ptme : vers un traitement universel des mères vih + c. courpotin unesco imea 2 déc 091

PTME : vers un traitement universel des mères VIH +

C. Courpotin

UNESCO IMEA 2 déc 09 1

Pourcentage des Femmes enceintes VIH + qui ont reçu des ARV pour prévenir la TME dans les

pays à revenu bas ou modéré, 2004–2008


Rapport de situation ONUSIDA 2009

En 2008, 21% des femmes enceintes ont bénéficié d’un test de dépistage, contre 15% en 2007

Distribution des associations d’ARV reçues par les femmes enceintes dans 60 pays fin 2007


49 26 8 9 8

100 %

% recevant NVP d.u. % recevant prophylaxie par 2 ARV % recevant prophylaxie par 3 ARV % recevant TARV selon éligibilité inconnu

Seules 9 % des femmes enceintes VIH + ont reçu un TARV pour elles - mêmes

Trithérapie


Efficacité des associations d’ ARV en PTME chez des nourrissons

africains nourris au sein (1995-2004)

Nduati R, IAS 2007, Abs. TUBS202

Taux

de

tran

smis

sion

22

1213

Aucun

0

5

10

15

20

25

9,36,5

4,7 5

1,6

NVPdu

scZDV + 3TC

ScZD

V + NVPdu

sc* (Z

DV + 3TC) + N

VPdu

Mitra (Z

DV/3TC/N

VP)

Amata (ZD

V/3TC/N

VP)

Monothérapie ZD

V

*sc = short course (7 jours)

%

98

Dans le monde : 94% des nourrissons sont allaités au sein :

79% jusqu’à 12 mois 52% jusqu’à 24 mois,

Kesho Bora study (Burkina Faso, Kenya et Afr. du sud)I de Vincenzi et Kesho Bora study group abstract LBPEC01 XVth IAS cape Town 2009

Taux cumulé d’infection à VIHnaissance 6 semaines 6 mois 12 mois

Trithérapie ARV % (95% IC)

1,8 % (0,8-3,7)

3,3 % (1.9-5.6)

4,9 % (3.1-7.5)

5.5 % (3.6-8.4)

Short ARV% (95% IC)

2.2 % (1.2-4.3)

4,8 % (3.1-7.4)

8,5 % (6.1-11.8)

9.5 % (6.9-13)

40 % de réduction d’infection cumulée à 12 mois p=0,052


824 Mères CD4 : 200 – 500 (56% entre 200 et 350 ; médiane 335)De 28 – 36 sem à 6,5 mois post partumSoit (n= 413) : AZT + 3TC + LPV/r Soit (n= 411) : AZT + NVP sd début travailEnfant (n= 805 vivants) : NVP sd + AZT 1 semaine77 % d’allaitement maternel (durée médiane 21 mois)

Il n’y a pas eu d’augmentation des effets secondaires sous trithérapie

Transmission mère enfant* à 6 semaines selon la prophylaxie ou le traitement ARV

Botswana national data oct 2006- nov 2007 Tlale J et al. IAS Mexico City aug 2008 (Abs Th ACO4)

IMEA UNESCO 2 déc 09 6

* La plupart des enfants sont en allaitement artificiel

HAART plus efficace si débutée avant la grossesse chez les femmes avec des CD4 bas

Prophylaxie ou traitement ARVà quel seuil de CD4 ?



Pourcentage des femmes évaluées pour l'éligibilité au TARV

Rapport de situation ONUSIDA 2009

En 2008 34 % des femmes enceintes VIH + ont été évaluées soit cliniquement soit par le taux de CD4 pour l’éligibilité au traitement ARV

Par rapport aux CD4 :

Indications de la mise sous TARV chez les femmes enceintes (OMS 2009)

