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UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE

FACULTE DE LA MEDECINE DE CRETEIL

************************************

ANNEE 2005

THESE

POUR LE DIPLOME D’ETAT

DE

DOCTEUR EN MEDECINE

DISCIPLINE : Médecine Générale

--------------------------------------------

Présenté et soutenu publiquement

à CRETEIL (PARIS XII)

----------------------

Par ALEMANY Antoine

Né le 12/06/1977 à Pékin

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TITRE :

GROSSESSE et OXYGENOTHERAPIE :

conséquences sur le foetus

DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA

BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

PR DJILLALI Annane

2

Remerciements à mon maître de thèse et à ma famille pour le

temps qu’ils m’ont consacré.

3

PLAN

A) INTRODUCTION:

B) L’OXYGENE :

I) OXYGENE : GENERALITES

1) structure atomique :

2) les oxydes :

II) TRANSPORT DE L’OXYGENE :

III) OXYGENE ET MITOCHONDRIE :

IV) EFFET DE L’OXYGENOTHERAPIE HYPERBARE SUR LE

TRANSPORT SANGUIN DE L’OXYGENE :

1) relations entre la FiO2 et la PaO2:

2) relations entre la PaO2 et la PAO2 :

C) PHYSIOLOGIE

I) TOXICITE CELLULAIRE DE L’OXYGENE :

1) Production de radicaux libres :

2) Mécanismes de réactions des radicaux libres :

a) Réactions avec les composés organiques RH :

b) réaction avec les groupes thiols (-SH) :

c) Réaction avec les acides gras:

d) ROM et myelopéroxydase :

3) Mécanismes de défense contre les radicaux libres :

a) La superoxyde dysmutase :

b) La catalase :

c) Glutathion peroxydase :

4) Tolérance à la toxicité de l’oxygène :

a) développement des tolérances dépendant des espèces

et de l’âge:

b) induction d’une tolérance par hyperoxie :

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4

5) effets des molécules et des drogues sur la toxicité

de l’oxygène :

a) Induction de radicaux superoxide et d’enzymes

protectrices :

b) traitement permettant de diminuer la toxicité à

l’oxygène :

c) molécules augmentant la toxicité de l’oxygène :

6) les effets du métabolisme et de la nutrition sur la

toxicité de l’oxygène :

II) TOXICITE NEUROLOGIQUE

1) Symptomatologie :

a) Clinique :

b) EEG :

2) Doses toxiques:

3) Facteurs de risques :

4) Mécanismes :

a) Variation de la quantité de neurotransmetteur :

b) Modification des caractéristiques membraneuses :

c) Levée de la vasoconstriction cérébrale :

d) Augmentation de la tolérance à l’oxygène :

III) TOXICITE de L'OXYGENE AU NIVEAU PULMONAIRE:

1) Signes anatomo-pathogiques :

a) Phase oedémateuse :

b) Caractéristiques du changement cellulaire

pulmonaire :

c) la fibrose :

2) évolution des capacités fonctionnelles :

3) Conséquences pneumologiques dans le cadre

de protocoles médicaux :

IV) HEMODYNAMIQUE ET OXYGENOTHERAPIE

HYPERBARE :

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1) La bradycardie :

2) L’augmentation de la tension artérielle :

3) La baisse du débit cardiaque :

4) Modification des circulations régionales :

D) OHB ET GROSSESSE : EXPERIMENTATION CHEZ L’ANIMAL

I) ETUDES METTANT EN EVIDENCE UNE FOETOTOXICITE

CHEZ L’ANIMAL :

1) Teratogenic Effects of Hyperbaric Oxygen :

Vergil H. FERM

a) Description :

b) Résultats :

c) Analyse des résultats : en réalisant une

comparaison statistique avec χ²

2) Hyperbaric oxygen causes Fetal wastage in

rats : the lancet, july 26, 1969

a) Description :

b) Résultats :


comparaison statistique avec χ²

3) Retrolental fibroplasia and prematurity in

newborn rabbits induced by maternal

hyperoxia: Toshio Fujikura, Am J Obst and

Gynec, Vol 90, No 7, part 1

a) Description :

b) Résultats :


comparaison statistique avec χ² :

4) Effects of hyperbaric O2 on rats embryos :

Biol Néonate 1993; 63:360-369 Damir Sapunar

a) Description:

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b) Résultats :


comparaison statistique avec χ² :

5) Effect of Oxygen poisoning on gastrulation

of fog embryos: Sasha Malamed, American

Physiological journal, Vol 15, march 1956

a) Description:

b) Résultats :

c) Analyse des résultats :

6) Effect of Hyperbaric Oxygen on

Cardiogenesis in the Rat: Miller PD, Biol

Neonate Vol:17: 1971

a) Description:

b) Résultats :


7) Placental Oxygen transfer in Pregnant Ewes

During Hyperbaric Oxygénation: Pediat. Res. 3:

398-406 (1969)

a) Description:

b) Résultats :


8) Au total :

II) ETUDES NE METTANT PAS EN EVIDENCE DE TOXICITE

FOETALE :

1) Fetal development : effects of simulated

diving and hyperbaric oxygen treatment:

undersea Biomedical Research, Vol.9, No.4,

December 1982.

a) première expérience :

α) description:

β) résultats :

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γ) analyse des résultats :

b) deuxième expérience :

α) description :

β) résultats :


c) analyse globale de l’étude :

2) Lack of teratogenic effects of air at high

ambient pressure in rats: teratology 24; p 181-

185 (1981)

a) descriptif:

b) résultats :

c) analyse des résultats :

3) Multiple hyperbaric exposures during

pregnancy in sheep: Am. J. Obstet. Gynecol.

July 15, 1981

a) Description :

b) Résultats :


4) Au total :

E) OHB ET GROSSESSE : ETUDES SUR L’ETRE HUMAIN

I) SCUBA DIVING AND FETAL WELLBEING: A SURVEY OF

208 WOMEN: undersea biomedical research vol. 7 no 3,

september 1980, M. E. Bolton

1) Méthodes:

2) Résultats :

3) Analyse des résultats :

II) GROSSESSE ET INTOXICATION AU MONOXYDE DE

CARBONE : thèse de Lille de 1990 d’Evelyne LABOURIE

1) Méthodes :

2) Résultats :

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a) Mort-nés :

b) Avortement :

c) Interruption thérapeutique de grossesse :

d) IVG : 1 cas

e) Prématurité : 6

f) Hypotrophie

g) Complications :


III) ACUTE CARBON MONOXIDE INTOXICATION AND

HYPERBARIC OXYGEN IN PREGNANCY: Intensive care

Med. 1991; 17 (5): 289-92.

1) méthodes:

2) Résultats :


F) ETUDE : SUIVI D’ENFANT AYANT SUBI UNE INTOXIXATION

AU CO ET TRAITE PAR OHB DURANT LA VIE FŒTALE :

I) INTRODUCTION:

II) TYPE D’ETUDE:

III) DESCRIPTION DU PROTOCOLE DE GARCHES :

IV) METHODOLOGIE DE RECHERCHE DES PATIENTS :

V) QUESTIONNAIRES:

VI) RESULTATS :

1) Concernant le terrain maternel :

2) Concernant les enfants :

a) concernant les cas :

b) concernant les témoins :

VII) ANALYSE DES RESULTATS :

G) CONCLUSION

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A) INTRODUCTION

La principale indication du traitement par oxygénothérapie

hyperbare chez la femme enceinte est l’intoxication au monoxyde de

carbone.

En France, la femme enceinte intoxiquée au monoxyde de

carbone est de manière systématique proposée aux centres de

caissons hyperbares pour un traitement par oxygénothérapie. Cette

démarche thérapeutique n’est pas unanime au point de vue

international. Aux Etats-Unis par exemple le traitement par

oxygénothérapie normobare est utilisé chez les femmes ayant une

intoxication modérée et une Hb-CO inférieure à 15% (19).

Les effets secondaires du traitement par oxygénothérapie

hyperbare sur le foetus et la femme enceinte restent flous.

Afin d’évaluer la iatrogénicité de ce traitement, nous réaliserons

une approche théorique de l’effet de l’oxygénothérapie hyperbare sur

le corps humain. Puis nous ferons le point sur les études animales et

humaines recherchant une nocivité du traitement. Enfin nous

présenterons une étude cas-témoin prospective sur le poids de

naissance et le terme des enfants. Cette étude sera associée à une

description des pathologies retrouvées après la naissance chez les

enfants ayant subi un traitement par oxygénothérapie hyperbare.

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B) L’OXYGENE :

I) OXYGENE : GENERALITES (36)

1) structure atomique :

L’atome d’oxygène est le 8ème élément du tableau de la

classification du tableau périodique.

Il est composé du numéro atomique Z=8, de la masse atomique

M=15,9994 et de la configuration électronique 1s², 2s2, 2p4.

Il existe sous la forme de 3 isotopes naturels (M=16 (99,76%); M=17

(0,04%) ; M=18 (0,2%)) et 3 isotopes artificiels (M=14 ; M=15 ;

M=19).

Il appartient au groupe VIb qui contient notamment le soufre et le

sélénium.

Pour satisfaire à la règle de l’octet, il complémente sa dernière

couche par deux électrons soit en réalisant des liaisons avec d’autres

atomes soit en captant 2 électrons pour former O²-.

2) les oxydes :

Parmi la multitude d’oxydes, certaines classes nous intéressent :

les peroxydes et les superoxydes.

Les peroxydes sont des molécules dont les atomes d’oxygène sont liés

par paire. La molécule la plus connue est l’eau oxygénée ou peroxyde

d’hydrogène H2O2. Il est fortement oxydant et en présence d’un

catalyseur il se décompose en oxygène et en eau. Les peroxydes

comprennent aussi les groupes anioniques (O-O)² ou (O-O) .

Les superoxydes (hyperoxydes) sont composés de cations métalliques

alcalins et d’ions O2 formant la molécule MO2.

II) TRANSPORT DE L’OXYGENE :

11

Une fois la barrière alvéolo-capillaire franchie l’O2 se fixe sur

l’hémoglobine pour être transporté jusqu’aux tissus où la baisse de

pression de la PaO2 permet à l’O2 de se délier de l’hémoglobine pour

diffuser vers les tissus. En hyperbarie, l’hémoglobine est

constamment saturée et c’est sous forme dissoute que l’oxygène

parvient aux tissus.

III) OXYGENE ET MITOCHONDRIE :

90% de l’O2 est consommé au niveau de la mitochondrie. Les

produits issus du catabolisme des lipides, glucides et protéines

aboutissent au niveau de la matrice mitochondriale pour intégrer le

cycle de KREBS et fournir les formes réduites de NADH et FADH2.

Ces molécules vont subirent une phosphorylation oxydative pour y

céder les électrons et les H+. Une partie des H+ vont former avec

l’oxygène et les électrons de l’eau. Une partie des H+ sera transportée

à contre gradient dans l’espace inter-membranaire par l’énergie

fournie durant l’oxydation. En retournant dans l’espace de la

matrice, le proton va fournir de l’énergie à l’ATP-synthétase pour

créer de l’ATP.(68)

IV) EFFET DE L’OXYGENOTHERAPIE HYPERBARE SUR LE

TRANSPORT SANGUIN DE L’OXYGENE :

1) relations entre la FiO2 et la PaO2:

La pression alvéolaire d’oxygène PAO2 est dépendante de la

fraction d’oxygène FiO2. Dans des conditions normales de

ventilation-perfusion la PAO2 peut-être calculée à partir de la FiO2

selon l’équation du gaz alvéolaire (93) :

PAO2= [ Pb - PH20 ] · FiO2 - PACO2 + PACO2 · FiO2 · ( 1 – R )

R R

12

Avec :

Pb = pression barométrique

PH20= pression saturante de vapeur d’eau (47 mmHg en STPD)

FiO2= fraction inspirée d’oxygène

PACO2= pression partielle Alvéolaire de CO2 (40 mmHg)

R= quotient respiratoire (entre 0,8 et 1)

En pression atmosphérique, la pression alvéolaire d’oxygène sera

avec cette formule d’environ 102 mmHg tandis qu’à 3 ATA la

pression alvéolaire d’oxygène sera de 2193 mmHg.

2) relations entre la PaO2 et la PAO2 :

La pression artérielle d’oxygène théorique PaO2 peut être

calculée à partir de la PAO2 théorique par une formule approximative

obtenue par des prélèvements sur des sujets exposés (91) :

PaO2 mmHg= 0,908 PAO2 – 52,4.

L’ordonnée à l’origine est probablement liée à la fixation de l’oxygène

par l’hémoglobine. Ainsi lorsqu’on évalue la quantité d’oxygène

dissoute dans le plasma et liée à l’hémoglobine en fonction de la

pression partielle d’oxygène on obtient une fonction affine à partir du

moment où l’hémoglobine est saturée (environ 20,1 ml d’oxygène

pour 100 ml de sang). En air ambiant la quantité d’oxygène dissoute

dans le sang est d’environ 0,285 ml/100 ml de sang tandis qu’à 3

bars de FiO2 la quantité d’oxygène dissoute est de 6 ml.

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C) PHYSIOLOGIE

I) TOXICITE CELLULAIRE DE L’OXYGENE :

Lors de la réduction de l’oxygène au niveau de la mitochondrie il

existe un phénomène « d’échappement » physiologique de certains

intermédiaires. Ce phénomène est amplifié lorsque l’apport en

oxygène est augmenté.

1) Production de radicaux libres :

La toxicité de l’oxygène est essentiellement liée à la production de

radicaux libres. Deux mécanismes sont connus pour la formation de

ces molécules :

- La capture d’un électron par l’oxygène aboutit à la formation

d’un anion superoxyde O2 + e→ O2

- la réduction de l’oxygène par l’intermédiaire de l’eau donne de

multiples formes de radicaux libres O2·, O2·H, OH·, OH. (65)

2) Mécanismes de réactions des radicaux libres :

Les mécanismes de réactions des radicaux libres avec les molécules

de l’organisme sont multiples.

a) Réactions avec les composés organiques RH :

Les radicaux OH réagissent avec les composés organiques pour

donner une série de radicaux secondaires :

OH + RH → H20 +R·

R·+O2 → ROO·

ROO· + RH → ROOH + R·

R· + R· → R-R

Les hydroperoxydes ROOH peuvent réagir avec des composés fer et

donner naissance à des aldéhydes particulièrement toxiques (75).

14

b) réaction avec les groupes thiols (-SH) :

Certaines enzymes possédant des groupes thiols (-SH) sont

inactivés par oxydation selon deux méthodes :

2 R-SH + (Fe3+ ou H2O2) → R-S-S-R

R-SH + O2 + OH→ R-S-O3H

c) Réaction avec les acides gras:

Les acides gras polyinsaturés membranaires réagissent avec

les radicaux libres :

CH3-(CH2)p-COOH + ·OH→ R-COO· + H2O

Les radicaux peroxydes initient la cascade arachidonique qui aboutit

à la formation de nouveaux médiateurs, les cytokines (PAF aceter,

prostaglandines, leucotriènes) (46).

La perméabilité de la membrane cellulaire endothéliale ainsi que les

protéines qui y sont rattachées est altérée (90), un exsudat

interstitiel de fibrine et fribronectine se forme.

