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UNIVERSITE PARIS-‐EST VAL DE MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ANNEE 2016 N°
THESE POUR LE DIPLÔME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : NEUROLOGIE
Présentée et soutenue publiquement le 28 Juin 2016 à Paris
Par
Camille TAFANI épouse de l’ESCALOPIER Élève de l’école du Val-‐de-‐Grâce -‐ Paris
Ancienne élève de l’École du Service de Santé des Armées de Lyon-‐Bron
Née le 08/04/1988 à Toulon
SUIVI LONGITUDINAL ET DETECTION PRECOCE DES POLYNEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES (PNCI) EVALUEES PAR
LE SCORE CLINIQUE TNSc Jury :
Président : Monsieur le Professeur Khê HOANG-‐XUAN
Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Damien RICARD
Assesseurs : Monsieur le Professeur Christian DENIER
Monsieur le Docteur Thierry MAISONOBE
Monsieur le Docteur Dimitri PSIMARAS
LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque Universitaire
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UNIVERSITE PARIS-‐EST VAL DE MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ANNEE 2016 N°
THESE POUR LE DIPLÔME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : NEUROLOGIE
Présentée et soutenue publiquement le 28 Juin 2016 à Paris
Par
Camille TAFANI épouse de l’ESCALOPIER Élève de l’école du Val-‐de-‐Grâce -‐ Paris
Ancienne élève de l’École du Service de Santé des Armées de Lyon-‐Bron
Née le 08/04/1988 à Toulon
SUIVI LONGITUDINAL ET DETECTION PRECOCE DES POLYNEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES (PNCI) EVALUEES PAR
LE SCORE CLINIQUE TNSc Jury :
Président : Monsieur le Professeur Khê HOANG-‐XUAN
Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Damien RICARD
Assesseurs : Monsieur le Professeur Christian DENIER
Monsieur le Docteur Thierry MAISONOBE
Monsieur le Docteur Dimitri PSIMARAS
LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque Universitaire
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RESUME Introduction : Les polyneuropathies chimio-‐induites (PNCI) sont fréquentes et ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients. Le Total Neuropathy Score (TNSc) simple, spécifique et sensible semble adapté à leur évaluation clinique qui demeure un enjeu majeur en oncologie. Objectif : Décrire le taux de PNCI défini par un score TNSc>6 chez des patients recevant des chimiothérapies neurotoxiques. Patients et méthodes : Recueil prospectif des données cliniques et réalisation du score TNSc chez patients initialement indemnes de neuropathie et traités par sels de platine ou taxanes ou alcaloïdes de pervenche en bi-‐centrique (hôpital du Val de Grâce et l’hôpital Cochin), avant le début et à chaque cure de chimiothérapie. Résultats : 83 patients ont été inclus entre octobre 2013 et mars 2016. 54 patients ont reçu de l’oxaliplatine,et 19 des taxanes (paclitaxel, docetaxel). Les taux de PNCI augmentaient progressivement 21%, 35%, 53% et 21%, 48%, 67% respectivement sous oxaliplatine et sous taxanes selon la dose cumulée de chimiothérapie reçue. Une hypoesthésie à la piqure, une hypopallesthésie, une hyporeflexie étaient dépistées par le score TNSc avant même que les patients ne se plaignent. Conclusion : Notre étude donne au TNSc toute sa valeur dans l’appréciation des modifications chimio-‐induite du nerf périphérique avant même la phase symptomatique et désigne des facteurs de risque de PNCI tels que le score TNSc initial, et le diabète. MOTS-‐CLES : neuropathies périphériques/ effets indésirables des médicaments/ protocoles poly chimiothérapie antinéoplasique/ évaluation des symptômes TITLE : Early detection of chemotherapy induced neuropathy with the clinical score TNSc by longitudinal follow-‐up SUMMARY Introduction: Chemotherapy induced polyneuropathy (CIPN) is a frequent and serious complication, having an impact on quality of life. The Total Neuropathy Score (TNSc) simple, sensitive and specific appears to be appropriate to assess CIPN, which remains one of the key issues in oncology. Objective: Describe PNCI rate, defined by a TNSc score >6 in neurotoxic chemotherapy treated patients with cancer. Patients and methods: Prospective bi center (Val de Grâce and Cochin hospital) analysis of the clinical data patients with no pre existing neuropathy, using TNSc before initiation of neurotoxic chemotherapy (platinum drugs, taxanes, vinca alkaloids) and at each chemotherapy cycle. Results: 83 patients were included between october 2013 and march 2016. 54 patients received oxaliplatin and 19 patients received taxans. PNCI increased gradually with cumulative dose of chemotherapy, 21%, 35%, 53% and 21%, 48%, 67% respectively with oxaliplatin and taxanes. Reduced pin sensibility, vibration sensibility and deep tendon reflexes were early identified with TNSc, before patient complaining of symptoms. Conclusion: The TNSc is a reliable method to assess changes in CIPN even before patients complaining of symptoms and to identify early predictors of PNCI as TNSc at baseline and diabetes. KEYWORDS : peripheral neuropathy/ drugs side effetcts/ antineoplasic combined chemotherapy protocols/ symptom assessment
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A NOTRE DIRECTEUR DE THESE
Monsieur le Professeur Damien RICARD
Professeur agrégé de l’École du Val-‐de-‐Grâce
Service de neurologie, Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce
Sans votre disponibilité, votre soutien et votre aide précieuse, cette thèse n’existerait
pas. Nous vous remercions infiniment d’avoir inspiré le sujet de cette thèse et d’avoir accepté
de la diriger. Nous espérons que celui-‐ci est à la hauteur de votre investissement. Qu’il soit
l’expression de notre profonde gratitude.
A NOTRE PRESIDENT DE THESE
Monsieur le Professeur Khê HOANG-‐XUAN
Professeur des Université-‐Praticien Hospitalier
Service de neurologie Mazarin, Hôpital de la Pitié Salpêtrière
Vous nous avez fait le grand honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse.
Nous vous remercions de votre disponibilité et de l’intérêt que vous avez bien voulu porter à
notre travail. Nous vous prions d’accepter l’assurance de nos sentiments respectueux et
dévoués.
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A NOS JUGES
Monsieur le Professeur Christian DENIER
Professeur des Universités-‐Praticien Hospitalier
Service de neurologie, Hôpital du Kremlin-‐Bicêtre
Vous avez été à l’origine de notre intérêt pour la pathologie neuro-‐musculaire lors de
notre semestre d’interne au sein de votre service. Vous avez accepté de juger notre travail et
de nous accompagner pour ce moment important. Puissiez-‐vous trouver ici l’expression de nos
sincères remerciements.
Monsieur le Docteur Thierry MAISONOBE
Praticien Hospitalier
Département de neurophysiologie, Hôpital de la Pitié Salpêtrière
Vous nous avez tant appris dans le domaine de la pathologie neuro-‐musculaire lors de
notre semestre d’interne au sein de votre service. Votre patience et clairvoyance au près des
patients sont un modèle pour nous. Nous vous remercions d’avoir accepté de participer à
notre jury de thèse. Soyez assuré de notre gratitude.
Monsieur le Docteur Dimitri PSIMARAS
Praticien Hospitalier
Service de neurologie Mazarin, Hôpital de la Pitié Salpêtrière
Vous nous avez accompagné lors de nos premiers pas en électrophysiologie. Vous nous
faites l’honneur de juger ce travail. Nous vous témoignons toute notre reconnaissance et notre
estime. Recevez ici nos plus sincères remerciements.
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ÉCOLE DU VAL-‐DE-‐GRÂCE
A Monsieur le médecin général inspecteur François PONS
Directeur de l’École du Val-‐de-‐Grâce
Professeur agrégé du Val-‐de-‐Grâce
Officier de la Légion d’honneur
Commandeur de l’Ordre National du Mérite
A Monsieur le médecin général Jean-‐Bertrand NOTTET
Directeur adjoint de l’École du Val-‐de-‐Grâce
Professeur agrégé du Val-‐de-‐Grâce
Chevalier de la Légion d’honneur
Officier de l’Ordre National du Mérite
Chevalier des Palmes académiques
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HOPITAL D’INSTRUCTION DES ARMEES DU VAL-‐DE-‐GRÂCE
A Monsieur le médecin général Inspecteur CONESSA
Médecin-‐Chef de l’Hôpital d’Instruction des Armées du Val-‐de-‐Grâce
Professeur agrégé du Val-‐de-‐Grâce
Chevalier de la Légion d’honneur
Chevalier de l’Ordre National du Mérite.
A Monsieur le médecin en Chef Thierry de GRESLAN
Chef du service de neurologie de l’hôpital d’Instruction des Armées du Val-‐de-‐Grâce
Chevalier de l’Ordre National du Mérite.
Nous vous remercions pour votre présence bienveillante, vos précieux conseils tout au
long de notre internat. Nous sommes très fiers de vous présenter ce travail, et de pouvoir
travailler au sein de votre service.
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SERMENT D’HIPPOCRATE Traduction d’Emile Littré :
Ὄμνυμι Ἀπόλλωνα ἰητρὸν, καὶ Ἀσκληπιὸν, καὶ Ὑγείαν, καὶ Πανάκειαν, καὶ θεοὺς πάντας τε καὶ πάσας, ἵστορας ποιεύμενος, ἐπιτελέα ποιήσειν κατὰ δύναμιν καὶ κρίσιν ἐμὴν ὅρκον τόνδε καὶ ξυγγραφὴν τήνδε. Ἡγήσασθαι μὲν τὸν διδάξαντά με τὴν τέχνην ταύτην ἴσα γενέτῃσιν ἐμοῖσι, καὶ βίου κοινώσασθαι, καὶ χρεῶν χρηίζοντι μετάδοσιν ποιήσασθαι, καὶ γένος τὸ ἐξ ωὐτέου δελφοῖς ἴσον ἐπικρινέειν ἄῤῥεσι, καὶ διδάξειν τὴν τέχνην ταύτην, ἢν χρηίζωσι μανθάνειν, ἄνευ μισθοῦ καὶ ξυγγραφῆς, παραγγελίης τε καὶ κροήσιος καὶ τῆς λοιπῆς ἁπάσης μαθήσιος μετάδοσιν ποιήσασθαι υἱοῖσί τε ἐμοῖσι, καὶ τοῖσι τοῦ ἐμὲ διδάξαντος, καὶ μαθηταῖσι συγγεγραμμένοισί τε καὶ ὡρκισμένοις νόμῳ ἰητρικῷ, ἄλλῳ δὲ οὐδενί. Διαιτήμασί τε χρήσομαι ἐπ' ὠφελείῃ καμνόντων κατὰ δύναμιν καὶ κρίσιν ἐμὴν, ἐπὶ δηλήσει δὲ καὶ δικίῃ εἴρξειν. Οὐ δώσω δὲ οὐδὲ φάρμακον οὐδενὶ αἰτηθεὶς θανάσιμον, οὐδὲ ὑφηγήσομαι ξυμβουλίην τοιήνδε. […]. Ἁγνῶς δὲ καὶ ὁσίως διατηρήσω βίον τὸν ἐμὸν καὶ τέχνην τὴν ἐμήν. Οὐ τεμέω δὲ οὐδὲ μὴν λιθιῶντας, ἐκχωρήσω δὲ ἐργάτῃσιν νδράσι πρήξιος τῆσδε. Ἐς οἰκίας δὲ ὁκόσας ἂν ἐσίω, ἐσελεύσομαι ἐπ' ὠφελείῃ καμνόντων, ἐκτὸς ἐὼν πάσης δικίης ἑκουσίης καὶ φθορίης, τῆς τε ἄλλης καὶ φροδισίων ἔργων ἐπί τε γυναικείων σωμάτων καὶ νδρῴων, ἐλευθέρων τε καὶ δούλων. Ἃ δ' ἂν ἐν θεραπείῃ ἢ ἴδω, ἢ κούσω, ἢ καὶ ἄνευ θεραπηίης κατὰ βίον νθρώπων, ἃ μὴ χρή ποτε ἐκλαλέεσθαι ἔξω, σιγήσομαι, ἄρρητα ἡγεύμενος εἶναι τὰ τοιαῦτα. Ὅρκον μὲν οὖν μοι τόνδε ἐπιτελέα ποιέοντι, καὶ μὴ ξυγχέοντι, εἴη ἐπαύρασθαι καὶ βίου καὶ τέχνης δοξαζομένῳ παρὰ πᾶσιν νθρώποις ἐς τὸν αἰεὶ χρόνον · παραβαίνοντι δὲ καὶ ἐπιορκοῦντι, τ ναντία τουτέων. « Je jure par Apollon médecin, par Esculape, Hygie et Panacée, par tous les dieux et toutes les déesses, et je les prends à témoin que, dans la mesure de mes forces et de mes connaissances, je respecterai le serment et l’engagement écrit suivant : mon Maître en médecine, je le mettrai au même rang que mes parents. Je partagerai mon avoir avec lui, et s’il le faut je pourvoirai à ses besoins. Je considérerai ses enfants comme mes frères et s’ils veulent étudier la médecine, je la leur enseignerai sans salaire ni engagement. Je transmettrai les préceptes, les explications et les autre parties de l’enseignement à mes enfants, à ceux de mon Maître, aux élèves inscrits et ayant prêtés serment suivant la loi médicale, mais à nul autre. Dans toute la mesure de mes forces et de mes connaissances, je conseillerai aux malades le régime de vie capable de les soulager et j’écarterai d’eux tout ce qui peut leur être contraire ou nuisible. Jamais je ne remettrai du poison, même si on me le demande, et je ne conseillerai pas d’y recourir. […]. Je passerai ma vie et j’exercerai mon art dans la pureté et le respect des lois Je ne taillerai pas les calculeux, mais laisserai cette opération aux praticiens qui s’en occupent. Dans toute maison où je serai appelé, je n’entrerai que pour le bien des malades. Je m’interdirai d’être volontairement une cause de tort ou de corruption, ainsi que toute entreprise voluptueuse à l’égard des femmes ou des hommes, libres ou esclaves. Tout ce que je verrai ou entendrai autour de moi, dans l’exercice de mon art ou hors de mon ministère, et qui ne devra pas être divulgué, je le tairai et le considérerai comme un secret. Si je respecte mon serment sans jamais l’enfreindre, puissè-‐je jouir de la vie et de ma profession, et être honoré à jamais parmi les hommes. Mais si je viole et deviens parjure, qu’un sort contraire m’arrive !»
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REMERCIEMENTS PERSONNELS A Nicolas mon mari, Clotilde notre fille et aux enfants qui suivront, pour votre indéfectible soutien et votre amour. Vous êtes ma force et ma raison d’être.
« Aime et fais ce que tu veux ! » Saint Augustin A mes parents et grands-‐parents pour leur amour depuis toujours. Merci de croire en moi. A mes beaux-‐parents, pour leur présence rassurante et leur soutien. A mes frères et sœurs, beaux-‐frères et belles-‐sœurs ; Jérôme, Camille, Pauline, Louis, Constance et Mathilde pour notre complicité de chaque jour. A toute l’équipe du service de neurologie du Val de Grâce pour leur soutien, leur bonne humeur ; plus particulièrement merci aux médecins, Monsieur Renard, Magali, Marie, Flavie, Madani, Eve, aux infirmiers Sébastien, Christine, Pierre, Elodie, aux orthophonistes et psychomotricienne Marie, Virginie, Mathilde, Julie, Hélène, Anne-‐Emmanuelle. A Mehdi, pour son merveilleux travail de chef de projet et le recueil de données, pour son soutien tout au long de la rédaction de cette thèse, et pour ses précieux conseils de statistiques, cela n’était pas gagné d’avance. Sans toi cette thèse n’aurait pas vu le jour. A mes co-‐internes militaires des premiers jours plus particulièrement Jessica, Anzyme, Emilie, Eliott, Marie. A mes co-‐internes civils Maeva, Bastien, Nicolas, Sarah, Anne-‐Laure, Majo, Nadia et plus particulièrement à Clothilde et Ophélie qui ont su m’entourée à mon retour de congé maternité. A toute l’équipe du service de médecine interne du Val de Grâce où j’ai fait mes premiers pas d’interne, plus particulièrement au Pr Carmoi et au Dr Lecoules pour leur patience et enseignement. A mes supers chefs rencontrés au Kremlin-‐Bicêtre, à la fondation Rothschild, à la Pitié Salpêtrière et plus particulièrement aux docteurs; Cécile Cauquil, Céline Labeyrie, Claire Dussaule, Adeline Not, Guillemette Beaudonnet, Jennifer Aboab, Laure Grosliere, Michael Obadia, Romain Deschamps, Antoine Gueguen, Agusti Alentorn, Ludovic Nguyen, qui m’ont appris tant de choses et toujours dans la bonne humeur. Au service de neurophysiologie de la Pitié Salpêtrière et plus particulièrement aux docteurs Emmanuel Fournier, Thierry Maisonobe, Dimitri Psimaras, Karine Viala, Timothée Lenglet, Rabab Debs, Marie Annick Toulouse, Tania Stojkovic pour leur enseignement riche et leurs staffs animés. A mes copines de toujours Clémence, Elise, Coline et Fanfan rencontrées au gré de mes déménagements. A mes amis de la boâte ; Audrey (présente depuis le premier jour, matricule oblige) et Victor, Violaine (ma bizuthe adorée) et Fred, Eliott et Julia, Pierre et Chrystelle, Emilie et James (et Clémence), Louise et Mathieu, Julie, Mariette et Louis, Anais et Nicolas, Laurys et Lauriane, JB et Charlotte, Romain, PA et Béa, Mathieu et Sophie, Nath et Damien, Popo et Petit, Marielle, Virginie, Anne-‐Sophie et Damien
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SOMMAIRE
LISTE DES TABLEAUX ....................................................................................................................... 14
LISTE DES FIGURES ............................................................................................................................ 15 LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................... 17
1. INTRODUCTION ........................................................................................................................... 18 1.1 EPIDEMIOLOGIE ET INDICATION DES CHIMIOTHERAPIES NEUROTOXIQUES ............................................ 19 1.1.1. Epidémiologie ......................................................................................................................................... 19 1.1.2 Indication des chimiothérapies neurotoxiques ......................................................................... 20
1.2 DIFFERENTS TYPES DE NEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES .................................................................... 20 1.2.1. Sels de platines (Oxaliplatine, Cisplatine, Carboplatine) ..................................................... 21 1.2.2. Vinca alcaloïdes (Vincristine, Vinblastine, Vinorelbine) ...................................................... 24 1.2.3. Taxanes (Paclitaxel, Docetaxel) ...................................................................................................... 26 1.2.4. Epothilones ............................................................................................................................................... 27 1.2.5. Bortezomib ............................................................................................................................................... 28
1.3. IMPORTANCE DES POLY NEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES .................................................................... 29 1.4 PHYSIO-‐ANATOMIE DU SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE ...................................................................... 29 1.4.1. Anatomie ................................................................................................................................................... 29 1.4.2. Physiologie ............................................................................................................................................... 32
1.5. PHYSIOPATHOLOGIE DES NEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES .................................................................. 34 1.5.1. Pathogénèse des neuropathies induites par les sels de platine ......................................... 36 1.5.2. Pathogénèse des neuropathies induites par les vinca alcaloïdes ..................................... 37 1.5.3. Pathogénèse des neuropathies induites par les taxanes ...................................................... 37 1.5.4. Pathogénèse des neuropathies induites par les épothilones .............................................. 38 1.5.4. Pathogénèse des neuropathies induites par le bortezomib ................................................ 38
1.6 PREVENTION/TRAITEMENT DES POLY NEUROPATHIES CHIMIO INDUITES ............................................. 39 1.6.1. Prévention ................................................................................................................................................ 39 1.6.2. Traitements symptomatiques .......................................................................................................... 41
1.7. DETECTION DES POLYNEUROPATHIES ET DE L’ETAT PRE-‐MORBIDE DES NERFS PERIPHERIQUES SOUS CHIMIOTHERAPIE. .................................................................................................................................................. 42 1.7.1. Questionnaires ........................................................................................................................................ 42 1.7.2. Examen clinique ..................................................................................................................................... 44 1.7.3. Score composite ..................................................................................................................................... 44 1.7.3. Test neurophysiologique et autres méthodes de détection ................................................. 45
2. OBJECTIFS ........................................................................................................................................ 49 2.1 PRIMAIRE : ....................................................................................................................................................... 49 2.2 SECONDAIRES : ................................................................................................................................................ 49
3. MATERIEL ET METHODES ........................................................................................................... 50 3.1. PATIENTS ........................................................................................................................................................ 50 3.1.1 Critères d’inclusion ................................................................................................................................ 50 3.1.2 Critères de non-‐inclusion .................................................................................................................... 50
3.2 PRISE EN CHARGE A L’INCLUSION ................................................................................................................. 51 3.2.1. Le recueil des données anamnestiques ........................................................................................ 51 3.2.2 L’évaluation clinique ............................................................................................................................. 52 3.2.3. Réalisation du TNSc ............................................................................................................................. 52
3.3. LE SUIVI AU COURS DE LA CHIMIOTHERAPIE .............................................................................................. 53 3.4. LE SUIVI A DISTANCE DE LA CHIMIOTHERAPIE (AU DELA DE 6 MOIS) .................................................... 53
12
3.5. ESTIMATION DES INTERVALLES DE DOSES CUMULEES DE CHIMIOTHERAPIE ......................................... 54 3.6 DEFINITION DE LA PERIODE PRE-‐SYMPTOMATIQUE .................................................................................. 55 3.7. ANALYSE STATISTIQUE .................................................................................................................................. 55
4. RESULTATS ...................................................................................................................................... 57 4. 1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS A L’INCLUSION .................................................................................. 57 4.1.1 Répartition en âge et sexe ................................................................................................................. 58 4.1.2 Comorbidités hors diabète ................................................................................................................. 59 4.1.3 Tumeur à l’origine de la chimiothérapie neurotoxique ....................................................... 60
4. 2. TYPE DE CHIMIOTHERAPIE NEUROTOXIQUE REÇUE AU COURS DE L’ETUDE .......................................... 61 4.3. TNSC INITIAL ................................................................................................................................................. 62 4.4. ANALYSE EN SOUS-‐GROUPE, PAR TYPE DE CHIMIOTHERAPIE NEUROTOXIQUE REÇUE ......................... 63 4.4.1 Patients sous oxaliplatine ................................................................................................................... 63 4.4.2 Patients sous taxanes (carboplatine-‐paclitaxel ou docetaxel) ........................................... 72 4.4.3 Patients sous Carboplatine-‐Vinorelbine ....................................................................................... 82
4.5 ENSEMBLE DES PATIENTS SUIVIS A DISTANCE DE LA CHIMIOTHERAPIE .................................................. 91 4.5.1. Délai moyen de réalisation de l’évaluation à distance de la dernière cure chimiothérapie ................................................................................................................................................... 91 4.5.2. Caractéristiques des patients symptomatiques et asymptomatiques à distance de la chimiothérapie ................................................................................................................................................... 92 4.5.3. Caractéristiques des patients suivis à distance pendant la chimiothérapie ................ 94
4.6. ANALYSE DU SOUS-‐GROUPE DES PATIENTS DIABETIQUES ........................................................................ 94 4.6.1. Avant le début de la chimiothérapie .............................................................................................. 94 4.6.2. Pendant la chimiothérapie neurotoxique ..................................................................................... 95 4.6.3. Evaluation à distance de la chimiothérapie ................................................................................ 96
5. DISCUSSION ..................................................................................................................................... 98 5.1. LE TNSC, UN BON SCORE DE SUIVI DES NERFS CHEZ LES PATIENTS RECEVANT UNE CHIMIOTHERAPIE Y COMPRIS AVANT LA PHASE SYMPTOMATIQUE ..................................................................................................... 98 5.2. TNSC > 6, CRITERE PERTINENT DISTINGUANT LES PATIENTS AVEC SOUS SANS PNCI ? .................. 101 5.3. LE TNSC AVANT LE DEBUT DE LA CHIMIOTHERAPIE, SEUL FACTEUR PREDICTIF DE SYMPTOMES A LONG TERME ......................................................................................................................................................... 102 5.3.1 Rôle du diabète dans la survenue de PNCI ............................................................................... 103 5.3.2. Rôle des statines dans la survenue de PNCI ............................................................................ 104 5.3.3. Le TNSc était plus élevé initialement chez les patients recevant une chimiothérapie par carboplatine-‐vinorelbine, rôle des comorbidités ? .................................................................. 104
5.4. LE DELTA TNSC MOYEN AU COURS DE LA CHIMIOTHERAPIE IDENTIQUE SELON LE TYPE DE CHIMIOTHERAPIE REÇUE, MAIS UN SCORE TNSC >6 EN COURS DE CHIMIOTHERAPIE PREDICTIF D’UNE SYMPTOMATOLOGIE PERSISTANTE ? ................................................................................................................. 105 5.5. PERTINENCE DES ITEMS DU TNSC ............................................................................................................ 106 5.6. CAS PARTICULIER DE L’OXALIPLATINE ; LE TNSC NE DISTINGUE PAS LA TOXICITE AIGUE TRANSITOIRE ET TOXICITE CHRONIQUE ..................................................................................................................................... 107 5.7. COMMENT POURSUIVRE LES ETUDES POUR LA COMPREHENSION DU DEVELOPPEMENT, LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DES PNCI ? ................................................................................................. 107 5.8. IMPLICATIONS PRATIQUES ......................................................................................................................... 108
7. CONCLUSION ................................................................................................................................. 110
8. BIBLIOGRAPHIE .......................................................................................................................... 111 9. ANNEXES ........................................................................................................................................ 122 ANNEXE 1 : NCI-‐CTC V 3.0 .............................................................................................................................. 122 ANNEXE 2: NEUROPATHIC PAIN SCALE (NPS) .............................................................................................. 123
13
ANNEXE 3: DOULEUR NEUROPATHIQUE 4 (DN4) ......................................................................................... 125 ANNEXE 4: FACT/GOG-‐NTX (THE FUNCTIONAL ASSESSMENT OF CANCER THERAPY/GYNECOLOGIC ONCOLOGY GROUP-‐NEUROTOXICITY) 4ÈME VERSION. .................................................................................. 126 ANNEXE 5: NUMERIC RATING SCALE FOR PAIN ............................................................................................... 129 ANNEXE 6: EORTC QOL-‐CIPN20 (EUROPEAN ORGANISATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER QUALITY OF LIFE QUESTIONNAIRE CHEMOTHERAPY INDUCED PERIPHERA NEUROPATHY 20) 130 ANNEXE 7: CIPN-‐R-‐ODS .................................................................................................................................. 132 ANNEXE 8: MISS .................................................................................................................................................. 135 ANNEXE 9: TOTAL NEUROPATHY SCORE CLINICAL VERSION (TNSC) ....................................................... 136 ANNEXE 10: TOTAL NEUROPATHY SCORE (TNS) ........................................................................................ 140
14
LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 Types classifications, caractéristiques et fonctions des fibres nerveuses (82) ........ 31
Tableau 2 Récents essais évaluant l'efficacité dans le prévention et le traitement de PNCI
(130) ....................................................................................................................................................................... 41
Tableau 3 Différentes méthodes de détection des neuropathies chimio induites (130) ........... 47
Tableau 4 Caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion ...................................................... 58
Tableau 5 Type de chimiothérapie reçue au cours de l'étude ............................................................... 62
Tableau 6 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous oxaliplatine ........................................... 64
Tableau 7 Caractéristiques pendant le suivi des patients sous oxaliplatine ................................... 65
Tableau 8 Evolution des différents items au stade pré-‐symptomatique sous oxaliplatine ...... 65
Tableau 9 Facteurs de risque de PNCI plus de 6 mois après l’arrêt du traitement par
oxaliplatine ........................................................................................................................................................... 72
Tableau 10 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous taxanes ................................................. 73
Tableau 11 Caractéristiques des patients pendant le suivi sous taxanes ......................................... 74
Tableau 12 Evolution des différents items du TNSc au stade pré-‐symptomatique sous
taxanes ................................................................................................................................................................... 75
Tableau 13 Facteurs de risque de PNCI plus de 6 mois après l’arrêt du traitement par
taxanes ................................................................................................................................................................... 82
Tableau 14 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous carboplatine-‐vinorelbine ............. 83
Tableau 15 Caractéristiques des patients pendant le suivi sous carboplatine-‐vinorelbine ..... 84
Tableau 16 Evolution des différents items du TNSc au stade pré-‐symptomatique sous
carboplatine-‐vinorelbine ............................................................................................................................... 85
Tableau 17 Facteurs de risque de PNCI plus de 6 mois après l’arrêt du traitement par
carboplatine-‐vinorelbine ............................................................................................................................... 91
Tableau 18 Caractéristiques initiales de la population d’étude suivie à distance de la
chimiothérapie ................................................................................................................................................... 93
Tableau 19 Caractéristiques pendant le suivi des patients ayant bénéficié d'une évaluation
à distance de la chimiothérapie ................................................................................................................... 94
Tableau 20 Utilisation du score TNSc lors d'études de cohorte prospective dans la
littérature .............................................................................................................................................................. 99
Tableau 21 Valeurs normales de pallesthésie en population générale avec le diapason de
Rydel-‐Seiffer (170) ......................................................................................................................................... 102
15
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Schéma du nerf périphérique (79) ................................................................................................ 30
Figure 2 : Stades successifs des relations entre cellules de Schwann et axone pendant le
développement (81). ........................................................................................................................................ 31
Figure 3 Courbe du potentiel d'action .............................................................................................................. 34
Figure 4 Pathogénèse de la neuropathie chimio-‐induite et changements morphologiques
associés (89) ........................................................................................................................................................ 35
Figure 5 Effet neurotoxique des différentes chimiothérapies (90) ..................................................... 36
Figure 6 Schéma de l'étude .................................................................................................................................... 54
Figure 7 Inclusion des patients ............................................................................................................................ 57
Figure 8 Pyramide des âges de la population d'étude à l'inclusion ..................................................... 59
Figure 9 TNSc initial (avant le début de la chimiothérapie) chez les patients consommant
ou non au moins 1 verre d'alcool par jour .............................................................................................. 60
Figure 10 TNSc initial chez les patients ayant comme traitement une statine ou non ............... 60
Figure 11 TNSc à l'inclusion pour groupe de chimiothérapie ................................................................ 63
Figure 12 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) sous oxaliplatine par
intervalle de dose cumulée ........................................................................................................................... 66
Figure 13 Evolution du TNSc au cours du traitement par oxaliplatine .............................................. 67
Figure 14 Evolution de chaque item du TNSc sous oxaliplatine ........................................................... 69
Figure 15 Pourcentage de patients symptomatiques et asymptomatiques (Q1 et Q2 TNSc =
0) à chaque visite et évolution TNSc à chaque visite sous oxaliplatine ..................................... 70
Figure 16 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) par intervalle de dose
cumulée sous taxanes ...................................................................................................................................... 76
Figure 17 Evolution du TNSc au cours du taitement par taxanes ........................................................ 77
Figure 18 Evolution de chaque item du TNSc sous taxanes .................................................................... 79
Figure 19 Pourcentage de patients symptomatiques et asymptomatiques (Q1 et Q2 TNSc =
0) à chaque visite et évolution du TNSc à chaque visite sous taxanes ....................................... 80
Figure 20 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) par intervalle de dose de
vinorelbine sous carboplatine-‐vinorelbine ............................................................................................ 86
Figure 21 Evolution du TNSc au cours du traitement par carboplatine-‐vinorelbine selon la
dose de vinorelbine .......................................................................................................................................... 87
16
Figure 22 Evolution du TNSc au cours du traitement par carboplatine-‐vinorelbine selon la
dose de carboplatine ........................................................................................................................................ 87
Figure 23 Evolution de chaque item du TNSc sous carboplatine-‐vinorelbine selon la dose
de vinorelbine ..................................................................................................................................................... 89
Figure 24 Pourcentage de patients symptomatiques et asymptomatiques (Q1 et Q2
TNsc=0) et évolution du TNSc à chaque visite sous carboplatine-‐vinorelbine ...................... 90
Figure 25 TNSc initial (avant le début de la chimiothérapie) dans la population diabétique
et non diabétique ............................................................................................................................................... 95
Figure 26 Taux de neuropathie clinique (TNSc>6) au cours de la chimiothérapie dans la
population diabétique et non diabétique ................................................................................................ 96
Figure 29 Taux de patients symptomatiques plus de 6 mois après la fin de la
chimiothérapie dans la population diabétique et non diabétique ............................................... 97
17
LISTE DES ABREVIATIONS
Cx Cure numero x
EMG Electromyogramme
EMG Electromyogramme
ET Ecart-‐type
FGS Functional Grading Scale
NDS Neurological disability score
NSS Neurological symptom score
ONT Onco-‐Neuro-‐Tox
PNCI Polyneuropathie chimio-‐induite
Q question
ROT Réflexe ostéo-‐tendineux
SNA Système nerveux autonome
TNSc Total Neuropathy Score clinical version
18
1. INTRODUCTION
De nombreux progrès ont été réalisés dans le diagnostic et le traitement des cancers, en
conséquence il y a maintenant environ 28 millions de patients ayant survécus au cancer, les
« cancer survivors », à travers le monde (31). La qualité de vie à long terme des patients est
une préoccupation croissante, avec, en France en 2008, 3 millions de personnes ayant eu
un cancer au cours de leur vie.
