synthèse d'alcènes fluorés et étude de leur réactivité
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JUDIKAËLLE MARTERER
SYNTHÈSE D'ALCÈNES FLUORÉS ET ÉTUDE DE LEUR RÉACTIVITÉ DANS LA RÉACTION DE
HECK
Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval
dans le cadre du programme de maîtrise en chimie pour l'obtention du grade de maître ès sciences (M. Sc.)
DÉPARTEMENT DE CHIMIE FACULTÉ DES SCIENCES ET GÉNIE
UNIVERSITÉ LA V AL QUÉBEC
2009
© JUDIKAËLLE MARTERER, 2009
Résumés
Les fluoroalcènes sont d'un grand intérêt en chimie médicinale en raison de leur utilisation
possible en tant qu'isostères de la liaison peptidique.
L'utilisation de la réaction de Heck en vue de complexifier la structure d'alcènes fluorés peu
substitués n'a jamais été étudiée de façon approfondie. Seule une étude théorique révèle que
suivant les conditions réactionnelles, une élimination ~-F peut être favorisée par rapport à une
élimination f3-H . Ainsi, il serait possible de contrôler le produit de la réaction.
Nous nous sommes donc intéressés à synthétiser divers fluoroalcènes, aussi bien mono- que
difluorés, dans le but de les soumettre à différentes conditions de Heck.
Fluoroalkenes are of great interest in medicinal chemistry as they are used as peptide isosteres.
The use of a Heck reaction in order to complexify poorly substituted fluoroalkenes has never
been extensively studied. Only a theoretical study reveals that depending on the conditions of the
reaction, a ~-F elimination might be favored rather than a ~-H elimination. Thus, the product of
the reaction could be controlled.
We've been interested in synthesizing several different fluorostyrenes, mono- as weil as
difluorinated, in order to submit them to different Heck conditions.
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Table des matières
Abréviations ..................................................................................................................................... 4 Table des schémas .......................................................................................................................... 5 Table des figures ............................................................................................................................. 7 Table des tableaux ........................................................................................................................... 8 1. Introduction .................................................................................................................................. 9
1.1 Historique de la chimie du fluor ............................................................................................. 9 1 .2 Propriétés du fluor et des composés fluorés ....................................................................... 10 1.3 Synthèse de molécules fluorées ......................................................................................... 12
1.3. 1 Fluoration radicalaire .. .................................................................................................. 12 1.3.2 Fluoration nucléophile ............ ...................................................................................... 13 1.3.3 Fluoration électrophile .......................... ................. ....................................................... 14 1.3.4 Synthèse à partir de synthons fluorés .. ........................................................................ 15
1 .4 Effets biologiques des composés fluorés ............................................................................ 16 1.4. 1 Affinité pour la cible ...................................................................................................... 16 1.4.2 Métabolisme ................................................................................................................. 17
1.5 Les alcènes fluorés .............................................................................................................. 17 2. Synthèse et réactivité du 1-fluorostyrène .................................................................................. 23
2.1 Synthèse du 1-fluorostyrène ................................................................................................ 23 2.2 Réaction de Heck ................................................................................................................ 23 2.3 Métathèse avec l'acrylate de méthyle ................................................................................. 27
3. Synthèse et réactivité du 1-(2,2-difluorovinyl) naphthalène ....................................................... 29 3.1 Synthèse .............................................................................................................................. 29 3.2 Réaction de Heck ................................................................................................................ 33
4. Synthèse et réactivité du ~-fluorostyrène .................................................................................. 36 4.1 Synthèse à partir du J3-iodostyrène .......................................................... ~ ........................... 39
4. 1. 1 Synthèse du f3-iodostyrène .......................................................................................... 39 4. 1.2 Fluoration du f3-iodostyrène ......................................................................................... 42
4.2 Synthèse à partir du J3-bromostyrène .................................................................................. 46 4.2. 1 Synthèse du f3-bromostyrène ....................................................................................... 46 4.2.2 Fluoration du bromostyrène ......................................................................................... 47
4.3 Fluoration directe de l'acide styrylboronique ....................................................................... 52 4.3. 1. Synthèse d'acides boroniques .................................................................................... 52 4.3.2 Fluoration de l'acide styrylboronique ............................................................................ 53
