traitements antirétroviraux et grossesse
Indication du traitement ?
- pour la femme : CD4<350
- prévention de la transmission mère-enfant : toujours
-> bénéfice / risque
PTME et choix des antirétroviraux : quels bénéfices et quels risques ?
Traiter plus tôt et plus fort
diminuer la transmission
résiduelle
Risques de toxicité
pour la femme
le fœtus
l’enfant à moyen-long terme
ART et grossesse : 2 grandes questions
Quelles ARV ? Quand débuter ?
Choix des ART chez la femme enceinte
Quels ARV utiliser chez la femme enceinte
Quels ARV utiliser chez la femme enceinte
Quels ARV utiliser chez la femme enceinte
Quels ARV utiliser chez la femme enceinte
Choix des ART chez la femme enceinte : Reco 2008
2 INTI + IP/r sauf exceptions
Premier choix : AZT+3TC+IP/r ayant le plus de recul (lopi, saqui)
Alternatives
NRTI : D4T ou DDI, ABC
IP : indi/r, phosamprenavir/r
NNRTI : NVP (ne pas débuter pendant la grossesse)
Inhibiteur de fusion : enfurtide
Contre-indications : EFV, l’initiation de NVP, l’association ddI + d4T
Poursuivre un traitement efficace et bien toléré chez une femme traitée avant
sa grossesse, sauf s’il comporte un médicament contre-indiqué ou
déconseillé
Vigilance pour les plus récents (pharmacovigilance)
Dernier ART pendant la grossesse, 2007
IP84%
Non traitˇe2%
MONO1%
IP+NNRTI2%
NNRTI9%
3 NRTI1%
BI1%
INSERM U882
EPF
AZT+3TC : 77 %
Lopi/r : 71%
Un tiers des femmes sont traitées avant la grossesse
Presque 1/2 des ART pendant la grossesse sont à visée de PTME
20% changent de traitement pendant la grossesse (5% > deux fois)
Place des autres ART chez la femme enceinte ?
2005 2006 2007
EFAVIRENZ 3 % 4 % 4 %
Proportion (%) 3e trim 4 3 12
3NUC 8 % 9 % 5 %
Proportion (%) 3e trim 65 59 43
ATAZANAVIR 4 % 7 % 9 %
Proportion (%) 3e trim 74 73 56
TENOFOVIR 8 % 12 % 14 %
Proportion (%) 3e trim 72 68 65
INSERM U882
EPF CO-01 CO-011
QUAND DEBUTER LE TRAITEMENT ?
Traitement pour la femme si besoin (CD4<350 etc) dès le 1e trimestre
Prévention de la TME dès la fin du 2ème trimestre (26 SA)
Débuter avant si CV élevée ou risque accru d’accouchement prématuré
Surveillance du traitement Suivi obstétrical Tolérance clinique Observance Biologie :
1er trimestre 2ème trimestre 3ème trimestre
Traitementefficace, bien toléré
CD4/CV*
bilan suivi + tolérance**
glycémie à jeun
CD4/CV
bilan suivi + tolérance **
Glycémie post-charge£ à 24 SA
Mensuel : CD4/CV/ bilan suivi
+ tolérance **
Traitement débutéou modifié en
cours degrossesse
Bilan pré-thérapeutiquecomportant
bilan suivi + tolérance**
glycémie à jeun
Génotypage de résistanceavant début de traitement
Mensuel :
CD4/CV
bilan suivi + tolérance **
Glycémie post-charge£ à 24 SA
Mensuel : CD4/CV/ bilan suivi
+ tolérance **
Dosage IP
** NFS plaquettes, transaminases ALAT, lipase
Diminution de la charge virale sous HAART
Temps
ARN VIH
Limite dedétection
Phase 1: T1/2 jours
Phase 2: T1/2 semaines
Phase 3: T1/2 mois
Plus la charge virale initiale est faiblePlus elle devient rapidement indétectable
Changement de ligne thérapeutiqueen cours de grossesse
Jamais75%
1 fois 20%
2 fois ou +5%
INSERM U882
EPF CO-01 CO-011
Concentrations plasmatiques de lopinavir chez la mèrePACTG 1026, Steck et al Bangkok 2004
N=17 N=8
Quels médicaments utiliser selon la patiente ?
Quand débuter ?
Comment surveiller ?
Faut-il poursuivre ou arrêter après l’accouchement ?
-> comment informer la femme ?