Au niveau des veines post-capillaire apparaissent des phénomènes

d’adhérence avec sélection de monocytes et de plaquettes (70).

Les lésions membranaires entraînent l’activation de la cascade

arachidonique déjà précitée.

d) ROM et myelopéroxydase : « green granule peroxydase » (75)

En raison de la concentration plasmatique de chlore élevée,

l’H2O2 peut à partir d’une myélopéroxydase appelée verdopéroxidase

donner de puissants oxydants qui attaquent des molécules

biologiques avec notamment les amines, les acides aminés, les thiols,

les nucléotides et les hémoprotéines. La formation de la molécule

oxydante se fait selon la réaction suivante :

H2O2 + X + H → HOX + H2O où X= Br, Cl ou I

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3) Mécanismes de défense contre les radicaux libres :

Plusieurs enzymes permettent une défense contre la toxicité de

l’oxygène

a) La superoxyde dysmutase :

Les radicaux libres peuvent être naturellement détruits par la

réaction :

2 O2· + 2 H+→ H2O2 + O2

Cette réaction est fortement accélérée (environ par 10) par l’enzyme

SOD (superoxyde dysmutase) (42).

Deux sortes de SOD ont été découvertes chez l’eucaryote: (85)

- l’une comporte du cuivre et zinc, elle est située dans le cytoplasme

- l’autre comporte du manganèse, elle est située dans la

mitochondrie.

L’H2O2 est une forme plus stable comparée aux radicaux initiaux. Il

reste cependant relativement toxique d’autant plus qu’il est en

présence de métaux :

O2 + Fe3+ → O2 + Fe2+

H2O2 + Fe2+ → 2 OH + Fe3+

O2 + H2O2 → OH + OH + O2

Les radicaux OH seraient les plus réactifs et les plus toxiques car il

n’existe pas de système de détoxification pour les annihiler et parce

qu’ils peuvent réagir avec les composés organiques pour donner des

réactions en chaînes :

OH + RH → H2O + R·

R· + O2 → ROO·

ROO· +RH → ROOH + R·

R· + R· → R-R

Les hydroperoxydes de types ROOH peuvent réagir sur des composés

à fer et donner naissance à des aldéhydes particulièrement toxiques

(75).

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b) La catalase :

Une réaction doit donc permettre à l’H2O2 d’être éliminée

rapidement. La catalase permet de dégrader cette molécule :

2 H2O2 → 2 H2O + O2

La catalase n’est pas présente dans tous les compartiments où sont

les radicaux libres laissant penser que cette réaction est au second

plan (46).

c) Glutathion peroxydase :

Le glutathion dans sa forme réduite (GSH) prévient l’oxydation

des protéines thiolés. A l’inverse la forme oxydée (GSSG) peut réagir

avec les protéines thiolés pour former une molécule mixte

glutathion-protéine(43). Le glutathion est aussi utilisé dans sa forme

réduite comme substrat de la glutathion-péroxydase qui inactive à la

fois les peroxydes d’hydrogène et de lipide. Il prévient ainsi les

réactions en chaîne des produits issus de la SOD. Le ratio

GSH/GSSG est maintenu par les enzymes glutathion réductase et la

glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) :

Glucose-6-Phosphate + NADP → NADPH + Glucuronate

(G6PD)

NADPH + GSSG → NADP + GSH

(GSSG reductase)

GSH + (Lipid-OOH ou H2O2) → GSSG + (Lipid-OH ou H2O)

(GSH peroxidase)

d) Système de protection non spécifique par anti-oxydants :

Il existe enfin des antioxydants biologiques non spécifiques tels

que la vitamine E ou la vitamine C.

4) Tolérance à la toxicité de l’oxygène :

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Les modifications cellulaires afin de mieux tolérer l’hyperoxie

se focalisent principalement au niveau de l’activité et de la quantité

des enzymes de protection oxydative.

a) développement des tolérances dépendant des espèces et de l’âge:

La susceptibilité naturelle des animaux à l’oxygène est très

variable d’une espèce à l’autre. Ainsi les tortues et les grenouilles

peuvent survivre pendant plusieurs semaines à 0,9-1 ATA, les

cailles et les poules survivent environ 10 jours, les petits animaux

(souris, raz, cochons) survivent environ 2 à 5 jours, les singes et

babouins survivent légèrement plus longtemps que les petits

animaux.

La sensibilité semble aussi âge-dépendant. La toxicité est moins

importante chez les sujets jeunes (85).

b) induction d’une tolérance par hyperoxie :

Des expériences animales ont montré qu’une tolérance à

l’oxygène pouvait apparaître chez certains animaux (le rat, le chat, le

mouton, mais pas chez la souris, le chien, le hamster ou le cochon).

Deux méthodes sont généralement utilisées pour augmenter la

tolérance à l’oxygène. La première consiste à exposer l’animal à une

pression non létale pendant plusieurs jours puis à augmenter les

doses. Le palier mortel est alors repoussé. La deuxième méthode est

une exposition intermittente d’oxygène permettant ainsi une

augmentation de la tolérance et ainsi de supporter des pressions

initialement létales à des doses constantes.

Chez les animaux répondant à la tolérance de l’oxygène, le taux de

SOD, glutathion et G6PD est deux à cinq fois supérieur aux groupes

contrôles. De plus au sein d’une même espèce les animaux survivant

à une exposition hyperoxique avaient une élévation plus importante

de SOD, glutathion et G6PD que les animaux morts (85).

18

L’hypoxie est aussi responsable d’une augmentation de la tolérance à

l’hyperoxie et est aussi responsable d’une augmentation de SOD (82).

5) effets des molécules et des drogues sur la toxicité de

l’oxygène :

a) Induction de radicaux superoxides et d’enzymes protectrices :

Certaines molécules sont responsables de la production de

radicaux superoxides et par conséquent de l’induction de la

production des enzymes SOD et catalase : bagin, pyocyanine,

paraquate, alloxane, juglone, menadione, phenazine methosulfane,

bleu de méthylène, azure C, nitrofurantoine, streptonigrine, eosine

yellowish (85).

b) traitement permettant de diminuer la toxicité à l’oxygène:

Certains animaux répondent à des traitements à la stimulation

de la production de SOD, G6PD et de catalase permettant ainsi

d’augmenter la tolérance à l’oxygène : pré-exposition à 80%

d’oxygène, α-naphtylthiourea, diethyldithiocarbamate (à la dose de

250mg/kg), propylthiouracil, endotoxin. Ces traitements doivent être

administrés avant l’exposition à l’oxygène car les mécanismes de

stimulation peuvent passer par la production accrue de radicaux

libres (30 ; 41).

c) molécules augmentant la toxicité de l’oxygène :

Certaines molécules peuvent augmenter la toxicité de l’oxygène.

Le paraquate augmente la production de superoxides. Donné avant

l’exposition il augmente la production d’enzyme de protection mais

donné pendant l’exposition à l’oxygène il potentialise sa toxicité (5 ;

38). Il en va de même pour la diethyldithiocarbamate qui a des doses

supérieures à 250 mg/kg entraîne une baisse de la production de

SOD (5).

19

D’autres molécules agissent en diminuant directement la production

des enzymes protectrices : disulfiram (>10mg/kg), dexamethasone,

L-thyroxine.

6) les effets du métabolisme et de la nutrition sur la toxicité de

l’oxygène :

Dans le cadre d’hypothyroïdie et de surrénalectomies animales

se produit une augmentation de la tolérance à l’oxygène et cette

tolérance disparaît lors d’un traitement substitutif. Le mécanisme

envisagé est une moins grande consommation d’O2 et la présence en

moins grande quantité de radicaux libres dans les cellules. Le même

mécanisme semble expliquer la plus grande tolérance des animaux

acclimatés à l’altitude (82).

En ce qui concerne l’alimentation, la carence en protéine semble

protéger contre la toxicité de l’oxygène mais le mécanisme est

inconnu (5). Par contre une carence en antioxydants tels que

l’ascorbate et l’alpha-tocopherol augmente la toxicité de l’oxygène. Il

faut cependant signaler que de trop fortes doses d’ascorbate peuvent

avoir un effet inverse si l’ascorbate est sous forme oxydée (46). Un

déficit en sélénium peut aussi être incriminé par baisse de

production de glutathion-péroxydase sachant qu’il est nécessaire à

sa création. Il en est de même pour une carence en cuivre ou en zinc

avec la SOD. Enfin les acides gras saturés sont responsables d’une

augmentation des radicaux libres alors que les acides polyinsaturés

non (85).

II) TOXICITE NEUROLOGIQUE

1) Symptomatologie :

a) Clinique :

20

Les symptômes cliniquesneurologiques de toxicité de l’oxygène

sont multiples. Les symptômes mineurs sont très variés : nausées,

céphalées, desorientation, troubles de l’humeur, photophobie,

paresthésie, vision en tunnel… (16 ; 17 ; 32 ; 62).

Décrit pour la première fois par Paul Bert en 1878, la crise

convulsive est fréquemment mais pas systématiquement précédée de

tremblements localisés au niveau des yeux, de la bouche, du menton

associé à une atteinte des mains, une incoordination des muscles du

diaphragme et une accélération du pouls. Seules les salves de

tachycardie associées ou non à des troubles du rythme semblent être

prédictives de l’apparition de la crise (6). Une phase rapide

d’excitation peut apparaître avant le début de la phase tonique puis

clonique généralisée plus ou moins associée à une morsure de

langue et une perte d’urines. L’état post-critique dure environ une

dizaine de minutes et est suivi d’une reprise graduelle de la

conscience. Les crises convulsives induites sont réversibles, ne

causent pas de dommage neurologique résiduel et disparaissent

après réduction de la pression partielle d’oxygène (59).

b) EEG :

L’électroencéphalogramme réalisé durant une crise convulsive

en oxygénothérapie hyperbare met en évidence des pics et des vagues

de décharges dans les deux hémisphères. Elles peuvent commencer

simultanément ou non dans l’aire corticale ou sub-corticale (2 ; 76).

Connue comme étant généralisée, la crise convulsive semble avoir

dans de nombreuses études une origine localisée. Des modifications

de l’EEG peuvent précéder de quelques minutes la crise convulsive

(28-29) bien que ces résultats soient controversés (24 ; 44 ; 58).

2) Doses toxiques:

21

La toxicité neurologique dépend de deux variables

indépendantes : la durée d’exposition et la pression partielle

d’oxygène (21).

Les composantes environnementales et individuelles peuvent faire

varier ses courbes de telle manière que la probabilité de crises

convulsives dans les conditions thérapeutiques est exceptionnelle

mais non nulle.

3) Facteurs de risques :

L’humidité est un élément majeur de la toxicité. Ainsi la limite

admise de plongée en oxygénothérapie hyperbare est de 1,6 bars en

plongée tandis qu’elle est de 2,5 bars en caisson (2,8 bars en

situation d’urgence) (16). L’élévation de la concentration du CO2 est

un facteur potentialisant la toxicité de façon à ce que les temps de

latence avant la crise convulsive soient réduits (22 ; 53). Il en va de

même pour l’effort physique (12), pour l’obscurité (11) et pour la

présence de gaz inerte (10).

La sensibilité à la toxicité neurologique est dépendante de nombreux

autres facteurs tel que l’âge, les médicaments, le sexe, l’espèce (29).

La tolérance d’un jour à l’autre est très variable chez une même

personne (32).

4) Mécanismes :

Si l’on étudie les caractéristiques nerveuses chez les

vertébrés, il existe une baisse de l’excitabilité des nerfs et blocage de

la conduction du potentiel d’action (9 ; 71).

Les mécanismes restent peu connus mais de nombreuses hypothèses

sont soulevées.

a) Variation de la quantité de neurotransmetteur :

22

Les synapses semblent jouer un rôle important dans le

développement des crises d’épilepsie avec le relargage spontané de

neurotransmetteurs (25), une baisse de la transmission inhibitrice et

une augmentation de la transmission excitatrice chez le homard (26)

affectent la production des neurotransmetteurs et de leurs enzymes

avec une diminution de la sérotonine (14), des GABA (96) et de la

noradrénaline (15).

b) Modification des caractéristiques membranaires :

La réaction des radicaux libres avec les acides gras polyinsaturés

est responsable d’une modification des propriétés de la membrane et

des protéines intra-membranaires. Chez l’animal, une relation a été

mise en évidence entre le niveau de peroxidation et le risque de

convulsion avec la notion d’une valeur seuil de péroxidation pour

déclencher une crise d’épilepsie (52).

c) Levée de la vasoconstriction cérébrale :

Afin de compenser l’hyperoxie cérébrale, il existe une

vasoconstriction cérébrale. Cette vasoconstriction est liée à deux

mécanismes. Le premier concerne la fixation du vasodilatateur NO à

l’hémoglobine en présence d’O2 formant ainsi la S-nitrohémoglobine

qui inhibe l’expression de la NO-synthétase endothéliale (e-NOS). Le

deuxième mécanisme inhibe de manière directe la production de NO-

synthétase endohéliale (e-NOS) par le biais de l’oxygène. Il en résulte

une diminution de l’apport absolu d’oxygène par baisse du débit

sanguin cérébrale avec des valeurs de 30% à 2 ATA (6 ; 18 ; 80 ; 83 ;

84).

La crise hyperoxique serait liée à la rupture de cette autoprotection.

L’une des possibilités de ce mécanisme serait l’augmentation du CO2

responsable d’une vasodilation (18).

23

d) Augmentation de la tolérance à l’oxygène :

Le seuil épileptogène d’une personne à l’autre est très variable et

aucun modèle de prédiction ne semble exister dans le cadre du

caisson hyperbare du fait de la fréquence faible de convulsions.

Les vasoconstricteurs cérébraux tels que la caféine (13) semblent de

manière générale augmenter la durée d’exposition précédent la crise

convulsive.

La modulation de l’activité neuronale par des antiépileptiques permet

de prolonger la période de latence (73).

La diminution des antioxydants est aussi un mécanisme retardant

l’apparition de la crise convulsive.

III) TOXICITE de L'OXYGENE AU NIVEAU PULMONAIRE:

Déjà décrits en 1881 (81), les effets toxiques de l'oxygène sur le

poumon seront connus en 1899 sous le nom de "l'effet LORRAIN-

SMITH"(63).

Cette toxicité varie selon les espèces (89), selon l'age (60) selon l'état

nutritionnel (52)

Cette toxicité apparaît dès 60% de FiO2 en air ambiant (27)

1) Signes anatomo-pathogiques :

Les signes anatomo-pathologiques apparaissent en trois

phases : une phase oedémateuse, une phase proliférative, une phase

de fibrose.

a) Phase oedémateuse :

L’origine des mécanismes inflammatoires pulmonaires

semblent plus liés à la toxicité de l’oxygène sur l’endothélium plutôt

que sur l’épithélium alvéolaire. L’épithélium semble soumis aux

radicaux libres issus de l’oxygène alors que l’endothélium est

24

endommagé par deux mécanismes. Le premier mécanisme se

superpose à celui de l’épithélium. Le deuxième mécanisme

correspond aux radicaux libres produits par l’activation du

complément par les leucocytes. (64). Ce mécanisme est exacerbé par

la fixation des plaquettes sur l’endothélium lésé qui permet la

création de radicaux libres supplémentaires (37 ; 47). Ce phénomène

contribue à la formation de l’œdème interstitiel, de l’oedème

alvéolaire et de l’hémorragie pulmonaire.

b) Caractéristiques du changement cellulaire pulmonaire :

Initialement se produit une ballonisation des cellules

endothéliales et des cellules de type I qui seront en partie détruites.