Stade OMS CD4 non disponibles

CD4 disponibles

1 Prophylaxie ARV Traitement ARVCD4 < 3502 Prophylaxie ARV

3 Traitement ARV Traitement ARV quel que soit le

taux de CD44 Traitement ARV


Rapport Yéni 2008

Stade clinique ou CD4 recommandations

Patients symptomatiques CDC classe C ou B

Débuter le TARV

Patients asymptomatiques avec CD4 < 350 /mm3

Débuter le TARV

Patients asymptomatiques avec CD4 > 350 / mm3

Envisager TARV siCV > 100.000 copiesBaisse rapide des CD4% des CD4 < 15 %Coinfection VHB ou VHCNéphropathie liée au VIH> 50 ans et /ou ayant des risques cardio vasculaires


When to Start: Indications for Initiation of Antiretroviral Therapy

DHHS Panel December 1, 2009


Panel’s Recommendations: • Antiretroviral therapy should be initiated in patients with a history of an AIDS-defining illness or with a CD4 T-cell count <350 cells/mm3. The data supporting this recommendation are stronger for those with a CD4 T- cell count <200 cells/mm3 and with a history of AIDS (AI) than for those with CD4 T-cell counts between 200 and 350 cells/mm3 (AII). • Antiretroviral therapy should also be initiated in the following groups of patients regardless of CD4 T-cell count:

a. Pregnant women (AI);b. Patients with HIV-associated nephropathy (AI); andc. Patients coinfected with HBV when treatment is indicated (BIII).

• Antiretroviral therapy is recommended for patients with CD4 counts between 350 and 500 cells/mm3• The necessity for patient adherence to a long-term drug regimen should be discussed in depth between the patient and clinician (AIII). Potential barriers to adherence should be identified and addressed before therapy is initiated.

Pourquoi fixer un seuil de 350 pour traiter ?ZEBS study Thea D. et al 2008


% de transmission (n= 1102)

Si CD4 < 200 : 47 % des enfants infectés

Quels ARV en terme d’efficacité ?Mma Bana study : 4 sites au Botswana

Femmes enceintes VIH +Avec allaitement maternel exclusif et sevrage à 6 mois de post partum

730 femmes

CD4 > 200 et aucun événement définissant le SIDA

CD4 < 200 ou événement définissant le SIDA

Obs : AZT + 3TC + NVP18-34 S.G. / indéfiniEnfant : NVP du + AZT 1 m

A : AZT + 3TC + ABC26-34 S.G. / 6 mois PPEnfant : NVP du + AZT 1 m.

« End point » primaire : CV indétectable à la naissance et à 6 m. PP« end point » secondaire : TME

170 femmesCohorte observ.

560 femmes randomisées

B : AZT+3TC+LPV/r 26 -34 S.G./6 mois PP enfant : NVP d.u.+ AZT 1 m

13UNESCO IMEA 2 déc 09

R. Shapiro et al : abstract WeLLB101, IAS Cape Town 2009

Mma Bana study : un essai randomisé comparant l’efficacité de différentes HAART sur la suppression

virologique et la TME au BotswanaBras VL < 400 copies /ml p TME (%)

N = 560 femmes Naissance (%)

Allaitement (%)

A (AZT + 3TC + ABC)Début : 24 – 36 sem

96 92 0,18 2 (3 in utero et 1

allaitement)

B (AZT + 3TC + LPV/r)Début : 24 – 36 sem

93 93 0,98 < 1(1 in utero)

Observationnelle (AZT + 3TC + LPV/r)Début : 18 – 34 sem

94 95 < 1( 1 in utero)


R. Shapiro et al : abstract WeLLB101, IAS Cape Town 2009

Quels ARV en terme de tolérance ?

• Pb avec la NVP si CD4 > 250 / mm3 *: risque de toxicité hépatique sévère (NVP ?**)

• 2 essais récents :– Mma Bana study ***– Kesho Bora study ****

Montrent la bonne tolérance des molécules utilisées identique à celle des femmes non enceintes


* Hitti J et al. JAIDS 2004 ; 36: 772-776 ** Ouyang DW et al. AIDS 23: 2425-30, 2009** R. Shapiro et al : abstract WeLLB101, IAS Cape Town 2009*** I de Vincenzi et Kesho Bora study group abstract LBPEC01 IAS cape Town 2009

Quels ARV pour la trithérapie ?• Un consensus : une trithérapie• Quelle trithérapie ?