4.4 Passage par des trifluoroborates de potassium .................................................................. 55 5. Synthèse à partir d'esters boroniques ....................................................................................... 59
5.1 Synthèse des esters boroniques ......................................................................................... 59 5. 1. 1 Estérification de l'acide styrylboronique ....................................................................... 59 5. 1.2 Par réaction de Heck .................................................................................................... 61 5.1.3 Par réaction de Wittig puis borylation .......................................................................... 62 5. 1.4 Par métathèse .............................................................................................................. 66 5. 1.5 Synthèse d'esters boroniques cis ................................................................................ 68
5.2 Fluoration ............................................................................................................................. 74 5.2. 1 (E)-4,4, 6-triméthyl-2-styryl-1 ,3,2-dioxaborinane .......................................................... 74 5.2.2 (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane: .................................................. 76 5.2.3 (E)-2-styrylbenzo[d][1 ,3,2]dioxaborole ......................................................................... 76 5.2.4 (E)-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane ........................... ........................................................ 77 5.2.5 [(E)-2-napthtyléthenyl]-4, 4, 5, 5, -tétraméthyl-1 ,2,3-dioxaborolane ................................ 78 5.2.6 (E)-2-( 4-méthoxystyryl)-4,4, 5, 5-tétraméthyl-1, 3,2-dioxaborolane ................................ 78 5.2.7 (E)-méthyI4-(2-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan)vinyl) benzoate .... ................ 79 5.2.8 Conclusion sur les premières fluorations ..................................................................... 79
5.3 Activation par des organolithiens ......................................................................................... 80 5.4 (Z)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-(5-phénylpent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane ................................. 81
3
5.4 (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-(5-phénylpent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane ................................. 82 5.5 Conclusion générale sur les tentatives de synthèse du ~-fluorostyrène par fluoration électrophile ...................................................... ; ..................................................................... .... 83
6. Passage par des difluoroalcènes ............................................................................................... 85 6.1 Synthèse des substrats .......... .................... ......................................................................... 86 6.2 Addition d'hydrure sur le (2,2-difluoro-1-phénylvinyl)triméthylsilane ................................... 89 6.3 Additions d'hydrure sur divers substrats ............................................................................. 90 6.4 Synthèse et réaction de Heck sur le cis-~-fluorostyrène ..................................................... 91
Conclusio'n ..... ................................................................................................................................ 94 Experimental .. ................................................................................................................................ 97 Références ... .............................. ................................................................................................... 103
Abréviations
Cp : cylcopentadiényle
DABCO: 1.,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
DA ST : trifluorure de diéthylaminosulfure
dba : dibenzylidèneacétone
DIPEA : N,N-diisopropyléthylamine
DMAc : diméthylacétamide
DMF : diméthylformamide
dppf : 1, 11-bis(diphénylphosphino)ferrocène
ESC: électrode standard au calomel
KIPBH : triisopropoxyborohydrure de potassium
LDA : diisopropyle amidure de lithium
LHMDS : hexaméthyldisilazane de lithium
Mes: mésityle
MNDO : Modified Neglect of Differentiai Overlap
NBS : N-bromosuccinimide
NFSI : N-fluorobenzenesulfonimide
RMN : résonance magnétique nucléaire
T. p. : température de la pièce
TBAF : fluorure de tétrabutylammonium
TBAT : triphénylsilyldifluorosilicate de tétrabutylammonium
TES: triéthylsilyle
THF : tétrahydrofurane
TMEDA : N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine
TMS : triméthylsilyle
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5
Table des schémas
Schéma 1. Réactions de complexes d'acide fluorhydrique ........................................................... 13 Schéma 2. Exemples de fluorations nucléophiles ......................................................................... 13 Schéma 3. Exemples de fluorations électrophiles ................. .............. .......................................... 14 Schéma 4. Synthèse de molécules fluorées à partir d'un énolate fluoré ...................................... 15 Schéma 5. Synthèse de molécules fluorées au départ de synthons difluorés .................... ..... ..... 16 Schéma 6. Inhibition de la transcriptase du VIH par un composé fluoré ... .................................... 17 Schéma 7. Réaction de Heck sur le 1, 1-difluoroéthène .............................................................. .. 20 Schéma 8. Réaction de Heck sur le fluorure de vinyle .................................................................. 21 Schéma 9. Synthèse du 1-fluorostyrène ......................................................................................... 23 Schéma 10. Conditions utilisées par G. Fu pour des réactions de Heck avec la