5) Conduites à tenir pratique5) Conduites à tenir pratique
1) femme ayant débuté sa grossesse sous traitement
• poursuivre un traitement efficace et bien toléré
• remplacer
a) d4T + ddI pour son risque chez la mère -> 2 autres IN
b) éfavirenz pour risque de toxicité fœtale -> IP
Cas clinique - VIH connu non traité
• Mme E., 26 ans, G5P3, vit seule avec son dernier enfant, mari décédé d’une hépatite B en 2001
• Arrivée du Cameroun en France juste après, son VIH1 est dépisté suite à un zona (stade B)
• Actuellement, elle est suivie et sans traitement, elle a un travail et la CMU
• Elle est enceinte de 10 SA avec un partenaire au statut inconnu, pas au courant, ni de la grossesse, ni du statut de la femme
• Quels examens prescrire ?
Mme E : Bilan de début de grossesse
• Bilan à 15 SA: CD4 = 220(20%) CV =15100• Sous-type C• Génotype de résistance = sauvage• Ag HBs+• HCV-, toxo-, rub+, VDRL-TPHA-, groupe A-nég, RAI-• Frottis cervical : dysplasie bas grade
• Sans problème sur le plan obstétrical
• Difficultés psychologiques : déprime et insomnie suite à des déprime et insomnie suite à des problèmes financiersproblèmes financiers
• Examens complémentaires, prise en charge ?Examens complémentaires, prise en charge ?
Mme E : Prise en charge
• Soutien psychologique
• Proposition de consulter avec son compagnon
• Bilan hépatite B :• ALAT/ASAT normales, Ag HBe - , AC anti- HBe +, DNA HBV -
• Traitement ARV d’indication maternelle (CD4=200)• Information sur traitement et PTME• COMBIVIR + KALETRA débutés dès que possible mais sans urgence
à 18 SA• Contrôle du bilan CV et CD4 avant le début du traitement
Mme E : Prise en charge
à 21 SA : CD4 = 250 (28%) CV < 350
Que proposez-vous ?
Suivi bio mensuel à 25 SA : CD4 = 240 (29%) CV < 50
à 36 SA : CD4 = 370 (29%) CV < 50
Suivi obstétrical habituel Herpès génital à 28 SA Que proposez vous ?
Mme E : Mode d’accouchement
Traitement par Zélitrex 5 jours suivi d’une prophylaxie jusqu’à l’accouchement
Quel mode d’accouchement proposez vous ? justifier
Voie basse sous perf AZT car charge virale indétectable, herpès traité, (de plus pronostic favorable, multipare)
Entrée en travail spontanée à 39 SA Accouchement sous perfusion d’AZT, Naissance d’une fille de 2960 g, Apgar 10/10
Bilan à l’accouchement: CD4: 410 (34%) CV < 50
Traitement ARV à poursuivre ? Mesures à prendre vis-à-vis du bébé ?
Mme E : Post-Partum
Tout ré-expliquer- Principes du traitement et du suivi pour elle et pour l’enfant- Proposer de voir ensemble le papa, qui est venu pour l’accouchement
CAT post partum chez la mère ?
CAT chez l’enfant ?
- Combivir® + Kaletra® poursuivis car CD4 bas avant traitement- arrêt Zelitrex®
- CI allaitement : mise sous Parlodel®- injection immunoglobulines anti-D (Rhophylac) si BB Rh+
–Sérovaccination hépatite B–Bilan néonatal avec NFS, ALAT–sirop d’AZT pendant 6 semaines–Pas de séparation entre la mère et l’enfant
Mme E : Post-Partum
Suivi de l’enfant : anémie 11 g à J15 , fer + folates
PCR – à J3 et à 3 mois
Mère suivie bonne observance du traitement
Contrôle frottis idem, contraception orale
Recommandations 2008 Femme non traitée ou diagnostic tardif
• indication thérapeutique sur un test rapide avec information
• AZT+3TC + lopinavir/rito
• césarienne programmée
• perfusion AZT
• renforcer la prophylaxie néonatale : AZT+3TC+lopinavir/rito
• NB : la NVP monodose n ’est plus recommandée
VIH type 2 et grossesse
Traiter selon les règles habituelles (sans NNRTI) si symptomatique ou CD4 < 350
Le plus souvent, il s ’agit de femmes immuno-compétentes
Risque de TME faible : 1-3%
Recommandation : monothérapie AZT schéma ACTG076/ANRS024, pas de césarienne, suivi de l ’enfant
Hépatite C et grossesse
Prévalence 1-2 % en France
• Effet du VHC sur la grossesse
- augmentation des cholestases gravidiques
Effet de la grossesse sur le VHC transaminases améliorées (rebond au décours) charge virale augmente
Transmission mère-enfant : 4% (14% si VIH associé) Traitement : Interféron alpha (pegylé), ribavirine
Contre-indiqué pendant la grossesse et dans les 4 mois précédents
-> Intérêt du traitement avant grossesse, sous contraceptif