La chimiothérapie constitue une des modalités thérapeutiques dans le traitement de
nombreuses pathologies tumorales ; notamment le cancer du poumon, le cancer du sein, le
cancer colorectal, le cancer des testicules et les hémopathies. L’intensification des
traitements et l’amélioration de la durée de la survie des patients atteints de tumeurs ces
dernières années ont fait apparaître certaines complications de ces traitements
cytotoxiques, notamment sur le nerf périphérique. Il s’agit d’une complication fréquente et
potentiellement sévère ; en effet, c’est le deuxième facteur limitant après les complications
hématologiques. Les PNCI peuvent avoir un impact sur la qualité de vie des patients, avec
une symptomatologie persistante à distance de la chimiothérapie. Il est donc primordial
d’être attentif aux complications des chimiothérapies sur le système nerveux périphérique
et de mieux connaître les poly neuropathies chimio induites, leur physiopathologie,
d’optimiser leur évaluation clinique et de développer des traitements neuroprotecteurs. Il
s’agit d’un problème majeur pour l’oncologie à ce stade des avancées thérapeutiques.
Le centre OncoNeuroTox (ONT) – établi sur deux sites spécialisés : le service de
neurologie Mazarin du groupe hospitalier de la Pitié Salpêtrière (dédié aux complications
neurologiques périphériques) et le service de neurologie de l’hôpital d’instruction des
armées du Val de Grâce (dédié aux complications centrales)-‐ a pour objectif la prise en
charge des patients atteints de complications neurologiques des traitements anticancéreux.
Ce centre réalise des actions concrètes pour la prise en charge des patients. On peut citer
l’organisation d’une réunion de concertation multidisciplinaire dédiée à la discussion des
dossiers des patients atteints de complications neurologiques des traitements
anticancéreux, mais aussi l’organisation de la filière de soins et de la formation médicale
continue ; la participation à la recherche, aux essais cliniques, à la rédaction de
recommandations de bonnes pratiques et des documents d’information des patients. Un de
ses objectifs est la caractérisation clinique et la quantification des poly neuropathies
19
chimio-‐induites qui constitue l’objet de ce travail. Il s’agit d’un préliminaire à la
compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-‐tendent cette complication
de la chimiothérapie nécessaire pour le développement de traitements préventifs ou
curatifs.
1.1 Epidémiologie et indication des chimiothérapies neurotoxiques
1.1.1. Epidémiologie
1.1.1.1. Le cancer
Selon l’organisation mondiale de la santé, en 2012, le fardeau mondial du cancer
s’élève à 14,1 millions de nouveaux cas et 8,2 millions de décès par cancer (70). En France
chaque année le nombre de nouveaux diagnostics de cancer est estimé à 355 000 (200 000
hommes et 155 000 femmes) et le nombre de décès par cancer, à 148 000 (85 000 hommes
et 63 000 femmes) (92). Ces chiffres ont considérablement augmenté entre 1980 et 2012
(+110% en France). Les cancers les plus fréquents sont le cancer de la prostate, le cancer
du poumon et le cancer du côlon chez l’homme et le cancer du sein, le cancer colorectal et
le cancer du poumon chez la femme.
Le cancer représente la première cause de mortalité en France. Le nombre de décès
par cancer est en augmentation. Cette augmentation est attribuable à l’évolution
démographique (augmentation et vieillissement), alors que le risque de décéder par cancer
a notablement diminué. La réduction de la mortalité est la résultante de plusieurs facteurs,
dont le principal est un meilleur accès global aux diagnostics précoces via les dépistages.
Mais les progrès réalisés dans les soins apportés aux personnes, dont la chimiothérapie, et
la prolongation des traitements par élargissement des possibilités thérapeutiques
constituent un facteur majeur de réduction de la mortalité En conséquence le nombre de
patients survivants au cancer est en augmentation. En France, le nombre de personnes de
15 ans et plus en vie en 2008 et ayant eu un cancer au cours de leur vie est de l'ordre de
3 millions. En 2008, toutes localisations confondues, la prévalence partielle à 5 ans, c’est à
dire le nombre de personnes de 15 ans et plus ayant eu un diagnostic au cours des 5 années
précédentes et toujours en vie, est estimée à prés de 1,1 million en France (93).
20
1.1.1.2. La chimiothérapie
A l’heure actuelle, la chimiothérapie fait partie du traitement de référence de
nombreux cancers, et ce de façon croissante. En France 292 407 patients ont été traités par
chimiothérapie dans les établissements de santé en 2013 (+ 2 % chaque année depuis
2010) dont près de 80 % pour l'une des cinq localisations suivantes : appareil digestif, sein,
sang, respiratoire et thorax. L’âge moyen des patients traités par chimiothérapie est de
63,7 ans chez l’homme et de 61 ans chez la femme (94).
1.1.2 Indication des chimiothérapies neurotoxiques
Les chimiothérapies neurotoxiques sont largement prescrites avec des indications
dans un grand nombre de cancers.
Les indications thérapeutiques retenues dans le Vidal des sels de platines sont les
cancers épidermoïdes, du testicule, de l’ovaire, du col de l’utérus, de la sphère O.R.L, de
l’œsophage, de la vessie, bronchiques et de l’estomac pour le cisplatine, le cancer colorectal
stade III en traitement adjuvant ou au stade métastatique pour l’oxaliplatine, le cancer de
l’ovaire, le cancer bronchique à petites cellules et le cancer des voies aéro-‐digestives
supérieures pour le carboplatine.
Les taxanes (paclitaxel, docetaxel) sont prescrits en association aux sels de platines
dans les cancers du poumon, du sein, des ovaires, également dans les cancers gastriques,
des voies aérodigestives supérieures pour le docetaxel.
Les alcaloïdes de pervenche (vincristine, vinblastine, vinorelbine), sont largement
utilisés dans les hémopathies (leucémies aigues, myélomes, lymphomes) et les tumeurs
solides y compris le cancer du sein, le cancer du poumon.
Le bortezomib est un des traitements de choix du myélome.
Quant aux épothilones A et B ils n’ont pas actuellement d’AMM (autorisation de mise
sur le marché) en France, ils sont commercialisés aux Etats-‐Unis notamment dans le
traitement du cancer du sein.
1.2 Différents types de neuropathies chimio-‐induites
Le système nerveux périphérique est sensible à l’effet de certains traitements
notamment les chimiothérapies cytotoxiques utilisées en cancérologie. La neurotoxicité de
21
ces chimiothérapies représente en effet l’un des premiers facteurs limitant leur utilisation.
Les manifestations cliniques d’une telle neurotoxicité dépendent de la chimiothérapie
utilisée selon différentes présentations cliniques possibles, avec des signes d’atteinte
motrice, sensitivomotrice ou principalement sensitive, associée ou non à une
dysautonomie. Ces atteintes peuvent altérer la qualité de vie des patients pendant le
traitement et peuvent s’installer de manière définitive avec des séquelles et parfois une
aggravation possible, bien après l’arrêt de la chimiothérapie. Nous proposons une revue
des tableaux cliniques liés à l’atteinte du système nerveux périphérique par type de
chimiothérapies neurotoxiques.
1.2.1. Sels de platines (Oxaliplatine, Cisplatine, Carboplatine)
Les sels de platines sont des agents antinéoplasiques utilisés depuis les années 1970
et les neuropathies périphériques induites par ces agents sont bien connues en oncologie
(8).
Le tableau clinique assez stéréotypé est celui d’une neuropathie sensitive non
longueur dépendante dont l’atteinte prédomine sur les grosses fibres nerveuses. La
sensibilité thermo-‐algique et la force musculaire sont relativement bien préservées, en
général. Les résultats sont contradictoires concernant l’atteinte dysautonomique associée.
Dans l’étude de Boogerd en 1990 (28) 2 patients sur 11 traités par du Cisplatine avaient
des signes dysautonomiques, alors qu’aucun patient sur 29 patients traités par cette même
molécule n’avait de dysautonomie dans l’étude de Earl en 1998 (66).
Les premiers signes de neuropathie périphérique induite par les sels de platines
sont une diminution de la pallesthésie au niveau des orteils et des chevilles, des
paresthésies à type de picotements, et d’engourdissement au niveau des orteils et des
doigts pouvant être rapidement douloureuses. Une exposition prolongée à l’agent de
chimiothérapie peut induire une aggravation des symptômes avec une perte des réflexes
ostéo-‐tendineux, une hypopallesthésie plus proximale et des troubles de l’équilibre avec
ataxie à la marche, parfois très invalidante (8). L’existence d’un signe de Lhermitte dans les
formes sévères ou d’une atteinte cochléaire peut orienter le diagnostic (68, 97). Ce
phénomène constitue une caractéristique de la PNCI au cisplatine. À terme, il existe une
amélioration clinique à l’arrêt du traitement dans deux tiers des cas, mais le plus souvent
partielle (8) Les PNCI aux sels de platines sont liées à la dose cumulée de l’agent de
22
chimiothérapie (76, 80, 162, 166) ainsi qu’à leur dose intensité (50, 128). Les neuropathies
périphériques induites par des sels de platine se développent généralement pendant le
traitement et les symptômes peuvent persister dans les 2 à 6 mois après arrêt de la
chimiothérapie avec une récupération qui reste partielle (118). Plusieurs facteurs de
risque, tels que l’âge, la consommation d’alcool, le diabète, le tabagisme peuvent induire
une exacerbation des neuropathies induites par les sels de platine (128, 166).
1.2.1.1. Cisplatine
L’apparition de symptômes sous cisplatine survient dans 30-‐40% des cas chez les
patients recevant du cisplatine lorsqu’une dose cumulée de 500-‐600 mg/m² est atteinte
(144), il s’agit d’une neuropathie sévère chez 10% des patients (166). L’utilisation de
cisplatine liposomale semble permettre la réduction des neuropathies périphériques (30,
156). Une neuropathie au cisplatine reste détectable chez 20% des patients évalués entre
23 et 33 ans après la fin du traitement, 10% d’entre eux restent symptomatiques (76). La
dose cumulée de cisplatine reste le premier facteur de risque de la persistance de ces
neuropathies (entre 250 et 350 mg/m²). Cette neuropathie peut apparaître après l’arrêt du
traitement ou continuer à progresser pendant plusieurs mois après l’arrêt des sels de
platine, phénomène appelé « coasting » ou roue libre (8).
1.2.1.2. Oxaliplatine
C’est le plus récent des dérivés de platine. Il induit deux tableaux neuropathiques
différents:
-‐ Une neuropathie aigue, caractéristique chez 80% des patients recevant cette
chimiothérapie dès les premières cures, dans les heures suivant l’injection. Elle se
manifeste par l’apparition de paresthésies des extrémités, de la région péri-‐orale et
de contractions musculaires, plus particulièrement lors de l’exposition au froid.
D’autres manifestations, telles que des troubles visuels, des troubles laryngés, ainsi
que des crampes aux mollets persistantes induites par la marche, peuvent
apparaitre chez certains patients recevant de l’oxaliplatine (136, 175). Ce tableau,
reflet d’une hyperexcitabilité des fibres nerveuses périphériques par blocage des
canaux sodiques persiste pendant quelques jours suite à la perfusion, mais reste
réversible (8). Le degré de la toxicité aigüe pourrait prédire la sévérité de la toxicité
chronique, notamment si la sensibilité au froid perdure pendant toute l’inter-‐cure
23
(19, 135). La prévention est essentielle ; celle-‐ci repose sur des mesures d’isolement
vis à vis du froid pendant la séance de cure et dans les heures qui suivent.
-‐ Une polyneuropathie sensitive chronique apparaissant à partir de six cycles le plus
souvent (pour une dose cumulée de 510 mg/m²), mais avec une moindre fréquence
et une moindre sévérité que celle secondaire au cisplatine (8). La neuropathie
chronique induite à l’oxaliplatine persiste pendant l’inter-‐cure et s’amplifie avec
l’augmentation de la dose cumulée (16, 77, 137). Une neuropathie périphérique
sévère induite à l’oxaliplatine (telle que décrite ci-‐dessus) a été observée chez 10%
des patients ayant reçu des doses cumulées de 510 à 765 mg/m². Cette neuropathie
sévère peut être retrouvée chez 50% des patients ayant reçu une dose cumulée de
1000mg/m² ou plus (60, 155). La neuropathie à l’oxaliplatine reste partiellement
réversible chez 80% des patients et totalement réversible chez 40% des patients 6 à
8 mois après la fin du traitement (15). Cependant les neuropathies induites par
l’oxaliplatine peuvent persister jusqu’à 6 ans après la fin du traitement chez plus de
35% des patients (34, 140) et elles peuvent être exacerbées par une chirurgie du
fait de l’hémolyse chirurgicale libérant l’oxaliplatine accumulé dans les érythrocytes
(78). Il a été montré que les techniques d’excitabilité sensorielle pouvaient prédire
une atteinte chronique induite par l’oxaliplatine (137).
De nombreuses études ont montré que certains polymorphismes de gènes
permettraient d’identifier les patients à haut risque de PNCI chronique : le polymorphisme
de la glutathion S-‐transférase P1 (Ile105Val), celui de la sous unité alpha 1 du canal sodium
SCN1A (T1067A T/T) peuvent avoir un rôle dans l’augmentation du risque d’apparition
d’une neuropathie induite à l’oxaliplatine (24, 77, 91, 99, 107, 108, 111, 113, 124, 125, 146,
157, 177). Le polymorphisme du résidu 33 de l’intégrine Beta-‐3 (IGTB3) pourrait être un
bio marqueur de prédiction de l’incidence et de la sévérité d’une neuropathie chronique
induite à l’oxaliplatine (7)
1.2.1.3 Carboplatine
Les neuropathies périphériques induites par le carboplatine (utilisé aux doses
conventionnelles) sont, quant à elles, beaucoup moins fréquentes et moins invalidantes que
les neuropathies au cisplatine ou à l’oxaliplatine (87, 166). Elles n’affectent que 6% des
patients traités à des doses de 300 mg/m². Il n’existe pas de dose toxique connue dans la
littérature.
24
Etude électro physiologique des poly neuropathies induites par les sels de platine
Les études de conductions nerveuses montrent une atteinte principalement
sensitive chez les patients présentant une neuropathie périphérique induite par des sels de
platines avec une réduction des amplitudes des potentiels sensitifs (14, 16, 50, 59, 137,
162). Les vitesses de conductions des nerfs moteurs restent normales pendant le
traitement.
1.2.2. Vinca alcaloïdes (Vincristine, Vinblastine, Vinorelbine)
Ce groupe d’agents de chimiothérapie comporte des alcaloïdes d’origine naturelle
(Vincristine et Vinblastine) et d’autres alcaloïdes semi-‐synthétiques (vinorelbine,
vindesine, vinflunine) (8). Les 3 agents les plus communément utilisés en oncologie sont la
vincristine, la vinblastine et la vinorelbine.
1.2.2.1. Vincristine
La toxicité à la Vincristine, molécule la plus ancienne et la plus neurotoxique de cette
classe médicamenteuse, est une poly neuropathie axonale sensitivomotrice dose
dépendante. L’incidence exacte des neuropathies induite par la Vincristine reste peu claire,
du fait de l’hétérogénéité des protocoles de chimiothérapie prescrits pour les différents
types de tumeurs. L’incidence en est estimée jusqu’à 57% selon les séries pour des doses
allant de 2 à 6 mg/m² voire même 8 mg/m² (40, 148) (8). Elle entraine, dans un premier
temps, une diminution voire une abolition des réflexes ostéo-‐tendineux ainsi que des
paresthésies (40, 148), et des dysesthésies distales (au niveau des doigts et orteils) (61, 64)
pouvant entrainer une gêne fonctionnelle dans la vie quotidienne (lâchage d’objets,
écriture difficile…). Cette atteinte est lente à récupérer et précède généralement de peu la
survenue d’une atteinte motrice avec faiblesse musculaire, le plus souvent irréversible. Une
hypopallesthésie est rarement retrouvée (40, 61, 148), mais peut être diagnostiquée chez
20% des patients alors que la perception de la position des articulations reste inchangée
(169). D’autres symptômes à type de dysautonomie peuvent apparaître tels que
constipations, jusqu’à l’iléus paralytique (148), hypotension orthostatique ou des troubles
sphinctériens (102). La neuropathie induite par la Vincristine (ou les alcaloïdes de
pervenche en général) est dose-‐dépendante, et son administration à hautes doses peut
induire des douleurs neuropathiques. Les patients ayant reçu une dose d’au moins 4mg/m²
ont une réduction ou une abolition des réflexes achilléens, ceux ayant reçu une dose totale
25
entre 2 et 6 mg/m² présentent des paresthésies distales d’intensité modérée (148). Les
patients ayant reçu une dose de 8 mg/m² développent une faiblesse musculaire et des
troubles de la marche (148). La neuropathie à la Vincristine est généralement réversible à
l’arrêt du traitement dans 66% des cas, avec une durée moyenne de persistance des
symptômes de 3 mois (8) et un rétablissement des réflexes ostéo-‐tendineux en dehors des
réflexes achilléens (141). Cependant, une majoration des symptômes peut également
survenir après l’arrêt du traitement à hautes doses de Vincristine chez 30% des patients,
phénomène appelé « coasting » ou roue libre (169).
Dans certains cas rapportés dans la littérature, l’administration de Vincristine peut
occasionner des tableaux sévères déficitaires sensitivomoteurs à type de syndrome de
Guillain Barré (21). L'administration intrathécale de Vincristine peut provoquer une grave
radiculomyeloencephalopathie ascendante, mortelle dans la plupart des cas (142).
Une autre forme de la Vincristine, la Vincristine liposomale, a été développée dans le
but d’améliorer l’efficacité sans pour autant augmenter la neurotoxicité. Des résultats
contradictoires sont reportés, avec une survenue de neuropathies sensitivomotrices chez
12 à 55% des patients traités (149), avec des neuropathies jugées sévère chez 7 à 34% des
patients (149).
Une insuffisance hépatique (148), ou une neuropathie périphérique héréditaire type
Charcot Marie Tooth (79), peuvent représenter des facteurs de risque de survenue de
neuropathie à la Vincristine. L’âge et les carences nutritives quant à eux n’ont pas été
démontrés comme des facteurs de risque (161).
1.2.2.2. Vinblastine
La Vinblastine peut induire une neuropathie qui reste cependant moins sévère que
celle induite par la Vincristine se limitant à des paresthésies et une aréflexie sans déficit
moteur (8).