Puis la prolifération des cellules alvéolaires de type 2 viendra combler

l’espace laissé par les cellules de type I. Les cellules alvéolaires de

type II subissent moins de dommage sous oxygène que les cellules de

type I. Les sujets jeunes et prétraités par oxygène possèdent plus de

cellule de type II et supportent mieux l’oxygène (77). Le mécanisme

d’une meilleure tolérance liée aux cellules de type II reste cependant

flou. Il semble peu probable que les cellules de type II soit à l’origine

de la formation des enzymes de tolérance.

c) la fibrose :

L’évolution des lésions en fonction du temps lors d’une

exposition à l’oxygène à dose létale a été décrit de la manière

suivante : trachéobronchite , altération de la fonction cellulaire des

alvéoles, œdème interstitiel, mort cellulaire. Bien sur la rapidité

d’apparition des lésions dépend de l’âge, de la pression partielle

d’oxygène et de l’espèce (23).

2) évolution des capacités fonctionnelles :

Le patient souffrira d’une baisse de la compliance dynamique

25

pulmonaire et une baisse de sa capacité vitale. Pour une PO2

inférieure à 0,5 bar il n’existe aucune manifestation clinique (49)

Un moyen de mesure a été créé afin d’évaluer l’atteinte

pulmonaire et permet de quantifier les effets pulmonaires de

l’hyperoxie modérée . L’unité utilisée est l’UPDT (Unit Pulmonary

Toxic Dose) :

UPDT= t*((PO2- 0,5)/0,5)0,833 ou t s’exprime en minutes et PO2 en

bars.

Lors d’une exposition unique il est alors possible d’évaluer la

baisse de la capacité vitale (68). A titre indicatif une UPDT à 615

pour une exposition entraîne une baisse de la CV de 2% tandis

qu’une UPDT à 1400 pour une exposition entraîne une baisse de la

CV de 10% et une UPDT à 2190 une baisse de 20%.

L’épaississement de l’intertitium sera responsable de l’augmentation

de la perméabilité alvéolo-capillaire et de troubles de la diffusion avec

une baisse du DLCO(86).

3) Conséquences pneumologiques dans le cadre de protocoles

médicaux :

Les protocoles médicaux chez la femme enceinte correspondent

généralement au protocole d’oxygénothérapie hyperbare de

l’intoxication au CO. Il s’agit généralement d’une compression à 2,0

ATA pendant 60mn. Ce traitement est suivi par 12 heures

d’oxygénothérapie normobare. Les études sur l’homme sans

pathologie pulmonaire n’ont pas mis en évidence de baisse

significative de la CV (40). Les effets secondaires redoutés par ce

traitement sont plus d’origine neurologique que pulmonaire.

IV) HEMODYNAMIQUE ET OXYGENOTHERAPIE HYPERBARE :

26

La réaction hémodynamique liée à l’oxygénothrapie hyperbare a

lieu à plusieurs niveau : le rythme cardiaque, la tension artérielle, le

débit cardiaque et une modification des circulations régionales.

1) La bradycardie :

L’oxygénothérapie hyperbare est responsable de la baisse de la

fréquence cardiaque d’environ 4 à 12 battements par minutes. Cette

baisse de fréquence dépend de la pression ambiante et de la pression

partielle d’oxygène.

L’action de la pression ambiante sur la bradycardie est relativement

indépendante de celle de la pression partielle d’oxygène. Dans les

conditions d’oxygénothérapie hyperbare, la composante la plus

importante est l’augmentation de la pression d’oxygène avec baisse

majeure jusqu’à 1bar d’oxygène pure. Au delà de cette pression,

l’hyperbarie baisse de façon modeste la fréquence cardiaque (40 ;

55 ; 79).

Le mécanisme de la bradycardie oxygéno-dépendante est réversible

par l’atropine. L’action sur le système parasympathique serait

réflexe, secondaire à l’hypertension artérielle induite par

l’oxygénothérapie (8, 34).

Le mécanisme de la bradycardie oxygéno-indépedante semble aussi

lié à une réduction du tonus sympathique cardiaque.

2) L’augmentation de la tension artérielle :

L’augmentation de la tension artérielle s’avère être plus ou

moins significative selon les études. Dans tous les cas il apparaît une

augmentation significative des résistances vasculaires périphériques.

Cette augmentation des résistances périphériques aurait lieu

principalement jusqu’à la pression de 1 ATA et n’augmenterait que

faiblement à 2 ATA (3 ; 7 ; 33 ; 54 ; 74 ; 94).

27

3) La baisse du débit cardiaque :

Le traitement par oxygénothérapie hyperbare entraîne une

baisse du débit cardiaque de l’ordre de 10 à 15 %(35 ; 54 ; 57 ; 69).

Mais deux situations sont à différencier. Chez le sujet sain la baisse

du débit est liée à la baisse du rythme cardiaque. Chez l’insuffisant

cardiaque, le débit diminue par la baisse de la fréquence cardiaque et

de la fraction d’éjection de l’ordre de 10 à 15 % (1 ; 78).

4) Modification des circulations régionales :

Cérébrale :

Baisse du débit cérébral par vasoconstriction et bradycardie

dans la phase précédent celle de la toxicité avec un pourcentage de

baisse proportionel à la pression partielle d’O2 (48 ; 50 ; 56).

Augmentation du débit cérébral en cas de toxicité par augmentation

du débit cardiaque (tachycardie) et vasodilatation lié à

l’augmentation de la PCO2 (56 ; 61 ; 87).

Utérin :

Chez l’animal, le débit sanguin utérin diminue en

oxygénothérapie hyperbare. Par exemple, la diminution du débit est

en moyenne de 13% chez le mouton (72).

Les autres organes :

Circulation coronaire : le débit myocardique en OHB diminue

mais de façon adaptée à la diminution du travail myocardique

induite par la baisse du débit cardiaque.

Circulation rénale : diminution du débit sanguin rénal en

hyperoxie indépendant du SNC

Circulation intestinale : débit sanguin diminué modérément ou

inchangé

28

Circulation hépatique : débit sanguin augmenté lié au système

porte

Circulation musculaire : dépend du degré d’activité musculaire

(66).

29

D) OHB ET GROSSESSE : EXPERIMENTATION CHEZ L’ANIMAL

I) ETUDES METTANT EN EVIDENCE UNE FOETOTOXICITE CHEZ

L’ANIMAL :

Six études mettent en évidence des pathologies fœtales. Ces

études sont réalisées avec des animaux différents et selon des

conditions différentes nécessitant une analyse détaillée pour pouvoir

obtenir des informations comparables aux conditions humaines.

Chaque expérience sera décrite, puis les résultats présentés et

analysés.

1) Teratogenic Effects of Hyperbaric Oxygen : Vergil H. FERM

a) Description :

Il s’agit de femelles Hamsters enceintes au nombre de 53. L’étude est

réalisée à 3 pressions différentes (3, 3,6, 4 ATA) pendant 2 à 3

heures à 100% d’O2.

La compression a lieu entre le 6éme et le 8éme jour de gestation en

10mn. La durée de compression est de 3 heures à 3, 3,6 bars et de 2

heures à 4 bars

La décompression pour 4 bars se fait en 4H15 et pour 3, 3,6

bars 3H20.

b) Résultats :

Douze des 53 hamsters ont des signes de convulsions, perte de

connaissance ou vertiges.

10,46% des hamsters avortent, 3,78% ont des malformations à type

d’hernie ombilicale, exencéphalie, bec de lèvre, spinabifida,

hypoplasie des extrémités.16,98% des femelles décèdent.

Si on precise les résultats en fonction des pressions on obtient les

résultats présents :

30

- à 3 ATA : 3,07% d’avortement (4), 0% de malformations (0) (130

fœtus au total), 0% de décès d’hamsters enceintes (0)(pour un total

de 11)

- à 3,6 ATA : 9,56% d’avortement (26), 2,21% de malformations (6)(

272 fœtus au total), 12% de décès d’hamsters enceintes(3) (pour un

total de 25)

- à 4 ATA : 11,56% d’avortement (17), 7,48% de malformations (11)(

147 fœtus au total), 35,29% de décès d’hamsters enceintes(6) (pour

un total de 17).

c) Analyse des résultats : en réalisant une comparaison statistique

avec χ²

Il existe une augmentation significative du nombre

d’avortement en comparant les fœtus de 3 et 3,6 bars. Il existe une

augmentation significative du nombre de malformations en

comparant les fœtus de 3 et 4 bars. L’augmentation de mort

maternelle entre 3 et 4 bars ne peut être prouvée statistiquement du

fait du nombre de morts maternelles inférieures à 3 à 3 ATA. En ce

qui concerne les autres comparaisons, soit la différence n’est pas

significative soit l’échantillon est trop restreint pour utiliser la loi de

Yates.

Cette étude a souvent été utilisée pour mettre en évidence la foeto-

toxicité de l’oxygénothérapie hyperbare. Les conditions

expérimentales sont cependant discutables. Les pressions utilisées

présentent en effet une toxicité neurologique connue responsable de

crises convulsives qui expliquent le nombre élevé de morts

maternelles, de morts fœtales et de malformations.

De plus, l’étude ne réalise pas de comparaison cas-témoin afin de

mettre en évidence une augmentation du nombre d’avortements.

Cette étude montre donc une augmentation des pathologies et de la

mortalité materno-fœtale lorsque l’on fait de l’oxygénothérapie

31

hyperbare à des doses toxiques (3,6 et 4 bars) au lieu de doses

thérapeutiques (3 bars). Cette expérience ne peut donc pas être

utilisée comme argument pour l’effet tératogène ou l’effet abortif.

2) Hyperbaric oxygen causes Fetal wastage in rats : the lancet,

july 26, 1969

a) Description :

L’expérience comprend 4 groupes de rats enceintes : un groupe

exposé à 2 ATA d’O2 pendant 6 heures, un groupe exposé à 2 ATA

d’air pendant 6 heures, un groupe exposé à 1 ATA d’O2 pendant 6

heures, un groupe exposé à 1 ATA d’air.

Les groupes sont divisés en deux sous groupes : expérience réalisée

au 9ème jour de la grossesse ; expérience réalisée au 14ème jour de la

grossesse

Les femelles subissent par la suite une césarienne à terme et le

nombre d’avortement dans chaque portée est comptabilisé

b) Résultats :

Procédure

expérimentale

Date de

gestation

Fœtus

survivants

Avortement

spontané

Pourcentage

d’avortement

100% d’O2 à

2 ATA

9

14

35

16

17

79

33

83

Air à 2 ATA 9

14

52

84

7

11

12

11

100% d’O2 à

1 ATA

9

14

47

27

1

2

2

7

Air à 1 ATA 9

14

33

27

3

1

8

4

Tableau n°1 : résultats expérimentaux


avec χ²

32

Le test χ² met en évidence une augmentation significative du

nombre de malformations dans le groupe à 2 bars d’O2 par rapport

aux autres groupes. Le test χ² montre aussi une augmentation

significative du nombre d’avortements au 9ème jour par rapport au

14ème jour. En ce qui concerne les autres comparaisons, soit la

différence n’est pas significative soit l’échantillon est trop restreint

pour utiliser la loi de Yates.

L’effet de l’oxygénothérapie sur les fœtus est ici désastreux bien que

la pression soit peu élevée. La durée d’exposition est largement

supérieure à l’exposition faite chez la femme enceinte (6 heures

contre 1h00). La cause des avortements reste inconnue, aucune

description et autopsies maternelles n’ont été réalisées. Nous ne

pouvons donc savoir si les avortements sont liés à la mauvaise

tolérance de la mère ou a une action directe sur le fœtus. Il est à

noter que la pression à 2 bars d’air est bien tolérée.

3) Retrolental fibroplasia and prematurity in newborn rabbits

induced by maternal hyperoxia: Toshio Fujikura, Am J Obst and

Gynec, Vol 90, No 7, part 1

a) Description :

L’expérience comprend 15 lapins enceintes: 10 lapins traités et

5 dans un groupe contrôle (même protocole à l'air)

L’exposition à lieu le 26-27ème jour de gestation, pendant 15 heures.

La pression passe de 1 à 1,2 ATA en 10mn sous 97 à 100% d'O2; à

1,2 ATA la pression revient à 1 ATA d'O2 en une dizaine de secondes

par ouverture d'une valve.

La progéniture est autopsiée à 1 mois de la naissance ou à la

naissance en cas de mort.

b) Résultats :

vivant après mort mort par mort anomalie

33

1 jour avant 1

jour

cannibalisme né oculaire

Groupe

traité:76

27 (33g; 27-

42)

38 4 7 6

groupe

témoin:39

36 (43g; 30-

64)

0 3 0 0


Les résultats mettent en évidence 6 ophtalmopathies :

microphtalmie, décollement de rétine, distorsion du cristallin,

hémorragies intraoculaires.

Les femelles n’ont pas présenté de symptomatologie pathologique

notamment pulmonaire.


avec χ² :

Le test de χ² met en évidence une augmentation significative

du nombre de mort dans les premières 24h00. le nombre de mort né

et d'anomalies oculaires ne peut être exploité (même avec le test de

Yates) du fait du faible effectif.

Cette expérience semble mettre en évidence la toxicité de l’oxygène

sur le fœtus avec l’avantage de ne pas biaiser l’expérience avec une

pression hyperbare ou avec les pathologies maternelles qui sont ici

absentes.

Le défaut de cette expérience concerne les conditions expérimentales

éloignées de celle de l’oxygénothérapie hyperbare avec une durée

d’exposition très importante mais une pression peu élevée.

4) Effects of hyperbaric O2 on rats embryos : Biol Néonate 1993;

63:360-369 Damir Sapunar

a) Description:

34

Les femelles sont réparties en 3 groupes: un groupe comprimé

à 3,24 bars d’O2 (9 femelles ,105 fœtus) pendant 90 mn par jour

pendant 5 jours (J8 à J12) ; un groupe comprimé à 4,26 bars d’O2 (3

femelles, 28 fœtus) pendant 90 mn par jour pendant 5 jours (J8 à

J12) ; un groupe à 1 bar d’O2 (5 femelles, 32 fœtus) pendant 12h00

2 groupes contrôles : même conditions de traitement (5 femelles et 50

fœtus) mais compression à l’air ; groupe de référence (6 femelles et

64 fœtus) à 1 bar.

b) Résultats :

Treatment of pregment dams Maesure

Référence Compression

Air

3,2

bars

d’O2

4,2

bars

d’O2

1 bar

d’O2

Nombre de femelles

Nombre de foetus

Nombre de fœtus par

portée

Nombre d’avortements

Nombre de fœtus

vivants

No de fœtus vivants par

femelle

No de fœtus male

No de fœtus femelle

6

64

10,8

1

63

10,7

35

28

5

50

10

0

50

10

26

24

9

105

11,6

3

102

11,3

49

53

3

28

9,3

0

28

9,3

11

17

5

32

6,4

2

30

6

18

12


L’expérimentation met en évidence une perte de poids fœtale à la

naissance de 9,2% associé à un gain de poids placentaire de 18,9 %

en comparant les fœtus comprimés à 3,24 bars d’O2 à ceux n’ayant

pas été comprimés. En comparant le groupe comprimé à 4,26 bars

35

d’O2 avec le groupe laissé à 1 bar d’air on obtient des différences

plus importantes avec une baisse du poids fœtal de 12,1% et une

augmentation du poids placentaire de 23,6%.