bromoacétophénone ............ ............................... .................................................................. 25 Schéma 11. Métathèse d'oléfines sur le 1-fluorostyrène ............................ .. ................................. 28 Schéma 12. Synthèse de difluoroalcènes par zirconation .......................... .. .......................... .. ..... 29 Schéma 13. Synthèse de difluoroalcènes selon Burton ................................................................ 29 Schéma 14. Application de la méthode de Burton au iodonaphtalène .......................................... 30 Schéma 15. Échange iode-TMS .................................................................................................... 30 Schéma 16. Tentative d'hydrolyse du lien C-I par passage par un zincique ............................... .. 31 Schéma 17. Tentative d'hydrolyse du lien C-I par passage par un lithien .................................... 31 Schéma 18. Synthèse du 2,2-difluorovinylnaphtalène .................................................................. 33 Schéma 19. Synthèse de fluorostyrène par fluoration de styrylsilanes ......................................... 36 Schéma 20. Utilisation de la réaction de Wittig avec fluoration ultérieure pour la synthèse de
fluorostyrènes ........................................................................................................................ 36 Schéma 21. Utilisation de la réaction de Wittig avec un sel de phosphoranium pour la synthèse
de fluorostyrènes ................................................................................................................... 37 Schéma 22. Réduction radicalaire du 2-bromo, 2-fluorostyrène ................................................... 37 Schéma 23. Synthèse de 2-bromo, 2-fluorostyrènes .................................................................... 37 Schéma 24. Addition électrophile sur un organomagnésien ......................................................... 38 Schéma 25. Fluoration d'organostannanes ................................................................................... 38 Schéma 26. Fluoration d'alcényllithiens ........................................................................................ 39 Schéma 27. Synthèse du 4,4,6-triméthyl-2-vinyl-1 ,3,2-dioxaborolane .......................................... 40 Schéma 28. Synthèse du 4,4,6-triméthyl-2-styryl-1 ,3,2-dioxaborinane ......................................... 40 Schéma 29. Synthèse du ~-iodostyrène à partir du 4,4,6-triméthyl-2-styryl-1 ,3,2-dioxaborinane. 40 Schéma 30. Synth'èse du (E)-styryltrifluoroborate de potassium .................................................. 41 Schéma 31. Synthèse du ~-iodostyrène à partir du styryltrifluoroborate de potassium ................ 41 Schéma 32. Autre synthèse du ~-iodostyrène à partir du styryltrifluoroborate de potassium ....... 41 Schéma 33. Synthèse du ~-iodostyrène à partir de l'acide styrylboronique .................................. 42 Schéma 34. Synthèse du ~-bromostyrène à partir du styryltrifluoroborate de potassium ............. 46 Schéma 35. Synthèse du ~-bromostyrène à partir de l'acide styrylboronique .............................. 46 Schéma 36. Halogénation d'acides boroniques ............................................................................ 52 Schéma 37. Synthèse de l'acide styrylboronique .......................................................................... 53 Schéma 38. Mécanisme de la fluoration électrophile d'acides boroniques activés ....................... 54 Schéma 39. Synthèse d'alcènes fluorés à partir des trifluoroborates de potassium
correspondants ...................................................................................................................... 55 Schéma 40. Mécanisme de la fluoration d'alcényltrifluoroborates de potassium .......................... 55 Schéma 41. Fluoration de l'acide styrylboronique ......................................................................... 57 Schéma 42. Conditions de Heck appliquées au ~-fluorostyrène ................................................... 58 Schéma 43. Synthèse d'un acide boronique par réaction de Heck ............................................... 62 Schéma 44. Borylation déhydrogénative de composés styryliques .............................................. 62 Schéma 45. Synthèse du réactif de Wittig ..................................................................................... 63 Schéma 46. Tentative de réaction de Wittig sur l'anisaldéhyde .................................................... 64 Schéma 47. Synthèse du partenaire de couplage pour la métathèse ...................................... .. ... 66 Schéma 48. Synthèse de l'éthynylnapthalène ............................................................................... 69
6
Schéma 49. Synthèse d'esters boroniques cis par hydroboration et transestérification ............... 70 Schéma 50. Synthèse d'esters boroniques cis au départ de bromoalcynes ................................. 70 Schéma 51. Schéma de synthèse d'esters boroniques cis à partir de bromoalcynes .................. 71 Schéma 52. Synthèse du KIPBH ................................................................................................... 71 Schéma 53. Synthèse du triméthyl(2-naphthyléthynyl)silane ................ ........................................ 72 Schéma 54. Synthèse du 2-naphthylacétylène ........................ ................................................... : 72 Schéma 55. Synthèse de bromoalcènes ....................................................................................... 72 Schéma 56. Synthèse des esters boroniques au départ d'alcynes bromés .................................. 73 Schéma 57. Mécanisme attendu de la fluoration électrophile d'esters boroniques activés par le
méthoxyde de sodium .................................................................................................... ....... 75 Schéma 58. Fluoration du [(E)-2-naphtyléthenyl]-4,4,5,5,-tétraméthyl-1 ,2,3-dioxaborolane ........ 78 Schéma 59. Fluoration du (E)-2-(4-méthoxystyryl)-4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolane ....... 78 Schéma 60. Fluoration du (E)-méthyl 4-(2-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan)vinyl)benzoate .