1.2.2.3. Vinorelbine
La vinorelbine quant à elle peut induire une légère neuropathie axonale
sensitivomotrice, impliquant une atteinte des grosses fibres nerveuses sans atteintes des
26
fibres C (8). Les symptômes les plus communs, sont une abolition des réflexes ostéo-‐
tendineux, des paresthésies et une hypopallesthésie. La neuropathie à la vinorelbine est
aussi dose-‐dépendante (même si la dose toxique reste mal décrite dans la littérature du fait
de la rareté des neuropathies induites par la vinorelbine) et reste réversible après arrêt du
traitement (133).
Etude électro physiologique des poly neuropathies induites par les vinca-‐alcaloides
A l’examen électro physiologique, une baisse d’amplitude des potentiels d’action des
nerfs sensitifs et moteurs est rapportée. Bien que les symptômes et les signes d’atteintes
sensitives s’améliorent après l’arrêt du traitement, la baisse de l’amplitude des potentiels
d’actions des nerfs sensitifs persiste chez la majorité des patients (40). Seule une légère
réduction de la vitesse de conduction nerveuse est démontrée dans les fibres soit
sensorielles ou motrices, même dans le cadre d'une PNCI sévère (61).
1.2.3. Taxanes (Paclitaxel, Docetaxel)
Le paclitaxel et le docetaxel (les 2 taxanes les plus couramment utilisés) sont des
agents de stabilisation des microtubules et sont reconnus pour leur efficacité dans le
traitement d’un grand nombre de tumeurs solides. La neuropathie associée aux taxanes
constitue le premier effet secondaire non-‐hématologique induisant une modification de
doses voir le changement de ligne thérapeutique (176).
La neuropathie induite par les taxanes, s’exprime cliniquement par des paresthésies
distales symétriques longueur dépendantes accompagnées ou non de douleurs. Toutes les
modalités sensitives peuvent être atteintes. L’examen clinique met en évidence une
hypopallesthésie, une hypoesthésie au tact et à la piqure, ainsi qu’une abolition précoce des
réflexes ostéo-‐tendineux (13). Des anomalies cliniques motrices sont souvent associées,
mais elles restent discrètes.
Cette toxicité est plus prononcée et plus fréquente sous paclitaxel que sous
docetaxel (54). Cependant l’incidence des neuropathies induites par les deux agents de
chimiothérapie est liée à la dose cumulée reçue. Une neuropathie cliniquement prouvée est
observable chez les patients ayant reçu une dose cumulée de 1000mg/m² de paclitaxel et
de 400 mg/m² de docetaxel (112). L’utilisation en association de carboplatine ou de
27
cisplatine avec des taxanes induit une augmentation de l’incidence de neuropathie, même à
des doses inférieures, bien que plusieurs études restent contradictoires à ce sujet (8). Par
ailleurs le risque d’exacerbation des neuropathies induites par le paclitaxel semble être lié
au protocole d’administration (3 semaines vs perfusion hebdomadaire), l’incidence de
neuropathies étant plus faible chez les patients recevant du paclitaxel hebdomadaire (121).
Les patients âgés ne présentent pas de risque plus important de développer une
neuropathie induite par les taxanes, comparés à une population de patients plus jeunes
(17).
L’utilisation de paclitaxel lié à de l’albumine d’origine humaine (nab-‐paclitaxel)
permettrait une plus grande efficacité tout en diminuant la neurotoxicité. Un suivi à plus
long terme des patients sous nab-‐paclitaxel est nécessaire pour confirmer ces résultats (56,
116, 127).
De manière générale, les neuropathies induites par les taxanes restent le plus
souvent réversibles dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Des symptômes sensitifs
peu gênants peuvent persister et s’installer de manière plus au moins chronique dans un
minorité de cas (8).
Etude électro physiologique des poly neuropathies induites par les taxanes
Des anomalies électro physiologiques sont retrouvées chez les patients souffrant de
neuropathies induites par les taxanes, telles que la diminution de l’amplitude des potentiels
sensitifs, voire leur abolition indiquant une atteinte axonale. A hautes doses, une atteinte
des potentiels moteurs peut s’installer (176).
1.2.4. Epothilones
Les épothilones font partie de la seconde génération d’agents de stabilisation des
microtubules. Ils furent décrits comme étant des macrolides fongicides, mais leur capacité
à induire une polymérisation des microtubules a été mise en évidence lors d’études in vitro.
Ces études ont montré que les épothilones ont un effet comparable à celui des taxanes sur
la tubuline, induisant un empaquetage des microtubules qui entraine l’arrêt de la mitose
(55).
28
Même si une neuropathie périphérique est un des effets secondaires potentiels liés
aux épothilones, les caractéristiques cliniques ainsi que l’impact réel de ces neuropathies et
leur détection et quantification restent encore mal définies (8). Les neuropathies induites
par les épothilones sont généralement sensitives, peu sévères et réversibles, et donc un
suivi à plus long terme des patients traités par des épothilones est nécessaire pour évaluer
leur impact à distance du traitement (8).
Etude électrophysiologique des poly neuropathies induites par les épothilones
A ce jour aucune étude électro physiologique n’a été réalisée chez les patients traités
par épothilones.
1.2.5. Bortezomib
Le bortezomib est un inhibiteur du protéasome 20S (contenu dans le protéasome 26S)
perturbant plusieurs voies de signalisations cellulaires. Il induit une neuropathie dose
dépendante sensitive plus que motrice avec des sensations douloureuses, des brûlures, des
dysesthésies, des engourdissements distaux associés à une hypoesthésie en
gant/chaussette, troubles de la proprioception et diminution, voire abolition, des réflexes
ostéotendineux (20). Le QST (Quantitative Sensory Test) a permis de révéler que la
neuropathie douloureuse est due à une atteinte des 3 types de fibres nerveuses : les fibres
Aβ, Aδ et C (41). Une faiblesse musculaire d’intensité légère à sévère aux membres
inférieurs peut survenir chez 10% des patients à une dose cumulée de 35.6 mg/m² (8). Elle
peut être invalidante, avec plus de la moitié des patients traités atteints, nécessitant une
modification de dose, ce qui peut diminuer l’efficacité du traitement chez ces patients
traités pour un myélome multiple (126).
Des tableaux compatibles avec une neuropathie démyélinisante subaiguë ou chronique
sous bortezomib ont été décrits pouvant être en rapport avec un mécanisme immun lié au
bortezomib lui-‐même qui modulerait l’inflammation et la réponse immune (35).
Etude électro physiologique des poly neuropathies induites par le bortezomib
L’étude de la conduction nerveuse sensitive met en évidence une diminution des
amplitudes des potentiels sensitifs aux membres inférieurs notamment sur le nerf sural
29
(12). L’étude de la conduction nerveuse motrice peut mettre en évidence une diminution
des amplitudes des potentiels d’action moteurs. Des ralentissements discrets des vitesses
de conduction sensitive et motrice en distal ainsi qu’une augmentation des latences distales
motrices ont été rapportés. Des neuropathies démyélinisantes ont été décrites. (35)
1.3. Importance des poly neuropathies chimio-‐induites
La prévalence des PNCI n’est pas connue. Une revue systématique incluant 31
études observationnelles prospectives montre que sur un total de 4179 patients, 1960
patients ont développé une PNCI. La prévalence des PNCI était de 68,1% (IC 95% 57,7-‐
78,4) un mois après la fin de la chimiothérapie, 60,0% (36,4-‐81,6) à 3 mois et 30% (6,4-‐
53,5) au-‐delà de 6 mois. Il existait une grande hétérogénéité des données entre les
différentes études, également dans la méthode d’évaluation des PNCI (5 méthodes
différentes ; NCI-‐CTC, TNSc, EORTc, QLQ-‐C30, neurophysiologie). Cette prévalence était
variable en fonction du type de chimiothérapie reçue (sels de platine, taxanes, vinca
alcaloïdes, épothilones, bortezomib) (151).
Compte tenu du nombre de patients recevant une chimiothérapie neurotoxique, la PNCI
constitue un problème de santé publique.
1.4 Physio-‐anatomie du système nerveux périphérique
Afin de reprendre les mécanismes physiopathologiques connus de l’atteinte du
système nerveux périphérique par les différents agents neurotoxiques, un rappel de la
physio-‐anatomie est nécessaire.
1.4.1. Anatomie
Les nerfs sont constitués de fibres nerveuses groupées au sein d’enveloppes
conjonctives regroupées en fascicules et entourées d’un tissu conjonctif nommé épinèvre
(prolongement des méninges). Dans l’épinèvre cheminent les vaisseaux nourriciers ou vasa
nervorum. Les fascicules nerveux sont eux-‐mêmes composés d’un certain nombre de fibres
nerveuses (axones des neurones constituant le nerf) et de tissu conjonctif nommé
30
endonèvre ; ils sont séparés de l’épinèvre par le périnèvre délimitant les différents
fascicules (Figure 1).
Figure 1 : Schéma du nerf périphérique (164)
Chaque fibre nerveuse est constituée du prolongement d’un neurone (l’axone) dont
le corps cellulaire est situé soit dans la corne antérieure de la moelle (fibres motrices), dans
le ganglion rachidien (fibres sensitives) ; zone particulièrement vulnérable du système
nerveux périphérique où la barrière hémato-‐nerveuse est la plus perméable (4) ; soit dans
un ganglion de la chaine sympathique (fibres végétatives). Les cellules de Schwann
constituent des cellules de soutien le long de la fibre nerveuse et sont au contact de l’axone
sur toute sa longueur. Pour les fibres amyéliniques, chaque cellule de Schwann entoure
plusieurs axones ; pour les fibres myélinisées, chaque cellule de Schwann est annexée à un
seul axone autour duquel elle s’enroule et se différencie pour constituer un segment de
myéline entre deux nœuds de Ranvier (Figure 2).
31
Figure 2 : Stades successifs des relations entre cellules de Schwann et axone pendant le
développement (37).
Classifications des fibres nerveuses
De multiples classifications des fibres nerveuses existent, fondées sur le diamètre
des fibres nerveuses, leur myélinisation ou non qui conditionne leur vitesse de conduction
(Tableau 1).
Tableau 1 Types classifications, caractéristiques et fonctions des fibres nerveuses (171)
Type de fibre
Classification d’Erlanger-‐Gasser
Classification de Lloyd-‐Hunt
Myélinisation
Diamètre (μm)
Vitesse de conduction (m/s)
Fonction
Sensitives Aαβ Ia +++ 12-‐25 50-‐120 Proprioception Ib Organe de Golgi
(tendons) II +++ 5-‐12 30-‐70 Sensibilité cutanée
(tact) Aδ III + 2-‐5 10-‐30 Pression cutanée,
température C IV 0 0,4-‐1,2 0,5-‐2 Douleur Motrices Aα +++ 15-‐20 50-‐120 Muscles squelettiques Aγ +++ 5-‐12 30-‐70 Fuseaux
neuromusculaires Végétatives
B + <3 3-‐15 SNA: fibres pré-‐ganglionnaires
C 0 0,3-‐2 0,2-‐2,5 SNA: fibres post ganglionnaire
32
1.4.2. Physiologie
1.4.2.1. De l’axone (51, 63)
Dans le système nerveux périphérique, comme dans le système nerveux central, le
maintien de l’intégrité fonctionnelle et structurelle des prolongements neuronaux, axones
et dendrites, repose sur un trafic intra-‐neuronal intense de protéines, de macromolécules
et d’organites. Toute synthèse protéique provient du corps cellulaire puisque l’axone est
dénué de ribosome. L’ensemble des constituants de l’axone provient donc du corps
cellulaire et est véhiculé par le flux axonal. Ce trafic est bidirectionnel : antérograde vers les
terminaisons pré synaptiques, et rétrograde vers le corps cellulaire. Lorsque cette
machinerie est défaillante, les prolongements les plus longs sont les premiers menacés,
donnant lieu au processus de la dégénérescence distale rétrograde. Les transports intra-‐
neuronaux sont assurés par les microtubules (chaînes d’hétéro dimères d’α-‐ et β-‐
tubuline) auxquels sont attachées des protéines motrices.
-‐Transport axonal antérograde
Les protéines motrices sont des kinésines attachées d’un côté au microtubule et de l’autre
côté au matériel transporté. Il faut distinguer un transport rapide et un transport lent.
Le transport rapide (300 ± 100 mm par jour) joue un rôle essentiel dans le renouvellement
des canaux ioniques, présents dans la membrane de l’axone sur toute sa longueur, et dans
la transmission synaptique en acheminant les enzymes contrôlant la biosynthèse des
neuromédiateurs dans les terminaisons axonales.
Le transport lent (1-‐10 mm par jour), marqué par de multiples arrêts en cours de route,
véhicule des constituants plus volumineux tels que microfilaments et neurofilaments.
-‐Transport axonal rétrograde
Les molécules motrices sont la dynéine et la dynactine. Il s’agit d’un transport rapide,
essentiel pour le transport rétrograde de facteurs neurotrophiques signalant l’état distal du
prolongement neuronal.
Un trafic bidirectionnel permet donc au neurone et à ses prolongements de s’adapter avec
une souplesse fonctionnelle remarquable aux besoins qualitatifs ou quantitatifs, et de
répondre aux impératifs de la plasticité neuronale.
-‐Rôle du transport axonal dans la maintenance des gaines de myéline
33
Les cellules de Schwann assurent l’élaboration des protéines spécifiques et des divers
phospholipides entrant dans la constitution de la gaine de myéline. L’axone joue un rôle
trophique sur les cellules de Schwann myélinisantes et assure le maintien de l’intégrité des
gaines de myéline. Toute perturbation du transport axonal a un retentissement sur les
gaines myélinisées.
Du fait de leur éloignement du corps cellulaire dont ils sont issus, les axones sont
particulièrement sensibles au microenvironnement de l’endonèvre. Celui-‐ci est maintenu
stable grâce à un système vasculaire complexe et à une barrière le séparant de l’extérieur.
Cette barrière, assurée par des jonctions serrées entre les cellules endothéliales et les
cellules du périnèvre, n’est cependant pas totalement imperméable et permet de maintenir
la composition des fluides endoneuronaux, grâce à un transfert au travers des capillaires et
des cellules périneurales dotés de vésicules de pinocytose. En définitive, l’altération des
trafics moléculaires réciproques entre corps cellulaires et terminaisons axonales (d’origine
mécanique, toxique, métabolique) bouleverse un équilibre dynamique essentiel et explique
certains aspects des neuropathies périphériques.
1.4.2.2. De la conduction nerveuse (63, 172)
La conduction de l’influx nerveux est la principale fonction du nerf périphérique.
La conduction nerveuse résulte d’un transfert de charges électriques de part et d’autre de
la membrane cellulaire, phospholipidique, isolante. Le potentiel d’action, est une onde
électrique se propageant le long des fibres nerveuses. Ce sont les canaux sodiques (Na+)
rapides qui sont mis en jeu lors de la dépolarisation et les canaux potassiques (K+) pendant
la deuxième partie du potentiel et la repolarisation. Au repos, la membrane est polarisée (-‐
90mV), les canaux sodiques et potassiques sont alors fermés. Après une stimulation, la
membrane se dépolarise passivement. A -‐35mV, le canal sodique s’ouvre brusquement
(phase d’activation), le canal potassique voltage dépendant s’ouvre alors à son tour, mais sa
conductance plus faible rend la dépolarisation plus lente. Le potentiel membranaire atteint
alors +40mV en moyenne (Figure 3). La phase suivante est une période d’inactivation. Afin
d’éviter toute propagation du potentiel d’action dans toutes les directions, une période
réfractaire absolue (inactivation des canaux sodiques) suit chaque stimulation ainsi qu’une
période réfractaire relative (inactivation en deçà d’un certain seuil des canaux
potassiques). Une dysfonction des canaux ioniques provoque un ralentissement des
vitesses de conduction, voire un bloc de conduction, des décharges ectopiques ou une
34
hyperpolarisation membranaire (6).
Figure 3 Courbe du potentiel d'action
La conduction est très différente selon que la fibre est myélinisée ou non. Les fibres
myélinisées présentent des canaux sodiques rapides regroupés au niveau des nœuds de
Ranvier, ce qui crée un champ électrique important lors de la dépolarisation. Les canaux
potassiques sont rassemblés près de ces nœuds. L’influx se propage de façon saltatoire
entre les nœuds de Ranvier en s’amplifiant progressivement, puisque le champ électrique
créé est suffisant pour dépolariser deux ou trois nœuds de Ranvier successifs. Le temps de
conduction est alors limité par le seul temps de dépolarisation du nœud lui-‐même. Les
canaux ioniques des fibres non myélinisés sont répartis uniformément le long de la fibre.
La conduction de l’onde électrique est alors beaucoup plus lente, car le potentiel d’action se
propage par contiguïté. Les fibres amyéliniques ont donc une conduction lente (0,5-‐
2,5m/s), alors que les fibres myélinisées une conduction d’autant plus rapide que leur
diamètre est important (12-‐70m/s).
1.5. Physiopathologie des neuropathies chimio-‐induites
Les différents types d’agents de chimiothérapie peuvent affecter différentes
structures du système nerveux périphérique (Figure 4) (22, 131).
.
35
Figure 4 Pathogénèse de la neuropathie chimio-‐induite et changements morphologiques
associés (88)
La PNCI est principalement due à une axonopathie. La nature de la neuropathie
chimio-‐induite dépend des caractéristiques de la fibre nerveuse atteinte, en fonction de
l’agent de chimiothérapie utilisé (Figure 4, 5).
36
Figure 5 Effet neurotoxique des différentes chimiothérapies (134)
1.5.1. Pathogénèse des neuropathies induites par les sels de platine
Le ganglion rachidien reste la première cible des sels de platine. Les taux de sels de
platine mesurés au niveau des ganglions rachidiens sont corrélés à la sévérité de la
neuropathie (80). Même si la plupart de ces résultats ont été obtenus dans des modèles
animaux avec du cisplatine, la pathophysiologie des neuropathies périphériques induites
par le carboplatine et l’oxaliplatine reste semblable (46).
Deux mécanismes sont proposés pour expliquer la physiopathologie des
neuropathies induites par les sels de platine. Le premier est la modification de la structure
tertiaire de l’ADN par les dérivés de platine (122, 158). Cet effet sur l’ADN altère le cycle
cellulaire, et en résulte une surexpression de la cycline D1 et l’hyper-‐phosphorylation de la
protéine du rétinoblastome (protéine qui exerce un contrôle négatif du cycle cellulaire),
37
avec le passage des neurones différenciés du ganglion rachidien dans un cycle cellulaire,
induisant ainsi une apoptose (75). Le second mécanisme d’atteinte proposé implique un
stress oxydatif et une atteinte mitochondriale induisant ainsi une apoptose neuronale
(178). La neuropathie pourrait être due à une baisse de l’activité des enzymes intervenant
dans l’excision des bases de l’ADN et dans la régulation du stress oxydatif (95). Les
neuropathies induites par les sels de platine pourraient aussi être liées à l’augmentation de
l’activité de la protéine p53 et le relargage du cytochrome C par les mitochondries,
indépendamment de l’activation du récepteur fas (123). Par ailleurs, l’activation des
protéines p38 et ERK1/2 peut aussi avoir un rôle dans l’apoptose induite par les sels de
platine (150).
La neuropathie aigue induite par l’oxaliplatine pourrait être due un
dysfonctionnement des canaux ioniques axonaux Na+ voltage-‐dépendant (104). Ceci étant
probablement lié à l’effet chélateur de l’oxalate sur le Na+ et le Ca2+ ce qui induirait un
dysfonctionnement des canaux ioniques et une réduction des échanges de Na+ (1, 84).
1.5.2. Pathogénèse des neuropathies induites par les vinca alcaloïdes
L’effet antinéoplasique des vinca alcaloïdes est dû à une inhibition de la
polymérisation des microtubules entrainant ainsi l’arrêt de la division cellulaire
responsable de la mort cellulaire. Les vinca alcaloïdes forment un complexe stable avec la
β-‐tubuline inhibant ainsi l’hydrolyse de la GTP (Guanosine Triphosphate). Cette liaison
induit une destruction des microtubules tout au long des axones que ce soit au niveau des
fibres myélinisées ou non myélinisées. Ces altérations induisent un défaut dans le transport
axonal ainsi que l’accumulation intracellulaire d’organelles et de vésicules résultant de la
formation de neurofilaments au niveau du corps cellulaire (1). L’affinité pour la tubuline
diffère selon le type d’alcaloïde (vincristine > vinblastine > vinorelbine) ce qui pourrait
expliquer les différences de neurotoxicité entre les différentes chimiothérapies (115).
1.5.3. Pathogénèse des neuropathies induites par les taxanes
Les taxanes, de par leur fonction de stabilisation des microtubules et d’interruption
du cycle mitotique, peuvent affecter le transport axonal mais peuvent aussi induire une
38
atteinte des axones et du corps cellulaire des neurones sensoriels. La neuropathie induite
aux taxanes commence par une atteinte distale des terminaisons nerveuses suivie d’une
perturbation des flux cytoplasmiques (43, 44, 138). L’atteinte des cellules neuronales et
non neuronales, l’activation des macrophages au niveau du ganglion rachidien et du nerf,
l’activation de la microglie au niveau de la moelle épinière, font partie du processus
neuropathologique induisant la neuropathie périphérique induite aux taxanes (139). Des
études in vitro et sur l’animal, ont montré que le paclitaxel induisait une dépolarisation des
microtubules axonaux ainsi qu’une atteinte mitochondriale au niveau des fibres A et C (96,
153).
1.5.4. Pathogénèse des neuropathies induites par les épothilones
Les épothilones induisent, lors d’expériences menées in vitro, la polymérisation de
dimères de tubuline en microtubules et stabilisent les microtubules déjà formés évitant
ainsi leur dépolymérisation dans les conditions favorables à cette dernière (5, 27, 103). Des
études ont montré que les épothilones avaient le même site de fixation sur la tubuline que
le paclitaxel (5, 27) ce qui explique la similitude des mécanismes d’atteintes des deux
classes de chimiothérapie.
1.5.4. Pathogénèse des neuropathies induites par le bortezomib
Le bortezomib est un acide boronique dipeptide. Il inhibe la dégradation des
protéines en se fixant spécifiquement et de manière réversible à la sous-‐unité 26S du
protéasome, contenant le protéasome 20S –complexe enzymatique multiprotéique– ce qui
entraine l’inhibition du cycle cellulaire et une augmentation de l’apoptose.
Plusieurs mécanismes neurotoxiques imputables au bortezomib ont été mis en
évidence :
-‐ une polymérisation de la tubuline et une stabilisation du microtubule entrainant
une altération de la dynamique de la tubuline, et donc du transport axonal, en
interrompant l’apport de facteurs trophiques, en perturbant les mécanismes énergétiques
et en provoquant une dégénérescence axonale du nerf.
-‐ une altération mitochondriale induisant l’activation de la voie apoptotique à
travers celle des caspases et la dérégulation de l’homéostasie du calcium. (109, 129)
-‐ une inflammation : le bortezomib en inhibant le Nuclear Factor Kappa B (NF-‐kB) –
protéine de la super famille des facteurs de transcription, localisée dans le cytoplasme et
39
impliquée dans la réponse immunitaire et le stress cellulaire, associée aux facteurs anti-‐
apoptotiques, induit une production de tumor necrosis factor (TNFa) qui contribue au
développement d’une douleur neuropathique par l’activation des « heat-‐shock proteins » et
la production de radicaux libres
-‐ un stress oxydatif : le bortezomib induit une production excessive de radicaux
libres, ce qui altère les mitochondries et provoque une mort cellulaire indépendante des
caspases
-‐ les TRPV1 (Transient Receptor Potential Vaniloide 1), récepteurs canaux Ca2+, sont
modifiés par le bortezomib dans les ganglions rachidiens postérieurs, les neurones et la
moelle épinière, ce qui contribue au développement d’une neuropathie douloureuse.
Certaines études expérimentales ont permis de montrer que le bortezomib pourrait
induire un bouleversement cellulaire au niveau du ganglion rachidien. Cette hypothèse a
été confirmée dans une étude sur l’animal, montrant que le bortezomib induisait un
dysfonctionnement neuronal en interférant avec la transcription, le transport nucléaire, et
la translation des ARNm au niveau des neurones du ganglion rachidien (39). D’autres
études ont montré que la neuropathie induite au bortezomib touche les grosses fibres
nerveuses ainsi que les fibres C (35, 126).
1.6 Prévention/traitement des poly neuropathies chimio induites
1.6.1. Prévention
Différents agents ont été étudiés dans la prévention des PNCI. Il existe des résultats
encourageants dans des études précliniques chez l’animal. L’administration conjointe de
glutamate et d’un antioxydant (le resveratrol, l’acide alpha lipoic ou le coenzyme Q10), afin
de limiter les dommages secondaires au stress oxydatif induit par l’administration de sels
de platine (cisplatine), aurait un effet neuroprotecteur permettant la préservation de
fonction chez le rat avec une évaluation comportementale, biochimique, et électro
physiologique (25). D’autres antioxydants comme le selenium ou le curcumin ont été
évalués chez le rat avec un effet neuroprotecteur (69) (65). Il en est de même pour
différents agents comme certains agonistes canabinoides (AM17-‐10 et delta9-‐THC) dans
les neuropathies induites au paclitaxel (62) (36), et le tropizetron –un antagoniste des
récepteurs 5HT-‐3– dans les neuropathies induites à la vincristine (Tableau 2) (23).
40
De nombreux essais cliniques évaluant l’efficacité de différents agents
neuroprotecteurs ont été publiés, mais aucun n’a été confirmé par des essais contrôlés
randomisés de grande taille notamment le gluthatione (GSH) (110) ou l’acide lipoique
alpha (ALA) (86). D’autres, de manière inattendue, auraient même un effet néfaste
augmentant le taux de PNCI, c’est notamment le cas d’un complément nutritionnel, l’acetyl-‐
L-‐carnitine (ALC) à la dose de 3000mg/j contre placebo dans le cancer du sein traité par
chimiothérapie à base de taxanes (90). Pour l’heure, aucun traitement n’est recommandé
en prévention de la survenue de PNCI.