Le nombre d’avortement est légèrement supérieur chez les femelles

comprimées à l’O2.

c) Analyse des résultats : une comparaison statistique avec χ² :

L’analyse avec le test χ² montre une diminution significative du

poids fœtal et une augmentation significative du poids placentaire

chez les deux groupes comprimés à 3,24 et 4,26 bars. Par contre le

test n’a pas mis en évidence de différence significative sur le nombre

d’avortement.

Les conditions expérimentales des séances d’oxygénothérapie

hyperbare sont assez proches des conditions humaines surtout pour

3,24 bars. La répétition des séances est cependant inhabituelle dans

le traitement de la femme enceinte. L’expérience ne comparant pas

un groupe exposé 5 fois d’un groupe exposé une fois, il n’est pas

possible d’affirmer que la répétition des séances augmente le nombre

d’hypotrophie.

5) Effect of Oxygen poisoning on gastrulation of fog embryos:

Sasha Malamed, American Physiological journal, Vol 15, march

1956

a) Description:

L’expérience concerne un nombre indéterminé d'oeufs de

grenouille. Ils sont répartis en 2 groupes: un groupe traité par

oxygénothérapie hyperbare (pression d'exposition 1ATA d'O2 et plus)

; un groupe témoin comprimé à l'air. La durée d'exposition reste

inconnue

b) Résultats :

36

L’oxygénothérapie hyperbare a pour effet un blocage de la

gastrulation dans 100% des cas dès 1ATA d'O2 mais pour des durées

non précisées.

En cas de compression à l’air, il y a une absence de blocage de la

gastrulation mais pour des pressions non précisées.


L'article ne permet pas de se faire un avis objectif sur les

conditions expérimentales. L'auteur ne fournit pas les résultats

chiffrés et aucune étude statistique n’est possible.

L’étude a comme qualité de mettre en évidence la toxicité directe de

l’oxygène au niveau des cellules embryonnaires. Il faut toutefois

préciser qu l’exposition des œufs de grenouille vis-à-vis de l’oxygène

est direct ce qui n’est pas le cas pour l’humain

6) Effect of Hyperbaric Oxygen on Cardiogenesis in the Rat:

Miller PD, Biol Neonate Vol:17: 1971

a) Description:

L’étude se compose de 4 groupes: un groupe exposé à 3 bars

d’O2, un groupe exposé à 3 bars d’air, 1 groupe exposé à 1 bar d’O2,

un groupe témoin.

Dans chaque groupe il y a 2 sous groupes : un sous groupe traité au

9ème jour, un sous groupe traité au 14ème jour.

La compression à 3 bars est de 6 heures, le temps de décompression

est de 110 à 120 minutes. Les groupes à 1 bar sont laissés durant

8h00 dans le caisson.

Au 22ème jour de gestation les femelles sont tuées par asphyxie (azote

pure) et les fœtus sont examinés.

b) Résultats :

37

Nbre de cœur

fœtal observé

Transposition

partielle des

vaisseaux

Communication

du septum

interventriculaire

3 ATA d’O2

9ème jour

14ème jour

20

16

9 (45%)

8 (50%)

9 (45%)

7 (43%)

1 ATA d’O2

9ème jour

14ème jour

47

27

0

0

0

0

3 ATA d’air

9ème jour

14ème jour

52

84

0

0

0

0

1 ATA d’air

9ème jour

14ème jour

33

27

0

0

0

0

Total 306 17 16


La pression d'O2 artériel est à 100mmHg à 1ATA d'air. Elle

passe à 675mmHg à 1ATA d'O2 et 2195mmHg à 3ATA d'O2.

Le 9ème jour de gestation correspond aux premiers battements de

coeur et à la mise en route de la circulation vasculaire (95)

Le 14ème jour correspond à la fusion des feuillets cardiaques pour la

formation du septum ventriculaire (96)


Le test du χ² met en évidence une augmentation significative du

nombre de malformations cardiaques sous oxygénothérapie

hyperbare à 3 ATA au 9ème et 14ème jour

La pression de 3 ATA est très mal tolérée lors de la cadiogénèse chez

le rats. La pression partielle d'O2 de 0,6 ATA lors de la compression

38

à 3ATA est parfaitement tolérée. L'étude réalisée par TELFORD en

1969 chez le raz au même période de gestation montrait un taux

d'avortement extrêmement élevé à 2 ATA pour une durée de

compression de 6 heures.

La limite de toxicité cardiaque pour une durée d'exposition de 6

heures semble située entre 0,6 et 2 ATA d'O2. Les temps d'exposition

chez les femmes enceintes sont généralement nettement inférieurs

mais les pressions d'exposition supérieures à 2 ATA.

7) Placental Oxygen transfer in Pregnant Ewes During Hyperbaric

Oxygénation: Pediat. Res. 3: 398-406 (1969)

a) Description:

20 brebis enceintes proches du terme sont utilisées pour cette

étude. Elles subissent une rachi-anesthésie plus ou moins associée à

une intubation.

Un cathéter artériel carotidien est placé sur les femelles pour la

mesure des pressions et pour les prélèvements sanguins. Un doppler

est mis en place au niveau de l'artère utérine et un cathéter veineux

utérin est utilisé pour les prélèvements.

Chez le foetus après laparotomie et marsupialisation pour éviter une

éventration, la tête est isolée pour éviter une respiration. Un cathéter

ombilical veineux est mis en place ainsi qu’un cathéter artériel

aortique via la fémorale du foetus pour prélèvements foetaux et

mesure des pressions. Certains fœtus ont en plus un cathéter

veineux central par voie jugulaire ou fémorale et ont un cathéter

artériel pulmonaire après thoracotomie.

Les prélèvements sont réalisés à trois moments : la phase de

contrôle correspondant aux prélèvements en air ambiant ; la phase

d'oxygénothérapie hyperbare correspondant à la phase de

compression à 3 bars d’O2; la phase de récupération réalisée 50mn

après la décompression suivant le protocole des tables de l'US Navy.

39

b) Résultats :

Ces résultats concernent 9 brebis

Paramètre Contrôle OHB Récupération

Sang artériel

maternel:

pO2 mmHg

pCO2 mmHg

pH

73±5

26±2

7,53±0,02

1160±105

37±3

7,38±0,03

71±4

20±1

7,57±0,03

tension artérielle

maternelle mmHg

108±3

112±5

106±4

débit sanguin artériel

utérin ml/kg/mn

216±32

179±19

205±24

Sang ombilical

veineux :

pO2 mmHg

pCO2 mmHg

pH

26±4

30±2

7,38±0,02

319±39

41±3

7,28±0,03

29±4

26±1

7,4±0,04

Tension artérielle

fœtale mmHg

65±4

64±4

60±6

Débit de la veine

ombilicale ml/kg/mn

173±11 156±12 149±13



Concernant le sang artériel, la pO2 maternelle et fœtale

augmente pendant l’exposition à l’oxygénothérapie hyperbare (pO2

maternelle multipliée par 15,9; pO2 foetale multipliée par 12,3). Le

retour à l’air à 1bar voit la pO2 revenir à sa pression de base.

L’hypoventilation maternelle se révèle par une augmentation de la

40

pCO2 pendant l’exposition au niveau du sang maternel et du sang

fœtal.

Concernant le débit sanguin de l’artère utérine et de la veine

ombilicale, l’exposition à l’oxygénothérapie hyperbare est responsable

d’une baisse de débit (baisse de 17,2% pour l’artère utérine et baisse

de 9,8% pour la veine ombilicale). La composante fréquence

cardiaque ou vasoconstriction n’est pas précisée. Le retour à la

normale n’est pas obtenu à la phase de récupération avec la

persistance d’une baisse de débit pour l’artère utérine et une

augmentation de la baisse de débit pour la veine ombilicale (5,1%

pour l’artère utérine, 13,9% pour la veine ombilicale).

La pO2 est proportionnelle à la molarité d’O2 [O2] dissoute :

[O2]=α*pO2

La quantité d’O2 « QO2 » apportée par l’artère utérine par minute et

par kilo est donc de :

QO2= α*pO2*D où D est le débit de l’artère utérine par kg et par

mn

Il en va de même avec la veine ombilicale.

Paramètre Contrôle OHB Récupération

QO2 artère utérine 16768* α 207640* α 14555* α

QO2 veine utérine 4498* α 49764* α 4321* α

Tableau n°6 : quantité d’O2 par minute et par kilo

On observe ainsi une baisse de l’apport d’O2 par l’artère utérine de

13,2 % et par la veine ombilicale de 3,9% après une exposition à

l’oxygénothérapie hyperbare du fait d’une baisse du débit.

La baisse d’apport d’oxygène au fœtus après l’exposition à

l’oxygénothérapie hyperbare pourrait être une explication des

complications rencontrées chez l’animal.

8) Au total :

41

Les limites de l’expérimentation animale ne permettent pas de

réaliser des conclusions précises.

La toxicité fœtale chez l’animal liée à l’oxygénothérapie semble

confimée. L’effet tératogène dépend de la pression partielle de FiO2 et

non pas de la pression totale. Le mécanisme reste encore inconnu.

L’hypothèse d’une action indirecte de l’oxygénothérapie hyperbare

liée à une hypoxie post-exposition peut être une explication incitant

à un traitement d’oxygénothérapie normobare dans les suite d’un

traitement hyperbarique.

Le seuil à partir duquel l’oxygène est toxique semble être

multifactoriel :

- le seuil est variable d’une espèce à l’autre

- il est fonction du temps d’exposition,

- il est fonction de la fréquence d’exposition

- il dépend de l’age gestationnel au moment de l’exposition et les

pathologies issues de l’exposition seront différentes d’une date à

l’autre expliquant ainsi la diversité des pathologies rencontrées

(pathologies cardiaques, avortements, hypotrophies,

ophtalmopathies)

II) ETUDES NE METTANT PAS EN EViDENCE DE TOXICITE

FOETALE :

De la même manière que le chapitre précédent, les articles seront

présentés en trois parties : description, résultats, analyse.

1) Fetal development : effects of simulated diving and

hyperbaric oxygen treatment: undersea Biomedical Research,

Vol.9, No.4, December 1982.

42

L’étude comprend deux expériences qui seront abordées

séparément concernant la compression de femelles hamsters

enceintes.

a) première expérience :

α) description:

Le protocole de compression utilisé provoque 10 % de maladie de

décompression chez le hamster. Il comprend une succession de

compression : 1 au 7éme jour et 2 compressions au 8éme jour de

gestation à 2,8 bars d’air pendant 40 mn avec une compression à 6

m/s et une décompression à 3 m/s

Les hamsters sont divisés en deux groupes de 45 femelles hamsters

golden (groupe test et groupe témoin).

β) résultats :

Groupe No de

Females

No de

naissance

par portée

Poids à

terme

g

No

d’avortement

A B

cas 39 12,6 1,90 38 7,7 25,6

témoin 39 11,7 1,91 27 5,1 37,8

Accident 3 13,3 1,86 0 100 100

(a) Malformations fœtales externes

(b) Malformations fœtales internes


Déformation externe visualisée chez le fœtus comprimé :

déformation crânienne, frontanel sagitale anormale, cavité nasale

élargie, aspect cirrhotique.

Elle met en évidence une augmentation du poids maternel chez les

femelles comprimées.

43

3 femelles ont présenté des accidents de décompression et les 3 ont

survécu ; un fœtus par femelle présente une malformation externe

majeure (2 excencephalies et 1 fente palatine) ; 77,5% des fœtus

présentaient une anomalie viscérale (31/40).


L’analyse statistique des résultats ne met pas en évidence de

différence significative sur le nombre de fœtus par femelle, le poids

fœtal, le nombre de malformation (augmentation non significative

avec une puissance statistique à 16%).

b) deuxième expérience :

α) description :

Ce groupe de hamster suit le protocole du traitement de la

maladie de décompression le 7ème jour de gestation : palier à 2,8 ATA

pendant 1h15 avec alternance de 20 mn d’O2 et 5 mn d’Air ;

décompression de 2,8 à 1,9 ATA en 30mn ; palier de 2h00 à 1,9 ATA

avec alternance de 60 mn d’O2 et 15 mn d’air ; décompression

jusqu’à 1 ATA en 30 mn.

Les hamsters sont divisés en 2 groupes : 1 groupe traité de 32, et un

groupe témoin de 28.

Les femelles sont tuées au CO2 et analysé au 15ème jour.

β) résultats :

Groupe No de

femelles

No de

fœtus par

portée

Poids à

terme

Anomalies

externes

Anomalies

internes

Traité 32 12,6 1,64 12,9 0,0

Témoin 28 1,6 1,6 17,9 5,0


44


L’expérience n’a pas mis en évidence de différence significative

sur le nombre de fœtus, sur le poids fœtal au 15ème jour, sur les

malformations fœtales internes ou externes.

c) analyse globale de l’étude :

Le protocole utilisé pour le traité par l’oxygénothérapie

hyperbare correspond aux protocoles utilisés chez l’homme. Cette

étude n’a montré aucun effet néfaste à court terme sur l’embryon du

hamster concernant ce traitement.

Le protocole utilisé pour provoqué 10% d’accidents de décompression

n’a mis en évidence qu’une augmentation de gain de poids durant la

gestation chez les femelles comprimées sans réussir à mettre n

évidence de différence sur la fréquence des pathologies fœtales

comparées aux cas témoin. Par contre si la femelle a souffert d’un

accident de décompression la fréquence des malformations est

significativement (P<0,01) supérieure chez ces fœtus par rapport aux

témoins.

Dans cette expérience, tant que la femelle ne souffre pas d’accident

de décompression, l’hyperbarie en air ambiant n’a pour conséquence

à cours terme qu’une augmentation du poids de la mère (par rapport

aux témoins) sans atteinte des fœtus. Le protocole d’oxygénothérapie

hyperbare n’a aucune conséquence à court terme sur la femelle ou

ses fœtus. Seul l’accident de décompression est un facteur de risque

d’augmentation des pathologies fœtales.

2) Lack of teratogenic effects of air at high ambient pressure in

rats: teratology 24; p 181-185 (1981)

a) descriptif:

90 rates primipares de poids moyen 200 mg (+/- 25mg) sont

comprimés à 6 bars d’air durant 70 mn avec une vitesse de

45

compression et décompression de 1,8 ATA/mn avec 30 mn de course

dans une roue à partir du début de la décompression.