Hépatite B et grossesse
Dépistage systématique
Transmission mère-enfant : 90% si Ag HBc+ / 30% si AC anti-HBe
Prévention : séro-vaccination du nouveau-né
Vaccination du conjoint
Traitement : lamivudine (ou FTC) , ADF ou TDF
peu de données chez la femme enceinte
pas à visée de prévention de la TME
discussion au cas par cas si indication maternelle
6) Prise en charge obstétricale6) Prise en charge obstétricale
Facteurs obstétricaux
Césarienne programmée avant travail à
membranes intactes
accouchement prématuré
rupture prématurée des membranes
amniocentèse
TME et mode d ’accouchementavant l’ère des HAART
Mˇta -analyse internationale
NEJM 99
Essai randomisˇ europˇen
LANCET 99
EPF
JAMA 98
Nombre AZT
8533 1/3
436 2/3
903 100 %
Voie basse C. en urgence C . ˇlec tive
16,8 % 16,2 % 8,2 %
10,5 %
1,8 %
6,6 %
11,4 % 0,8 %
Complications selon le mode d'accouchement
Voie basse césarienne césarienne P
élective urgence
n=200 n=109 n=92
Fièvre >38° 7 (3.5 %) 8 (7.3 %) 27 (29 %) 0.0001
> 1 complication 23 (11.5 %) 24 (22.0 %) 40 (43.5 %) 0.0001
> 1 complication grave* 8 (4.0 %) 7 (6.4 %) 11 (12.0 %) 0.04
* sepsis, endométrite, thrombose, transfusion, complication d ’anesthésie ou reprise chirurgicale
Marcollet et al AJOG 2002
Evolution du mode d’accouchement
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
CES PROG CES URG VB
48%
22%
30%
TME2001-2007
n= 2914 Terme >37 s
0,6 %
0,4 %
0,6 %
INSERM U882
EPF
Prématurité et TME
ChargeViraleC/mL
Taux detransmission
Rupture prématurée des membranes
Taux de transmission selon ladurée d ’ouverture de l ’œuf
EPF 1986-96 (n = 2404) (sans traitement)
0
5
10
15
20
25
0 0 4 H 4 12 H 12 24 H > 24 H
Quel est le risque sous
HAART ?
Conduite pratique ?
à terme
avant 32-34 SA
Grossesses gémellaires : taux de transmission mère-enfant du VIH-1
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
<1994 1994-1996 1997-2004
Singletons
Grossesses gˇmellaires
TME 3 fois plus élevée pour le 1e que pour le 2e jumeau(14/164, 8.5% versus 4/164, 2.4%; P =0.008)
C Palladino, L Mandelbrot, A Berrebi, A Batallan, L Cravello, K Hamrene, E Pannier,N Ciraru-Vigneron, A Faye, J Warszawski, ANRS EPF AIDS 2007, 21:993–1002
Amniocentèse : approche pratique
1) Information sur la trisomie 21 et son dépistage (facultatif)
2) Proposer calcul de risque intégré (Recommandations HAS Juin 2007)
3) Si risque accru proposer amniocentèse en informant des risques
4) Encadrer la ponction par HAART
Grossesse à haut risque : importance du suivi cohérent
assistante sociale
psychologue
obstétricien
gynécologue
MaternitéMédecingénéraliste
médecin VIH
Service VIH
pédiatre
Pédiatrie CISIH
Labo virologiePMI
associationsmédiatrices
Sage-femme
PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NE D’ UNE MERE INFECTEE PAR LE VIH
Objectifs: Poursuivre et/ou adapter la prévention dans sa phase
post-natale Poser le diagnostic d’infection ou non le plus rapidement
possible Détecter des effets 2aires à court, moyen, long terme
CHOIX DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
Le bénéfice du traitement ARV post-natal est démontré en cas de traitement maternel sub-optimal
Son utilité est difficile à démontrer lorsque la mère reçoit une multithérapie prolongée efficace et que la CV est indétectable
Le traitement par AZT en monothérapie est la seule molécule ayant l’AMM dans cette indication
Dose: 2 mg/Kg toutes les 6 H ou 4 mg/kg toute les 12H, sans adaptation de doses ultérieures
INTENSIFICATION DU TRAITEMENT EN CAS DE FACTEURS DE RISQUE
la mère n’a pas reçu de prévention durant la grossesse
traitement pendant la grossesse trop court pour contrôler la CV
CV maternelle élevée > 1000 c/ml à l’accouchement
Hémorragie obstétricale anténatale ou blessure du bébé pendant
l’extraction
Autres facteurs de risque obstétricaux à évaluer au cas par cas
CHOIX du TRAITEMENT en CAS D’INTENSIFICATION
AZT + 3TC + LOPINAVIR avec prudence
Ou
AZT + 3TC + NIVERAPINE dose unique
En cas d’utilisation de la NVP intégrer le risque de
sélection de résistance
La complexité de mise en route de ces multithérapies,
impose, sauf exception, l’hospitalisation dans les
premiers jours
CAS DU PREMATURE