L’administration en perfusion de calcium et magnésium en prévention des
neuropathies aigues chimio induites à l’oxaliplatine reste controversée. Plusieurs essais
cliniques ont été initiés mais beaucoup d’entre eux ont été arrêtés prématurément, car une
étude rapporte un effet paradoxal avec une moindre efficacité anti-‐tumorale de la
chimiothérapie lors de l’administration conjointe de calcium et magnésium. Ces essais
arrêtés prématurément restent difficiles à interpréter. En effet, leurs résultats divergents,
trois d’entre eux ne montrent pas de bénéfice sur la prévention de la PNCI (98), et l’un
d’entre eux rapporte une diminution significative du nombre de neuropathie sensitive
chronique chimio-‐induite grade 2 mesuré par le NCI-‐CTC (p=0,038) et l’échelle spécifique
de la neurotoxicité liée à l’oxaliplatine évaluant la réversibilité de la neuropathie aigue
entre deux cures (p=0,018)(85). Ces résultats sont concordants avec les résultats d’une
méta-‐analyse rétrospective suggérant le bénéfice de l’administration de perfusions de
calcium et magnésium sans réduire l’efficacité de la chimiothérapie. Récemment un large
essai randomisé en double aveugle incluant 353 patients traités pour un cancer du côlon
ne montrait pas de diminution significative de survenue de neuropathies chimio-‐induites
aigues ou chroniques à l’oxaliplatine évaluée par différentes échelles classiquement
utilisées; l’EORTC QLQ, le CIPN20 et le NCI-‐CTC (117). De nouveaux essais évaluant
l’efficacité de l’administration du Ca et du Mg en utilisant des échelles plus précises ou
quantitatives à l’aide de l’électrophysiologie seraient souhaitables. Pour le moment la
prescription de calcium et magnésium n’est pas couramment réalisée.
Dans un essai sur un effectif de petite taille, l’utilisation de la venlafaxine traitement
antidépresseur utilisé couramment dans le traitement des douleurs neuropathiques versus
placebo a montré une diminution significative de la neurotoxicité aigue à l’oxaliplatine (31
41
versus 5%, p=0,03%) et chronique avec moins de patients avec une toxicité grade 3 (0
versus 33%, p=0,03 dans le bras venlafaxine). Ces données méritent d’être confirmées dans
de plus larges études.
Actuellement la réduction des doses ou l’interruption de la chimiothérapie sont les
moyens thérapeutiques les plus efficaces dans la prévention des polyneuropathies chimio-‐
induites rendant compte du caractère dose dépendant des PNCI. Ces adaptations de
protocoles de traitement ne sont pas bien codifiées, de bons moyens de quantification en
suivi longitudinal de la neuropathie sont nécessaires pour adapter au mieux le traitement
afin de déterminer « la dose minimale efficace » et limiter les effets indésirables
notamment neurotoxiques.
1.6.2. Traitements symptomatiques
La duloxétine est le traitement antalgique recommandé dans les douleurs des PNCI,
ce dernier a fait la preuve de son efficacité dans un large essai randomisé contre placebo
(154). Beaucoup d’autres traitements sont régulièrement évalués qu’ils s’agissent de
techniques de neurostimulation, d’analgésiques locaux (72), de techniques d’acupuncture,
de régimes diététiques dont les résultats ne sont pas probants. En pratique, les traitements
antalgiques classiques des douleurs neuropathiques, les antidépresseurs et les
antiépileptiques sont classiquement utilisés. (120)
Tableau 2 Récents essais évaluant l'efficacité dans le prévention et le traitement de PNCI (147) Intervention Solidité des
recommandations Solidité des preuves
Référence
Prévention Calcium et magnésium
Modérément contre Grande (85, 89, 98)
Gluthathion Modérément contre Faible (173) Acetyl-‐L-‐carbitine
pour les taxanes Fortement contre Intermédiaire (117)
Acetyl-‐L-‐carnitine pour sagopilone
Modérément contre Faible l(110)
Omega 3 Non concluant Faible (90) Acide alpha-‐lipoique
orale Modérément contre Faible (38)
Venlafaxine Insuffisant Intermédiaire (73) Lafutidine Insuffisant Très faible (165) Traitement Duloxétine Modérément pour Intermédiaire (154) Crèmes analgésiques Non concluant Intermédiaire (86)
42
1.7. Détection des polyneuropathies et de l’état pré-‐morbide des nerfs périphériques sous chimiothérapie.
La détection des PNCI reste très disparate d’une étude à l’autre et repose
principalement sur des questionnaires, l’examen clinique, des scores composites, des tests
neurophysiologiques ainsi que d’autres types d’examens (Figure 6) (147).
1.7.1. Questionnaires Les différents questionnaires utilisés à ce jour sont :
-‐ NCI-‐CTC (annexe 1): Pour des raisons historiques, dans la plupart des études
cliniques la survenue et la sévérité des polyneuropathies chimio-‐induites sont
évaluées en utilisant le questionnaire NCI-‐CTC (United States National Cancer
Institute common toxicity criteria). Le NCI-‐CTC est composé de deux items, un pour
la neuropathie sensitive et un autre pour la neuropathie motrice. Il permet d’évaluer
la neuropathie sensitive et/ou motrice en se basant sur la plainte du patient et en la
gradant sur une échelle de 1 à 5. La neuropathie est donc évaluer d’un grade 1
(symptômes limités) à un grade 4 (handicap). Le grade 5 du NCI-‐CTC représente un
décès causé par l’effet indésirable en question ; la neuropathie. Le NCI-‐CTC a
plusieurs limites comme la subjectivité de l’évaluation qui repose principalement
sur le ressenti du patient, et des différences inter-‐opérateur qui peuvent être
rapportées (10, 114, 130, 132, 145, 154). Malgré ces limites le NCI-‐CTC reste la
référence dans l’évaluation des neuropathies périphériques chimio-‐induites (10,
114, 130, 132, 145, 154)
-‐ NPS (Neuropathic pain scale) (annexe 2): le NPS est une échelle composée de 10
items qui permet de quantifier l’intensité de la douleur (71) et identifier le type de
douleur liée à la neuropathie en se basant principalement sur le ressenti du patient.
Cette échelle reste subjective et ne permet pas de quantifier la neuropathie chimio-‐
induite.
-‐ DN4 (Douleur Neuropathique 4) (annexe 3): le DN4 est une échelle qui permet
d’estimer la probabilité de la nature neuropathique d’une douleur chez un patient,
par le biais de 4 questions. Le praticien interroge ou examine le patient et remplit le
questionnaire lui-‐même. Il note une réponse ("oui", "non") à chaque item, il attribue
ensuite la note 1 pour chaque "oui", et la note 0 pour chaque "non". La somme
obtenue donne le score du patient, noté sur 10 (29). Le DN4 permet d’évaluer les
43
douleurs liées à la neuropathie, le diagnostic de douleur neuropathique est pour un
score supérieur ou égal à 4/10 (29), mais ne permet pas d’évaluer de manière
objective ou de quantifier une neuropathie.
-‐ Fact/GOG-‐Ntx (the Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology
Group-‐Neurotoxicity)(annexe 4) le Fact/GOG-‐Ntx est une échelle de mesure
permettant d’évaluer l’impact des neuropathies chimio-‐induites sur la qualité de vie
(81). Cette échelle se compose d’une série de questions adressées au patient portant
sur son bien-‐être physique et mental. Sa principale limite est de ne pas permettre
une évaluation objective de la neuropathie étant donné que ce questionnaire se
fonde sur la plainte rapportée par le patient et sa répercussion dans la vie
quotidienne.
-‐ The numeric rating scale (NRS) for pain (annexe 5): permet d’évaluer la douleur
sur une échelle de 0 à 10 (33). Cette échelle reste subjective et ne renseigne pas sur
l’atteinte neurologique mais plus sur la douleur que ressent le patient. Ce dernier
doit noter la douleur sur une échelle allant de 0 (pas de douleur) à 10 (la plus
grande douleur imaginable).
-‐ EORTC QOL-‐CIPN20 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Quality of life questionnaire Chemotherapy induced periphera neuropathy 20)
(annexe 6) permet de renseigner sur la qualité de vie des patients et l’impact des
neuropathies chimio-‐induites sur celle-‐ci (2). Ce questionnaire ne permet pas de
détecter objectivement et de quantifier la neuropathie.
-‐ CIPN-‐R-‐ODS (Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy-‐Rasch-‐built overall
disability scale) (annexe 7): est un questionnaire fiable et valide, composé de 28
items portant sur la vie quotidienne des patients souffrant de polyneuropathies
chimio-‐induites qui permet de mesurer l'activité chez ces patients. Ce questionnaire
a été validé dans une étude regroupant 281 patients à travers l’Europe avec des
résultats fiables et de scores de test-‐retest acceptables (26).
D’autres questionnaires descriptifs ou des questionnaires détaillés sur l'ampleur et
l'intensité des neuropathies chimio-‐induites (engourdissements, gonflements,
fourmillements, douleurs et dégradation de la qualité de vie) sont utilisés mais pas dans
des études permettant de juger de la spécificité et la sensibilité de ces questionnaires
(145).
44
1.7.2. Examen clinique
Le mISS (modified Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment Group Sensory
Sum score) (annexe 8) est une méthode permettant d’évaluer la sensibilité au toucher ainsi
que la sensibilité à la piqûre (en utilisant un monofilament de 10g contenue dans le
Neuropen© (Owen Mumford Ltd, Royaume-‐Uni)). Ce test permet aussi d’évaluer la
sensibilité vibratoire en utilisant le diapason gradué Rydel-‐Seiffer ainsi que la perception
des 4 membres (2, 81). Le mISS est une méthode précise et validée en neurologie pour
détecter les neuropathies chimio-‐induites, mais qui est difficile à mettre en œuvre en
consultation oncologique et ne présente pas une bonne corrélation avec la perception du
patient (2).
1.7.3. Score composite
-‐ Le TNSc (Total Neuropathy Score clinical version) (annexe 9)est un score composite
validé et fiable permettant d’évaluer la sévérité des neuropathies chimio-‐induites
avec une plus grande sensibilité que d’autres échelles, telles que le NCI-‐CTC par
exemple (18). Le TNSc permet de grader la sévérité de la neuropathie chimio-‐
induite selon l’étendue topographique de la plainte. Il est composé de 7 items, avec
un score de 0 à 4 pour chaque item (de 0 à 28 pour le score total) (9) et permet donc
une évaluation précise de la neuropathie. Il a été montré que le TNSc mettait en
évidence principalement l’atteinte sensitive (33, 45). Certains items du TNSc,
comme la sensibilité vibratoire ou la sensibilité à la piqûre/touché, ont été corrélés
aux mesures de conductions nerveuses par EMG, montrant ainsi l’utilité de ce score
dans la détection des neuropathies chimio-‐induites, pour les grosses fibres
nerveuses (83)
-‐ TNS (Total Neuropathy Score) (annexe 10): le TNS regroupe les mêmes items que le
TNSc, avec en plus une part de test électrophysiologique, comprenant la mesure de
l’amplitude du potentiel sensitif du nerf sural et péronier ainsi que la perception de
la vibration du QST (Quantitative Sensory Test) (49). Une autre forme du TNS, le
TNSr (TNS-‐ reduced) comporte les mêmes items que le TNS mis à part la perception
de la vibration du QST (voir ci-‐dessous).
A ce jour, le TNSc reste le meilleur compromis entre fiabilité et simplicité.
45
1.7.3. Test neurophysiologique et autres méthodes de détection
-‐ L’EMG reste l’outil électrophysiologique standard permettant la détection et la
quantification objective des neuropathies dont celles chimio-‐induites touchant les
grosses fibres nerveuses par l’étude de la conduction nerveuse (NCS nerve
conduction study) (106). Par ailleurs, chez les patients traités par oxaliplatine, les
mesures de la NCS montrent une baisse progressive de l’amplitude des potentiels
sensitifs (11).
Cette mesure est utile pour évaluer l’état des grosses fibres nerveuses mais ne
permet pas l’évaluation des petites fibres nerveuses, même chez les patients déjà
symptomatiques (106).
-‐ QST (Quantitative Sensory Testing) : le QST est un test psychophysique des petites
fibres nerveuses qui évalue le seuil de détection du chaud/froid, le seuil de
détection mécanique ainsi que de la douleur. Il Permet ainsi l’évaluation de l’état des
petites et grosses fibres nerveuses (106). Malgré la sensibilité du test, sa bonne
reproductibilité, sa fiabilité, et sa détection infra-‐clinique des déficits sensitifs, le
QST ne permet pas une évaluation objective car l’examen repose sur le ressenti du
patient (170).
-‐ CPT (Current Perception Threshold) : le CPT est une mesure objective qui utilise un
stimulus électrique indolore (Neurometer, Neurotron, Baltimore, Maryland, USA)
pour évaluer l’intégrité fonctionnelle des nerfs sensitifs en déterminant la quantité
de courant nécessaire pour stimuler une sensation perçue par le patient. Des
mesures basses indiquent une hypoesthésie et par conséquent une neuropathie.
Dans une étude antérieure, il a été montré que le CPT était corrélé avec le seuil de
détection du froid montrant ainsi que cet examen permettait l’évaluation des petites
fibres nerveuses dans les PNCI (81). Ces données devraient être confirmées par
d’autres études, impliquant un plus grand nombre de patients.
-‐ SWM (Semmes–Weinstein Monofilament): le SWM est un outil fiable permettant
d’évaluer une neuropathie chimio-‐induite. Il permet d’évaluer le seuil de sensibilité
à la pression au niveau des mains et des pieds. Même si son utilisation permet de
détecter une neuropathie périphérique cliniquement avérée ainsi qu’une
neuropathie périphérique infra-‐clinique, il ne permet pas la quantification de cette
atteinte (58).
46
-‐ LDI flare: le LDI flare est une technique récente, non invasive permettant
l’évaluation de la fonction des petites fibres nerveuses. Cette technique permet,
après préparation du patient (contrôle de la température de la pièce ainsi que la
température cutanée) d’évaluer l’état des petites fibres nerveuses via une imagerie
Doppler. Il a été utilisé dans la détection des neuropathies diabétiques (105). Il
permet donc de quantifier l’atteinte des petites fibres, mais la difficulté de la mise en
place (un contrôle de la température ambiante est obligatoire pendant l’examen)
rend son utilisation en pratique courante difficile (152)
-‐ QSART (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Testing): le QSART est une technique
qui permet d’évaluer l’état des petites fibres nerveuses via la fonction sudorale
(159, 160). Il permet de détecter et quantifier l’atteinte, mais est techniquement
difficile à réaliser et exige un contrôle minutieux des conditions de test ainsi que la
préparation du patient ce qui limite son utilisation à des fins de recherche (74).
-‐ Biopsie de peau: la biopsie de peau est une méthode fiable permettant d’évaluer de
manière objective l’atteinte des petites fibres nerveuses via la quantification de la
densité intra-‐épidermique de ces fibres. Les biopsies sont généralement réalisées au
niveau proximal et distal de la jambe, et la densité intra-‐épidermique des petites
fibres est déterminée par immunohistochimie (106). Toutefois, le caractère invasif
de cette technique et le recours au protocole d’immunohistochimie rendent les
biopsies de peau difficilement réalisables.
47
Tableau 3 Différentes méthodes de détection des neuropathies chimio induites (147) Nombre de
patients Méthodes comparées
Force Faiblesse Références
Questionnaires NCI-‐CTC 281 TNSc, mISS, EORTC, QOL-‐CIPN20, CIPN-‐R-‐ODS
Méthode de référence d’évaluation
Subjectivité (2, 26, 45)
NPS 29 CPT, QST, FACT/GOG-‐Ntx
Evaluation de la douleur
Subjectivité (81)
FACT/GOG-‐Ntx
29 CPT, QST, NPS Impact sur qualité vie
Subjectivité (82)
NRS for pain
30 TNSc, ECOG Evaluation douleur
Subjectivité (33)
EORTC QOL-‐CIPN20
281 NCI-‐CTC, TNSc, mISS
Etendue et intensité de la PNCI
Subjectivité (2)
CIPN-‐R-‐ODS
281 NCI-‐CTC Fiabilité Subjectivité (26)
Examen clinique
mISS 281 NCI-‐CTC, TNSc, EORTC, QOL-‐CIPN20
Précision Longueur de réalisation
(2)
Score composite
TNSc 281 NCI-‐CTC, mISS, EORTC QOL-‐CIPN20
Evaluation simple des petites et grosses fibres
Pas de corrélation parfaite avec le ressenti des patients
(45)
Neurophysiologie
NCS 170 NCI-‐CTC, questionnaire descriptif
Objectivité Équipement spécifique et techniciens formés
(11)
QST 29 NPS, FACT/GOG-‐Ntx, NCI-‐CTC, CPT
Quantification des petites et grosses fibres
Equipement spécifique
(81)
CPT 29 NPS, FACT/GOG-‐Ntx, NCI-‐CTC, QST
Objectivité, non invasivité
Cohorte de petite taille
(81)
SWM 87 vs 30 contrôles
questionnaire Identification stade préclinique
Pas de valeurs de référence établies
(58)
Biopsie cutanée
Densité intra épidermique petites fibres
40 NCS Objectivité Invasivité (106)
QST
Le TNSc semble être l’outil le plus fiable, reproductible, spécifique et le plus facile à
mettre en œuvre pour l’évaluation des petites et grosses fibres nerveuses. Par ailleurs, il est
facilement réalisable.
48
L’incidence des PNCI est appelée à augmenter dans les prochaines années du fait de
la survie prolongée des patients traités pour un cancer, dont les plus fréquents sont traités
par chimiothérapie neurotoxiques. Elle est fréquente, et peut entrainer des déficits avec un
impact majeur sur la qualité de vie des patients. Or, à ce jour, de nombreuses questions
restent sans réponse : l’histoire naturelle des polyneuropathies chimio-‐induites, le délai de
survenu, la physiopathologie. Dans la littérature, l’évaluation des PNCI est réalisée chez des
patients symptomatiques, souvent à distance du traitement neurotoxique, en rétrospectif.
Existe-‐t-‐il un outil de surveillance simple et fiable à mettre en œuvre par les oncologues, au
cours de la chimiothérapie ? Faut-‐il utiliser cet outil de surveillance au cours de la
chimiothérapie, afin de suivre les patients avant même qu’ils soient symptomatiques et
modifier le protocole thérapeutique des patients à risque de développer cette
complication ?
Afin de répondre à ces questions, ce travail, réalisé sous l’égide du centre
OncoNeuroTox, associe l’étude anamnestique et clinique en prospectif par le score TNSc
des patients traités par chimiothérapie neurotoxique avant le début du traitement, pendant
et après celui-‐ci.
49
2. OBJECTIFS
2.1 Primaire :
Description épidémiologique du taux de PNCI évaluée par le score TNSc au cours de
différentes chimiothérapies neurotoxiques (oxaliplatine, carboplatine-‐paclitaxel,
cabazitaxel, carboplatine-‐vinorelbine) dans une population de patients traités pour des
cancers en suivi longitudinal. Le critère principal est le taux de neuropathie clinique définie
par le pourcentage de mesure ayant un score TNSc > 6 par intervalle de dose cumulée D1,
D2, D3. D1, D2, D3 étant définies comme :
-‐ D1 = dose reçue inférieure à la moitié de la dose toxique
-‐ D2 = dose reçue entre la moitié de la dose toxique et la dose toxique
-‐ D3 = dose reçue supérieure à la dose toxique
Lorsque la dose toxique de la chimiothérapie était connue dans la littérature
-‐ D1’= dose reçue inférieure à la dose médiane
-‐ D2’ = dose reçue supérieure à la dose médiane
Lorsque la dose toxique de la chimiothérapie n’était pas connue dans la littérature
2.2 Secondaires :
-‐ Description de l'état neurologique des patients au stade pré-‐symptomatique en
fonction des différentes chimiothérapies neurotoxiques reçues (Q1 et Q2 du TNSc
=0)
-‐ Description de l’évolution du TNSc moyen par intervalle de dose pour chaque type
de chimiothérapie neurotoxique
-‐ Description de l’évolution de chaque item du TNSc au cours du suivi en fonction des
différentes chimiothérapies neurotoxiques reçues
-‐ Description de l’évolution du taux de patients symptomatiques à chaque visite en
fonction du type de chimiothérapie
-‐ Corrélation entre les caractéristiques individuelles des patients avant le début de la
chimiothérapie, la dose de chimiothérapie reçue, l’évolution du TNSc au cours de la
chimiothérapie et la persistance d’une symptomatologie au delà de 6 mois après la
dernière cure de chimiothérapie pour chaque type de chimiothérapie.
50
3. MATERIEL ET METHODES
3.1. Patients
Il s’agit d’une étude épidémiologique prospective bi-‐centrique sur les sites suivants :
-‐ service d’oncologie de l’Hôpital d’Instruction des Armées du Val-‐De-‐Grâce
-‐ service de cancérologie, Groupe Hospitalier Cochin-‐Port-‐Royal, Assistance Publique-‐
Hôpitaux de Paris
évaluant les patients traités pour un cancer par une chimiothérapie neurotoxique de l’une
des classes suivantes : sels de platines, taxanes et vinca-‐alcaloïdes entre octobre 2013 et
mars 2016.
Le protocole de cette étude a été examiné et approuvé par le comité d'éthique local
(Comité de Protection des Personnes, n°70-‐10 ID RCD :2010-‐A00833-‐36) et tous les
patients inclus ont donné leur consentement éclairé. Cette étude a été menée en conformité
avec les exigences réglementaires et les bonnes pratiques cliniques.
3.1.1 Critères d’inclusion
Les patients présentant l’ensemble des critères suivants ont été inclus :
-‐ les adultes des deux sexes, âgés de plus de 18 ans
-‐ atteints d’un cancer nécessitant un traitement par une des chimiothérapies
neurotoxiques des familles suivantes : sels de platines, taxanes, vinca-‐alcaloïdes
-‐ n’ayant pas reçu de chimiothérapie neurotoxique auparavant
-‐ inclus au moment de l’initiation de la chimiothérapie neurotoxique avec possibilité
d’une évaluation du TNSc dans les 24 heures avant la première perfusion de
chimiothérapie
-‐ ayant donné leur consentement éclairé
3.1.2 Critères de non-‐inclusion
Les patients présentant l’un des critères suivants n’ont pas été inclus :
-‐ traitement antérieur par alcaloïdes de pervenche, sels de platine ou taxanes
51
-‐ neuropathie connue préexistante
-‐ atteinte cutanée des paumes et des plantes de pieds
-‐ impossibilité de tenir 2 minutes debout
-‐ antécédents d’amputation de membre
-‐ personnes sous mesure de protection juridique
-‐ patient(e) présentant des troubles cognitifs aiguës ou chroniques ne permettant pas
au patient de donner son consentement éclairé
-‐ patient(e) ne parlant pas le français
-‐ refus du (de la) patient(e) à participer à l'étude
3.2 Prise en charge à l’inclusion
Les patients recrutés après consentement éclairé dans le service d’oncologie de l’HIA du
Val-de-Grâce ou le service de cancérologie, Groupe Hospitalier Cochin-Port-Royal, Assistance
Publique-Hôpitaux de Paris étaient évalués par un bilan initial réalisé en hôpital de jour organisé
pour la réalisation de leur première cure de chimiothérapie (T0) qui comprenait les 3 types
d’information suivantes :
3.2.1. Le recueil des données anamnestiques
Il s’attachait à renseigner l’âge, le poids, la taille du patient, les antécédents
personnels et familiaux, notamment la notion d’un diabète compliqué ou non, insulino-‐
requérant ou non, d’une pathologie virale (VIH, hépatite B, hépatite C), d’une pathologie
auto-‐immune type dysthyroïdie.
La consommation d’alcool quotidienne (>1 verre par jour), la présence d’un
tabagisme actif étaient des éléments également recueillis.
Les traitements en cours du patient étaient consignés, notamment les traitements
potentiellement neurotoxiques tels que les statines, l’amiodarone, les antiviraux, les
antibiotiques.
Le type de cancer traité et de chimiothérapie prévue était également noté.
52
3.2.2 L’évaluation clinique
La plainte sensitive (fourmillements, engourdissements, douleurs) ressentie par le
patient était recueillie à l’interrogatoire ainsi que la présence de symptômes
dysautonomiques éventuels (malaise à l’orthostatisme, diarrhée nocturne, gastroparésie,
constipation, dysfonction vésicale, dysfonction érectile, sécheresse de la bouche et/ou des
yeux).
L’impact fonctionnel d’une symptomatologie motrice et/ou sensitive était évalué
notamment des difficultés touchant
-‐ les pieds (marche instable, difficultés à marcher sur les talons ou les pointes,
utilisation des pédales de la voiture)
-‐ les jambes (monter les escaliers, se lever de la position assise)
-‐ les mains (boutonner, écrire, lacer, ouvrir un couvercle, mette une clé dans une
serrure)
Le patient est examiné dans sa globalité. Les éléments suivants sont
particulièrement recherchés :
-‐ la sensibilité à la piqure
-‐ la pallesthésie (réalisée à l’aide d’un diapason de Ryde Seiffer)
-‐ la force motrice (extension des orteils et des doigts, flexion des orteils, abduction du
pouce, flexion de la hanche, extension du poignet, flexion dorsale de la cheville,
abduction du bras)
-‐ les réflexes ostéo-‐tendineux (bicipital, tricipital, cubitopronateur, styloradial,
rotulien, achiléen)
3.2.3. Réalisation du TNSc
Le TNSc a été utilisé comme unique moyen d’évaluation de la neuropathie, du fait de sa
facilité de mise en place, de sa fiabilité et de sa reproductibilité. Le TNSc est une échelle clinique
composite associant des signes d’interrogatoire et d’examen clinique composé de 7 items
cotés de 0 à 4 soit un total sur 28 (annexe). Il était réalisé par le même opérateur dans les deux
centres d’investigation.