Le protocole de compression est réalisé une fois par jour pendant 3

jours avec 3 sous groupes: entre le 9ème et 11ème jour de la gestation ;

entre le 12ème et 14ème jour de la gestation ; entre le 15ème et 17ème

jour de la gestation.Une overdose d’éther est réalisée au 20ème jour

avec dissection du fœtus.

Les groupes comprimés sont comparés à un groupe mis en chambre

de compression à 1 bar et à un groupe en dehors de la chambre de

compression à 1 ATA.

b) résultats :

Traitement Nbre de

portées

(a) (b) (c) (d) (e) Poids fœtal (mg)

Air à 6 ATA

De J 9-11

De J 12-14

De J 15-17

9

8

10

33,3

50

50

94

64

93

3,2

1,6

3,2

60

42

62

6,7

14,2

16,1

2,92 (0,36)

2,93 (0,32)

3,02 (0,42)

Air à 1 ATA

en chambre

De J 9-11

De J 12-14

De J 15-17

9

8

10

77,7

50

60

85

55

97

4,7

9,1

11,3

55

34

56

21,8

26,5

14,3

2,8 (0,31)

2,99 (0,45)

2,98 (0,38)

Air à 1ATA

hors

chambre

De J 9-11

De J 12-14

De J 15-17

10

9

8

70

55,6

62,5

91

83

78

9,9

2,4

3,8

54

58

50

20,4

20,7

10,0

2,79 (0,28)

2,82 (0,38)

2,81 (0,41)

(a) Portée avec des malformations en %

(b) Nbre de foetus

46

(c) Fausses couches en %

(d) Nbre de Fœtus fixés

(e) Anomalies chez les fœtus fixés en %


Sur les 28 femelles comprimées 7 ont souffert d’une maladie de

décompression (soit 25%): 2 sont mortes (présence massive de bulles

dans les vaisseaux dont ceux utérins et le placenta mais non

découvert chez les fœtus), 2 ont eu une raideur de la patte arrière, 3

marchaient avec difficulté.

Les malformations mises en évidence étaient les suivantes :

hydronéphrose, hémorragies, dilatation des bronches, anomalies

testiculaires, cardiaques, cérébrales, rénales, oesophagiennes.

c) analyse des résultats :

Aucune différence significative n’a été mise en évidence

concernant les différents groupes en ce qui concerne le nombre de

fausses couches.

Il est à noter que seule la comparaison du groupe de femelle traité à

6 ATA versus 1 ATA (dans la chambre) à une puissance suffisante à

87% (calculée à partir de l’arcsinus) et qu’en ce qui concerne le

pourcentage de malformation, aucune comparaison n’a une

puissance statistique supérieure à 14%

Cette étude ne met pas en évidence de différence du nombre de

malformations et de fausses couches même pour des pressions à l’air

élevées (6 bar d’air comprenant 1,2 bar d’O2). La toxicité fœtale de

l’oxygénothérapie hyperbare si elle existe semble liée à l’effet même

de l’oxygène plutôt qu’à l’hyperbarie.

47

3) Multiple hyperbarique exposures during pregnancy in sheep:

Am. J. Obstet. Gynecol. July 15, 1981

a) Description :

L’étude comprend 12 moutons. Ils sont comprimés à 6,5 bars

d’air pendant 20 mn (compression et décompression incluses). La

compression se fait à une vitesse de 10m/mn et la décompression à

20 m/mn avec palier de 1 mn à 12 mètre, 4 mn à 3 mètres. 31

plongées sont réalisées au total entre le 112 et 137ème jour de

grossesse. Durant 13 compressions un doppler cardiaque maternel

et fœtal est réalisée. Après décompression une césarienne et une

dissection d’un fœtus sont réalisées pour rechercher des séquelles de

bulles.

b) Résultats :

Les bulles sont découvertes dans la circulation

cardiovasculaire lors de la décompression chez 8/12 femelles

Aucune bulle n’est découverte dans la circulation cardiovasculaire à

l’échographie ou à la dissection lors de la décompression chez le

fœtus

10 des 11 accouchements ont lieu à terme.

La dissection ne met pas en évidence de malformation ou

d’hypotrophie.

Il est à noter la mort de deux fœtus jumeaux en périnatalité (durée

de vie non précisée) avec développement strictement normal: rupture

de la poche des eaux 48 heures avant l’accouchement sur un col non

préparé en post terme avec échec du déclenchement nécessitant une

césarienne ; leur mort semble lié à un travail anormal.


L’expérience se fait en air comprimé et non en O2 pur à des

pressions importantes. L’étude n’est pas orientée vers une

48

comparaison qui permettrait de mettre en évidence une

augmentation du nombre de malformations, de prématurité ou

d’hypotrophie du fait de l’absence de groupe témoin. Elle permet de

mettre en évidence l’absence d’accident de décompression chez les

fœtus dans le cadre de protocole standardisé en air comprimé.

4) Au total :

Les articles précédents semblent confirmer l’absence de

tératogènicité de l’hyperbarie à l’air à l’exception des cas soumis à

l’accident de décompression.

Les expériences ne mettant pas en évidence de tératogénicité dans

des conditions d’oxygénothérapie hyperbare proche des protocoles

humains ne peuvent pas être suffisants pour déterminer le seuil

néfaste de l’O2 en hyperbarie sur l’embryon humain.

49

E) OHB ET GROSSESSE : ETUDES CLINIQUES

Les études cliniques sont très limitées et ne peuvent donner que

des hypothèses sur les effets secondaires de l’oxygénothérapie

hyperbare chez l’homme.

I) SCUBA DIVING AND FETAL WELL6BEING: A SURVEY OF 208

WOMEN: undersea biomedical research vol. 7 no 3, september

1980, M. E. Bolton

1) Méthodes:

De janvier à décembre 1978, une publicité aux états unis dans

les magasins et les clubs de plongée pour participer à un

questionnaire sur la plongée et la femme enceinte.

109 grossesses avec plongée et 69 grossesses témoins (plongeuses

n’ayant pas plongé pendant la grossesse)

2) Résultats :

Complications Cas Témoins

Avortement spontané

Avortement thérapeutique

Accouchement ectopique

Mort-né

Hypotrophie

Malformations à la naissance

Détresse fœtale durant l’accouchement

Mort néonatale

Détresse respiratoire

Atélectasies pulmonaires

Pneumopathies

3

5

0

0

5

6

1

0

3

1

1

3

2

2

0

1

0

0

0

0

0

0


50

Les malformations mises en évidence dans le groupe des

plongeuses correspondent à des malformations osseuses (un cas

d’hémivertèbres multiples, un cas avec une agénésie de main), des

malformations cardiaques (déficit du septum interventriculaire,

coarctation de l’aorte) et deux malformations minimes (un cas de

sténose du pylore, un cas de tâche de naissance). Elles apparaissent

chez les plongeuses qui ont plongée à des profondeurs élevées et lors

du premier trimestre.


Les conditions expérimentales sont complètement différentes du

caisson hyperbare. C’est en effet une ambiance humide avec des

plongée à l’air. De plus un biais de sélection rentre en compte. Le

groupe composé de plongeuses pendant la grossesse doit

probablement avoir des habitudes de vie différentes du groupe

témoin et doivent porter une moins bonne attention à leur foetus.

Il est cependant intéressant de noter que le nombre de

malformations augmente avec la profondeur et que les malformations

ont lieu pendant le premier trimestre de plongée. Il est aussi

intéressant de noter la présence de déficit du septum

interventriculaire et de l’agénésie d’un membre déjà noté

précédemment dans les études animales.

II) GROSSESSE ET INTOXICATION AU MONOXYDE DE

CARBONE : thèse de Lille de 1990 d’Evelyne LABOURIE

1) Méthodes :

La thèse concernait le suivi des femmes enceintes intoxiquées au

monoxyde de carbone hospitalisées avec séance d’oxygénothérapie

hyperbare dans la région de Lille de 1983 à 1989.

51

L’étude concernait 86 patientes ainsi que le suivi de leurs enfants.

Les patientes avaient été contactées par courrier et relancées par

téléphone. Sur 94 dossiers envoyés 4 n’ont pas répondu et 4

patientes n’étaient pas enceintes. Le nombre de patientes non

contactées n’est pas précisé.

Les patientes avaient reçu de l’oxygénothérapie normobare pour

79,7% des cas en pré-hospitalier. Elles ont ensuite bénéficié d’une

séance d’oxygénothérapie hyperbare à 2,5 bars pendant 90 minutes

répétée à 6h00 en cas de non amélioration (17% des cas)

2) Résultats :

Concernant les patientes des complications sont apparues à

court et long terme.

A court terme 5 patientes ont présenté des crises d’épilepsie dont 1

cas déjà connu antérieurement, une patiente a présenté un angor

clinique et électrique, trois patientes une tachycardie dont deux des

troubles du rythme.

A long terme une patiente a présenté une aggravation de SEP et

quatre patientes une anxiété ou phobie.

Concernant les fœtus intoxiqués au monoxyde de carbone les

résultats montrent :

a) Mort-nés :

Trois mort-nés ont été rapportés : un mort-né 14 jours après

l’intoxication avec une patiente qui présentait une obnubilation le

jour de l’intoxication, un mort-né le jour de l’intoxication sans notion

de perte de connaissance ou de troubles neurologique chez la mère,

un mort né par césarienne à distance de l’intoxication avec une mère

qui présentait une obnubilation le jour de l’intoxication

52

b) Avortement :

Deux cas d’avortement le jour de l’intoxication constatée par

échographie.

c) Interruption thérapeutique de grossesse :

3 cas d’interruption thérapeutique de grossesses ont été réalisés.

Le premier cas concernait une intoxication chronique sans perte de

connaissance à 14 SA avec 2 séances d’oxygénothérapie hyperbare.

L’expulsion a eu lieu 5 jours après le traitement et l’autopsie était

normale.

Le deuxième cas concernait une intoxication avec perte de

connaissance initiale à 22 SA une tachycardie et un taux HbCo 41%.

Elle a été traitée par 2 séances de caisson. L’expulsion a eu lieu 20

jours après l’intoxication et l’autopsie était normale.

Le troisième cas présentait une obnubilation liée à l’intoxication à 2

mois de grossesse traité par une séance d’oxygénothérapie

hyperbare. L’expulsion a eu lieu 6 jours et l’autopsie était normale.

d) IVG : 1 cas

e) Prématurité : 6 cas parmi les vivants (7,8%)

f) Hypotrophie ( critère OMS inf à 2,5 kg) : 4 cas (5,2%)

g) Complications :

Des malformations ont été découvertes chez 15 enfants (62

normaux) (basé sur le certificat du 9ème mois) :

- cardiologique : CIV mais accouchement deux jours après

l’intoxication;

- respiratoires : DDB non confirmé par le médecin suivant l’enfant;

53

- infectieuses : infections ORL récidivantes, BPCO, bronchite

asthmatiforme, angines, grippe, otites.

- allergiques : asthme, eczéma constitutionnel,

- métabolique : phénylcétonurie

- locomoteur : dysplasie mineure de hanche

- divers : RGO troubles du sommeil.


En comparant ces résultats aux résultats régionaux de 1988 on

obtient :

- risque de mortinatalité : odds ratio= 4,4 [1,14-17,54]

- avortement spontané : odds ratio=0,93 [0,502-1,68]

- interruption de grossesse (mort né +avortement spontané) : odds

ratio= 1,76[1,279-10,59]

- interruption thérapeutique : autopsie normale

- prématurité : odds ratio= 1,05 [0,413-2,708]

- hypotrophie : odds ration= 1[0,994-1,008] mais méthode

d’évaluation différente ?

- malformations : pas de malformations attribuables (versus 2,6%

dans la population générale)

Les résultats montrant une augmentation du nombre de pathologie

ne peuvent être exploités car il est impossible de faire la part des

choses entre la nocivité liée à l’intoxication et celle du traitement.

L’étude n’a pas mis en évidence de malformations ni d’augmentation

d’avortement spontané, ni d’augmentation de la prématurité, ni

d’augmentation du nombre d’hypotrophie. Ces résultats suggèrent

que l’hyperbarie n’a pas d’impact sur les complications de la

grossesse.

Il faut cependant souligner que la population de l’étude ne

correspondait pas à la population générale. Les cas ont été

54

sélectionnés par la possibilité d’un contact par courrier et par

téléphone. Les patientes non contactées peuvent être une population

en situation plus précaire. L’exemple des malformations est parlant

concernant ce sujet. Il semble en effet peu probable que les fœtus

ayant subi une intoxication au monoxyde de carbone puis un

traitement hyperbare aient moins de chance d’avoir de

malformations que la population non intoxiquée.

III) ACUTE CARBON MONOXIDE INTOXICATION AND

HYPERBARIC OXYGEN IN PREGNANCY: Intensive care Med.

1991; 17 (5): 289-92.

1) méthodes:

38 patientes intoxiquées au monoxyde de carbone traité par 2

bars d’oxygène pendant 2 heures puis 4 heures d’oxygénothérapie

normobare.

2) Résultats :

2 avortements spontanés l’un à 12h00 de l’intoxication et l’autre

à 15 jours de l’intoxication. 34 ont donné naissance à un enfant

normal. Un avortement a eu lieu pour des raisons autres que

l’intoxication et un enfant est né trisomique


La malformation génétique liée à la trisomie est un phénomène

qui a lieu dans le jour de la fécondation s’il n’existe pas de mosaïque

et dans les premiers jours de la fécondation s’il s’agit d’une

mosaïque. La date d’intoxication semble trop avancée dans la

grossesse pour dire qu’il existe un lien entre l’anomalie génétique et

l’intoxication au monoxyde de carbone ou l’oxygénothérapie

hyperbare.

55

En comparant les taux d’avortement spontané entre la thèse de Lille

et celle de Garches on a des taux d’avortements deux fois plus élevés

avec le protocole de Garches. On ne peut mettre en évidence de

différence significative du fait du nombre peu élevé d’avortement

(même si on utilise la méthode de Yates :

- taux d’avortement spontané pour Lille = 2,32%

- taux d’avortement spontané pour Garches = 4,5%

De plus la gravité d’intoxication dans les deux groupes n’est pas

forcément identique et on pourrait donc obtenir un biais de sélection.

56

F) ETUDE : SUIVI D’ENFANT AYANT SUBI UNE INTOXIXATION AU CO ET TRAITE PAR OHB DURANT LA VIE FŒTALE :

I) INTRODUCTION:

L’oxygénothérapie hyperbare est proposée de manière

systématique chez la femme enceinte intoxiquée au monoxyde de

carbone. Cette démarche est réalisée du fait de l’affinité accrue de

l’hémoglobine fœtale pour le CO et de la sensibilité du fœtus pour

l’hypoxie.

Plusieurs arguments peuvent être en faveur d’une tératogénicité

de l’oxygénothérapie hyperbare chez l’embryon:

- d’un point de vue cellulaire l’altération de l’ADN a été mise en

évidence in vitro mais pas in vivo (97)

- dans les études animales une toxicité fœtale a été mise en

évidence mais pour des protocoles différents de ceux hospitaliers et

avec une sensibilité liée à l’espèce différente.

Les études des effets de l’oxygénothérapie chez la femme

enceinte sont difficiles à exploiter du fait de l’interférence potentielle

de l’intoxication au monoxyde de carbone.