Risque accru de TME ( CV > 500 , < 33 SA )
Pharmacocinétique : grande variabilité interindividuelle
Adaptation des doses unitaires d’ AZT selon le terme et l’âge post-natal
Dosage à J4
Augmentation de fréquence des entérocolites
Si intensification du traitement : AZT+3TC+NVP dose unique ou en IV,
AZT+ NVP dose unique
Lopinavir CI chez le prématuré et l’hypotrophe
Recommandations 2008
Patiente non traitée
CD4 > 350CD4 < 350
chargevirale
pTME
antirétroviraux
Patiente traitée
Traitement pour la femme
Voie basse
AZT néonatale
< 400
Césarienne
> 400
trithérapienéonatale
Prise enchargetardiveGrossesse
Accouchement
Nouveau-né
0
10
20
30
40
50
60
70
prévention de la TME : les moyens
Moments de la transmission mère-enfant
exposition à l ’accouchement antirétroviraux
césarienne
charge virale plasmaantirétroviraux pendant la G
Prophylaxie post exposition
TransmissionpostnataleAllaitement
artificiel
7) Prise en charge avant et après la grossesse
7) Prise en charge avant et après la grossesse
réussir les suites de couches
tout ré-expliquer (suivi, traitement, contraception, protection)
revoir la situation du père
organiser le suivi de l ’enfant
s ’assurer du suivi de la mère
Et après la grossesse...Et après la grossesse...
Préparer la grossesse (1)
Informer sur suivi, traitements, risques Discussion sur dépistage de la trisomie 21 Reprendre l ’histoire médicale et personnelle Question du traitement :
Débuter si besoin pour la femme (CD4) Pas de traitement préventif avant la grossesse (sauf cas
particulier) Si traitée, modifier si Sustiva (discuter si Trizivir, Zerit+Videx,
Viread ?)
• Pathologies associées
- HCV
- Attention aux médicaments associés
- Problèmes de tabac, alcool, drogues
- Supplémentation en acide folique (0,4 mg/j)
• Couple :
secret partagé, soutien, adhésion du conjoint
• Encourager la prévention (auto-insémination)
• Organiser un suivi pluridisciplinaire cohérent
Préparer la grossesse (2)
Désir d’enfant : recommandations
Adresser les personnes qui souhaitent procréer à une consultation
préconceptionnelle spécialisée (BIII)
Conseiller et expliquer l’auto-insémination chez la femme infectée par le VIH pour
prévenir l’infection d’un partenaire séronégatif (BIII)
Choisir les antirétroviraux compatibles avec une grossesse (BIIa)
Orienter vers l’AMP les couples dont l’homme est infecté et qui désirent un enfant
(AIIa)
Lorsque le couple dûment informé ne souhaite pas avoir recours à l’AMP, le suivi
médical avec une évaluation précise de la situation du couple peut déboucher sur
une aide à la réduction des risques au cas par cas ; cela ne constitue pas une
alternative validée à l’AMP pour la prévention des risques de transmission sexuelle.
Statut VIH du conjoint, EPF
Oui : VIH+23%
Oui : VIH-46%
Non testé13%
Inconnu18%
Le poids du secret dans le coupleEtude EPF, N=2080 mères
Divulgation du statut au père Proportion
Oui 74 %
Non 15 %
INSERM U882
EPF
Inconnu par le clinicien 11%
Probabilité de ne pas obtenir une charge virale indétectable à l’accouchement (N=2080)
Divulgation du statut au père Proportion CV > 50 c/ml
% OR a* p
Oui 74 % 30.3 1
Non 15 % 38.9 1.3 <0.01
Les femmes qui ont tenu leur séropositivité secrète de leur conjoint ont un risque accru de prise en charge et/ou traitement tardif et de mauvaise observance
INSERM U882
EPF
Inconnu par le clinicien 11%
Dˇpistage tardif Dˇbut ARV tardif CV > 50cp
M¸re vivant seule - sans travail
P¸re non testˇ pour le VIH
Non divulgation au p¸re
Origine géographique : n’est pas indépendamment associée à ces situations
Facteurs de risque indépendants
Résumé : facteurs de risque psychocociaux INSERM U882
EPF
8) Perspectives d’avenir de la PTME8) Perspectives d’avenir de la PTME
Traitements antirétroviraux et grossesse : pratiques actuelles
Un tiers des femmes sont traitées avant la grossesse
Presque 1/2 des ART pendant la grossesse sont à visée de PTME
La monothérapie ne représente plus que 1%
Augmentation de l’utilisation de abacavir, tenofovir et atazanavir
20% changent de traitement pendant la grossesse (5% > deux fois)
cART avec IP principalement, majoritairement à base de lopinavir
Perspectives ?