Le score TNSc initial (TNSc C1) était réalisé à l’issue de l’entretien. Les 7 items côtés
sont les suivants :
53
-‐ Q1 symptômes sensitifs
-‐ Q2 impact fonctionnel
-‐ Q3 symptômes dysautonomiques
-‐ Q4 sensibilité à la piqure
-‐ Q5 pallesthésie
-‐ Q6 force motrice
-‐ Q7 reflexes ostéo-‐tendineux
3.3. Le suivi au cours de la chimiothérapie
Chaque patient bénéficiait d’une nouvelle évaluation à chaque cure de
chimiothérapie réalisée en hôpital de jour avec, à nouveau le recueil des données
d’interrogatoire et d’examen clinique similaires à celui réalisé lors de l’entretien initial. Un
score TNSc était établi à chaque visite (TNSc Cx). Le nombre de jours depuis la cure
précédente et la dose reçue de chimiothérapie à chaque cure étaient recueillis. Le suivi au
cours de la chimiothérapie s’interrompait avec l’arrêt de la chimiothérapie neurotoxique
ou lorsque le patient retirait son consentement.
3.4. Le suivi à distance de la chimiothérapie (au delà de 6 mois)
Une évaluation à distance de la fin de la chimiothérapie était prévue dans l’étude.
Les patients concernés étaient ceux dont la dernière cure de chimiothérapie neurotoxique
avait été réalisée plus de 6 mois auparavant au cours de la période d’étude. Cette
évaluation clinique, réalisée à distance de la chimiothérapie était faite
-‐ soit en hôpital de jour
-‐ soit par contact téléphonique.
Elle était similaire à celle réalisée au cours de la chimiothérapie. Un score TNSc à distance
de la chimiothérapie (au delà de 6 mois) était établi dans la mesure du possible. En cas
d’impossibilité un interrogatoire réalisé par téléphone posait les questions suivantes :
-‐ Avez-‐vous des symptômes sensitifs persistants à type de fourmillements,
d’engourdissements, de douleurs des mains et/ou des pieds depuis la
chimiothérapie ?
54
-‐ Avez-‐vous des difficultés au quotidien pour utiliser les mains et/ou les pieds
(marche, monter les escalier, se lever de la position assise, boutonner, écrire, lacer,
ouvrir un couvercle, se peigner)
-‐ Avez-‐vous des symptômes à type de dysautonomie tels que malaise à
l’orthostatisme, diarrhée nocturne, gastroparésie, constipation, dysfonction vésicale,
dysfonction érectile, sécheresse de la bouche et/ou des yeux ?
Un patient était défini comme asymptomatique s’il ne présentait pas de symptôme sensitif
ou moteur ni de dysautonomie, sinon il était défini comme symptomatique à plus de 6 mois
de la dernière cure de chimiothérapie.
Le schéma de l’étude est résumé dans la figure 6.
Figure 6 Schéma de l'étude
3.5. Estimation des intervalles de doses cumulées de chimiothérapie
Les intervalles de doses étaient définis à partir de la dose toxique de chaque
chimiothérapie lorsque cette dernière était connue dans la littérature.
55
Pour l’oxaliplatine, la dose toxique connue se situe entre 510 et 765mg/m2 (60), nous
avons choisi la valeurs seuil de 510mg/m2,. Les intervalles de doses étaient définis comme
suivant : -‐ D1 correspondait à un intervalle de dose cumulée > 0 et < 255mg/m2
-‐ D2 correspondait à un intervalle de dose cumulée ≥ 255 et < 510mg/m2
-‐ D3 correspondait à un intervalle de dose cumulée ≥ 510 mg/m2
Pour les taxanes, la dose toxique admise est de 1000mg/m2 pour le paclitaxel et 400mg/m2
pour le docetaxel (112). Les intervalles de doses étaient donc définis comme suivant : -‐ D1 correspondait à un intervalle de dose cumulée > 0 et < 500mg/m2 pour le
paclitaxel et, > 0 et < 250mg/m2 pour le docetaxel
-‐ D2 correspondait à un intervalle de dose cumulée ≥ 500 et < 1000mg/m2 pour le
paclitaxel et ≥ 250 et < 500mg/m2 pour le docetaxel
-‐ D3 correspondait à un intervalle de dose cumulée ≥ 1000 mg/m2 pour le paclitaxel
et ≥500mg/m2 pour le docetaxel
Lorsque les doses toxiques n’étaient pas connues dans la littérature, comme c’est le cas
pour le carboplatine et la vinorelbine, nous avions choisi d’utiliser la dose cumulée
médiane reçue au cours du suivi afin de définir les intervalles de doses D1’ et D2’.
3.6 Définition de la période pré-‐symptomatique
Le stade pré-‐symptomatique, était défini comme la période au cours du suivi
(supérieure ou égale à 2 visites) durant laquelle le patient ne présentait pas de symptômes
sensitifs à type de paresthésies (fourmillements, engourdissements, douleurs) ni de gêne
motrice soit un score égal à 0 en réponse au premier et au deuxième item du TNSc.
3.7. Analyse statistique
L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel Excel pour les données
démographiques (sexe, âge, taille, poids, localisation tumorale, diabète, consommation
d’alcool, tabagisme, prise de médicaments neurotoxiques). Une neuropathie avérée était
définie par un score seuil de TNSc> 6. Pour les corrélations, les tests de comparaison des
56
moyennes non paramétriques (Test de Wilcoxon) ou le test du Chi 2 ont été utilisés selon
les cas.
L’analyse présentée dans ce travail a inclus les patients inclus pour lesquels 3
évaluations au moins (l’initiale et au mois 2 autres) avaient été réalisées au 30-‐03-‐2016.
57
4. RESULTATS
4. 1. Caractéristiques des patients à l’inclusion Au cours de la période d’étude, 116 patients ont rempli les critères d’inclusion.
Parmi eux, 33 patients ont été exclus de l’analyse finale car ne disposant pas d’au moins 2
évaluations de suivi (figure 7). Au total 83 patients ont été inclus dans l’analyse présentée
dans ce travail. Les caractéristiques de ces 83 patients sont résumées dans le tableau 4. Au
moment de l’analyse parmi les 83 patients, 50 patients étaient à plus de 6 mois de la fin de
la chimiothérapie neurotoxique. Parmi ces 50 patients, 45 d’entre eux ont pu bénéficier
d’une nouvelle évaluation à distance de la fin de la chimiothérapie.
Figure 7 Inclusion des patients
116 patients
33 patients non
analysés < 3
évaluations
5 patients perdus de
vu
83 patients inclus ≥ 3
évaluations
50 patients suivis ≥ 6 mois
45 patients évalués à 6 mois
33 patients suivis < 6 mois
58
Tableau 4 Caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion
Caractéristiques des patients Population (N =83) Age (ans) 60 ± 11 Sexe Femmes 31 (37) Hommes 52 (63) Taille (cm) 170 ± 9 Poids (kg) 70 ± 14 Localisation tumorale Colon/Rectum 26 (31) Poumons/Plèvre 20 (24) Autres organes digestifs 10 (12) Ovaire/Endomètre 9 (11) Prostate 8 (10) Testicule 3 (4) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus) 7 (8) Diabète 10 (12) Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)
45 (54)
Tabagisme actif 16 (19) Médicaments neurotoxiques Amiodarone 0 (0) Statines 5 (6) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) Lithium 0 (0) Colchicine 0 (0) Métronidazole 0 (0) Phenytoine 0 (0) TNSc à l’inclusion 1.9 ± 2.2 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues
4.1.1 Répartition en âge et sexe La distribution en âge et sexe de la population étudiée est rapportée dans la
pyramide des âges (figure 8). L’âge moyen au moment de l’évaluation initiale était de 60
ans, compris entre 29 et 78 ans. Trente et une femmes et 52 hommes ont été inclus dans
l’analyse.
59
Figure 8 Pyramide des âges de la population d'étude à l'inclusion
4.1.2 Comorbidités hors diabète
4.1.2.1 Consommation d’alcool
Plus de la moitié des patients (54%, N=45) consommaient quotidiennement de
l’alcool (au moins 1 verre par jour). Le TNSc moyen initial n’était pas significativement
différent entre les patients consommant (2,0 ± 2,4) ou non (1,7 ± 1,8, p= 0,20)
quotidiennement de l’alcool (figure 9).
15 10 5 0 5 10 15 20
25 -‐ 35 ans
35 -‐ 45 ans
45 -‐ 55 ans
55 -‐ 65 ans
65 -‐ 75 ans
75 -‐ 85 ans
Répar__on en âge et sexe de la popula_on d'étude
Femmes
Hommes
60
Figure 9 TNSc initial (avant le début de la chimiothérapie) chez les patients consommant
ou non au moins un verre d'alcool par jour
4.1.2.2. Prise de médicaments potentiellement neurotoxiques
La plupart des patients (93% N=77) ne consommaient pas de médicaments
neurotoxiques lors de l’inclusion. Le seul traitement potentiellement neurotoxique pris par
6% (N=5) de la population d’étude était une statine. Le TNSc initial était significativement
plus élevé chez les patients sous statines (4,0 ± 0,9 vs 1,7 ± 2,2 p=0,01) (figure 10). Un seul
des 5 patients sous statine était diabétique.
Figure 10 TNSc initial chez les patients ayant comme traitement une statine ou non
4.1.3 Tumeur à l’origine de la chimiothérapie neurotoxique
0
1
2
3
4
5
6
7
Consommationd'OH Pas de consommation d'OH
TNSc initial chez les patients consommant ou non de l'alcool
p=0.36
0
1
2
3
4
5
6
7
Patient avec statine Patients sans statine
TNSc initial chez les patients avec ou sans statine
p=0,01
61
La localisation du cancer à l’origine de la chimiothérapie neurotoxique était
(tableau 4) :
-‐ Un cancer colorectal chez 31% des patients (N=26)
-‐ Un cancer broncho-‐pulmonaire ou mésothéliome chez 24% des patients (N=20)
-‐ Un cancer touchant les autres organes digestifs (œsophage, estomac, foie,
vésicule biliaire, pancréas) chez 12% des patients (N=10)
-‐ Un cancer des ovaires ou de l’endomètre chez 11% des patients (N=9)
-‐ Un cancer de prostate chez 10% des patients (N=8)
-‐ Un cancer des testicules chez 4% des patients (N=3)
-‐ Un autre cancer (vessie, thyroïde, surrénale, thymus) chez 8% des patients
(N=7)
4. 2. Type de chimiothérapie neurotoxique reçue au cours de l’étude Au cours de cette étude, les patients ont reçu une ou plusieurs chimiothérapies
neurotoxiques (tableau 5). Vingt pour cent (N=17) des patients ont reçu 2 chimiothérapies
neurotoxiques concomitantes. Quatre vingt-‐dix pour cent (N=75) des patients ont reçu des
sels de platines. Il s’agissait d’oxaliplatine pour 72% (N=54) d’entre eux, de cisplatine pour
4% (N=3) d’entre eux, de carboplatine pour 24% (N=18) d’entre eux en association avec
une autre chimiothérapie pour tous les patients sous carboplatine sauf un. Vingt-‐quatre
pour cent (N=20) des patients ont reçu des taxanes. Il s’agissait de paclitaxel (en
association avec la carboplatine) pour 60% (N=12) d’entre eux, de docetaxel pour 35%
(N=7) d’entre eux et de cabazitaxel pour 5% (N=1) d’entre eux. Six pour cent des patients
(N=5) ont reçu un alcaloïde de pervenche, la vinorelbine. Ce traitement était administré en
association avec la carboplatine.
62
Tableau 5 Type de chimiothérapie reçue au cours de l'étude
Type de chimiothérapie N=83 Oxaliplatine 54 (65) Carboplatine/Paclitaxel 12 (15) Docetaxel 7 (8) Carboplatine/Vinorelbine 5 (6) Cisplatine 3 (4) Carboplatine seul 1 (1) Cabazitaxel 1 (1) N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues
4.3. TNSc initial Le TNSc moyen réalisé lors de l’évaluation initiale avant le début de la
chimiothérapie était de 1,9 compris entre 0 et 9.
Le TNSc moyen à l’inclusion était plus élevé chez les patients du groupe
carboplatine-‐vinorelbine par rapport au groupe oxaliplatine (p=0,27), et au groupe taxanes
(p=0,17) de manière non significative. Le TNSc initial dans le groupe cabazitaxel était élevé
mais n’incluait qu’un seul patient (figure 11).
63
Figure 11 TNSc à l'inclusion pour groupe de chimiothérapie
4.4. Analyse en sous-‐groupe, par type de chimiothérapie neurotoxique reçue
4.4.1 Patients sous oxaliplatine
4.4.1.1 Caractéristiques des patients sous oxaliplatine
4.4.1.1.1. A l’inclusion Cinquante-‐quatre patients ont reçu un traitement par oxaliplatine. Les
caractéristiques de ces patients lors de l’évaluation initiale sont résumées dans le tableau 6.
Soixante-‐treize pour cent (N=38) des patients étaient pris en charge pour un cancer
touchant le système digestif, et 25% (N=14) pour un cancer broncho-‐pulmonaire ou
mésothéliome. Par ailleurs les caractéristiques des patients du groupe oxaliplatine
n’étaient pas différentes de l’ensemble de la population d’étude.
1,9 1,7 2,6
0,0 0,0
5,0
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
Oxaliplatine N=54 Taxanes N=19 Carboplatine-‐vinorelbine N=5
Cisplatine N=3 Carboplatine seul N=1 Cabazitaxel N=1
TNSc
TNSc réalisé lors de l'évaluation intiale en fonction du type de chimiothérapie reçue
64
Tableau 6 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous oxaliplatine
Caractéristiques des patients Population (N =54) Age (ans) 60 ± 11 Sexe Femmes 19 (35) Hommes 35 (65) Taille (cm) 170 ± 9 Poids (kg) 69 ± 14 Localisation tumorale Colon/Rectum 26 (48) Poumons/Plèvre 14 (25) Autres organes digestifs 12 (22) Ovaire/Endomètre 0 (0) Prostate 0 (0) Testicule 0 (0) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus) 2 (4) Diabète 6 (11) Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)
28 (52)
Tabagisme actif 11 (20) Médicaments neurotoxiques associés Amiodarone 0 (0) Statines 4 (7) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) Lithium 0 (0) Colchicine 0 (0) Métronidazole 0 (0) Phenytoine 0 (0) TNSc à l’inclusion 1.9 ± 2.3 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues
4.4.1.1.2. Au cours du traitement Le nombre moyen de visites était de 5,7 ± 2,7. Les patients traités par oxaliplatine
recevaient une dose moyenne cumulée de 514 ± 286 mg/m2 au moment de l’analyse. Le
TNSc moyen en fin de suivi était de 6,1 ± 2,8 soit un delta moyen de TNSc de 4,1 ± 2.2 au
cours de la chimiothérapie. Pour 50% des patients (N=27) le score de TNSc a été supérieur
à 6 au cours du suivi dans un délai moyen de 70 ± 50 jours, ce qui représente le stade de
PNCI clinique (tableau 7).
65
Tableau 7 Caractéristiques pendant le suivi des patients sous oxaliplatine
Traitement Oxaliplatine
Nombre de visites 5.7 ± 2.7
Dose reçue pendant le suivi (mg/m2) 514 ± 286
TNSc fin suivi 6.1 ± 2.8
Δ TNSc 4.1 ± 2.2
Patients TNSc > 6 pendant suivi 27 (50)
Temps (en jours) entre première visite
et TNSc>6 (si TNSc à l’inclusion ≤ 6)
70 ± 50
N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables
continues
4.4.1.2. Etude pendant la période pré symptomatique sous oxaliplatine
Sous oxaliplatine, le seul item qui se modifiait était l’item sensibilité à la piqure. Au
stade pré symptomatique, 41% (N=9) des patients présentaient une hypoesthésie à la
piqure avant de devenir symptomatique (tableau 8).
Tableau 8 Evolution des différents items au stade pré-‐symptomatique sous oxaliplatine
Modification score Stade pré-‐symptomatique sous
Oxaliplatine (n=22)
Symptômes dysautonomiques (Q3
TNSc)
0 (0)
Hypoesthésie la piqure (Q4 TNSc) 9 (41)
Hypopallesthésie (Q5 TNSc) 1 (4.5)
Diminution force motrice (Q6 TNSc) 0(0)
Diminution des ROT (Q7 TNSc) 1 (4.5)
N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables
continues
66
4.4.1.3. Etude de l’ensemble de la période sous oxaliplatine
4.4.1.3.1. Taux de neuropathie clinique au cours du traitement par oxaliplatine par intervalle de dose cumulée
A l’inclusion 7% (N=4) des patients du groupe oxaliplatine avaient un score
TNSc>6. Sous traitement le pourcentage de mesure du TNS>6 augmentait progressivement
en fonction de la dose cumulée d’oxaliplatine (figure 12) ;
-‐ 21% (N=18) des mesures du TNSc étaient supérieures à 6 dans l’intervalle D1
-‐ 35% (N=34) des mesures du TNSc étaient supérieures à 6 dans l’intervalle D2
-‐ 53% (N=41) des mesures du TNSc éaient supérieures à 6 dans l’intervalle D3.
Figure 12 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) sous oxaliplatine par
intervalle de dose cumulée
4.4.1.3.2. Evolution du TNSc au cours du suivi sous oxaliplatine
93
79
65
47
7
21
35
53
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
D0 D1 D2 D3
% mesures
Taux de PNCI (TNSc>6) par intervalle de dose cumulée sous oxaliplatine
TNSc<=6
TNSc>6
67
Au cours du suivi, les patients recevant une chimiothérapie par oxaliplatine, avaient
un score TNSc moyen qui augmentait de façon statistiquement significative (figure 13) au
cours du temps avec une relation dose-‐effet;
-‐ le score TNSc moyen initial était de 1,9 ± 2,3
-‐ lorsque la dose reçue d’oxaliplatine était inférieure à 255 mg/m2 (ce qui
correspond à la dose toxique sur 2) le score TNSc moyen était de 3,8 ±2,7
-‐ lorsque la dose reçue d’oxaliplatine était entre 255 et 510mg/m2 (entre la dose
toxique sur 2 et la dose toxique) le score TNSc moyen était de 5,1 ±2,8
-‐ lorsque la dose reçue d’oxaliplatine était supérieure à la dose toxique soit 510
mg/m2, le score TNSc moyen était de 6,2 ±2,3.
Figure 13 Evolution du TNSc au cours du traitement par oxaliplatine
Moyenne représentée ± erreur type de la moyenne, p<0,001
4.4.1.3.3. Evolution de chaque item TNSc au cours de la chimiothérapie sous oxaliplatine L’analyse de chaque item du TNSc au cours du temps et de la dose reçue
d’oxaliplatine (figure 14) met en évidence deux profils d’évolution différents. Certains
items ont un score moyen qui restait relativement stable ;
-‐ l’item correspondant à la gêne fonctionnelle (question 2=Q2 du TNSc) dont le
score moyen varie entre 0,06 ± 0,41 et 0,17 ± 0,38
-‐
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00
8,00
9,00
10,00
Initial Dose<dose tox/2 Dose tox/2-‐dose tox Dose>dose tox
TNSc
Evolution du TNSc selon la dose reçue sous oxaliplatine
68
-‐ l’item correspondant aux symptômes dysautonomiques (question 3=Q3 du
TNSc) dont le score moyen varie entre 0,19 ±0,44 et 0,43 ± 0,45
-‐ l’item correspondant à la force motrice (question 6=Q6 du TNSc) dont le score
moyen varie entre 0,00 ± 0,00 et 0,03 ± 0,16
D’autres items ont un score moyen qui augmentait au cours du temps et de la dose reçue
d’oxaliplatine;
-‐ l’item correspondant aux symptômes sensitifs (question 1=Q1 du TNSc) dont le
score moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 1,01 ± 0,50
-‐ l’item correspondant à la sensibilité à la piqure (question 4=Q4 du TNSc) dont le
score moyen varie entre 0,06 ± 0,30 et 1,05 ±0,36
-‐ l’item correspondant à la pallesthésie (question 5=Q5 du TNSc) dont le score
moyen varie entre 0,94 (ET 1,28) et 1,91 (ET 1,18)
-‐ l’item correspondant aux réflexes ostéotendineux (question 7=Q7 du TNSc) dont
le score moyen varie entre 0,70 (ET 1,24) et 1,64 (ET 1,34)
69
Figure 14 Evolution de chaque item du TNSc sous oxaliplatine
0 0,5 1
1,5 2
2,5
TNSc baseline
TNSc inf à dose tox/2
TNSc dose tox/2-‐dose
tox
TNSc sup dose tox
Score symptômes sensitifs (Q1 TNSc)
0 0,5 1
1,5 2
2,5
TNSc baseline
TNSc inf à dose tox/2
TNSc dose tox/2-‐dose
tox
TNSc sup dose tox
Score gène fonctionnelle (Q2 TNSc)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
TNSc baseline
TNSc inf à dose tox/2
TNSc dose tox/2-‐dose
tox
TNSc sup dose tox
Score symptômes dysautonomiques (Q3 TNSc)
0 0,5 1
1,5 2
2,5
TNSc baseline
TNSc inf à dose tox/2
TNSc dose tox/2-‐dose
tox
TNSc sup dose tox
Score sensibilité à la piqure (Q4 TNSc)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
TNSc baseline
TNSc inf à dose tox/2
TNSc dose tox/2-‐dose
tox
TNSc sup dose tox
Score pallesthésie (Q5 TNSc)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
TNSc baseline
TNSc inf à dose tox/2
TNSc dose tox/2-‐dose
tox
TNSc sup dose tox
Score force motrice (Q6 TNSc)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
TNSc baseline
TNSc inf à dose tox/2
TNSc dose tox/2-‐dose
tox
TNSc sup dose tox
Score ROT (Q7 TNSc)
70
4.4.1.3.4. Impact clinique et fonctionnel au cours de la chimiothérapie sous oxaliplatine
Sous oxaliplatine, 59% des patients étaient symptomatiques après la première cure
de chimiothérapie, 89% après la deuxième cure de chimiothérapie, et 93% après la
troisième cure de chimiothérapie soit la quasi-‐totalité des patients (figure 15). Le TNSc
moyen augmentait également à chaque visite, il était de 3,6 ±2,8 à la deuxième visite, 4,7
±2,8 à la troisième visite et de 5,1 ±3,1 à la quatrième visite, sans atteindre le score moyen
maximal (6,1 ± 2,8) en fin de suivi. Les visites suivantes n’ont pas été analysées, car peu
pertinentes ; en effet le nombre de patient par visite diminuait de façon importante.
Figure 15 Pourcentage de patients symptomatiques et asymptomatiques (Q1 et Q2 TNSc =
0) à chaque visite et évolution TNSc à chaque visite sous oxaliplatine
4.4.1.4. Evolution à distance de la fin du traitement par oxaliplatine
4.4.1.4.1. Symptômes
Quarante-‐huit pour cent (N=26) des patients traités par oxaliplatine ont bénéficié
d’une réévaluation, plus de 6 mois après l’arrêt du traitement. Soixante-‐cinq pour cent
(N=17) d’entre eux restaient symptomatiques. La symptomatologie présentée était des
71
paresthésies distales à type d’engourdissement ou de fourmillement des mains et/ou des
pieds. Pour l’un des patients les paresthésies étaient plus étendues et remontées jusqu’aux
genoux. Les symptômes étaient dits « gênants » pour 82% des patients (N=14) avec une
maladresse et/ou des troubles de la marche et l’équilibre. A noter que 3 des patients
symptomatiques (18%) décrivaient un phénomène de « coasting » c’est à dire une
aggravation des troubles sensitifs dans les mois ayant suivi l’arrêt de la chimiothérapie.
4.4.1.4.2. Recherche de facteurs de risques
Le TNSc réalisé lors de l’évaluation initiale était discrètement plus élevé chez les
patients symptomatiques à plus de 6 mois de la fin de la chimiothérapie (1,9 ± 1,8) que
chez les patients asymptomatiques (1,1 ± 2,2). La proportion de patients diabétiques, et
consommant quotidiennement de l’alcool était globalement similaire dans les 2 groupes,
respectivement N=2 (12%), N=8 (47%) dans le groupe symptomatique et N=0(0%), N=3
(33%) dans le groupe asymptomatique.
Les caractéristiques liées à la dose moyenne reçue au cours du traitement et
l’évolution du TNSc au cours de la chimiothérapie (delta TNSc, TNSc>6 pendant le
traitement) ne différaient pas entre les 2 groupes. En somme, seul le TNSc initial semblait
légèrement différent mais de manière non significative (tableau 9).
72
Tableau 9 Facteurs de risque de PNCI plus de 6 mois après l’arrêt du traitement par
oxaliplatine
Facteurs de risques
Patients asymptomatiques (N=9)
Patients symptomatiques (N=17)
p
Internes à l’individu
Age 55 ± 11 59 ± 12
Tabac 2 (22) 2 (12) Alcool 3 (33) 8 (47) Diabète 0 (0) 2 (12) Médicaments 0 (0) 0 (0) TNSc initial 1,1 ± 2,2 1,9 ± 1,8 0,15 Lié au traitement
Dose reçue 616 ± 387 659 ± 285
Liés au comportement sous traitement
TNSc>6 pendant le traitement
5 (56) 10 (59)
Delta TNSc 5.0 ± 2.8 4.8 ± 1.6 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues
4.4.2 Patients sous taxanes (carboplatine-‐paclitaxel ou docetaxel)
4.4.2.1 Caractéristiques des patients sous taxanes (carboplatine-‐Paclitaxel ou Docetaxel)
4.4.2.1.1. A l’inclusion
Dix neuf patients ont reçu une chimiothérapie de la classe des taxanes, il s’agissait
soit de docetaxel (N=7) soit de paclitaxel (N=12). Les patients ayant reçu un traitement par
paclitaxel ont tous reçu un traitement par carboplatine en association, le carboplatine étant
réputé moins neurotoxique et sans dose toxique connue dans la littérature, les analyses des
patients ont été faites en fonction de la dose toxique de paclitaxel connue. Le seul patient
ayant reçu un traitement par cabazitaxel n’a pas été inclus dans les analyses, les doses
neurotoxiques de cette molécule n’étant pas connues dans la littérature. Les
caractéristiques de ces patients lors de l’évaluation initiale sont résumées dans le tableau
10. Trente-‐sept pour cent (N=7) des patients étaient pris en charge pour cancer de la
prostate, ces derniers étaient alors traités par docetaxel. Quarante-‐sept pour cent (N=9)
étaient traitées par une poly-‐chimiothérapie associant la carboplatine et le paclitaxel pour
un cancer de l’ovaire ou de l’endomètre, 5% (N=1) pour un cancer du poumon. Les
73
caractéristiques des patients du groupe taxanes n’étaient pas différentes de l’ensemble de
la population d’étude en dehors de la prédominance du sexe féminin expliquée par le type
de cancer traité.