Si une augmentation des complications materno-fœtales est

mise en évidence vis-à-vis d’une population témoin, il est alors

impossible de donner la part de responsabilité du monoxyde de

carbone ou de l’oxygénothérapie hyperbare.

Par contre en cas de non augmentation d’une complication on

peut dire que l’association monoxyde de carbone et traitement par

oxygénothérapie hyperbare n’est pas responsable de ce type de

complication. On peut alors extrapoler en affirmant que

l’oxygénothérapie hyperbare n’est pas responsable de ce genre de

complications.

57

Après avoir présenté le type d’étude relatif à « l’oxygénothérapie

et la grossesse » nous ferons une description exhaustive du protocole

de Garches. Nous présenterons ensuite les modalités de recrutement

des patientes et d’obtention des informations relatives à notre étude.

Nous ferons ensuite une étude détaillée des résultats.

II) TYPE D’ETUDE:

Il s’agit d’une étude rétrospective comparative sur 40 cas et 40

témoins.

Une comparaison avec la population générale n’est pas

envisageable car un biais de sélection entre en compte pour les cas.

En effet la population qui a pu être contacté ne correspond pas du

tout à la population initiale de femme enceinte intoxiquée au

monoxyde de carbone.

Le listing initial de femmes enceintes fourni par le service de

réanimation de Garches comprenait 96 patients.

Les patientes n’ayant pu être contactées correspondaient dans

57% des cas à des noms de consonance africaine ou non africaine

contre 20% pour la population sélectionnée.

Origine africaine ou nord

africaine

Origines

autres

Total

Contacté 8 32 40

Non contacté 32 24 56

Total 40 56 96


L’age moyen de la population contactée est 33 ans pour les

patientes contactées contre 28 pour les non contactées.

58

Il est possible qu’en plus de la différence ethnique et de la

différence d’âge les patientes contactées et non contactées aient des

parités différentes.

La différence entre les patientes contactées et non contactées

concerne donc probablement l’origine ethnique, l’âge, probablement

le nivaux social et la parité.

La comparaison avec une population de même âge et aux mêmes

antécédents peut être réalisé. Il faut cependant noter qu’un biais de

sélection entre en compte lié au fait que tous les enfants viennent de

la même maternité. En prenant par exemple une maternité de niveau

3 ou 4 nous avons peut-être plus de chance de sélectionner une

population avec beaucoup trop de grossesses pathologiques alors que

si nous sélectionnons une maternité de niveau 1 et 2 ce sera peut-

être l’inverse.

Le seul moyen de limiter les biais de sélection aurait été de

réaliser une étude prospective et de trouver les témoins suivants :

- témoin avec le même âge et les mêmes antécédents que le cas

- témoin suivi à partir du même terme de grossesse que le terme

correspondant à la date d’exposition du cas.

Dans le cas de notre étude rétrospective nous avons choisi une

maternité de niveau 2 pour trouver nos témoins.

III) DESCRIPTION DU PROTOCOLE DE GARCHES :

Le protocole du caisson hyperbare de Garches est identique aux

autres centres de caisson hyperbare en France à savoir une heure de

caisson hyperbare à 2,5 ATA. La vitesse de compression et la

59

décompression se fait selon la tolérance de la patiente.

L’oxygénothérapie hyperbare est suivie oxygénothérapie normobare.

IV) METHODOLOGIE DE RECHERCHE DES PATIENTS :

La recherche s’est effectuée sur des expositions s’étalant sur une

période de 1996 à 2004.

Les références fournies par les fichiers de l’hôpital de Garches étaient

de 14 numéros de téléphone exactes.

26 ont été trouvés par les pages jaunes : recherche par nom de

famille dans le département et si échec recherche dans la région.

Dans la méthode de recherche indirecte le contact avec la patiente

s’est fait 12 fois de manière indirecte par l’intermédiaire de la famille

(contact avec la belle mère ou la fratrie). Le secret médical a toutefois

été respecté les familles comprenant notre impossibilité de donner

des informations confidentielles.

V) QUESTIONNAIRES:

Le questionnaire devait être adapté pour un entretien

téléphonique avec des patientes peu expérimentées au vocabulaire

médical.

L’interrogatoire a été réalisé à partir de trois objectifs.

Le premier objectif était de mettre en évidence des

complications obstétricales mises en évidence lors des

expérimentations animales et les études humaines :

Article Pathologies

Teratogenic Effects of

Hyperbaric Oxygen

- avortement,

- hernie ombilicale

- exencéphalie

60

- fente palatine,

- spinabifida

- hypoplasie des extrémités

Hyperbaric oxygen causes

Fetal wastage in rats

- avortement

Retrolental fibroplasia and

prematurity in newborn

rabbits induced by maternal

hyperoxia

- microphtalmie,

- décollement de rétine,

- distorsion du cristallin,

- hémorragie intraoculaires

Effects of hyperbaric O2 on

rats embryos

- avortement, hypotrophie

Effect of Hyperbaric Oxygen

on Cardiogenesis in the Rat

- transposition partiel des vaisseaux,

- communication du septum

interventriculaire

Scuba diving and fetal well-

being : a survey of 208

women

- malformations osseuses (un cas

d’hémivertèbres multiples, un cas

avec une agénésie de main)

- des malformations cardiaques

(déficit du septum interventriculaire,

coarctation de l’aorte)

- deux malformations minimes

(sténose du pylore, tache de

naissance).

- avortement spontané

- accouchement ectopique

- mort-né

- hypotrophie

- malformations à la naissance

- détresse fœtale durant

61

l’accouchement

- mort néonatale

- détresse respiratoire à la naissance

- atélectasies pulmonaires

- pneumopathies

Thèse de Lille de 1990 - mort-nés

- avortement

- prématurité

- hypotrophie

- cardiologique : CIV

- respiratoires : DDB

- infectieuses : infections ORL

récidivantes, BPCO, bronchite

asthmatiforme, angines, grippe,

otites

- allergiques : asthme, eczéma

constitutionnel

- métabolique : phénylcétonurie

- locomoteur : dysplasie mineure de

hanche

- divers : RGO troubles du sommeil

Tableau n° 12 : pathologies retrouvées dans la littérature

On obtient ainsi un listing des pathologies rencontrées.

Le deuxième objectif était de préciser s’il existe d’autres facteurs de

risque chez la patiente susceptibles d’être responsables de

pathologies sur le fœtus. Pour cela nous avons recherché dans les

facteurs de risque d’hypotrophie et de prématurité à partir d’article

de référence (39 ; 67 ; 98)

Causes maternelles :

Anomalies utérines :

62

- malformations utérines

- béances cervico-isthmiques

- synéchies

Infections :

- infection cervicovaginale

- infections générales

- infections et inflammations intra-abdominale

Facteurs favorisants :

- multiparité

- travail ou trajets pénibles

- conditions socio-économiques défavorables

Causes ovulaires :

- grossesses multiples

- chorioamniotite

- placenta praevia

- hydramnios

Décisions médicales :

- toxémie gravidique

- hématome rétroplacentaire

- placenta praevia hémorragique

- souffrance fœtale

- diabète maternel

- incompatibilité rhésus

- pathologie maternelle grave

-

Tableau n°13 : principales causes de prématurité

Principales causes d’hypotrophie

63

Pathologies embryo-fœtales primitives :

- embryofoetopathies infectieuses : cytomégalovirus (CMV)

rubéole, toxoplasmose

- embryo-foetopathies toxiques : foetopathie alcoolique,

certaines toxicomanies (cocaïne, crack)

- chimiothérapies

- radiations ionisantes

- anomalies chromosomiques

- syndromes dysmorphiques et polymalformatifs

Troubles de la croissance fœtale secondaires :

- grossesses multiples

- toxémies gravidiques et autres pathologies placentaires

- anomalies d’intertion placentaire ou vélamenteuse

- dysgénésies placentaires

- postmaturité

- affections maternelles chroniques : insuffisance rénale

chronique, cardiopathies, drépanocytose, lupus, anticorps

antiphospholipides, diabète sévère, dénutrition sévère,

- tabagisme

- toxicomanies aux opiacés

Tableau n°14 : principales causes d’hypotrophie

Le troisième objectif était de déceler des pathologies susceptibles de

passer inaperçues malgré les deux objectifs précédents. Des

questions à libellé compréhensible pour la mère sont alors posées :

Problèmes ophtalmologiques : l’enfant porte-t-il des lunettes ? A-t-il

déjà vu un ophtalmologue ?

Problèmes cardiaques : l’enfant a-t-il déjà eu un

électrocardiogramme, une échographie cardiaque ?

64

Problèmes pneumologiques : l’enfant a-t-il déjà eu une

radiographie, un scanner du thorax ou des épreuves fonctionnelles

respiratoires?

Problèmes gastroentérologiques : l’enfant a-t-il eu des fibroscopies,

des radiographies ou des scanners de l’abdomen ?

Problèmes de croissance et de développement psychomoteur:

l’enfant a-t-il eu des radiographies osseuses sans rapport avec un

traumatisme ? la scolarité se déroule-t-elle normalement ?

Problèmes autres : l’enfant a-t-il eu des prises de sang répétées ?

Tableau n°15 : questionnaire de base recherchant les pathologies

infantiles

Le questionnaire final obtenu est le suivant :

Nom et prénom :

Concernant l’enfant :

Quelle est la date de naissance de l’enfant ?

Quel est sexe de l’enfant ?

Quels sont les résultats des échographies obstétricales ?

- premier trimestre

- deuxième trimestre

- troisième trimestre

- échographie supplémentaire : si oui pourquoi

Quelle est la date d’exposition au monoxyde de carbone ?

Quel est le poids de naissance ?

Quelle est la taille de naissance ?

Quel est l’APGAR de naissance ?

L’évolution scolaire est-elle normale ? Si non pourquoi ?

L’enfant a-t-il des activités sportives ? Si non pourquoi ?

L’enfant a-t-il des antécédents chirurgicaux ? amygdalectomie,

appendissectomie, végétations, yoyo

65

L’enfant a-t-il des antécédents cardiaques ? Le médecin a-t-il décelé

un souffle au cœur ? l’enfant a-t-il déjà eu un électrocardiogramme,

une échographie cardiaque ?

L’enfant a-t-il des problèmes cutanés particuliés ? eczéma, tache de

naissance, fente palatine (bec de lièvre), hernie ombilicale

L’enfant a-t-il une anomalie constitutionnelle des membres ?

agénésie, dysgénésie

L’enfant a-t-il des pathologies ORL ? infections à répétition, surdité

L’enfant a-t-il des pathologies ophtalmologiques ? port de lunettes,

strabisme

L’enfant a-t-il des pathologies osseuses ? radiographies réalisée,

taille et poids actuels

L’enfant a-t-il des pathologies pulmonaires ? asthme. L’enfant a-t-il

eu des radiographies, des scanners pulmonaires réalisés ou des

épreuves fonctionnelles respiratoires?

L’enfant a-t-il des pathologies gastrointestinales ? reflux gastro-

oesophagien, sténos du pylore

L’enfant a-t-il des pathologies neurologiques ? spina bifida,

exencéphalies

Concernant la mère :

Quelle est la profession de la mère ?

Quelle est la date de naissance de la mère ?

Quels sont ses antécédents ? en précisant la date d’apparition de la

pathologie

- diabète

- hypertension

- béance cervico-isthmique

- synéchies utérines

- anomalies utétérines

Quels médicaments sont pris par la mère et depuis quand ?

66

La mère consomme-t-elle des drogues, de l’alcool ou du tabac ?

Quel est le nombre de gestation avant la grossesse de l’enfant

intéressé ?

Quel est le nombre de gestation après la grossesse de l’enfant

intéressé ?

Quel est le nombre de pares avant la grossesse de l’enfant

intéressé ?

Quel est le nombre de pares après la grossesse de l’enfant

intéressé ?

Des IVG ont-elles été réalisées ?

La mère a-t-elle déjà eu des fausses couches spontanées ?

Concernant la grossesse de l’enfant :

Quel est le terme de la naissance ?

La grossesse a-t-elle été mal vécue par la maman ? pourquoi ?

Y a-t-il eu des métrorragies pendant la grossesse ?

Y a-t-il eu des infections pendant la grossesse ?

Y a-t-il eu la prise de toxique, d’alcool ou de tabac pendant la

grossesse ?

Y a-t-il eu une toxémie gravidique, de l’hypertension gestationnelle

ou un diabète gestationnel ?

Y a-t-il eu un sauvetage maternel ou fœtal de réalisé ?

Tableau n°16 : questionnaire final recherchant les pathologies

infantiles

VI) RESULTATS :

1) Concernant le terrain maternel :

Numéro patiente

Age Nombre de gestations

pathologies

1 31 2 2 28 1 3 41 2

67

4 31 1 5 33 3 6 34 2 7 40 1 8 23 0 GYNECO : SYNECHIES 9 36 1 CESARIENNE : COL IMMATURE 10 34 2 CESARIENNE : COL IMMATURE 11 36 2 12 41 1 CESARIENNE : COL IMMATURE 13 23 0 14 35 1 15 18 0 16 30 1 HTA STABLE NON GESTATIONNEL 17 30 2 18 20 0 TABAC PENDANT GROSSESSE 19 28 1 TABAC PENDANRT GROSSESSE,

HYPOTROPHIE CHEZ LE GRAND FRERE

20 39 1 GOUTTE 21 20 0 22 27 1 MACROSOMIE CHEZ LE GRAND

FRERE 23 28 2 24 31 1 CESARIENNE : COL IMMATURE 25 31 0 26 27 1 27 32 1 28 19 0 29 28 1 DIABETE GESTATIONNEL 30 36 1 TABAC PENDANT GROSSESSE 31 41 1 32 34 1 33 29 1 34 36 3 FIBROME NECROSE NECESSITANT

UNE CESARIENNE 35 28 1 36 27 2 37 34 1 38 34 1 39 29 2 40 0 1 Tableau n°17 : terrain maternel

2) Concernant les enfants :

68

Un enfant est considéré comme prématuré si la gestation est

inférieure à 37 semaines d’aménorrhées.

L’hypotrophie est évaluée en fonction de l’âge de naissance d'après le tableau B. Leroy - F. Lefort

Tableau n°18 : l’hypotrophie selon B. Leroy-F. Lefort

L’APGAR n’a pas été pris en compte car les valeurs indiquées sur

les carnets de santé ne correspondent pas toujours à la réalité et sont perçues par les pédiatres comme des facteurs influençant les enseignants. a) concernant les cas : Les résultats sont exposés en fonction du trimestre de gestation pendant l’exposition. Cas Total 1ER TRI 2EME TRI 3EME TRI Prématurité 4 2 1 1 HYPOTROPHIE (LEROY LEFORT)/critères OMS

5 /4 3/2 0 2/2

Tache de naissance 11 4 5 2

69

Toxémie gravidique 2 2 0 0 Asthme 8 2 4 2 HYPERTROPHIE 7 2 3 2 BAISSE AUDITION 4 2 1 1 TROUBLE DU RYTHME CADIAQUE

1 1 0 0

HYPERMETROPIE 1 0 0 1 ICHTYOSE 1 0 1 0 MYOPIE 3 1 1 1 STRABISME 2 1 1 0 RGO 8 2 2 4 ECZEMA 6 2 2 2 OTITES a REPETITION 13 6 4 3 Tableau n°19 : pathologies infantiles après exposition.