............................................................................................................................................... 79 Schéma 61. Couplage catalysé au nickel d'un ester boronique activé au méthyllithium .............. 80 Schéma 62. Synthèse du (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-(5-phénylpent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane. 82 Schéma 63. Synthèse de fluoroalcènes tétrasubstitués ................................................................ 85 Schéma 64. Synthèse du Z-fluorostyrène à partir d'un fluoroalcène silylé ................................... 86 Schéma 65. Synthèse d'iodo-difluoroalcènes ................................................................................ 86 Schéma 66. Synthèse du p-iodobenzyloxybenzène ...................................................................... 87 Schéma 67. Synthèse du pivalate de 4-iodophényle .................................................................... 87 Schéma 68. Synthèse de fluoroalcènes silylés ............................................................................. 88 Schéma 69. Synthèse de Z-fluorostyrène pur en vue de l'étudier dans la réaction de Heck ........ 92 Schéma 70. Possibilités de couplage sur les bromoalcènes obtenus par notre méthode ............ 96
7
Table des figures
Figure 1. Formule du Téflon® ............................................................................................. ............. 9 Figure 2. Modification de l'activité d'une molécule après introduction d'un atome de fluor .......... 10 Figure 3. Molécules fluorées naturelles . ... ; .................................................................................... 11 Figure 4. Répartition des charges sur les molécules fluorées .................... .. ..................... ............ 12 Figure 5. Différentes sources de fluor électrophile ..... ...... .......................................................... ... 14 Figure 6. Agents chiraux de fluoration électrophile ................................................................... .... 15 Figure 7. Modification de la cible après fluoration d'une molécule ......................................... .. .. ... 16 Figure 8. Isostères de la liaison amide .......... ........................................................................... ..... 18 Figure 9. Molécules bioactives contenant le motif fluoroalcène .................................... ~ ..... .... ..... 19 Figure 10. Cycle catalytique de la réaction de Heck ................................................................... .. 20 Figure 11. Résultats des calculs théoriques quant à la stabilité des intermédiaires réactionnels
selon l'élimination ~ ............................................................. .................... .... ............. ............. 21 Figure 12. Substrats candidats à l'étude de la réaction de Heck sur des fluoroalcènes . ......... ..... 22 Figure 13. Répartitions des charges sur le 1-fluorostyrène et formes hybrides ............... ..... ... ..... 27 Figure 14. Structure du NFSI. ................... ... ..................................................................... ........... .. 39 Figure 15. Synthèse de phénylacétylène au cours de la fluoration du ~-iodostyrène .......... ; ........ 45 Figure 16. Spectre RMN 1H du brut réactionnel après tentative de fluoration du ~-iodostyrène .. 45 Figure 17. Mécanismes en compétition lors de la fluoration d'un nucléophile . ............................. 49 Figure 18. Produits potentiellement formés lors de la fluoration de l'ester citronellique ............... 50 Figure 19. Molécules étudiées lors de l'élucidation des mécanismes impliqués dans la fluoration
électrophile ............................................................................... ............................................. 51 Figure 20. Cycle catalytique proposé pour la borylation déhydrogénative .................................... 63 Figure 21. lodo-difluoralcènes synthétisés ......................... ... ~ ....................................................... 87 Figure 22. Fluoroalcènes silylés synthétisés ................................................................................. 88 Figure 23. Substrats synthétisés et soumis aux conditions de Heck ............................................. 94 Figure 24. Produit d'une réaction de Heck sur l'a-fluorostyrène ................................................... 94
8
Table des tableaux
Tableau 1. Conditions réactionnelles testées pour la réaction de Heck du substrat 2.2 avec différents iodures d'aryle ........... ...... ...................................................................................... 24
Tableau 2. Conditions réactionnelles testées pour la réaction de Heck du 1-fluorostyrène 2.2 avec la bromoacétophénone .................... ..................................................................................... 25
Tableau 3. Données RMN du (Z)-1-fluoro-1 ,2-diphényléthène 2.6 et du composé 2.4c ..... .. .. ..... 26 Tableau 4. Conditions réactionnelles pour la métathèse d'oléfines du 1-fluorostyrène 2.2 avec
l'acrylate de méthyle ..................... ........ ......... ........... ............................................................. 28 Tableau 5. Conditions réactionnelles pour l'hydrolyse du lien C-I du (2,2-difluoro-1-
iodovinyl)benzène .......... ................................... .................................................................. .. 32 Tableau 6. Criblage de conditions réactionnelles pour le couplage de Heck du 1-(2,2-
difluorovinyl)naphthalène 3.9 avec des haloacétophénones ................. ............ .. ................. 34 Tableau 7. Conditions réactionnelles testées pour la fluoration de l'iodobenzène ..................... .. . 43 Tableau 8. Conditions réactionnelles testées pour la fluoration du bromostyrène 4.28 ................ 47 Tableau 9. Potentiels d'oxydation de deux sources de fluor électrophile différentes .................... 51 Tableau 10. Conditions réactionnelles testées pour la fluoration de l'acide phénylboronique 4.25 .