Tableau 10 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous taxanes Caractéristiques des patients Population (N =19) Age (ans) 60 ± 11 Sexe Femmes 11 (58) Hommes 8 (42) Taille (cm) 166 ± 9 Poids (kg 70 ± 14 Localisation tumorale Colon/Rectum 0 (0) Poumons/Plèvre 1 (5) Autres organes digestifs 0 (0) Ovaire/Endomètre 9 (47) Prostate 7 (37) Testicule 0 (0) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus) 2 (11) Diabète 3 (16) Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)
9 (47)
Tabagisme actif 3 (16) Médicaments neurotoxiques associés Amiodarone 0 (0) Statines 1 (5) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) Lithium 0 (0) Colchicine 0 (0) Métronidazole 0 (0) Phenytoine 0 (0) TNSc intial 1.7 ± 1.9 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues
4.4.2.1.2. Au cours du traitement Le nombre moyen de visites était de 4,4 ±1,3. Les patients traités par taxanes
recevaient une dose moyenne de paclitaxel de 755 ±255 mg/m2 et de docetaxel de 289
mg/m2 (ET 149) au cours de la période d’analyse. Le TNSc moyen en fin de suivi était de 6,5
±3,0 soit un delta moyen de TNSc de 4,8 ± 2,7 au cours de la chimiothérapie. Pour 53% des
74
patients (N=10) le score de TNSc a été supérieur à 6 au cours du suivi dans un délai moyen
de 66 jours ±28 (tableau 11).
Tableau 11 Caractéristiques des patients pendant le suivi sous taxanes
Traitement Taxanes
Nombre de visites 4.4 ± 1.3
Dose reçue paclitaxel pendant le suivi 755 ± 255 mg/m²
Dose reçue docetaxel pendant le suivi 289 ± 149 mg/m²
TNSc fin suivi 6.5 ± 3.0
Δ TNSc 4.8 ± 2,7
Patients TNSc > 6 pendant suivi 10 (53)
Temps (en jours) entre première visite
et TNSc>6 (si TNSc initial<= 6)
66 ± 28
N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables
continues
4.4.2.2 Etude pendant la période pré-‐symptomatique sous taxanes
Sous taxanes, les items qui se modifiaient étaient les items de dysautonomie, de
sensibilité à la piqure, de pallesthésie et les réflexes ostéotendineux. Au stade pré
symptomatique, 25% (N=3) des patients présentaient des symptômes dysautonomiques,
42% (N=5) une hypoesthésie à la piqure, 33% (N=4) une hypopallesthésie, et 50% (N=6)
une diminution des ROT avant même de devenir symptomatique (tableau 12).
75
Tableau 12 Evolution des différents items du TNSc au stade pré-‐symptomatique sous
taxanes
Modification score Stade pré-‐symptomatique sous taxanes
(n=12)
Symptômes dysautonomiques (Q3
TNSc)
3 (25)
Hypoesthésie la piqure (Q4 TNSc) 5 (42)
Hypopallesthésie (Q5 TNSc) 4 (33)
Diminution force motrice (Q6 TNSc) 0 (0)
Diminution des ROT (Q7 TNSc) 6 (50)
N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables
continues
4.4.2.3. Etude de l’ensemble de la période sous taxanes
4.4.2.3.1. Taux de neuropathie clinique au cours du traitement par taxanes par intervalle de dose cumulée
A l’inclusion aucun des patients du groupe taxanes n’avait un score TNSc>6. Sous
traitement le pourcentage de mesure du TNS>6 augmentait progressivement en fonction
de la dose cumulée de taxanes (figure 16);
-‐ 21% (N=7) des mesures du TNSc étaient supérieures à 6 dans l’intervalle D1
-‐ 48% (N=13) des mesures du TNSc étaient supérieures à 6 dans l’intervalle D2
-‐ 67% (N=2) des mesures du TNSc éaient supérieures à 6 dans l’intervalle D3.
76
Figure 16 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) par intervalle de dose
cumulée sous taxanes
4.4.2.3.2. Evolution du TNSc au cours du suivi sous taxanes Au cours du suivi, les patients recevant une chimiothérapie par taxanes, avaient un
score TNSc moyen qui augmentait de façon statistiquement significative (figure 17) au
cours du temps avec une relation dose-‐effet ;
-‐ le score TNSc moyen initial était de 1,7 ±1,9
-‐ lorsque la dose reçue de paclitaxel était inférieure à 500mg/m2, ou de docetaxel
inférieure à 200mg/m2 (ce qui correspond à la dose toxique sur 2) le score TNSc
moyen était de 4,1 ± 2,5
-‐ lorsque la dose reçue de paclitaxel était entre 500 et 1000mg/m2, ou de
docetaxel entre 200 et 400mg/m2 le score TNSc moyen était de 6,4 ±2,9
-‐ lorsque la dose reçue de paclitaxel ou docetaxel était supérieure à la dose
toxique soit respectivement 1000mg/m2, et 400mg/m2 le score TNSc était de 9,0
± 3,7.
100
79
52
33
0
21
48
67
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
D0 D1 D2 D3
% mesures
Taux de PNCI (TNSc >6) par intervalle de dose sous taxanes
TNSc<=6
TNSc>6
77
Figure 17 Evolution du TNSc au cours du taitement par taxanes
Moyenne représentée ± marge erreur type, ★ p<0,001
4.4.2.3.3. Evolution de chaque item TNSc au cours de la chimiothérapie sous taxanes
L’analyse de chaque item du TNSc au cours du temps et de la dose reçue de taxanes
(figure 18) met en évidence deux profils d’évolution différents. Certains items ont un score
moyen qui restait stable ;
-‐ l’item correspondant à la gêne fonctionnelle (question 2=Q2 du TNSc) dont le
score moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 0,25 ± 0,50
-‐ l’item correspondant aux symptômes dysautonomiques (question 3=Q3 du
TNSc) dont le score moyen varie entre 0,26 ±0,56 et 0,50 ±0,58
-‐ l’item correspondant à la force motrice (question 6=Q6 du TNSc) dont le score
moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 0,03 ± 0,18
D’autres items ont un score moyen qui augmentait au cours du temps et de la dose reçue de
taxanes;
-‐ l’item correspondant aux symptômes sensitifs (question 1=Q1 du TNSc) dont le
score moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 1,00 ±0,82
-‐ l’item correspondant à la sensibilité à la piqure (question 4=Q4 du TNSc) dont le
score moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 1,25 ± 0,96
0
2
4
6
8
10
12
Initial Dose<dose tox/2 Dose tox/2-‐dose tox Dose>dose tox
Evolution du TNSc selon la dose reçue sous taxanes
78
-‐ l’item correspondant à la pallesthésie (question 5=Q5 du TNSc) dont le score
moyen varie entre 0,79 ±1,23 et 3,00 ±0,00
-‐ l’item correspondant aux réflexes ostéotendineux (question 7=Q7 du TNSc) dont
le score moyen varie entre 0,63 ±1,30 et 3,00 ±1,15
79
Figure 18 Evolution de chaque item du TNSc sous taxanes
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50
Initial TNSc<dose tox/2
TNSc tox/2-‐dose tox
TNSc>dose tox
Score symptômes sensitifs (Q1 TNSc)
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50
Initial TNSc<dose tox/2
TNSc tox/2-‐dose tox
TNSc>dose tox
Score gêne fonctionnelle (Q2 TNSc)
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50
Initial TNSc<dose tox/2
TNSc tox/2-‐dose tox
TNSc>dose tox
Score dysautonomie (Q3 TNSc)
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50
Initial TNSc<dose tox/2
TNSc tox/2-‐dose tox
TNSc>dose tox
Score sensibilité à la piqure (Q4 TNSc)
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50
Initial TNSc<dose tox/2
TNSc tox/2-‐dose tox
TNSc>dose tox
Score pallesthésie (Q5 TNSc)
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50
Initial TNSc<dose tox/2
TNSc tox/2-‐dose tox
TNSc>dose tox
Score force motrice (Q6 TNSc)
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50
Initial TNSc<dose tox/2
TNSc tox/2-‐dose tox
TNSc>dose tox
Score ROT (Q7 TNSc)
80
4.4.2.3.4. Impact clinique et fonctionnel au cours de la chimiothérapie sous taxanes
Sous taxanes, 37% des patients étaient symptomatiques après la première cure de
chimiothérapie, 58% après la deuxième cure de chimiothérapie, et 71% après la troisième
cure de chimiothérapie. Le TNSc moyen augmentait également à chaque visite, il était de
3,9 ±2,7 à la deuxième visite 5,8 ±2,9 à la troisième visite et de 6,2 ±3,2 à la quatrième visite
(figure 19). Les visites suivantes n’ont pas été analysées, car peu pertinentes ; en effet le
nombre de patients par visite diminuait de façon importante.
Figure 19 Pourcentage de patients symptomatiques et asymptomatiques (Q1 et Q2 TNSc =
0) à chaque visite et évolution du TNSc à chaque visite sous taxanes
4.4.2.4. Evolution à distance de la fin du traitement par taxanes
4.4.2.4.1. Symptômes
Soixante-‐trois pour cent (N=12) des patients traités par taxanes ont bénéficié d’une
réévaluation, plus de 6 mois après l’arrêt du traitement, 8 avaient reçu un traitement par
carboplatine-‐paclitaxel et 4 un traitement par docetaxel. Cinquante pour cent (N=6) d’entre
eux restaient symptomatiques. La symptomatologie présentée était des paresthésies
distales à type d’engourdissement ou de fourmillement des pieds. Il n’y avait pas de gêne
81
au niveau des mains. Les symptômes étaient à l’origine d’une gêne discrète pour 66% des
patients (N=4). A noter que 2 des patients symptomatiques (33%) décrivaient un
phénomène de « coasting » c’est à dire une aggravation des troubles sensitifs dans les mois
ayant suivi l’arrêt de la chimiothérapie.
4.4.1.4.2. Recherche de facteurs de risques
Le TNSc réalisé lors de l’évaluation initiale était plus élevé chez les patients
symptomatiques à plus de 6 mois de la fin de la chimiothérapie (2,5 ± 2,0) que chez les
patients asymptomatiques (1,0 ± 1,7). Cette différence n’était pas statistiquement
significative. La proportion de patients consommant quotidiennement de l’alcool était
également plus élevée, 83% (N=5) contre 33% (N=2).
Les patients avaient reçu une dose moyenne de taxanes plus élevée dans le groupe
symptomatique par rapport au groupe asymptomatiques (793 ± 109 vs 640 ± 263 pour le
paclitaxel et 413 ± 159 vs 263±159 pour le docetaxel). Le delta du score TNSc sous taxane
était légèrement plus élevé dans le groupe symptomatique (4.8 ± 2.9) par rapport au
groupe asymptomatique (4.0 ± 1.5) et la proportion de patients dépassant le score de 6 au
cours de la chimiothérapie était plus importante dans le groupe symptomatique (83%
contre 33%) (tableau 13).
Au total, le score TNSc lors de l’évaluation initiale, la dose reçue de taxanes et
l’évolution du TNSc pendant la chimiothérapie semblaient avoir une influence sur la
persistance de troubles sensitifs à distance de la chimiothérapie. L’analyse statistique est
non significative mais réalisée sur un échantillon réduit.
82
Tableau 13 Facteurs de risque de PNCI plus de 6 mois après l’arrêt du traitement par
taxanes
Facteurs de risques
Patients asymptomatiques (N=6)
Patients symptomatiques (N=6)
p
Internes à l’individu
Age 57 ± 15 60 ± 11
Tabac 2 (33) 0 (0) Alcool 2 (33) 5 (83) Diabète 1 (17) 1 (17) Médicaments 0 (0) 0 (0) TNSc initial 1,0 ± 1,7 2,5 ± 2,0 0,09 Liés au traitement
Dose reçue de paclitaxel (mg/m2)
640 ± 263 793 ± 109
Dose reçue de docetaxel (mg/m2)
263±159 413 ± 159
Liés au comportement sous traitement
TNSc>6 pendant le traitement
2 (33) 5 (83)
Delta TNSc 4.0 ± 1.5 4.8 ± 2.9 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues
4.4.3 Patients sous Carboplatine-‐Vinorelbine
4.4.3.1 Caractéristiques des patients sous Carboplatine-‐Vinorelbine
4.4.3.1.1. A l’inclusion
Cinq patients ont reçu un traitement par alcaloïde de pervenche, la vinorelbine en
association avec la carboplatine pour l’ensemble des patients. Les caractéristiques de ces
patients lors de l’évaluation initiale sont résumées dans le tableau 14. Il s’agissait
exclusivement d’hommes, tabagiques, traités pour un cancer broncho-‐pulmonaire (100%
N=5). Quatre vingt pour cent d’entre eux consommaient quotidiennement de l’alcool (80%
N=5). Le TNSc moyen initial était plus élevé que dans les autres sous-‐groupes de
patients (2,6 ± 1,7) mais de manière non significative.
83
Tableau 14 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous carboplatine-‐vinorelbine
Caractéristiques des patients Population (N =5) Age (ans) 67.4 ± 8.7 Sexe Femmes 0 (0) Hommes 7 (100) Taille (cm) 173 ± 5.5 Poids (kg 75 ± 6 Localisation tumorale Colon/Rectum 0 (0) Poumons/Plèvre 7 (100) Autres organes digestifs 0 (0) Ovaire/Endomètre 0 (0) Prostate 0 (0) Testicule 0 (0) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus) 0 (0) Diabète 1 (20) Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)
4 (80)
Tabagisme actif 5 (100) Médicaments neurotoxiques Amiodarone 0 (0) Statines 0 (0) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) Lithium 0 (0) Colchicine 0 (0) Métronidazole 0 (0) Phenytoine 0 (0) TNSc initial 2.6 ± 1.7 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues
4.4.3.1.2. Au cours du traitement Le nombre moyen de visites était de 3,4 ±0,5. Les patients recevaient une dose
moyenne de vinorelbine de 180 ±47 mg/m2, et une dose moyenne de carboplatine de 961
±146 mg/m2 au cours de l’étude. Le TNSc moyen en fin de suivi était de 5,8 ±1,5 soit un
delta moyen de TNSc de 3,2 ± 2.4 au cours de la chimiothérapie. Pour 14% des patients
(N=1) le score de TNSc a été supérieur à 6 au cours du suivi dans un délai de 56 jours
(tableau 15).
84
Tableau 15 Caractéristiques des patients pendant le suivi sous carboplatine-‐vinorelbine
Traitement Carboplatine-‐Vinorelbine
Nombre de visites 3.4 ± 0.5
Dose reçue Vinorelbine pendant le suivi
(mg/m2)
180 ± 47
Dose reçue carboplatine pendant le
suivi (mg/m2)
961 ± 146
TNSc fin suivi 5.8 ± 1.5
Δ TNSc 3.2 ± 2.4
Patients TNSc > 6 pendant suivi 1 (14)
Temps (en jours) entre première visite
et TNSc>6 (si TNSc initial<= 6)
56
N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables
continues
4.4.3.2. Etude pendant la période pré-‐symptomatique sous carboplatine-‐vinorelbine Sous Carboplatine-‐Vinorelbine, le seul item qui ne se modifiait pas était la force motrice
(tableau 16). Au stade pré symptomatique,
-‐ 40% (N=2) des patients présentaient des symptômes dysautonomiques
-‐ 60% (N=3) des patients présentaient une hypoesthésie à la piqure
-‐ 60% (N=3) des patients présentaient une hypopallesthésie
-‐ 40% (N=2) des patients présentaient une diminution des ROT
85
Tableau 16 Evolution des différents items du TNSc au stade pré-‐symptomatique sous
carboplatine-‐vinorelbine
Modification score Stade pré-‐symptomatique sous
Carboplatine-‐Vinorelbine (n=5)
Symptômes dysautonomiques (Q3
TNSc)
2 (40)
Hypoesthésie la piqure (Q4 TNSc) 3 (60)
Hypopallesthésie (Q5 TNSc) 3 (60)
Diminution force motrice (Q6 TNSc) 0 (0)
Diminution des ROT (Q7 TNSc) 2 (40)
N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables
continues
4.4.3.3. Etude de l’ensemble de la période sous carboplatine-‐vinorelbine
4.4.3.3.1. Taux de neuropathie clinique au cours du traitement par carboplatine-‐vinorelbine par intervalle de dose cumulée
Figure 20 Taux et sévérité de PNCI sous carboplatine-‐vinorelbine
A l’inclusion aucun des patients du groupe carboplatine vinorelbine n’avait un score
TNSc>6. Sous traitement le pourcentage de mesure du TNS>6 restait nul dans les
intervalles de dose D0 et D1’. Et il était supérieur à 6 pour une seule mesure (12%) dans
l’intervalle de dose D2’. Au total le taux de neuropathie clinique au cours du traitement par
carboplatine-‐vinirelbine était nul dans l’intervalle de dose D0, D1’ et de 12% dans
l’intervalle de dose D2’ (figure 20).
86
Figure 21 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) par intervalle de dose de
vinorelbine sous carboplatine-‐vinorelbine
4.4.3.3.2. Evolution du TNSc au cours du suivi sous carboplatine-‐vinorelbine
Au cours du suivi, les patients recevant une chimiothérapie par carboplatine-‐
vinorelbine, avaient un score TNSc moyen qui augmentait de façon statistiquement
significative (figures) au cours du temps avec une relation dose-‐effet selon la dose de
vinorelbine et de carboplatine (figure 21 et 22);
-‐ le score TNSc initial était de 2,6 ± 1,7
-‐ lorsque la dose reçue était inférieure ou égale à la dose médiane (120mg/m2
pour la vinorelbine, 500mg/m2 pour la carboplatine) le TNSc moyen était
respectivement de 4,29 ± 0,8 et de 4,0 ±0,8
-‐ lorsque la dose reçue était supérieure à la dose médiane le TNSc moyen était de
6,00 ±1,2 pour la vinorelbine et de 5,5 ±1,2 pour la carboplatine
100 100
89
0 0
11
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
D0 D1'
D2'
% mesures
% mesures ayant un TNSc>6 par intervalle de dose cumulée sous carboplatine-‐vinorelbine
TNSc>=6
TNSc>6
87
Figure 22 Evolution du TNSc au cours du traitement par carboplatine-‐vinorelbine selon la
dose de vinorelbine
Moyenne représentée ± marge erreur type, p=0,01, p<0,01, dose médiane=120mg/m2
Figure 23 Evolution du TNSc au cours du traitement par carboplatine-‐vinorelbine selon la
dose de carboplatine
Moyenne représentée ± marge erreur type, p=0,01, p<0,01, dose médiane=500mg/m2
-‐
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00
8,00
9,00
10,00
TNSc initial TNSc < dose mediane TNSc > dose mediane
TNSc
Evolution du TNSc selon la dose reçue de vinorelbine
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
TNSc initial
TNSc<dose médiane TNSc>dose médiane
TNSc
Evolution du TNSc selon la dose reçue de carboplatine
88
4.4.3.3.3. Evolution de chaque item TNSc au cours de la chimiothérapie sous carboplatine-‐vinorelbine
Afin d’étudier l’évolution de chaque item du TNSc au cours d’un traitement par
carboplatine-‐vinorelbine, nous avons décidé arbitrairement de prendre comme référence
de dose la dose reçue de vinorelbine. Nous avons vu précédemment que l’évolution du
TNSc global moyen était comparable selon la dose reçue de carboplatine et de Vinorelbine.
L’analyse de chaque item du TNSc au cours du temps et de la dose reçue de vinorelbine
(figure 23) met en évidence deux profils d’évolution différents. Certains items ont un score
moyen qui restait stable ;
-‐ l’item correspondant aux symptômes sensitifs (Q1 du TNSc) dont le score moyen
varie entre 0,00 ±0,00 et 0,20 ±0,44
-‐ l’item correspondant à la gêne fonctionnelle (Q2 du TNSc) dont le score moyen
reste à 0,00 ±à 0,00
-‐ l’item correspondant à la force motrice (Q6 du TNSc) dont le score moyen reste à
0,00 ±à 0,00
D’autres items ont un score moyen qui augmentait au cours du temps et de la dose reçue de
vinorelbine;
-‐ l’item correspondant aux symptômes dysautonomique (Q3 du TNSc) dont le
score moyen varie entre 0,40 ±0,55 et 1,00 ±0,70
-‐ l’item correspondant à la sensibilité à la piqure (Q4 du TNSc) dont le score
moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 0,71 ±0,49
-‐ l’item correspondant à la pallesthésie (Q5 du TNSc) dont le score moyen varie
entre 1,80 ±1,10 et 2,80 ±0,45
-‐ l’item correspondant aux réflexes ostéotendineux (Q7 du TNSc) dont le score
moyen varie entre 0,40 ±0,89) et 1,40 ±0,89
89
Figure 24 Evolution de chaque item du TNSc sous carboplatine-‐vinorelbine selon la dose de vinorelbine
0 0,5 1
1,5 2
2,5 3
Initial TNSc≤dose mediane
TNSc>dose mediane
Score symptômes sensitifs (Q1 TNSc)
0 0,5 1
1,5 2
2,5 3
Initial TNSc≤dose mediane
TNSc>dose mediane
Score symptômes fonctionnels (Q2 TNSc)
0 0,5 1
1,5 2
2,5 3
Initial TNSc≤dose mediane
TNSc>dose mediane
Score dysautonomie (Q3 TNSc)
0 0,5 1
1,5 2
2,5 3
Initial TNSc≤dose mediane
TNSc>dose mediane
Score sensibilité à la piqure (Q4 TNSc)
0 0,5 1
1,5 2
2,5 3
Initial TNSc≤dose mediane
TNSc>dose mediane
Score pallesthésie (Q5 TNSc)
0 0,5 1
1,5 2
2,5 3
Initial TNSc≤dose mediane
TNSc>dose mediane
Score force motrice (Q6 TNSc)
0 0,5 1
1,5 2
2,5 3
Initial TNSc≤dose mediane
TNSc>dose mediane
Score ROT (Q7 TNSc)
90
4.4.3.3.4. Impact clinique et fonctionnel au cours de la chimiothérapie sous carboplatine-‐vinorelbine
Sous carboplatine-‐vinorelbine, l’ensemble des patients (100% N=5) restait
asymptomatique après les 3 premières cures de chimiothérapie. Le TNSc moyen par contre
augmente à chaque visite, il était de 4,2 ±1,7 à la deuxième visite, et de 5,6 ±1,5 à la
troisième visite (figure 24). Les visites suivantes n’ont pas été analysées, car peu
pertinentes ; en effet le nombre de patients par visite diminuait de façon importante.
Figure 25 Pourcentage de patients symptomatiques et asymptomatiques (Q1 et Q2
TNsc=0) et évolution du TNSc à chaque visite sous carboplatine-‐vinorelbine
4.4.3.4. Evolution à distance de la fin du traitement par carboplatine-‐vinorelbine
4.4.3.4.1. Symptômes L’ensemble des patients ayant reçu une chimiothérapie par carboplatine-‐
vinorelbine (N=5) a bénéficié d’une réévaluation, plus de 6 mois après l’arrêt du
traitement. Un seul était symptomatique à distance avec des paresthésies distales des
pieds, entrainant une discrète gêne lors de la marche. Cette symptomatologie était apparue
dans les semaines ayant suivi la fin de la chimiothérapie.
91
4.4.1.4.2. Recherche de facteurs de risque
L’analyse en sous-‐groupe est fragile car effectuée sur un échantillon restreint. Les
caractéristiques internes de l’individu, la dose de traitement reçu, l’évolution du TNSc
pendant la chimiothérapie ne semblaient pas différentes chez le seul patient
symptomatique par rapport aux autres patients du groupe carboplatine-‐vinorelbine
(tableau 17).
Tableau 17 Facteurs de risque de PNCI plus de 6 mois après l’arrêt du traitement par
carboplatine-‐vinorelbine
Facteurs de risques
Patients asymptomatiques (N=4)
Patients symptomatiques (N=1)
Internes à l’individu
Age 71 ± 5 54
Tabac 0 (0) 0 (0) Alcool 3 (75) 1 (100) Diabète 0 (25) 0(0) Médicaments 1 (25) 0 (0) TNSc initial 2,5 ± 1,9 3 Liés au traitement
Dose reçue de carboplatine (mg/m2)
961 ± 168 960
Dose reçue de vinorelbine (mg/m2)
165 ± 38 240
Liés au comportement sous traitement
TNSc>6 pendant le traitement
2 (33) 0 (0)
Delta TNSc 3.5 ± 1.9 2 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues
4.5 Ensemble des patients suivis à distance de la chimiothérapie
4.5.1. Délai moyen de réalisation de l’évaluation à distance de la dernière cure chimiothérapie
L’évaluation clinique à distance de la dernière chimiothérapie a été réalisée avec un
délai moyen de 230 jours ±113 soit 7,6 mois.