Faut-il renforcer la prévention : traiter plus tôt, plus fort, sans tabous sur les molécules récentes ? S’aligner sur les pratiques chez l’adulte non enceinte Réduire les cas de transmission résiduelle
Faut-il alléger la prévention ? Adapter le nombre de molécules à l’objectif de CV indétectable Supprimer la perf d’AZT à l’accouchement en cas de CV < 50 Raccourcir la prophylaxie néonatale si CV maternelle
indétectable
Essai PRIMEVA - ANRS 135Prévention de la transmission mère-enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum
CliniciensInvestigateur-coordonnateur : Roland Tubiana
Coordonnateur obstétrical : Laurent MandelbrotCoordonnateur pédiatrique : Stéphane Blanche
Centre méthodologique INSERM U882 BicêtreJosiane Warszawski, Méthodologiste
Sandrine Delmas, Chef de Projet
PRIMEVA-ANRS 135 : question posée
Peut-on prévenir la transmission mère-enfant du VIH par
lopi/R en monothérapie sans analogues nucléosidiques ?
- en obtenant un contrôle équivalent de la charge virale
maternelle
- en diminuant les effets secondaires
PRIMEVA-ANRS 135 : OBJECTIFS
1) Efficacité virologique du Kaletra en monothérapie :
% de charge virale VIH1 < 200 copies/ml à 2 mois de Ttet < 50 c/ml à l’accouchement comparée à trithérapie
2) Tolérance chez la femme enceinte, le fœtus, le nouveau né
3) Pharmacologie-virologie :• passage du lopinavir dans le compartiment vaginal
• passage placentaire (sang de cordon/sang maternel)
et amniotique
• efficacité sur la présence de VIH dans le vagin, le
liquide amniotique et l’estomac du Nné
CRITERES D’ELIGIBILITE
• Terme < 24 semaines d’aménorrhée
• Age > 18 ans
• Infection VIH type 1
• Pas encore traitée par ARV
• Pas d’indication pour la femme : CD4 > 350/ ml
• Charge virale < 30 000 copies/ml
PRIMEVA-ANRS 135
CD4 > 350 et CV< 30 000 c/ml
26 SA : début du traitement (en ouvert)
Kaletra 2cp x2 (n=100) ou Kaletra+Combivir (n=50)
Suivi toutes les 2 semaines
36 SA : si CV > 200 copies/ml changement de traitement
Dans tous les cas, perfusion d’AZT/accouchement et AZT chez le N-né
PK
OP
PK
Choix des ARV : questions pharmacologiques
Modifications de PK/PD pendant la grossesse : diminution de
l’efficacité ?
ARV dans les voies génitales : rôle dans la prévention ?
Passage transplacentaire : bénéfices et risques de l’exposition du
fœtus ?
Perspectives ?
Faut-il poursuivre le traitement après l’accouchement même chez les femmes ayant un taux de CD4 conservé ?
Conclusion : points forts
Dépistage
information, prévention, secret partagé
Conception
accès à l’Assistance médicale à la procréation
place de la conception naturelle
Grossesse à risque, suivi pluridisciplinaire
observance
poursuite du suivi mère et enfant après accouchement
Poursuite de la recherche
tolérance des ARV (TDF, IP récentes, intégrases…)
essai PRIMEVA
Merci
EPF - Enquête Périnatale Française INSERM U822
cohorte mère-enfantJosiane Warszawski
Jean-Paul TéglasJérôme Le Chenadec
Roland TubianaChristine RouziouxStéphane Blanche
Laurent Mandelbrot
http://u569.kb.inserm.fr/epfbiblio/index.htm
Sites internet utiles
EPF - Enquête Périnatale Française INSERM U569- ANRS
http://u569.kb.inserm.fr/epfbiblio/index.htm
Recommandations françaises : Rapport Yeni
www.sante.gouv.fr
OMS : http://www.who.int/hiv/pub/mtct
US Public Health Service Guidelines http://aidsinfo.nih.gov