.................................... .... ................................................................................... : .............. ..... 54 Tableau 11. Conditions réactionnelles testées pour la fluoration du styryltrifluoroborate de
potassium 4.26 .................................... .. '" ...................................... .................. .................... 56 Tableau 12. Synthèse d'esters boroniques par estérification de l'acide styrylboronique 5.1 ........ 60 Tableau 13. Synthèse d'esters boroniques par une méthode d'estérification de l'acide
styrylboronique 5.1 différente ................................................................................................ 61 Tableau 14. Réaction de Wittig sur divers 'aldéhydes ................................................................... 64 Tableau 15. Borylation catalysée au rhodium des différents styryles ........................................... 65 Tableau 16. Métathèse sur divers composés vinyliques ............................................................... 67 Tableau 17. Synthèse d'esters boroniques cis par hydroboration d'alcynes ................................ 69
, Tableau 18. Rendements obtenus lors de la synthèse d'esters boroniques cis . .......................... 73 Tableau 19. Conditions testées pour la fluoration du (E)-4,4,6-triméthyl-2-styryl-1 ,3,2-
dioxaborinane ........................................... ~ ............................................................................ 74 Tableau 20. Conditions testées pour la fluoration du (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-styryl-1 ,3,2-
dioxaborolane .............................................................. ........................... ............................. .. 76 Tableau 21. Conditions testées pour la fluoration du (E)-2-styrylbenzo[dj[1 ,3,2]dioxaborole ....... 77 Tableau 22. Conditions testées pour la fluoration du (E)-2-styryl-1 ,3,2-dioxaborolane ................ 77 Tableau 23. Conditions réactionnelles testées pour le fluoration du (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-
styryl-1 ,3,2-dioxaborolane ..................................................................................................... 80 Tableau 24. Fluoration du (Z)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-(5-phénylpent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane. 81 Tableau 25. Fluoration du (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-(5-phénylpent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane. 83 Tableau 26. Détermination des meilleures conditions pour l'addition de SuperHydrure sur ,le (2,2-
difluoro-1-phénylvinyl)triméthylsilane .................................................................................... 89 Tableau 27. Addition de SuperHydrure sur différents alcènes difluorés .......... : .................. .......... 90 Tableau 28. Conditions réactionnelles testées pour la réaction de Heck sur le Z-fluorostyrène .. 92
9
1. Introduction
1. 1 Historique de la chimie du fluor
Fluor vient de fluere: couler en latin. En effet, les propriétés des fluorures ont été reconnues et
utilisées dès la Renaissance, pour abaisser le point de fusion de divers minerais et les rendre
plus fluides. 1 La cryolite (Na3AIF6) a d'ailleurs permis la synthèse électrolytique de l'aluminium, à
la fin du XIXe siècle, résultant en une spectaculaire expansion de la sidérurgie de ce métal.
Durant tout le XIXe siècle, de nombreux chercheurs ont tenté sans succès d'isoler cet halogène
dont l'extrême réactivité avait eu raison de tous les essais.
C'est en 1886 qu'Henri Moissan réussi la première isolation du fluor, ce qui lui valut le Prix Nobel
20 ans plus tard.2 Cependant, ce n'est pas avant le projet Manhattan que ce composé a été
synthétisé en quantités industrielles ; en effet, l'enrichissement isotopique de l'uranium était
effectué à partir de UF6, celui-ci nécessitant, pour sa synthèse, de l'acide fluorhydrique et du fluor
élémentaire en grandes quantités.
Les premiers domaines à exploiter des composés à base de fluor ont été la chimie des matériaux
et les polymères; Dupont De Nemours par exemple a développé des composés très connus tels
que le Téflon® (1938) (Figure 1) ou le Gore-Tex® (1969). Ceux-ci permettent maintenant le
conditionnement de produits très réactifs, la fabrication dé récipients culinaires aux revêtements
anti-adhésifs, les matériaux pour implantations cardio-vasculaires, les membranes échangeuses
d'ions ainsi que le traitement de surface de tissus.2
Téflon®
Figure 1. Formule du Téflon®
Dans le domaine de la chimie organique, c'est au début des années 1950 que l'utilisation du fluor
a commencé. En particulier, de nombreux anesthésiques fluorés ont été mis au point, et les
propriétés anticancéreuses du fluorouracile ont été découvertes. Fried a alors démontré en 1954
que l'introduction d'un seul atome de fluor dans des corticostéroïdes pouvait avoir des
conséquences importantes: le remplacement d'un atome d'hydrogène en . position 90 par un
atome de fluor augmentait de façon importante l'activité (11 fois) tout en diminuant les effets
secondaires (Figure 2).2,3,4
10
o o 11 fois plus actif
Figure 2. Modification de l'activité d'une molécule après introduction d'un atome de fluor.
De nos jours, les composés organofluorés se retrouvent dans les domaines des liquides
réfrigérants, des extincteurs, les polymères et lubrifiants, les couches anti-graffitis ou anti-reflets,
la gravure de puces électroniques, .Ies cristaux liquides ; en pharmacie, médicaments5 et
substituts fluorés du sang 1 sont nombreux, ainsi que les composés radioactifs fluorés servant à la
détection des cancers; les composés herbicides, fongicides ou insecticides utilisés en agriculture
sont souvent mono- voire polyfluorés.