92
4.5.2. Caractéristiques des patients symptomatiques et asymptomatiques à distance de la chimiothérapie
Parmi les 45 patients ayant eu une évaluation à distance de la dernière cure de
chimiothérapie, 44,4% des patients (N=20) étaient symptomatiques à distance du
traitement neurotoxique, et 55,6% des patients (N=25) étaient asymptomatiques. Les
caractéristiques initiales des 2 groupes de patient présentés dans le tableau 18, étaient
similaires. La symptomatologie présentée était exclusivement sensitive à type de
paresthésies (fourmillements, engourdissements) distales des membres inférieurs et/ou
supérieurs associées à des troubles de l’équilibre et/ou une maladresse. Aucun des patients
présents dans notre cohorte n’avait de symptômes moteurs à distance de la chimiothérapie
neurotoxique. 20% des patients symptomatiques à distance rapportaient une
recrudescence de la plainte sensitive après la fin de la chimiothérapie, ce qui correspond au
phénomène connu de coasting. Trois (60%) d’entre eux avaient reçu une chimiothérapie
par oxaliplatine, un (20%) patient avait été traité par carboplatine-‐paclitaxel, et un (20%)
par docetaxel.
93
Tableau 18 Caractéristiques initiales de la population d’étude suivie à distance de la
chimiothérapie
Patients suivis à distance > 6 mois (n=45)
Patients asymptomatiques à distance N = 20 (44.4)
Patients symptomatiques à distance N= 25 (55.6)
P value
Age (ans) 58 ± 12.5 60 ± 11.6 0.32 Sexe 0.31 Femmes 5 (25) 8 (32) Hommes 15 (75) 17 (68) Taille (cm) 173 ± 9.5 172 ± 8.2 0.33 Poids (kg) 74 ± 11.6 70 ± 11.9 0.14 Localisation tumorale 0.32 Colon/Rectum 2 (10) 9 (36) Poumons/Plèvre 9 (45) 4 (16) Autres organes digestifs 3 (15) 4 (16) Ovaire/Endomètre 1 (5) 4 (16) Prostate 2 (10) 3 (12) Testicule 1 (5) 0 (0) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus)
2 (10) 1 (4)
Type de chimiothérapie 0.38 Oxaliplatine 9 (45) 17 (68) Carboplatine/Paclitaxel 4 (20) 4 (16) Docetaxel 2 (10) 2 (8) Carboplatine/Vinorelbine 4 (20) 1 (4) Cisplatine 1 (5) 0 (0) Carboplatine seul 0 (0) 0 (0) Cabazitaxel 0 (0) 1 (4) Diabète 2 (10) 3 (12) 0.41 Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)
9 (45) 15 (60) 0.16
Tabagisme actif 4 (20) 2 (8) 0.12 Médicaments neurotoxiques 0.13 Amiodarone 0 (0) 0 (0) Statines 1 (5) 0 (0) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) 0 (0) Lithium 0 (0) 0 (0) Colchicine 0 (0) 0 (0) Métronidazole 0 (0) 0 (0) Phenytoine 0 (0) 0 (0) N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues
94
4.5.3. Caractéristiques des patients suivis à distance pendant la chimiothérapie Lors de l’évaluation initiale les patients symptomatiques à distance avait un score
TNSc moyen plus élevé (2,04 ± 1,8) que les patients asymptomatiques à distance de
manière statistiquement significative (p= 0,04). Au cours du suivi, les deux groupes de
patients avaient un delta de TNSc entre le début et la fin de la chimiothérapie comparable
respectivement 4,4 ± 1,6 et 4,5 ± 2,2 respectivement pour les groupes symptomatiques et
asymptomatiques. Le score TNSc était supérieur à 6 pour 64% (N=16) des patients du
groupe symptomatique à distance, contre 40% (N=8) dans le groupe asymptomatique
(p=0,02).
Tableau 19 Caractéristiques pendant le suivi des patients ayant bénéficié d'une évaluation
à distance de la chimiothérapie
Patients suivis à distance > 6
mois (n=45)
Patients
asymptomatiques
à distance
N = 20 (44.4)
Patients
symptomatiques à
distance
N= 25 (55.6)
P value
TNSc initial 1.1 (±1.9) 2.04 (±1.8) 0.04
Moyenne TNSc le plus haut
pendant la chimiothérapie
6.1 (±2.2) 7.24 (±2.1) 0.04
Moyenne delta TNSc
début/fin chimiothérapie
4.5 (±2.2) 4.4 (±1.6) 0.45
TNSc > 6 au cours de la
chimiothérapie
8 (40) 16 (64) 0.02
N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables
continues
4.6. Analyse du sous-‐groupe des patients diabétiques
4.6.1. Avant le début de la chimiothérapie
Douze pour cent des patients (N=10) étaient diabétiques dans notre série, il
s’agissait d’un diabétique de type 2 bien équilibré non insulino requérant, non compliqué
95
pour l’ensemble des patients diabétiques. Le TNSc moyen réalisé lors de l’évaluation
initiale était significativement plus élevé chez les patients diabétiques (3,1 ± 2,1) que chez
les patients non diabétiques (1,7 ± 2,2, p=0,02) (figure 25), même si les patients étaient
asymptomatiques, ne présentant pas de neuropathie clinique, conformément à nos critères
de non inclusion.
Figure 26 TNSc initial (avant le début de la chimiothérapie) dans la population diabétique
et non diabétique
4.6.2. Pendant la chimiothérapie neurotoxique
Au cours de la chimiothérapie, 60% (N=6) des patients diabétiques ont eu un score
TNSc>6. Ce pourcentage était plus élevé que dans la population non diabétique (45%
N =33) (figure 26).
0
1
2
3
4
5
6
7
Diabétiques
Non diabétiques
TNSc initial diabétiques/non diabétiques
p=0.02
96
Figure 27 Taux de neuropathie clinique (TNSc>6) au cours de la chimiothérapie dans la
population diabétique et non diabétique
4.6.3. Evaluation à distance de la chimiothérapie
Cinq patients diabétiques (50%) ont bénéficié d’une évaluation à plus de 6 mois de
la dernière chimiothérapie, 3 d’entre eux étaient symptomatiques à distance (60%). Ils
avaient reçu un traitement par oxalipatine pour un cancer du colon pour 2 patients, et un
traitement par docetaxel pour un cancer de la prostate pour le troisième patient.
L’ensemble des patients diabétiques symptomatiques à distance de la chimiothérapie, avait
une gêne fonctionnelle (maladresse, troubles de l’équilibre). Le taux de patients
symptomatiques à plus de 6 mois de la fin de la chimiothérapie était comparable dans la
population diabétique (60% N=3) et non diabétique (65%, N=22) (figure 27).
65
40 45
60
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Non diabétiques Diabétiques
% patients
Pourcentage de patients ayant un TNSc>6 au cours de la chimiothérapie dans la population diabétique et non diabétique
TNSc>6 au cours de la chimiothérapie TNSc<=6 au cours de la chimiothérapie
97
Figure 28 Taux de patients symptomatiques plus de 6 mois après la fin de la
chimiothérapie dans la population diabétique et non diabétique
45 40
65 60
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Non diabétiques Diabétiques
% patients
Pourcentage de patients symptomatiques à distance de la chimiothérapie dans la population diabétique et non diabétique
Patients asympomatiques à distance Patients symptomatiques à distance
98
5. DISCUSSION
5.1. Le TNSc, un bon score de suivi des nerfs chez les patients recevant une chimiothérapie y compris avant la phase symptomatique
La détection précoce et l’évaluation des PNCI sont cruciales. Les PNCI peuvent avoir
un retentissement important sur la qualité de vie des patients à distance du traitement du
cancer. De nombreuses échelles sont utilisées en routine par les oncologues pour dépister
la neurotoxicité, peu précises pour la plupart d’entre elles notamment le NCI-‐CTC, qui reste
centrée sur la plainte du patient. Le TNSc, est une échelle validée dans l’évaluation des
PNCI, elle a une bonne corrélation avec les échelles classiquement utlisées (NCI-‐CTC, ECOG,
mISS) (45, 48). Le TNSc est une échelle plus précise que le NCI-‐CTC (48) permettant
d’évaluer les caractéristiques et la sévérité des PNCI. Elle est également plus sensible au
changement (aggravation de la neuropathie) que les échelles classiques (NCI-‐CTC). Son
utilisation en suivi prospectif semble donc pertinent (47). Elle a été initialement utilisée
dans les polyneuropathies induites par les sels de platine, puis dans l’ensemble des classes
de chimiothérapie neurotoxiques (taxanes, alcaloïdes de pervenche, bortezomib,
epothilones) (48, 67, 168).
Peu d’études ont été réalisées en suivi prospectif (tableau 20). Le plus souvent les
études ont été réalisées sur un échantillon de population restreint ou en population ciblée
(18, 32, 47, 167, 168). A notre connaissance, c’est la première étude prospective réalisée
dans une population non sélectionnée incluant 116 patients (dont 83 ont été analysées)
recevant tout type de chimiothérapie neurotoxique, pour lesquelles un suivi a été réalisé
avant le début de la chimiothérapie, à chaque cure de chimiothérapie et au moins 6 mois
après la fin de la chimiothérapie pour 45 d’entre eux.
Tableau 20 Utilisation du score TNSc lors d'études de cohorte prospective dans la littérature
Nombre de patients
Type de chimiothérapie
Type de cancer
Méthodologie Autre mesure
Objectif Article
51 Platines-‐Taxanes-‐Thalidomide
Non défini
TNSc initial A chaque cure de chimiothérapie
NCI-‐CTC Evaluer la sensibilité au changement pour évaluer PNCI
Cavaletti 2007 (47)
25 Oxaliplatine Cancer colon
TNSc initial Cycle 4, 8, 12
NSS, NDS, FGS
Incidence et caractéristiques PNCI
Argyriou 2007 (16)
27 Bortezomib, thalidomide
Myélome multiple
TNSr initial Cycle 2, 4, 6, 8 Fin de la chimiothérapie
Biopsie cutanée, EMG
Prévalence avant le début du traitement et incidence de PNCI
Chaudhry 2008 (53)
24 Bortezomib Myelome multiple
TNSc initial Tous les 2 cycles
NCI-‐CTCv3, EMG
Incidence, sévérité PNCI. Identification de facteurs de risque
Velasco 2010 (168)
150 Oxaliplatine Cancer du colon
TNSc initial, Cycles 6, 12 (FOLFOX) Cycles 4, 8 (XELOX) 1 mois après fin de la chimiothérapie
NCI-‐CTCv3
Incidence et sévérité PNCI chronique
Argyriou 2012 (18)
200 Oxaliplatine Cancer du colon
TNSc initial Cycle 6, 12 (FOLFOX) Cycle 4, 8 (XELOX) A la fin de la chimiothérapie
NCI-‐CTC, EMG
Identification de marqueurs précoces de PNCI
Velasco 2014 (167)
91 Oxaliplatine Cancer du colon
TNSc initial, A la fin du traitement, A dstance (à 2 ans de l’arrêt)
EMG Sévérité et taux de la neuropathie à distance de la fin de la chimiothérapie
Briani 2014 (32)
Dans notre série, le taux de PNCI défini par un score TNSc >6, augmente au cours du
temps avec une un relation dose effet sous sels de platines (oxaliplatine), et taxanes. Sous
oxaliplatine, les taux de PNCI au cours de la chimiothérapie étaient de 21%, 35% et 53%
respectivement pour des doses d’oxaliplatine reçues comprises entre 0 et 255mg/m2, entre
255 et 510mg/m2, et supérieures à 510mg/m2 respectivement. Sous taxanes, les taux de PNCI
au cours de la chimiothérapie étaient de 21%, 48% et 67% respectivement pour des doses de
paclitaxel reçues comprises entre 0 et 500 mg/m2, entre 500 et 1000 mg/m2, et supérieures à
1000mg/m2 et de docetaxel reçues comprises entre 0 et 250 mg/m2, entre 250 et 500 mg/m2,
et supérieures à 500mg/m2 respectivement. Sous vinorelbine, en association avec la
carboplatine, le taux de PNCI au cours de la chimiothérapie était de 11% pour une dose de
vinorelbine supérieure à 120 mg/m2. Dans la littérature, peu de données d’incidence sont
disponibles pour chacune des chimiothérapies en fonction de la dose cumulée reçue. Dans une
méta analyse incluant 31 études et 4179 patients, la prévalence des PNCI dans le mois suivant
l’arrêt de la chimiothérapie était estimé à 68,1% (57,7-‐78,4). Ce taux était variable en fonction
du type de chimiothérapie reçue. Ce chiffre semble en accord avec nos résultats pour les
patients exposés à l’oxaliplatine et aux taxanes (docetaxel et paclitaxel). Le taux de PNCI est
bien plus bas sous carboplatine-‐vinorelbine, deux chimiothérapies réputées peu
neurotoxiques.
Dans notre série, le score moyen du TNSc augmente de manière significative selon le
temps et la dose cumulée de chimiothérapie reçue quelque soit le type de chimiothérapie ;
platine, taxanes, alcoloides de pervenche. C’est un résultat particulièrement intéressant pour
le groupe carboplatine-‐vinorelbine, regroupant 5 patients, car tout au long de la
chimiothérapie l’ensemble des patients traités restent asymptomatiques, c’est à dire ne
présente pas de symptômes sensitifs, moteurs ou dysautonomiques alors que le score TNSc
augmente, témoin de modifications infra-‐cliniques des nerfs périphériques. En effet au cours
du traitement on note l’apparition et/ou l’aggravation d’une hypoesthésie à la piqure et d’une
hypollesthésie chez 60% des patients, et une diminution des ROT chez 40% des patients. Des
résultats similaires sont observés sous oxaliplatine (apparition d’une hypoesthésie à la piqure
chez 41% des patients) et taxanes (apparition d’une hypoesthésie à la piqure chez 42% des
patients, d’une hypopallesthésie chez 33% des patients, d’une diminution des ROT chez 50%
des patients), avec des modifications du score TNSc avant le stade « symptomatique ». Le
TNSc est un score avec une meilleure sensibilité à l’évolution de l’atteinte nerveuse que le
NCI-‐CTC (47). Dans l’ étude de Cavaletti et al., le score TNSc augmentait de 1 à 3 points pour
101
50% des patients alors que le sore NCI-‐CTC restait inchangé. Pour tous les patients dont le
score NCI-‐CTC se modifiait, le TNS se modifiait également d’au moins 1 point. L’augmentation
de la sensibilité du TNSc n’était donc pas associée à des « faux positifs ».
Par ailleurs certains items seraient particulièrement pertinents ; la pallesthésie et
l’étude des ROT. Une augmentation de plus 2 points (somme des 2 items), pourrait être un
signe précoce, précédant l’apparition des symptômes sensitifs. Cette étude qui a été réalisée
sur un petit échantillon de patients (42) est confirmée par notre travail qui donne au TNSc
toute sa valeur dans l’appréciation des modifications chimio-‐induites du nerf périphérique
avant même la phase symptomatique pour toutes les chimiothérapies étudiées.
5.2. TNSc > 6, critère pertinent distinguant les patients avec sous sans PNCI ?
Dans notre étude, nous avons choisi comme critère de jugement principal une score
TNSc >6 comme « événement PNCI » pour évaluer leurs taux, selon la dose reçue de
chimiothérapie, au cours de la chimiothérapie. Il s’agit d’un critère défini « arbitrairement »,
nous paraissant pertinent pour la pratique clinique, notamment applicable par l’oncologue. Il
permet de dépister les patients ayant une neuropathie suffisamment sévère pour alerter le
clinicien. En dessous de ce seuil, les patients sont rarement symptomatiques. Lorsque le TNSc
est aux alentours de 6 dans le cadre des PNCI, les patients présentent souvent des symptômes
sensitifs débutants, une hypoesthésie à la piqure et/ou au une hypopallesthésie et une
hyporeflexie limitée. La définition des PNCI à l’aide du score TNSc diffère selon les études.
Dans l’étude de Velasco et al de 2010 la PNCI était défnie par l’apparition de symptômes
sensitifs associés à une augmentation du score TNSc≥ 2. Dans d’autres études, le TNSc était
utilisé pour évaluer la sévérité de la neuropathie définissant trois grades de neuropathie, la
neuropathie grade 1 lorsque le TNSc est entre 1 et 7, grade 2 lorsque la neuropathie est entre
8 et 14, la neuropathie grade 3 lorsque la neuropathie est entre 15 et 21, enfin la neuropathie
grade 4 lorsque le score est supérieur à 21 (18, 45, 167). Or un patient ayant un score TNSc =1
est-‐il pour autant atteint d’une neuropathie de grade I, quelles sont les conséquences de cette
définition pour la pratique clinique ? Cette gradation de la sévérité de la neuropathie, a pour
avantage de classer les patients en 4 groupes de manière reproductible dans les études, mais
son intérêt dans la pratique semble moins pertinent. Notre choix de seuil de TNSc définissant
la PNCI, correspond à un équivalent de grade 2 au moins.
102
Cette observation soulève un problème de fond majeur, celui de la norme du TNSc en
population générale notamment en fonction de l’âge. Quelle est la répartition du score TNSc
en population générale ? Et donc quel est le seuil pathologique pertinent du TNSc ?
Concernant l’évaluation de la pallesthésie grâce au diapason de Rydel-‐Seiffer, item faisant
partie intégrante du score TNSc et très pertinente pour la PNCI, des normes ont été établies en
fonction de l’âge et de la localisation (membres supérieurs ou inférieurs) en population
générale. (119). Il semblerait intéressant de définir de telles normes pour l’entièreté du score
TNSc.
Tableau 21 Valeurs normales de pallesthésie en population générale avec le diapason de
Rydel-‐Seiffer (119)
Pour les membres supérieurs Pour les membres inférieurs
Age (années) Valeurs Age (années) Valeurs
≤ 40 ≥ 6,5 ≤ 40 ≥ 4,5
41-‐85 ≥ 6,0 41-‐60 ≥ 4,0
> 85 ≥ 5,5 61-‐85 ≥ 3,5
> 85 ≥ 3,0
Site d’examen : le dos de l’inter phalangienne distale de l’index, la styloïde ulnaire, le dos de
l’inter phalangienne de l’hallux, la malléole interne
5.3. Le TNSc avant le début de la chimiothérapie, seul facteur prédictif de symptômes à long terme Notre étude n’a pas été conçue pour déterminer les facteurs prédictifs de PNCI au delà
de 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie, cependant il faut remarquer que le TNSc réalisé
lors de l’évaluation initiale était significativement plus élevé dans le groupe de patients
symptomatiques (N=25, 2.04 ±1.8) à plus de 6 mois de l’arrêt de la chimiothérapie que dans le
groupe asymptomatiques (N=20, 1.1 ±1.9). Ce résultat apparaît comme une simple tendance
lors des analyses réalisées en sous groupe par type de chimiothérapie sur un échantillon
restreint de patients. Ce résultat est concordant avec ceux de l’étude de Velasco et al., (168),
identifiant le score TNSc initial réalisé avant le début du traitement par bortezomib dans les
myélomes multiples comme un bon marqueur prédictif indépendant de neuropathie
périphérique induite au bortezomib lorsqu’il est > 2.
103
Par ailleurs, il faut noter que le TNSc moyen réalisé lors de l’évaluation initiale dans
notre étude était de 1,9, mais compris entre 0 et 9. En d’autres termes, certains patients inclus
dans notre étude avait un TNSc initial >6, souffrant probablement d’une neuropathie mais au
stade pré-‐symptomatique, puisque la présence d’une neuropathie connue était un facteur de
non inclusion. La présence d’une neuropathie préexistante acquise ou héréditaire (52, 79),
semble être un facteur de risque identifié de PNCI.
5.3.1 Rôle du diabète dans la survenue de PNCI Le TNSc moyen réalisé lors de l’évaluation initiale était plus élevé dans le groupe des
patients diabétiques (3,1 ± 2,1 contre 1,7 ± 2,2 p=0,02) alors même que les patients étaient
asymptomatiques conformément à nos critères de non inclusion. Le TNSc élevé dans ce sous-‐
groupe pourrait être le reflet d’une neuropathie préexistante au stade infra-‐clinique. Il faut
savoir que le score TNSc a été historiquement testé dans la population diabétique, confirmant
la fiabilité de ce test pour quantifier la neuropathie (57).
Peu d’études ont été réalisées chez les patients diabétiques recevant une
chimiothérapie neurotoxique, cela fait généralement parti des critères de non inclusion (18,
167). Dans notre série, le taux de PNCI (TNSc>6) était plus élevé chez les patients diabétiques
(60%) que chez les non diabétiques (45%) alors qu’ils étaient asymptomatiques avant la
chimiothérapie, mais les taux de patients symptomatiques à plus de 6 mois de l’arrêt de la
chimiothérapie étaient comparable respectivement (60% et 65%). Il faut noter que notre
échantillon de patients diabétiques était restreint (N=10). Dans la littérature, deux études
rétrospectives montrent des résultats contradictoires sur l’impact du diabète sur la survenue
des PNCI. L’incidence de la neuropathie induite à l’oxaliplatine était similaire chez les
diabétiques et les non diabétiques dans l’étude de Ramanathan et al. incluant 1587 patients
(143), alors que le diabète était identifié comme facteur prédictif (OR=0,070) de neuropathie
induite au paclitaxel dans l’étude de Kanbayashi et al. incluant 227 patients (100). Une étude
prospective ciblée sur la population diabétique pourrait permettre de répondre à ces
questions. Le temps depuis l’installation du diabète, son équilibre (HbA1c), la nécessité d’une
insulinothérapie, la présence d’une micro angiopathie associée (rétinopathie, néphropathie)
sont probablement des critères à prendre également en considération. Bien que de
104
mécanismes physiopathologiques différents, la neuropathie même infra-‐clinique chez le
diabétique pourrait rendre le nerf plus vulnérable et favoriser la survenue de PNCI.
5.3.2. Rôle des statines dans la survenue de PNCI La plupart des patients de notre étude, ne consommait pas de médicaments
potentiellement neurotoxiques, le seul identifié était une statine pour 6% des patients (N=5).
Le TNSc réalisé lors de l’évaluation initial était plus élevé dans ce groupe de patients (4,0 ± 0,9
contre 1,7 ± 2,2 p=0,01). Un seul des cinq patients était diabétique.
Alors que la toxicité musculaire des statines est bien établie, son impact néfaste sur le
nerf est encore débattu. La consommation de statine n’est pas un facteur de risque identifié
dans la littérature de PNCI. En revanche l’utilisation de statines semble être associée de façon
indépendante à la présence d’une neuropathie périphérique dans une proportion modeste
(163) dans la population américaine âgée de plus de 40 ans. Le lien causal reste encore à
démontrer. Le mécanisme physiopathologique supposé est médié par l’inhibition de l’HMG-‐
CoA. L’inhibition de cette enzyme diminue la production de cholestérol mais également
d’autres composés notamment l’ubiquinone ayant pour conséquence une altération de la
membrane cellulaire et des échanges protéiques, ainsi que des perturbations de la chaine
respiratoire mitochondrial à l’origine d’une dégénérescence axonale (174).
Dans notre étude, la consommation d’une statine était associée à un score TNSc plus
élevé lors de l’évaluation initial, or le TNSc avant le début de la chimiothérapie semble être un
marqueur prédictif de la survenue de PNCI. Ce résultat bien que fragile, car notre étude n’a
pas été conçue pour évaluer l’impact de la consommation de statines sur la survenue de PNCI,
incite à la prudence et à l’évaluation de l’indication de la prise de statines chez les patients
allant recevoir un chimiothérapie neurotoxique.
5.3.3. Le TNSc était plus élevé initialement chez les patients recevant une chimiothérapie par carboplatine-‐vinorelbine, rôle des comorbidités ? Le TNSc moyen réalisé lors de la première évaluation était plus élevé sous
carboplatine-‐vinorelbine (2,6 ± 1,7) que sous oxaliplatine (1,9 ± 2,3) et taxanes (1,7 ± 1,9).
Les patients ayant reçu un traitement par carboplatine-‐vinorelbine étaient tous traités pour
un cancer du poumon. Les comorbidités associées à cette population pourraient expliquer
cette différence. Les 5 patients étaient fumeurs, et 80% d’entre eux consommaient
quotidiennement de l’alcool. Il s’agit d’une piste de réflexion car la consommation tabagique
105
et alcoolique ne sont pas à ce jour des facteurs de risque identifiés de PNCI. Un seule étude
prospective réalisée sur 50 patients traités par paclitaxel-‐carboplatine mettait en évidence la
consommation tabagique comme facteur de risque indépendant de PNCI (HR 1,03 (1,0-‐1,05)).
Le faible échantillon de patient sous carboplatine-‐vinorelbine est un facteur limitant pour
établir des conclusions de poids dans cette étude et dans la notre (101).
5.4. Le delta TNSc moyen au cours de la chimiothérapie identique selon le type de chimiothérapie reçue, mais un score TNSc >6 en cours de chimiothérapie prédictif d’une symptomatologie persistante ?
Le delta de TNSc moyen au cours de la chimiothérapie était 4,1 ± 2,2 sous oxaliplatine,
4,8 ± 2,7 sous taxanes, et 3,2 ± 2,4 sous carboplatine vinorelbine. Il était donc globalement
semblable, pour tous les types de chimiothérapies reçues. Il était également identique entre
les patients asymptomatiques et symptomatiques à plus de 6 mois de l’arrêt de le
chimiothérapie, respectivement 4.5 ± 2.2 et 4.4 ± 1.6. En revanche le pourcentage de patients
ayant au cours de la chimiothérapie un TNSc > 6 était plus important dans le groupe
symptomatique à 6 mois que dans le groupe asymptomatique. Ce résultat s’explique
probablement comme nous l’avons vu précédemment par un score TNSc moyen initial plus
élevé dans le groupe symptomatique respectivement 64% N=16 et 40% N=8. Un TNSc > 6 au
cours de la chimiothérapie pourrait également être un critère d’alerte pour l’oncologue,
identifiant les patients à risque de développer une PNCI avec une symptomatologie
persistante, bien que notre étude n’ai pas été conçue pour identifier les facteurs prédictifs de
PNCI au delà de 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie. Ces conclusions sont donc à prendre
avec précaution. Des critères électro physiologiques ont déjà été identifiés comme facteurs de
risque de développer une neuropathie induite à l’oxaliplatine telle que la diminution de 30%
de l’amplitude du potentiel sensitif du nerf radial et du nerf sural en EMG en cours de
chimiothérapie (167). Mais la mise en œuvre en pratique d’un marqueur EMG clinique semble
plus délicate que le TNSc. Ce résultat en tout état de cause confirme la pertinence clinique de
considérer le seuil de 7 pour définir la PNCI.