• Si indication de traitement ARV

selon les premières lignes nationales : 2 INRT + 1 INNRT– Si CD4 < 250 / mm3 :

• AZT + 3TC + NVP alternative TDF + 3TC (FTC) + NVPÀ débuter le plus tôt possible

– Si CD4 > 250 / mm3• AZT + 3TC + EFV alternative TDF + 3TC (FTC) + EFVÀ débuter à partir de 14 S.A. (deuxième trimestre)

Hors des premières lignes nationales : 2 INRT + 1 IP/r• AZT + 3TC + LPV / rÀ débuter le plus tôt possible


Quels ARV pour la trithérapie ?

• Si indication de prophylaxie (CD4 > 350):

AZT + 3TC + LPV/r ou ABC ou EFV AZT + 3TC (ou FTC)+ EFV

À partir de la 14ème semaine

L’OMS (2009) garde une option : AZT ( à partir de 14 SA jusqu’à l’accouchement)NVP sd débute de travailAZT + 3TC durant travail et accouchement + 7 jours post partum

Si, dans tous les cas traitement ARV est instauré à vie.Qu’en est il de la prophylaxie ?


Essai SMART Smart Study group. NEJM 2006;355/2283-96

• 5472 femmes non enceintes adultes avec des CD4 > 350 à l’entrée (la plupart sous ART depuis plusieurs années, certaines naïves) et randomisées soit :– Bras Stop (épargne des médicaments, n = 2720)

• Redémarré quand CD4 < 250

– Bras Continu (VL indétectable, n = 2752)• Terminé précocement en raison de l’analyse par

interim qui a montré plus de morts, plus d’événements liés au SIDA et plus d’événements sérieux non liés au SIDA dans le bras stop


Effet de la discontinuation du TARV chez les femmes enceintes ? (1)

• Parmi les femmes naïves de TAR qui débutent une grossesse avec des CD4 > 350 /mm3 et qui initient un TARV pour la PTME les variations observées pour les CD4 et la CV étaient similaires durant la première année du post partum chez les femmes ayant arrêté ou continué le traitement après l’accouchement

• Aucune femme dans chaque groupe n’a évolué vers le sida ou la mort durant la première année du post partum

• Mais ... tendance à une augmentation des événements stade B du CDC chez les femmes en interruption de traitement ( RR 2.93 , 0.64 – 13.4)

• * WATTS et al 12th CROI 2005, LA, CA, abs S 109

IMEA 4émes rencontres Nord Sud 2 déc 09 20

Effet de la discontinuation du TARV chez les femmes enceintes ? (2)

• En revanche une autre étude avec sur un suivi de 32,5 mois tend à démontrer que les femmes ayant arrêté le traitement après une prophylaxie sont plus à même d’évoluer vers une IO* : – 172 femmes suivies en post partum : 123 TARV arrêté , 49 TARV

continué– En tout : 12 IO et 2 morts– Dans le groupe arrêt : 10 IO et 2 morts

* Onen OF et al J Int Assoc Physicians AIDS Care. 2008 Sep-Oct; 7 (5) : 245-51


Peut on arrêter sans problème une trithérapie ARV mise comme prophylaxie ?