Outre la synthèse de molécules fluorées ayant une activité biologique (un nombre croissant des
médicaments les plus vendeurs au monde contiennent un ou plusieurs atomes de fluor) la chimie
du fluor s'intéresse actuellement également aux produits hyperoxydants, aux milieux superacides
ou à la place du fluor dans la chimie verte. 1
1.2 Propriétés du fluor et des composés fluorés
Le fluor, sous forme de fluorure minéral, est l'halogène le plus abondant dans l'écorce terrestre.
Cependant, il est surprenant de constater que seulement 18 composés naturels contenant au
moins un atome de fluor ont été isolés jusqu'à maintenant, dont près de la moitié sont des
homologues fluorés d'acides gras (Figure 3).6
fluoroacétate
f F
fluoroacétone
F
(2R,3R)-3-fluorocitrate 4-fluorothréonine
5-fluorouracile (5)
F
acides gras ffi-fluorés (8)
Figure 3. Molécules fluorées naturelles.
11
Il s'agit de métabolites secondaires isolés de plantes d'Afrique, d'Amérique du Sud et d'Australie
qui, contrairement à la plupart des autres végétaux, sont capables de biosynthétiser certains
dérivés fluorés . Il existe également des bactéries qui peuvent utiliser les ions fluorures pour les
incorporer dans des molécules organiques. Cependant, ces ions sont généralement toxiques
pour la plupart des organismes vivants car ils interfèrent avec le métabolisme des ions calcium,
pouvant ainsi causer des hypocalcémies avec toutes ses conséquences graves, comme des
arythmies card iaques chez les mammifères. De plus, la forte solvatation des ions fluorures rend
leur incorporation plus difficile. Enfin, sa biodisponibilité est extrêmement faible: 1,3 ppm dans
les eaux de surface contre 3000 ppm pour les ions chlorures par exemple. 6c
Cela explique qu'en comparaison, on recense plus de 3000 produits naturels contenant un
halogène autre que le fluor.
L'atome de fluor possède une grande électronégativité et une petite taille (son rayon de Van der
Waals est de 1,47 A contre 1,20 A pour l'hydrogène et 1,52 A pour l'oxygène) ; par ailleurs,
l'excellent recouvrement de ses orbitales avec celles du carbone résulte en des liaisons très
fortes. Il s'agit de la liaison simple la plus forte que le carbone peut former avec un autre atome,
et elle augmente avec la substitution en fluor: 108,3 kcal/mol pour CH3-F et 130,5 pour CF 4.
12
En raison de la faible polarisabilité du fluor (0,557 A 3) les composés fluorés ont peu d'interactions
intra- et intermoléculaires ; ils possèdent donc des pressions de vapeur saturantes élevées, ce
qui leur confère, à quelques rares exceptions près, un point d'ébullition toujours plus faible que
celui de leurs analogues hydrogénés.
Le fluor est un élément fortement électroattracteur, néanmoins cet effet inductif peut se faire
surpasser par l'effet mésomère donneur lorsque le fluor est lié à un alcène ou uri cycle
aromatique. Ainsi, le fluor stabilise les carbocations en a (Figure 4).
+ >&<. ~ K )0 ~ )=F
Figure 4. Répartition des charges sur les molécules fluorées
1.3 Synthèse de molécules fluorées
Deux stratégies sont envisageables pour l'élaboration de composés comportant un ou plusieurs
atomes de fluor:
• synthèse d'un précurseur et introduction de l'atome de fluor à un stade ultérieur de la
préparation
ou
• synthèse de la molécule cible à partir de synthons fluorés
Dans le premier cas, trois types de fluoration sont possibles: fluoration radicalaire, fluoration
nucléophile, à partir de l'ion fluorure, ou fluoration électrophile, à partir de fluor positif.
1.3. 1 Fluoration radiealaire
Les premières fluorations effectuées le furent à partir de F2 gazeux après son isolation, mais les
résultats décevants (aucun produit fluoré clairement défini) furent expliqués par la formation de
radicaux lors de ces réactions. 5, 7 En effet, la coupure homolytique du fluor est très basse,> de 37
kcal.mor1•
La dilution du fluor dans de l'azote ou du dioxyde de carbone, et l'utilisation de solvants chlorés à
basse température, permet non seulement de n'obtenir généralement plus d'un produit en
quantité appréciable, mais en plus d'éviter une perfluoration de la molécule.8
13
1.3.2 Fluoration nucléophile
De nombreux réactifs permettant l'addition d'un fluorure dans une molécule existent. Entre
autres, les complexes d'HF avec une amine telle que la triéthylamine ou la pyridine sont
beaucoup utilisés, permettant par exemple l'ouverture d'oxiranes,9 ou, en présence de NBS, la
fluorobromation de liaisons doubles. Les molécules dihalogénées peuvent aussi subir avec ces
réactifs un double échange halogène-fluor sur des positions activées comme en a de groupes
fonctionnels (Schéma 1).
o
CC)
. Schéma 1. Réactions de complexes d'acide fluorhydrique.