Aucune malformation n’a été notée chez les cas

b) concernant les témoins :

Les témoins n’ayant pas à l’heure actuelle le même âge que les cas,

les comparaisons se faisant par un interrogatoire téléphonique pour

les cas versus un dossier médical pour les témoins, seules les

valeurs objectives telles que le poids et la taille de naissance ont été

comparés.

Cas Témoins Numéro patiente Terme (SA) Poids (kg) Terme (SA) Poids

(kg) 1 38 3,4 41 3,4 2 38 2,4 38 3,0 3 37 3,2 39 3,0 4 37 3,9 42 3,2 5 37 3 40 3,2 6 37 3 41 3,4 7 39 3,7 36 3,2 8 38 3,8 36 2,7 9 40 3,6 39 3,1 10 38 2,9 40 3,1 11 37 3,5 41 2 ,9 12 38 3,1 40 3 ,1 13 38 3,7 40 3,3 14 39 3,1 40 3,1

70

15 41 2,9 38 3,4 16 38 3,1 41 3,3 17 39 3,3 39 3,2 18 38 2,5 38 3,1 19 35 2,2 39 3,1 20 37 3,1 35 2,8 21 38 4,2 39 3,2 22 35 4,0 40 4,4 23 35 3,3 39 3,1 24 38 3,5 40 3,4 25 38 4,1 40 3,1 26 39 3,7 38 3,4 27 37 2,8 39 4,1 28 38 2,7 36 3,0 29 35 4,0 41 3,3 30 38 3,4 38 4,2 31 39 4,9 41 3,3 32 41 2,2 39 3,5 33 39 3,6 39 3,3 34 37 3,6 35 2,8 35 38 3,1 40 3,0 36 37 3,6 38 3,7 37 39 4 38 3,5 38 37 3,3 40 3,2 39 33 2,2 38 3,4 40 38 3,4 39 3,5 variance 2.41 0.2931 27.75 0.0965 MOYENNE 37,7 3,33 39,0 3,2525 Tableau n°20 : comparaison des poids et des ages de naissances La variance a été calculée de la manière suivante :

Var(x) =Σ(xi-m)²/n

où m est la moyenne des valeurs xi

VII) ANALYSE DES RESULTATS :

La description des pathologies ne peut se faire de manière

statistique du fait du nombre peu élevée des pathologies. Seuls les

critères ayant un caractère objectif peuvent être pris en compte.

Ainsi les pathologies retenues sont l’hypotrophie, la prématurité et

71

l’hypertrophie. Les enfants ayant de âges différents il n’est pas

possible d’exploiter des pathologies qui s’expriment au cours de l’âge.

Le score à la naissance « APGAR » ne peut être exploité car les

chiffres rédigés sur le carnet de naissance ne reflètent pas la réalité.

Le carnet circulant dans les mains des enseignants, certains

pédiatres ne pensent pas souhaitable de tenir au courant la scolarité

de la vivacité de l’enfant à la naissance.

En ce qui concerne le poids et le terme, une approche statistique

est réalisable.

Le nombre de sujet étant supérieur à 30, on peut utiliser la table de

l’écart-réduit (loi-normale) par l’intermédiaire de la formule suivante :

__________ ε=(ma-mb)/√(sa²+sb²)/n

où m correspond à la moyenne de l’échantillon

et s l’écart-type de l’échantillon.

Les résultats obtenus sont les suivants :

- ε pour la comparaison des poids des 2 échantillons est égale à

0,86

- ε pour la comparaison des termes de l’accouchement des 2

échantillons est égale à 1,50

Dans cette étude il n’a donc pas été mis en évidence de différence

significative entre les deux populations que ce soit le poids ou le

terme de l’accouchement dans le cadre de l’exposition au monoxyde

de carbone associé à l’oxygénothérapie hyperbare chez la femme

enceinte.

La puissance de l’étude peut être calculée :

____________________ Φ=√(n(ma-mb)²-2sp²)/4sp²

où sp²=(sa²+sb²)/2

72

En ce qui concerne le terme :

Φ= 0,7894

En ce qui concerne le poids :

Φ= 0,4596

0n obtient donc dans les deux une puissance inférieure à 20% que ce

soit pour le terme ou pour le poids de naissance

Pour obtenir une étude avec une puissance satisfaisante (80%) avec

les résultats trouvés dans cette étude il faut un échantillon de :

n= 2sp²(2Φ²+1)/(ma-mb)² ou n est le nombre de cas

Concernant le terme : n doit être supérieur à 262

Concernant le poids : n doit être supérieur à 894

Si l’on ne veut pas mettre en évidence de différence significative

avec une puissance suffisante il faut donc réaliser une étude de plus

grande ampleur. Compte tenu du nombre de cas d’intoxication au

monoxyde de carbone associé à un traitement par oxygénation

hyperbare chez la femme enceinte chaque année une étude

multicentrique est nécessaire. Si aucune différence n’est mis en

évidence on pourra dire que l’intoxication au monoxyde de carbone

associé à l’oxygénothérapie hyperbare n’a pas d’impact sur le poids

ou le terme. A fortiori on pourra dire que le traitement par

oxygénothérapie hyperbare n’a pas d’impact sur le poids et le terme.

Si une différence significative est mise en évidence il ne sera pas

possible d’imputer l’étiologie à l’intoxication ou au traitement.

73

G) CONCLUSION :

La toxicité de l’oxygénothérapie hyperbare sur le fœtus et la

femme enceinte existe bien mais dans des conditions à définir. Ces

conditions dépendent de la durée de l’exposition, de la « profondeur

de plongée », de la fréquence d’exposition et du terme de la grossesse.

Actuellement, il n’a pas été mis en évidence de foetotoxicité liée

au traitement par l’oxygénothérapie hyperbare (2 ATA pendant 1

heure). Les études réalisées n’étaient cependant que rétrospectives et

pouvaient laisser craindre des biais de sélection. De plus les

puissances statistiques n’étaient pas suffisantes. Pour que les

puissances statistiques soient suffisantes il faut un échantillon de

cas d’environ 900 personnes en ce qui concerne les répercussions

sur le poids et le terme de naissance. Une étude prospective et

multicentrique doit donc être réalisée afin de ne pas mettre en

évidence de iatrogénicité fœtale ou maternelle.

74

BIBLIOGRAPHIE :

(1) ABEL F., MC NAHEE J., CONE D., CLARKE D.,TAO J.. Effect of

hyperbaric oxygen on ventricular performances pulmonary blood

volume and systemic and pulmonary vascular resistance. Underdea

Hyper Mad., 2000, 27: 67-73

(2) ADAY-BITTERMAN N, Conforti N, Harel D, and Lavy S. Analysis of

preseizure EEG changes in rats during hyperbric oxygenation. Exp

Neurol 1975; 46: 9-19.

(3) ALVERY D.A., BRODY S.. Cardiovascular and respiratory changes

in man during oxygen breathing. Acta Physio. Scand., 1948, 15: 140-

149.

(4) ARIELI R and Ertrach O. Late,cy to CNS oxygen toxicity in rats as

a function of PCO2 and PO2. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1999;

80: 598-603.

(5) AUTOR AP. Reduction of paraquat toxicity by superoxide

dismutase. Life Sci. 1974; 14: 1309-19.

(6) BARTHELEMY L., Oxygen poisoning. The Paul Bert Effect », 8ème

conférence de l’European Society for Comparative Physiology and

Biochemistry, Strasbourg, 1986.

(7) BEHNKE A. R., JOHNSON R.S, POPPEN J.R., MOTLEY E.P.. The

effects of oxygen on man at pressure from 1 to 4 atmosphères. Am. J.

Physiol, 1935, 1&0: 565-572.

(8) BERGO G.W., RISBERG J., TYSSEBOTN I. Efect of 5 bar oxygen

on cardiac output and organ blood low in concious rats. Undersea

Biomed. Resp., 1988, 15: 457-470.

(9) BITTERMAN N and Grossman Y. Increased axonal excitabilité

during exposure to hyperbaric oxygen. Can J Physiol Pharmacol

1987; 65: 2044-2047.

(10) BITTERMAN N, CNS oxygen toxicity, UHM 2004, Vol 31, No1.

(11) BITTERMAN N Laor A, and Melamed Y. CNS oxygen toxicity in

gas mixture breathing. Undersea Biomd Res 1987;14:477-483.

75

(12) BITTERMAN N, Melamed Y, and Perlman I. CNS oxygen toxicity

in the rat: the role of ambient illumination. Undersea Biomed Res

1986;13: 19-25.

(13) BITTERMAN N and Schaal S. Cafeine attenuates CNS oxygen

toxicity in rats. Brain Res 1995; 696:250-253.

(14) BROUSSOLE B., role de la serotonine dans la prévention des

accidents en oxygène sou pression, Bull. soc. Med. Militaire

Française, 1958, Octobre, 295-300.

(15) BRUE F., Dums C., Chaumont A., Obrenovitch T., Allemand R .,

Modifications préconvulsives des concentrations cérébrales en

dopamine et noradrénaline sous oxygène hyperbare. Effets d’agents

protecteurs. Med. Aerospat. Subaq. Hyperbare, 1977, 16 : 44-47.

(16) BUTLER FK and Thalmann ED. Central nervous system oxygen

toxicity in closed circuit scuba divers II. Undersea Biomed. Res

1986;13: 193-223.

(17) BUTLER FK and Thalmann ED. CNS oxygen toxicity ans closed-

circuit scuba diving. In: Barchrach AJ; Matzen MM, eds. Proc Eighth

Symp Underwater Physiol. Bethesda , Md: Undersea Medical

Society.1984: 15-30.

(18) CANTAIS E, LOUGE P, GOUTORBE P,MELIET JL, Flow velocity

changes in the cerebral arteries during a long peiod of oxygen

breathing, Proceeding of the 26th annual meeting of European

Underwater and Baromeical society (EUBS), R. CALI-CARLEO ed,

Malta, 2000, p. 111-116.

(19) Carbon monoxide poisoning : Emerg. Med. Clin. North Am. 2004

Nov ; 22(4) : 985-1018 (52) JOANNY P., BRUE F., CORRIOL J., Efect

of hyperbaric oxygen on lipid peroxidation in the rat brain. Some

relationships with the occurentce of OHP-induced convulsions, Bull.

Europ. Physiopath. Resp., 1978, 14,165-166, Abstracts.

76

(21) CLARK JM. Effects of acue and chronic hypercapnia on oxygen

tolerance in rats. J Appl Physiol: Resp Environ Exercise Physiol

1981; 50:1036-1044.

(22) CLARK JM. Effects of acute and chronic hypercapnia on oxygen

tolerance in rats. J Appl Physiol: Resp Environ Exercise Physiol

1981; 50: 1036-1044.

(23) CLARK JM, LAMBERTSEN CJ, pulmonary oxygen toxicity, a

review, Pharmacol RBV, 1971, 2, 37-133.

(24) CLARK JM. Oxygen Toxicity. In : Nennett PB, Elliott DH,eds.

The physiology and medecine of diving. London, Saunders, 1993:

121-169.

(25) COLTON JS and Colton CA. Effects of oxygen at high pressure

on spontaneous transmetter release. Am J Physiol 1978; 238: C233-

C237.

(26) COLTON JS and Colton CA. The action of oxygen and oxygen at

high pressures on inhibitory transmission. Brain Res 1986; 364:151-

158.

(27) CRAPO JD., HAYATDAVOUDI G, knapp M.J., FRACICA P.J.,

WOLFE W.G., PIANTADOSI C.A.- Progressive alveolar septal injury,

in Primates exposed to 60% oxygen for 14 days. Am. J. Physiol.,

1994, 267, L797-L807.

(28) CRAPO JD, Marsh-Salin J, Ingram P, Pratt PC. Tolerance and

cross-tolerance using NO2 and O2. II.Pulmonary morphology and

morphometry. J Appl Physiol. 1978; 44: 370-9.

(29) CYMERMAN A and Gottlie SF. Effectsof increased oxygen

tensions on bioelectric properties of frog sciatic nerve. Aerosp Med

1970; 41 : 36-39.

(30) DENEKE SM, Fanburg BL. Involvement of glutathion enzymes

in O2 tolerance development by diethyldithiocarbamate. Biochem

Pharmacol. 1980; 71: 1367-73

(31) DENEKE S. M., FANBURG- normobaric oxygen toxycity of the

77

lung, n. engl. j. med.

(32) DONALD KW. Oxygen and the diver. Harley Swan, UK. The SPA

Ldt., 1992.

(33) DOOLEY J. W., MEHM W. J.. Non invasive assesment of the

vasoconstrictive effects of hyperoxygenation. J. Hyperbaric Med.,

1989, 4:177-187.

51, 152, 6, 91.

(34) DOUBT TJ, EVANS DE, Effects of hyperbaric oxygen exposure at

31, 3 ATA on qpontaneously beating cat hearts. J. Appl. Physiol,

1947, 1’9: 277-291.

(35) DRIPPS RD., COMROE J.H.,the effect of the inhalation of high

and low xygen concentrations on respiration, pulse rate,

ballistocardiogram and artérial oxygen saturation (oximeter) of

normal indiviuals, Am. J. Physiol., 1947,149: 277-291.

(36) Encyclopédie autodidactique QUILLET

(37) FISHER AB (1980) Oxygen therapy. Am Rev Respir Dis 122: 61-

69

(38) FISHER HK, Clements JA, Wright RR. Enhancement of oxygen

toxicity by herbicide Paraquat. Am Rev Respir Dis 1973; 107:246-52.

(39) L’HELIAS-L. Foix, P.-Y. Ancel, B. Blondel : Facteurs de risque de

prématurité en France et comparaisons entre prématurité spontanée

et prématurité induite, Résultats de l’enquête nationale périnatale de

1995: J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2000 ; 29 : 55-65.

(40) FRAGEUS l, HESSER CM, LINNARSON D., Cardiorespiratory

responses to graded exercise at increased ambient air pressure. Acta.

Physiol. Scand, 1974, 91 : 259-274.

(41) FRANK L, Yam J, Roberts RJ. The role of entoxin in protection

of adult rats from oxygen-induced lung toxicity. J clin Invest. 1978;

118: 335-45.

(42) FRIDOVICH I. The biology of oxygen radicals. Science. 1978;

201: 875-80

78

(43) FRIDOVICH I. Superoxyde dismutases. Annu. Rev. Biochem.

1975; 44: 147-59

(44) GEVA AB and Kerem DH. Forecasting generalized epileptic

seizure from the EEG signal by wavelet analysis and dynamic

unsupervised fuzzy clustering. IEEE trans Biomed Eng 1998; 45:

1205-1216.

(45) GOSS: Anat. Rec. 112: 761-796(1952)

(46) HALLIWELL B.- Biochemical mechanisms acounting for the

toxic action of oxygen on living organisms: the key role of superoxide

dysmutase. Cel. Biol. Internat. Reports. 1978, 2, 113-128.