Concernant le delta TNSc au cours de la chimiothérapie, nous pouvons tout de même
remarquer que le delta TNSc moyen est un peu moins élevé sous carboplatine-‐vinorelbine qui
sont deux chimiothérapies réputées moins neurotoxiques que les autres chimiothérapies de
même classe. La neuropathie induite au carboplatine est moins fréquente et moins sévère que
106
celle sous cisplatine (87). La vinorelbine a une affinité moindre pour la tubuline par rapport
aux autres alcaloïdes de pervenches dont le mécanisme neurotoxique est l’inhibition de la
polymérisation des microtubules entrainant l’arrêt de la division et la mort cellulaire. Ces
propriétés biochimiques pourraient expliquer les différences de profils de neurotoxicité au
sein des alcaloïdes de pervenche (115). L’association de ces deux traitements neurotoxiques
ne semble pas être synergique. Aucun des patients n’est symptomatique au cours de la
chimiothérapie pour une dose moyenne de vinorelbine de 144 mg/m2 et de carboplatine de
839 mg/m2. L’effet neurotoxique de cette association de chimiothérapie est moindre par
rapport aux autres chimiothérapies étudiées (oxaliplatine, paclitaxel, docetaxel).
5.5. Pertinence des items du TNSc Les différents items du TNSc permettent une étude complète et précise de l’ensemble
des fibres nerveuses sensitives, motrices et autonomes (48). L’analyse de chaque item du
TNSc au cours du temps et de la dose reçue de chimiothérapie mettait en évidence pour toute
les chimiothérapies deux profils d’évolutions, les items restant stables au cours du temps
notamment la force motrice, et dans une moindre mesure, le score de gêne fonctionnelle, les
symptômes dysautonomiques ; et les items dont le score augmente, les symptômes sensitifs (à
l’exception des patients sous carbolpatine-‐vinorelbine qui restent pour la majorité
asymptomatiques), la sensibilité à la piqure, la pallesthésie, et les réflexes ostéotendineux. Le
tableau habituel identifié chez nos patients était celui d’une neuropathie légère à modérée se
manifestant par des paresthésies ou douleurs distales des extrémités limitées aux doigts
et/ou aux orteils avec une hypoesthésie dans ce même territoire, une hypopallesthésie des
poignets et/ou des chevilles, et une abolition des réflexes achilléens. La pallesthésie semblait
plus affectée que la sensibilité à la piqure (score moyen plus élevé). Ce résultat était déjà
rapporté dans l’étude de Cavaletti et al.(45). Ce profil évolutif classique, correspond à la
description du tableau clinique habituel des PNCI, neuropathies axonales à prédominance
sensitive (16). De même dans notre étude aucun patient n’a présenté de gêne motrice. La
présence d’une faiblesse constatée lors de l’examen clinique au cours de la chimiothérapie
doit être un signe alertant l’oncologue, et la poursuite des investigations par un neurologue
semble souhaitable.
107
5.6. Cas particulier de l’oxaliplatine ; le TNSc ne distingue pas la toxicité aigue transitoire et toxicité chronique
L’oxaliplatine a pour particularité, d’induire deux types de tableaux neuropathiques
distincts, une neuropathie aiguë secondaire à l’hyperexcitabilité des fibres nerveuses
(canalopathie) et une neuropathie chronique par atteinte axonale. Le TNSc ne fait pas la
distinction entre ces deux types de neuropathies, ce qui explique probablement que la
proportion de patients symptomatiques soit bien plus importante sous oxaliplatine (89% à la
troisième visite) que sous taxanes (58% à la troisième visite). La proportion de patients
symptomatiques sous oxalplatine mélangerait les patients atteints de neuropathie aiguë et/ou
chronique. Dans plusieurs études un questionnaire a été utilisé, permettant d’évaluer
distinctement la neuropathie aiguë induite à l’oxaliplatine. La présence ou non de 11 des
symptômes les plus communs en cas d’hyperexcitabilité neuronale sont utilisés (paresthésies
péribuccales au froid, essoufflement, dysphagie, crampes musculaires, fasciculations,
dysphonie, ptosis etc.) (18, 167). Nous n’avons pas utilisé dans notre étude d’outils
spécifiques permettant de distinguer la neuropathie aigue, de la neuropathie chronique, ce qui
pourrait constituer une limite de notre étude. Cette limite est à pondérer car la sévérité de la
neuropathie aigüe pourrait être un facteur de risque de neuropathie chronique (3, 167), et les
patients atteints de neuropathies ont été intégrés dans notre étude, ils n’ont pas fait l’objet
d’une évaluation indépendante. Le caractère spécifique des paresthésies au froid est un
critère simple et facile à utiliser pour identifier la neuropathie aigue induite à l’oxaliplatine.
5.7. Comment poursuivre les études pour la compréhension du développement, la prévention et le traitement des PNCI ? A la lumière de nos résultats, il apparaît que le score TNSc est un score fiable, précis,
facile à mettre en œuvre par l’oncologue et donnant des informations précieuses avant le
début et au cours de chimiothérapie y compris au stade pré-‐symptomatique pour essayer de
détecter les patients susceptibles de développer une PNCI.
Le rôle des différentes comorbidités associées mérite d’être précisé dans des études
dédiées, notamment l’impact du diabète, de la consommation alcoolique, tabagique, des
statines. Notre étude confirme la robustesse du TNSc comme critère principal pour évaluer
108
ces états pré morbides et leur rôle en tant que facteurs de risques de PNCI par des études
prospectives de suivi longitudinal.
5.8. Implications pratiques Notre travail confirme la fiabilité du TNSc, pour dépister, suivre, évaluer les PNCI. En
pratique courante, le suivi des patients par le score TNSc au cours de la chimiothérapie est il
réalisable par les oncologues ? En effet il s’agit d’un score clinique, relativement simple en
théorie, mais dont la réalisation pratique peut poser certaines difficultés : le testing moteur
par groupe musculaire, la pallesthésie à l’aide du diapason de Rydel-‐Sheiffer chez les non
initiés en raison de l’indisponibilité du matériel et/ou des normes en fonction de l’âge à
appliquer.
Des recommandations sur le dépistage des PNCI à l’usage des oncologues pourraient
être édités, afin de les sensibiliser au dépistage précoce des PNCI, avant que le patient ne
devienne symptomatique. En effet, dans la pratique ce sont souvent les patients qui signalent
eux-‐mêmes spontanément les symptômes sensitifs et alertent leur oncologue. Ils sont alors
déjà symptomatiques.
A la lumière des résultats de notre étude certains items semblent particulièrement
pertinents dans le suivi au cours de la chimiothérapie, notamment la sensibilité à la piqure, la
pallesthésie et les réflexes ostéotendineux, car ce sont ces trois items dont le score se modifie
au cours de la chimiothérapie. Nous pourrions proposer aux oncologues, la réalisation d’un
TNSc simplifié, pour le dépistage des PNCI à chaque cure de chimiothérapie, dont les items
seraient les paramètres les plus discriminants et facilement réalisables limités aux questions
d’interrogatoire (symptômes sensitifs Q1, symptômes moteurs Q2), à l’examen de la
sensibilité à la piqure (Q4) et des réflexes ostéotendineux (Q7).
A l’inverse le score TNSc réalisé avant le début de la chimiothérapie semble être un
facteur prédictif de PNCI, et sa réalisation permettrait d’identifier les patients plus à risque de
développer une PNCI (seuil de 2 ?). La réalisation du score TNSc total avant le début de la
chimiothérapie pourrait être préconisée, avec la mise en place d’un suivi attentif (TNSc
complet) en cas de TNSc initial élevé (>2), et/ou de comorbidités tels que la présence d’un
109
diabète, d’un tabagisme actif, d’une consommation régulière d’alcool, ou d’un traitement
concomitant par statine.
En pratique, nous pourrions imaginer 2 types de suivi en fonction du type de patients
traités par chimiothérapie neurotoxique :
-‐un groupe de patients à haut risque de développer une PNCI, identifié par un score
TNSc élevé >2 avant le début de la chimiothérapie, ou la présence d’une ou plusieurs
comorbidités identifiées (neuropathie préexistante, diabète) ou suspectées (tabac,
consommation régulière d’alcool, traitement par statine), pour lesquelles un suivi rapproché
par TNSc à chaque cure de chimiothérapie semble indiqué.
-‐un groupe de patients à faible risque de développer une PNCI (absence de
comorbidités, TNS<2 avant le début de la chimiothérapie), pour lesquels un suivi simplifié
serait suffisant, avec réalisation d’un TNSc simplifié à chaque cure de chimiothérapie.
Dans tous les cas, la présence de signes cliniques ou d’interrogatoire d’appel précédant
même l’apparition de symptômes pourrait justifier d’une consultation neurologique avec la
réalisation si besoin d’un EMG pour aider à la décision sur la suite de la prise en charge
thérapeutique. D’autre part le recours à un avis neurologique aurait également pour intérêt de
traiter précocement la douleur neuropathique le cas échéant et de dépister le syndrome des
jambes sans repos souvent associé (diagnostic méconnu des oncologues) afin d’améliorer la
qualité de vie des patients.
110
7. CONCLUSION
Comme tout traitement actif, la chimiothérapie expose à des effets secondaires sur le
nerf périphérique. La polyneuropathie chimio-‐induite est une complication fréquente,
potentiellement invalidante chez les patients toujours plus nombreux ayant survécus au
cancer. Dans cette étude nous avons montré que cette complication peut être surveillée de
façon précise par la réalisation du score TNSc avant le début, et au cours de la chimiothérapie,
Notre étude a permis de détecter des populations à risque de développer une PNCI
notamment lorsque le score TNSc initial est supérieur à 2 ou lorsqu’il est supérieur à 6 au
cours du traitement. En prenant comme critère d’évaluation principal un TNSc>6 comme
indicateur de PNCI, nous avons pu établir les taux de PNCI en fonction des doses cumulées
reçues. Le taux de PNCI, lorsque la dose de chimiothérapie reçue était supérieure à la dose
toxique était de 53% sous oxaliplatine et de 67% sous taxanes (paclitaxel-‐docetaxel). Nous
avons décrit les principales modifications des nerfs périphériques pendant la phase
asymptomatique que sont l’apparition d’une hypoesthésie à la piqure, d’une hypopallesthésie
et d’une hyporeflexie.
Nous avons, de plus mis en évidence des facteurs de risque potentiels de survenue de
PNCI tels que la présence d’un diabète, la consommation de statines, le tabagisme actif, la
consommation quotidienne d’alcool. Ces comorbidités méritent d’être explorées lors d’études
complémentaires.
A la lumière des résultats de notre étude et des études complémentaires, des
recommandations de surveillance des patients recevant une chimiothérapie neurotoxique à
l’usage des oncologues pourraient être éditées, adaptées au type de patient à haut risque ou
non de développer une PNCI avec réalisation d’un score TNSc avant le début de la
chimiothérapie puis un TNSc complet ou simplifié en fonction du profil de patient
(comorbidités, score du TNSc initial) traité.
La prise en charge thérapeutique des patients reste limitée. La meilleure connaissance
des facteurs de risque et des mécanismes physiopathologiques reste un enjeu majeur pour
prévenir la survenue des PNCI et améliorer la prise en charge des patients atteints de cette
toxicité.
111
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122
9. ANNEXES
Annexe 1 : NCI-‐CTC v 3.0
NEUROLOGY Adverse
event Short name Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade
5 - Neuropathy: motor
- Neuropathy: motor
Asymptomatic, weakness on
exam/test only
Symptomatic weakness, interfering
with function, but
not interfering with ADL
Weakness interfering with ADL; bracing or assistance
to walk (e.g., cane or walker) indicated
Life threatening:
disabling (e.g.,
paralysis)
Death
- Neuropathy sensory
- Neuropathy sensory
Asymptomatic; loss of deep
tendon reflexes or paresthesia
(including tingling) but
not interfering with function
Sensory alteration or paresthesia (including tingling),
interfering with
function, but not
interfering with ADL
Sensory alterations
or paresthesia interfering with ADL
Disabling Death
ADL = activity of daily life
123
Annexe 2: Neuropathic Pain Scale (NPS)
124
Galer BS, Jensen MP. Development and preliminary validation of a pain measure specific to neuropathic pain: the Neuropathic Pain Scale. Neurology. 1997; 48(2):332–8
125
Annexe 3: Douleur Neuropathique 4 (DN4)
126
Annexe 4: Fact/GOG-‐Ntx (the Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-‐Neurotoxicity) 4ème version.
1. BIEN-‐ÊTRE PHYSIQUE
Pas du tout
Un peu
Moyen-‐nement
Beau-‐coup
Énormé-‐ment
2.
GP1
Je manque d’énergie
0 1 2 3 4
GP2
J’ai des nausées ............................................................................................... 0
0 1 2 3 4
GP3
À cause de mon état physique, j’ai du mal à répondre aux besoins de ma famille
0
1
2
3
4
GP4
J’ai des douleurs .............................................................................................. 0
0 1 2 3 4
GP5
Je suis incommodé(e) par les effets secondaires du traitement ................ 0
0
1
2
3
4
GP6
Je me sens malade .......................................................................................... 0
0 1 2 3 4
GP7
Je suis obligé(e) de passer du temps allongé(e)
0 1 2 3 4
3. BIEN-‐ÊTRE FAMILIAL/SOCIAL Pas du tout
Un peu
Moyen-‐nement
Beau-‐coup
Énormé-‐ment
4.
GS1
Je me sens proche de mes amis ..................................................................... 0
0 1 2 3 4
GS2
Ma famille me soutient moralement .............................................................. 0
0 1 2 3 4
GS3
Mes amis me soutiennent .............................................................................. 0
0 1 2 3 4
GS4
Ma famille a accepté ma maladie ................................................................... 0
0 1 2 3 4
GS5
Je suis satisfait(e) de la communication avec ma famille au sujet de ma maladie ................................................................................................. 0
0
1
2
3
4
GS6
Je me sens proche de mon (ma) partenaire (ou de la personne qui est mon principal soutien) .............................................................................. 0
0
1
2
3
4
Q1
Quel que soit votre degré d’activité sexuelle en ce moment, veuillez répondre à la question suivante. Si vous préférez ne pas y répondre, cochez cette case et passez à la section suivante.
GS7
1. Je suis satisfait(e) de ma vie sexuelle 0 0 1 2 3 4
Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours.
127
5. BIEN-‐ÊTRE ÉMOTIONNEL Pas du tout
Un peu
Moyen-‐nement
Beau-‐coup
Énormé-‐ment
6.
GE1
Je me sens triste
0 1 2 3 4
GE2
Je suis satisfait(e) de la façon dont je fais face à ma maladie ..................... 0
0
1
2
3
4
GE3
Je perds espoir dans le combat contre ma maladie ....................................... 0
0 1 2 3 4
GE4
Je me sens nerveux (nerveuse) ....................................................................... 0
0 1 2 3 4
GE5
Je suis préoccupé(e) par l’idée de mourir ....................................................... 0
0 1 2 3 4
GE6
Je suis préoccupé(e) à l’idée que mon état de santé puisse s’aggraver
0
1
2
3
4
7. BIEN-‐ÊTRE FONCTIONNEL
Pas du tout
Un peu
Moyen-‐nement
Beau-‐coup
Énormé-‐ment
8.
GF1
Je suis capable de travailler (y compris le travail à la maison) ................................................................................................ 0
0
1
2
3
4
GF2
Mon travail (y compris le travail à la maison) me donne de la satisfaction ...................................................................................................... 0
0
1
2
3
4
GF3
Je suis capable de profiter de la vie ................................................................ 0
0 1 2 3 4
GF4
J’ai accepté ma maladie .................................................................................. 0
0 1 2 3 4
GF5
Je dors bien ..................................................................................................... 0
0 1 2 3 4
GF6
J’apprécie mes loisirs habituels ................................................................... 0
0 1 2 3 4
GF7
Je suis satisfait(e) de ma qualité de vie actuelle ............................................. 0
0 1 2 3 4
128
Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours.
9. AUTRES SUJETS D’INQUIÉTUDE
10.
Pas du tout
Un peu
Moyen-‐nement
Beau-‐coup
Énormé-‐ment
11.
NTX 1
J'ai les mains qui s'engourdissent ou qui picotent ........................................ 0
0 1 2 3 4
NTX 2
J'ai les pieds qui s'engourdissent ou qui picotent ........................................... 0
0 1 2 3 4
NTX 3
J'ai une gêne dans les mains ........................................................................... 0
0 1 2 3 4
NTX 4
Je sens une gêne dans mes pieds ................................................................... 0
0 1 2 3 4
NTX 5
J’ai des douleurs aux articulations et/ou des crampes aux muscles ............... 0
0
1
2
3
4
HI 12
Je ressens une faiblesse générale ................................................................... 0
0 1 2 3 4
NTX 6
J'ai du mal à entendre ..................................................................................... 0
0 1 2 3 4
NTX 7
J'ai les oreilles qui tintent ou qui bourdonnent .............................................. 0
0 1 2 3 4
NTX 8
J’ai du mal à boutonner les vêtements ........................................................... 0
0 1 2 3 4
NTX 9
J’ai du mal à palper la forme de petits objets quand ils sont dans ma main .......................................................................................................... 0
0
1
2
3
4
An 6
J’ai du mal à marcher ...................................................................................... 0
0 1 2 3 4
129
Annexe 5: Numeric rating scale for pain
130
Annexe 6: EORTC QOL-‐CIPN20 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of life questionnaire Chemotherapy induced periphera neuropathy 20)
131
132
Annexe 7: CIPN-‐R-‐ODS
Activité
Difficulté à accomplir les activités suivantes:
Etes vous capables de…? 0
1
2
3
Impossible à accomplir
Possible mais avec une certaine difficulté
Possible sans aucune difficulté
Non applicable
1
vous lever du lit
2
visiter votre famille/ des amis
3
habiller la partie inférieure de votre corps
4
faire la lessive avec un lave-‐
linge
5
utiliser un couteau, une
fourchette (sinon une cuillère
si vous n’utilisez ni couteau ni
fourchette)
6
s’assoir depuis la position
debout
7
vous rendre à l’hôpital
8
appliquer de la crème sur
votre corps
9
déplacer une chaise
10
retirer de l’argent depuis un
distributeur de billets
133
Activité
0
1
2
3
Etes vous capables de…?
Impossible à accomplir
Possible mais avec une certaine difficulté
Possible sans aucune difficulté
Non applicable
11
se pencher pour
ramasser quelques
chose
12
faire la cuisine
13
lancer un objet (par
ex. une balle)
14
utiliser une pelle et un
balai
15
faire les courses
16 nettoyer les toilettes
17 utiliser un aspirateur
18
entrer ou sortir de la
baignoire
19 monter les escaliers
en portant un sac
20
marcher sur un terrain
irregulier
21
monter une pente
134
22
monter trois étages
23
se lever depuis la
position assise
24
tenir sur une seule
jambe
25
marchez à l’exterieur, plus d’1 Km
26
porter un objet lourd (plus de 10kg)
27 tenir debout pendant
des heures
28
courir
135
Annexe 8: mISS SENSATION Normal Abnormal Grade 0 1 2 3 4 Pinprick - arms At index
finger* At index finger*
At ulnar styloid process
At medial humerus
epicondyle
At acromio-clavicular
joint - legs At hallux At hallux At medial
malleolus At patella At anterior
superior iliac spine
Light touch - arms At index finger*
At index finger*
At ulnar styloid process
At medial humerus
epicondyle
At acromio-clavicular
joint - legs At hallux At hallux At medial
malleolus At patella At anterior
superior iliac spine
Vibration sense - arms At index finger*
At index finger*
At ulnar styloid process
At medial humerus
epicondyle
At acromio-clavicular
joint - legs At hallux At hallux At medial
malleolus At patella At anterior
superior iliac spine
Joint position sense
- arms At index finger*
At index finger*
At ulnar styloid process
At medial humerus
epicondyle
At acromio-clavicular
joint - legs At hallux At hallux At medial
malleolus At patella At anterior
superior iliac spine
2-point discrimination
- arms At index finger*
At index finger*
At ulnar styloid process
At medial humerus
epicondyle
At acromio-clavicular
joint - legs At hallux At hallux At medial
malleolus At patella At anterior
superior iliac spine
* in case of deformities or callous formation, examination will take place at 3rd finger
136
Annexe 9: Total Neuropathy Score clinical version (TNSc)
1 Symptômes sensitifs (0 4) :
0 : pas de S
1 : S limités aux doigts / orteils
2 : S étendus aux chevilles / poignets
3 : S étendus aux genoux / coudes
4 : S étendus au-dessus des genoux / coudes
Si asymétriques, coter le moins bon côté. D G
Fourmillements
Engourdissements
Douleurs
2 Symptômes moteurs (0 4):
0 : pas de S
1 : difficulté légère
2 : difficulté modérée
3 : nécessité d’une aide
4 : paralysie
Le moins bon score détermine le score des S. moteurs D G
Pieds (marche instable, pointe des pieds, talons, pédales de voiture)
Jambes (monter les escaliers, se lever de la position assise)
Mains (boutonner, écrire, lacer, ouvrir un couvercle, clé/serrure)
Bras (se peigner, atteindre un rayonnage élevé)
137
3 Symptômes dysautonomiques (0 4) : 0 : pas de signes
1 : 1 signe
2 : 2 signes
3 : 3 signes
4 : > ou = à 4 signes
Oui (+)
Malaises à l’orthostatisme
Diarrhée nocturne
Gastroparésie
Constipation
Dysfonction vésicale
Dysfonction érectile
Sécheresse yeux / bouche
4 Sensibilité à la piqûre (0 4) : 0 : aucune erreur
1 : au moins une erreur aux doigts et/ou orteils
2 : au moins une erreur aux poignets et/ou aux chevilles
3 : au moins une erreur aux coudes et/ou aux genoux
4 : au moins une erreur au-dessus des coudes/genoux
Le moins bon score détermine le score à la piqûre. D G
Doigts / orteils (1)
Poignet / cheville (2)
Coude / genou (3)
138
Au-dessus coude/genou (4)
5. sensibilité vibratoire (0 4) :
0 : normale
1 : réduction aux doigts et/ou orteils
2 : réduction aux poignets et/ou aux chevilles
3 : réduction aux coudes et/ou aux genoux
4 : réduction au-dessus des coudes/genoux
Le moins bon score détermine le score vibratoire D G
Doigts / orteils
Poignet / cheville
Coude / genou
Au-dessus coude/genou
6. force motrice (0 4) :
0 : normale
1 : 4/5
2 : 3/5
3 : 2/5
4 : 0 ou 1/5
Le moins bon score détermine le score de force motrice D G
Extension des orteils
Extension des doigts
Flexion des orteils
Abduction du pouce
Flexion de la hanche
Extension du poignet
139
Flexion dorsale de la cheville
Abduction du bras
7. ROT (0 4) :
0 : ROT tous présents
1 : Achiléen réduit
2 : Achiléen aboli
3 : Achiléen aboli et autres réduits
4 : ROT absents
Le moins bon score détermine le score des ROT D G
Bicipital
Tricipital
Cubitopronateur
Styloradial
Rotulien
Achiléen
TOTAL Score
TNSc
Symptômes sensitifs
Symptômes moteurs
Symptômes dysautonomiques
Sensibilité à la piqûre
Sensibilité vibratoire
Force motrice
140
ROT
TOTAL /28
Annexe 10: Total Neuropathy Score (TNS) Cavaletti, G. & Marmiroli, P. (2010) Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2010.160
141
ANNEE : 2016 NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : TAFANI épouse de l’ESCALOPIER Camille DIRECTEUR DE THESE : Pr Damien RICARD
TITRE DE LA THESE : Suivi longitudinal et détection précoce des polyneuropathies chimio-induites (PNCI) évaluées par le score clinique TNSc.
Introduction : Les polyneuropathies chimio-induites (PNCI) sont fréquentes et ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients. Le Total Neuropathy Score (TNSc) simple, spécifique et sensible semble adapté à leur évaluation clinique qui demeure un enjeu majeur en oncologie. Objectif : Décrire le taux de PNCI défini par un score TNSc>6 chez des patients recevant des chimiothérapies neurotoxiques. Patients et méthodes : Recueil prospectif des données cliniques et réalisation du score TNSc chez patients initialement indemnes de neuropathie et traités par sels de platine ou taxanes ou alcaloïdes de pervenche en bi-centrique (hôpital du Val de Grâce et l’hôpital Cochin), avant le début et à chaque cure de chimiothérapie. Résultats : 83 patients ont été inclus entre octobre 2013 et mars 2016. 54 patients ont reçu de l’oxaliplatine,et 19 des taxanes (paclitaxel, docetaxel). Les taux de PNCI augmentaient progressivement 21%, 35%, 53% et 21%, 48%, 67% respectivement sous oxaliplatine et sous taxanes selon la dose cumulée de chimiothérapie reçue. Une hypoesthésie à la piqure, une hypopallesthésie, une hyporeflexie étaient dépistées par le score TNSc avant même que les patients ne se plaignent. Conclusion : Notre étude donne au TNSc toute sa valeur dans l’appréciation des modifications chimio-induite du nerf périphérique avant même la phase symptomatique et désigne des facteurs de risque de PNCI tels que le score TNSc initial, et le diabète. MOTS-CLES : - neuropathies périphériques - effets indésirables des médicaments - protocoles poly chimiothérapie antinéoplasique - évaluation des symptômes ADRESSE DE LA FACULTÉ DE MEDECINE DE CRÉTEIL : 8, Rue du Général Sarrail - 94010 CRETEIL