Les ions fluorures (TBAF, etc ... ) sont moins utilisés car très solvatés et donc peu réactifs; de
nombreuses méthodes d'activation ont donc été mises au point. 10
Le DAST ainsi que ses dérivés 11 rendent possible la transformation directe de C-OH à C-F avec
inversion de configuration, ou encore le passage de groupements carbonyle à des groupes gem
difluoro (Schéma 2).
OTMS
SOMe
CN- SF3
Schéma 2. Exemples de fluorations nucléophiles.
14
1.3.3 Fluoration électrophile
C'est dans ce domaine que le nombre de composés et de méthodes a été le plus
considérablement développé.12 En . particulier, le SelectFluor®13 et différents sulfonimides 14 et
sels de pyridinium, commerciaux, faciles et pratiques à utiliser, ont vu le jour (Figure 5).
SelectFluor®
R
D R N R 1
F X
R = H ou Me X = BF4- ou Tf 0-
NFSI
Figure 5. Différentes sources de fluor électrophile.
Ils permettent la mono- ou difluoration de très nombreux composés: cycles aromatiques,
hétérocycles, sulfonamides, alcènes, aminoacides, etc ...
o~ 1. LDA 2.NFSI
~O
~ N OAc 1
F
Tf 0-
• o~ ~O
o F
ratio a/p 1 : 8,5
Schéma 3. Exemples de fluorations électrophiles.
OAc
Des réactifs chiraux ont été mis au point pour la fluoration énantiosélective des énolates (Figure
6).1 Il est aussi possible d'utiliser un réactif non chiral en quantité catalytique et en présence d'un
ligand chiral, comme une combinaison d'alcaloïdes de Cinchona en présence d'une quantité
stoeichiométrique de SelectFluor®15 ou encore du NFSI en présence d'un catalyseur de
palladium. 16
15
Figure 6. Agents chiraux de fluoration électrophile.
1.3.4 Synthèse à partir de synthons fluorés
L'acide monofluoroacétique et ses dérivés (esters, thioacétates, etc ... ) sont des synthons fluorés
permettant la synthèse des molécules désirées par complexification ultérieure de leur structure;
l'acylation de composés organométalliques, ou encore différentes transformations des énols
correspondants sont possibles (Schéma 4). L'alkylation mène à de nouveaux esters monofluorés,
qui peuvent ensuite être couplés à des imines, être engagés dans des réactions d'aldolisation ou
subir divers réarrangements; la condensation de l'énol avec des imines permet d'engendrer des
~-Iactames, et l'aldolisation avec des aldéhydes donne des composés qui peuvent être
ultérieurement alkylés ou déshydratés. La variété des composés obtenus est donc assez large.
B-
R'X/
o
F00Et
R'
/ alkylation ,...---------.,
R-CH=N-R' FrO
OEt
R NHR'
~CHO 0
F~OEt R OH
déshydratation
~ R"X base
~ alkylation
Schéma 4. Synthèse de molécules fluorées à partir d'un énolate fluoré.
RJ( F~_.OEt R OH
16
Au départ de synthons di- voire trifluorés, les possibilités sont également très nombreuses
(Schéma 5) ; l'addition de radicaux sur des doubles liaisons, la formation de cyclopropanes
difluorés ou l'addition d'un réactif de Réformatsky fluoré sur des carbonyles sont quelques
exemples parmi la grande variété de réactions répertoriées pour la synthèse de molécules
fluorées.
OTBDMS CF2Br2, Et3B F)=!C02OCt
~ hexane OOct F
0 PPh3, CF2Br2
0><: KF, 18-Crown-6
0 1. Zn , Cu CI cat., THF OH 0
c'0R PhVR • 2. PhCHO
F F F F
Schéma 5. Synthèse de molécules fluorées au départ de synthons difluorés.
1.4 Effets biologiques des composés fluorés
1.4. 1 Affinité pour la cible
Des effets stériques sont engendrés par l'introduction d'atomes de fluor dans une molécule. Les
groupements CF2 et CF3 sont beaucoup plus volumineux que les groupements méthylène et
méthyle en raison du rayon de l'atome de fluor, bien plus élevé que celui de l'hydrogène ..
L'interaction avec la molécule cible s'en retrouvera donc perturbée, voire impossible. Un exemple
frappant est celui de l'odeur du citronellol (Figure 7),1
HO~
odeur de rose, légèrement mentholée
senteur métallique, agressive
Figure 7. Modification de la cible après fluoration d'une molécule.
De nombreuses interactions faibles se mettent parfois en place dans les molécules fluorées ;
alors que les interactions de type liaisons hydrogène seraient théoriquement faibles, l'analyse
aux rayons X de certaines structures cristallines a clairement montré la proximité d'atomes . de
17
fluor et d'hydrogène, suffisamment pour engager ce type d'interaction. Le fluor peut aussi établir
des liaisons non covalentes avec des carbonyles, de type C=O···F-C.