• Des études complémentaires sont nécessaires• Il n’y a pas de réponse précise à ce jour (les directives de la DHHS* aux USA pour qui la grossesse est

une indication de TARV mentionnent en note : « For women who do not require antiretroviral therapy for their own health, consideration can be given to discontinuing

antiretroviral drugs postpartum» )


* Department of Health and Human Services

Problèmes relatifs aux ARV et concernant l l’enfant

• Le risque de malformations congénitales associées

• La prématurité • L’hypotrophie


Anomalies congénitales et enfants exposés aux ARV chez les mères VIH +

Townsend CL et al AIDS 2009;23(4):519-524

Non exposés aux ARV

Exposition ARV Trimestre 2 ou 3

Exposition ARVTrimestre 1

Taux d’anomalies congénitales mineures ou majeures

2,81 %14/498

2,7 %147 / 5427

3,1 %53/1708P = 0,690


Étude chez 8242 enfants nés de mères VIH + en Irelande et UK (1990 – 2007) Taux global d’anomalies majeures et mineures : 2,80 % (232 / 8242)etude

Pas de différence selon la classe d’ARV durant le premier trimestre p = 0,363Pas de différence selon la date de mise sous ARVPas de différence avec les enfants exposés à EFV (p = 0,672) ou ddI (p = 0,816) durant le premier trimestre

Pas d’augmentation du risque d’anomalies congénitales avec l’exposition aux ARV

Prématurité et exposition aux ARV

• La prématurité * : l’examen de 13 cohortes prospectives et d’une étude

rétrospective montre que les ARV prescrits pendant la grossesse n’augmentent pas le risque de prématurité

[odds ratio(OR) 1.01, 95% confidence interval (CI) 0.76–1.34]

* AP. Kourtis et al AIDS 2007, 21:607–615


CD4 TARV pre accouchement (j) Prématurité (n) % OR

> 500 <30>30total

43/77121/712164/789

55,817

20,80,16

0,10-0,26

351-500 < 30> 30total

27/5694/661

121/717

48,214,216,9

0,180,10-0,31

201-350 < 30> 30total

45/63124/779169/842

71,415,920,1

0,080,04-0,13

< 200 < 30> 30total

10/3285/49795/529

31,317,118

0,450,21-0,99

IMEA 4émes rencontres Nord Sud 2 déc 09 26

Favorable pregnancy outcomes with reduction of abortion, stillbirth and prematurity rates in a large cohort of HIV+ women in Southern Africa receiving

(HAART) for prevention of mother-child- transmissionIAS Cape Town 2009 Dream program, Marazzi et al abstract TUAC 102

La prématurité était associée à une courte durée ou l’absence d’HAART, avec une réduction globale de 70,8% sous HAART (OR 0,27%, CL 95 % 0,15-0,50)

Faible poids de naissance (<2500g) chez les enfants nés de mères VIH+ selon le régime ARV chez les

femmes avec une indication de TARV


Ekouevi D.K. et al : AIDS 2008;22(14):1815-20.

HAART débutée pendant la grossesse : OR = 2,12 (1,15 -4,65)HAART débutée avant la grossesse :OR = 2,88 (1,10 – 7,51)

HAART est associé chez les femmes enceintes africaines avec infection VIH nécessitant TARV à un augmentation des hypotrophes.

Estimate of the annual number of infant infections averted through the provision of antiretroviral prophylaxis to HIV-positive pregnant women,

globally, 1996–2008

1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008

60 000

50 000

40 000

20 000

0

30 000

10 000

70 000

1997 1999 2001 2003 2005 2007

Infa

nt

infe

ctio

ns

avert

ed

Figure II 28UNESCO IMEA 2 déc 09

Conclusions

• Il semble qu’on puisse progressivement évoluer vers un nouvel aspect de la PTME considérée comme le « traitement d’une femme enceinte »

• Si le dépistage peut être effectué sur l’ensemble des structures de CPN, la prise en charge des femmes enceintes VIH + doit se faire au niveau de centres identifiés, au personnel formé et équipés d’un plateau technique suffisant; les uns et les autres devant fonctionner en parfaite synergie.

• Comme tout traitement ARV , ce traitement est il « à vie » ou peut-on l’arrêter sans risque chez les femmes n’ayant pas d’indication de mise sous traitement ?


DIU VIH Ouagadougou juin 08 30

ptme : vers un traitement universel des mères vih + c. courpotin unesco imea 2 déc 091

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