(47) HANDIN RI, Karabin R, Boxer GJ: Enhancement of platelet

funcion by superoxide anion. J. Clin Invest 1977; 59: 959

(48) HORDNES C., TYSSEBOTN I.. Effect of the high ambient

pressure and oxygen tesion on organ blood flow in conscios trained

rats. Undersea Biomed. Res ., 1985, 12: 115-128.

(49) JACKSON R. , Pulmonary oxygen toxicity, chest,1985,88, 900-

905

(50) JACOBSON I., HARPER A;M., MC DOWALL D.G.. The effects of

oxygen at 1 and 2 atmosphères on the blood flow and oxygen uptake

of he cerebral cortex. Surg. Gynecol. Obstet., 1969, 119: 737-742

(51) JANERO D. R.- Malondialdehyde and thiobarbituric acid

reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative

tissue injuriy. Am. Rev. Resp. Dis , 1987, 136, 480-489.

(52) JOANNY P., BRUE F., CORRIOL J., Effect of hyperbaric oxygen

on lipid peroxydation in the rat brain. Some relationships with the

occurentce of OHP-induced convulsions, Bull. Europ. Physiopath.

Resp., 1978, 14, 165-166, Abstracts.

(53) KAFFKA M, Bitterman N, and Kerem D.The enhancement of

oxygen toxicity by exercise & CO2: an animal model. In: Abstracts of

XII Meeting of European Undersea Biomedical Society, Rotterdam,

Holland, August 27-30, 1986.

79

(54) KENMURE A.C., MURDOCH W. R., BEATTIE A.D. , MARSHAlL

J.C, CAMEROn A.J.. Circulatory and metaboic effects of oxygen in

myocardial infraction. Brit. Med. J., 1968, 4: 360-364.

(55) KENMURE AC, MURDOCH WR, HUTTON I., CAMERON J.V

Hemodynamic effects of oxygen at 1 and 2 ATA pressure in healthy

subjects ; J. Appl. Physiol., 1972. 32 : 223-226.

(56) KETY S.S., SCHMIDT C.F.. The effects of altered arteril tensions

of CO2 and O2 on cerebral blood flow and cerebral O2 consumption

of normal young men. J. Clin. Invest., 1948, 37: 484-492.

(57) KEYS A., STAPPJ.P., VIOLENTE A.. Responses in size, output

and efficiency of the human heart to acute alteration in the

composition of inspired air. Am. J. Physiol., 1943, 138: 763-771.

(58) LAMBERTSEN CJ, Clark JM, Gelfand R, et al. Definition of

tolerance to continuous hyperoxia in man: an abstract report of

predictivestudies V. In Bove AA, Bachrach AJ, Greenbaum LJ, eds.

Proc 9th international Symposium on Underwater and Hyperbaric

Physiology. Undersea and hyperbaric Society, Bethesda, MD. 1987:

717-735.

(59) LAMBERTSEN CJ.Effects of oxygen at high partial pressure. In:

Fenn WO, Rahn H., eds. Handbook of physiology.

Harel D, Kerem D, and Lavy S. The influence of high oxygen pressure

on the electrical activity of the brain. Electroenpeh Clin.

Neurophysiol 1967; 26; 310-317

(60) LAUDERT S., THIEBAULT D.W., REZAIEKHALIG M.N., MABRY

S.M., HUNTRAKOON M.- Comparative age-related acute and chronic

pulmonary oxygen tolerance in rats. J. Appl. Physiol. 1994, 76(6),

2709-2719

(61) LEDINGHAM I.M., MC DOWALL D.G., HARPER A.M.. Cerebral

cortical blood flow under hyperbaric conditions. In: Bown I.W., Cox

B.G., Proceedings of the third International Conference on

80

Hyperbaric Medecine, Washington, NationalAcademy of Sciences,

1966, p 243-249.

(62) LEITCH DR. Cerebral oxygen toxicity during immersion and

surface supported diving; INM TECH Memo 12/84. 1984

(63) LORAIN-SMITH J.; fibrose pulmonaire consécutive à l'inhalation

prolongée d'oxygène sous une pression élevée; J. Physiol. London;

1899, 65, 19-35.

(64) MARCUS AJ, Silk ST, Safier LB, et al.: Superoxide production

and reducing activity in human platelets. J Clin Invest 1977; 59:149.

(65) MC CORD J. M., FRIDOVICH I.- the biology and pathology of

oxygen radicals, Ann. Intern. Med., 1978, 89, 122-127

(66) MATHIEU D. Et WATTEL F.: effets hémodynamiques et

microcirculatoires de l’oxygénothérapie hyperbare. Traité de

médecine hyperbare 2002

(67) MATHIEU D. et M. Mazuez : Etude des facteurs étiologiques de

l’hypotrophie fœtale : J. Gynecol. Obstet. Reprod. 1985, 14, 439-448.

(68) MATHIEU D. et WATTEL F. : traité de médecine hyperbare (42)

FRIDOVICH I. The biology of oxygen radicals.Science. 1978; 201:

875-80

(69) OTIS A.B., RhaN H., BRoNTMAN M., MULLINS L.J., FENN W.O.,

Ballistocardiographic study in changes in cardiac output due to

respiration. J. Clin. Invest., 1946, 25: 413-421

(70) PEROT PL and Stein SN. Conduction block in mammalian nerve

produced by oxygen at high pressure. Am J Physiol 1959; 197: 1243-

1246.

(71)PIEDBOEUF B., GamACHE M., FRENETE J., HOROWITZ H.,

PETROV P.- Increased Endothélial Cell Adh. Esion Molecul-1 during

Hyperoxic Lung injury. Am; J; Respir. Cell Mol. Biol., 1998, 19, 543-

553

(72) Placental Oxygen transfer in Pregnant Ewes During Hyperbaric

Oxygénation: cf thèse.

81

(73) RESHEF A, Bitterman N, and Kerem D. The effect of

Carbamazepine and Ethosuximide on hyperoxic seizures, Epilepsy

Res. 1991; 202:117-121.

(74) RICHARDS D.W, BARACH A.L.. Prolonged residence in high

oxygen atmospheres. Effects on normal individuals and on patients

with chronic cardiac and pulmonary insufficiency. Quart. J; Med,

1934, 3 : 437-466.

(75) ROUQUETTE I.-VINCENTI : toxicité de l’oxygène, polycopié du

D.U. médecine hyperbare de Paris XIII, 2004

(76) RUCCI FS, Givetti HL, and La Rocca H. Changes in electrical

activity of the cerebral cortex and of some subcortical centers in

hyperbaric oxygen. Electroenceph. Clin. Neurophysiol 1967; 22: 231-

238.

(77) SACKS T, Moldow CF, Craddock PR, et al.: Oxygen radicals

mediate endothelial cell damage by complement-stimulated

granulocytes. J clin Invest 1978; 61:1161.

(78) SALTZMAN H.A, KIOSCHOS JM. BEHAR VS. et AL.. Effect of

hyperbaric oxygenation on left ventricular function. Am J. Physiol.

19-9, 216: 161-166.

(79) SCHIDA KK, LIN YC. Contribution of environnemenyal factors in

development of hyperbaric bradycardia. J. Appl. Physiol., 1963,18 :

849-853.

(80) SCMETTERER L, INDL O, STRENN K, GRASELLI U, KASTnER J,

EICHLER HG, WOLTZ M, Role of NO in the O2 and CO2

responsiveness of cerebral and ocular circulation in humans, Am. J.

Physiol. Reg. Interg. Comp. Physiol., 1997, 42, R2005-R2012.

(81) SEILIER M.Essai expérimental sur les conditions de toxicité de

l'oxygène pur; thèse Doct. Méd. Nancy, 1881,

(82) SJOSTROM K, Crapo JD. Adaptation to oxygen by preexposure

to hypoxia: enhanced activity of Mangono superoxide dismutase.

Physiologist.1978; 21(4):111. abstract.

82

(83) STAMLER JS, JIA L et al., Blod flow regulation by S-

Nitrosohémoglobin in the physiolgical oxygen gradient, science,

1997, 276, 2034-2037.

(84) STAMLER JS, JIA L, BOnaVentURA C, BONAVENTURA J,

Snitrosohaemoglobin: a dynamic activity of blood involved in vasclar

control, Nature, 1996, 380,221-226.

(85) SUSAN M/ DENEKE, PH.D., and BARRY L. FANBURG, M.D.:

normobaric oxygen toxixity of the lung. The New england Journal of

Medecine, 1980, Jul 10, 76-87.

(86) THOSEN E., AANDREUD L., AASEN T.B., effects of a standard

hyperbaric oxygen treatement protocol on pulmonary function,

european respiratory journal, 1998, 12, 1442-1445.

(87) TORBATI D. Oxygen and brain physiologic functions: a review.

In: Bove A.A., Bachrach A.J., Greenbaurn L.J., Underwater and

hyperbaric physiology IX., Bethesda. Undersea ad Hyperbaric

Medical Society, 1987, p 659-690

(88) TORBATI D, Simon AJ, and Ranade A. Frequency analysis of

preseizure EEG changes in rats during the préconvulsive périod of

O2 poisoning. Aviat Space Environ Med. 1981; 52:598-603.

(89) TOXICITE DE L’OXYGENE ; Réan. Urg. 1998, 7 suppl. 1, 39-47

(90) VISSER GH, Van Hulst RA, Wieneke GH, and Van HuffelenAC.

The contribution of conventional and quantitative

electtroencephalography during monitoring of exposure to hyperbaric

oxygen. Undersea hyperb Med1996; 23:91-98.

(91) WEAVER L.K., HOWE S. « Normbaric measurement of artérial

oxygen tensoin in subject exposed to hyperbaric oxygen

(92) WEIR K., O’GORMAN E., ROSS J., GODDEN D., MC KINNON A.,

JOHNSTON P.- Lung capillary albumin leak in oxygen toxycity. Am.

J. Resp. Crit. Care Med., 1994, 150,784-789.

83

(93) WEST J.B. « Respiration ». In West J.B. Physiological basis of

Medical Practice, 12 ed. William and Wilkins, Baltimore. 1990: 517-

604.

(94) WHITEHORN W.V., ELDENMANN A., HITCHCOCK F.A ..The

cardiovascular responses to teh breathing of 100 percent oxygen at

normal barometric pressure. Am. J. Physio. 1946, 146: 61-65.

(95) WILSON: Amer. J. Anat. 92: 153-188(1953)

(96) WOOD J.D., Watson WJ, Stacey NE, a comparative study of

hperbaric oxygen induced and grug-induced convulsions with

particular reference to gamma-aminobutyric acid metabolism. J.

Neurochem., 1966,13, 361-370.

(97) YUSA T. : Chromosomal and theratogenic effects of oxygen in the

mouse : Br. J. Anaesth.(1981), 53, 505.

(98) ZUPAN V. : Prématurité et hypotrophie à la naissance : La revue

du praticien ; 1997,47 : 675-678

84

ANNEE : 2005

NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : ALEMANY ANTOINE

DIRECTEUR DE THESE : PR DJILLALI ANNANE

TITRE DE LA THESE :

GROSSESSE et OXYGENOTHERAPIE : conséquences sur le fœtus

En France, la femme enceinte intoxiquée au monoxyde de carbone est de manière

systématique traitée par oxygénothérapie hyperbare. Cette démarche thérapeutique n’est

pas unanime au point de vue international. Les effets secondaires du traitement sur le

fœtus et la femme enceinte restent flous.

Au niveau cellulaire, l’oxygénothérapie hyperbare est responsable d’une augmentation

du nombre de mutations génétiques.

A l’échelle organique les modifications des concentrations des gaz sont responsables

d’une adaptation du système respiratoire, cardiovasculaire et cérébrale.

La toxicité fœtale chez l’animal liée à l’oxygénothérapie hyperbare semble confirmée.

L’effet tératogène dépend de la pression partielle de FiO2 et non pas de la pression

totale. Le mécanisme reste encore inconnu. Le seuil à partir duquel l’oxygène est

toxique semble être multifactoriel :

- le seuil est variable d’une espèce à l’autre et au sein d’une même espèce

- il est fonction du temps d’exposition

- il est fonction de la fréquence d’exposition

- il dépend de l’âge gestationnel au moment de l’exposition et les pathologies

issues de l’exposition seront différentes d’une date à l’autre expliquant ainsi la

diversité des pathologies rencontrées (pathologies cardiaques, avortements,

hypotrophies, ophtalmopathies).

La toxicité fœtale chez l’humain n’a pas été mise en évidence dans les conditions de

l’oxygénothérapie hyperbare mais les études réalisées dans ce contexte sont biaisées et

les puissances statistiques insuffisantes. Une étude réalisée chez les femmes plongeant

durant la grossesse a révélé un taux élevé de complications chez le fœtus.

L’étude réalisée dans cette thèse concerne 40 cas exposés à l’oxygénothérapie

hyperbare durant la vie fœtale et 40 témoins. Il n’a pas été mis en évidence

d’augmentation significative des malformations ni de différences significatives de poids

et de terme de naissance. Mais la puissance statistique de l’étude est insuffisante.

Mots-clés :

- grossesse

- oxygénothérapie

- hyperbare

- tératogène

Adresse de l’UFR : 8 Rue du Général SARRAIL

94010 CRETEIL CEDEX

85

DATE : 2005

AUTHOR: ALEMANY ANTOINE

DIRECTOR OF THESIS : PR DJILLALI ANNANE

TITLE OF THESIS :

PREGNANCY and OXYGENOTHERAPIE: effects on the foetus

In France, the pregnant woman poisoned with carbon monoxide is systematically treated

by hyperbaric oxygen treatment. This therapeutic step is not unanimous from the

international point of view. The adverse effects of the treatment on the foetus and the

pregnant woman are not known.

At the cellular level, hyperbaric oxygen treatment increase the number of genetic

mutations.

At the organic level, an adaptation of the respiratory, cardiovascular and cerebral system

is observed.

The relation with foetale toxicity in the animals and hyperbar oxygen treatment seems

confirmed. The teratogenic effect depends of the pressure partial of O2 but not of the total

pressure. The mechanism remains still unknown and the threshold from which oxygen is

toxic seems to be multi-factor :

- The threshold is variable from one specie to another and within the same species.

- It is function of the duration and of exposure.

- It is in relation with the frequency of exposure.

- It depends on the gestationnel age at the time of the exposure and pathologies

resulting from the exposure will be different from one date to another thus explaining

the diversity of pathologies met (cardiac pathologies, abortions, hypotrophies,

ophtalmopathies).

Human foetale toxicity has never been highlighted under the conditions of hyperbaric

oxygen treatment but the studies carried out in this context are skewed and had

insufficient statistical significancy. A study carried out among women diving during the

pregnancy revealed a high rate of foetal complications.

The study carried out in this thesis relates to 40 cases exposed to hyperbar oxygen

treatment during the foetal life and 40 witnesses. No significant increase in

malformations nor significant differences of weight and term of birth have been

highlighted. But the statistical significancy of the study is insufficient.

Key word :

- pregnancy

- oxygen

- hyperbaric

- teratogenic

Adresse de l’UFR : 8 Rue du Général SARRAIL

94010 CRETEIL CEDEX

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