De plus, le pKa des fonctions environnantes se retrouve modifié; ainsi, si le pKa du phénol est de
10, celui du perfluorophénol est de 5,5.2
1.4.2 Métabolisme
La modification d'une molécule permet de modifier soit les temps de réaction soit les processus
du métabolisme du composé considéré; cela permet d'agir sur sa durée de vie dans le plasma
ou encore d'empêcher la formation de métabolites toxiques. 17
De nombreuses positions sensibles peuvent être protégées par le remplacement d'un hydrogène
par un fluor ou un groupement trifluorométhyle par exemple pour éviter une oxydation sur un
cycle aromatique. L'hydrolyse se retrouve également fortement freinée, ce qui permet d'éviter la
dégradation des médicaments dans le milieu très acide de l'estomac. Dans le cas de la 2,3-
didésoxyinosine (ddl), un inhibiteur de la transcriptase du VIH, la formation de l'oxonium est
défavorisée par la présence d'un atome de fluor en ~, car il le déstabilise par son effet inductif fort
(Schéma 6).18
ddl
o
HNJNH HO ~J\-I\) '8x N
HO
X=H b • 0 ~ "X
Schéma 6. Inhibition de la transcriptase du VIH par un composé fluoré.
Une autre action possible des composés médicinaux est l'inhibition d'enzymes, réversible ou non,
par différents processus comme le remplacement d'une liaison facilement clivable par une liaison
C-F ou la déstabilisation des intermédiaires de réaction.
1.5 Les alcènes fluorés
En chimie médicinale, les alcènes et les fluoroalcènes sont considérés comme étant de bons
isostères de la liaison peptidique (Figure 8).19 Les isostères sont des groupes d'atomes qui
possèdent des similarités physiques et chimiques. Les longueurs et des angles de liaison des
alcènes et des fluoroalcènes sont en effet proches de ceux d'une liaison amide et sont par
ailleurs assez résistants à la dégradation enzymatique. A contrario, la liaison peptidique subit
18
facilement un métabolisme d'hydrolyse rapide in vivo, ce qui explique que les peptides possèdent
une mauvaise biodisponibilité lorsqu'ils sont administrés par voie orale.
&R
\:-~ ~ \ R 0
\ mR
\:~ ~ . \ R 0
R
R o
liaison amide alcène simple fluoroalcène
Figure 8. Isostères de la liaison amide
Au niveau électronique, les fluoroalcènes sont de bien meilleurs isostères que les simples
alcènes. Effectivement, en raison de la présence de l'atome de fluor, fortement électronégatif, la
- distribution de charges sur la liaison est plus similaire à celle de la liaison peptidique. 2
Un autre avantage à utiliser des motifs alcènes plutôt que peptidiques est l'isomérisation possible
entre l'amide cis et sa forme t(ans qui, bien souvent, va provoquer un effet dramatique sur
l'activité biologique du composé bioactif. Avec une structure beaucoup plus rigide, les alcènes et
les fluoroalcènespermettent d'éviter cette isomérisation. 20
Il n'est donc pas surprenant de retrouver le motif fluoroalcène dans un certain nombre de
composés bioactifs (Figure 9) :
Seletracetam (UCB) Phase Il
anticonvulsant
o
F
o
ZK-EPO (Schering) Phase Il
antitumoral
OH
(Roche) préclinique antibiotique
Tezacitabine (Aventis) Phase Il
antitumoral
Figure 9. Molécules bioactives contenant le motif fluoroalcène.
19
Malgré les propriétés intéressantes de ces motifs fluorés, peu de méthodes stéréosélectives ont
été développées pour accéder aux fluoroalcènes tétrasubstitués. 16 La préparation des
fluoroalcènes trisubstitués est beaucoup plus documentée, et les méthodes décrites ont
généralement des bonnes sélectivités. 21
Cependant, une méthode n'ayant pas encore été explorée est l'utilisation de la réaction de Heck.
Également appelée la réaction de Mizoroki-Heck,22 celle-ci consiste en une arylation d'alcènes en
présence d'un catalyseur au palladium (Figure 10). Traditionne.llement, les partenaires utilisés
sont un triflate, bromure ou iodure d'aryle avec un alcène terminal déficient en électrons (R2 = C02R, CN).
20
B·HX
élimination réductrice
B
élimination p-H
Figure 10. Cycle catalytique de la réaction de Heck.
Le mécanisme implique l'addition oxydante du catalyseur sur l'halogénure d'aryle; il s'ensuit une
carbométallation syn sur l'alcène. Après rotation interne de la molécule, l'alcène attendu est
formé par élimination syn du palladium et d'un atome d'hydrogène situé en J3 de celui-ci. Le
palladium est ensuite réduit grâce à la présence d'une base dans le milieu, qui va aider à la
libération de HX, permettant ainsi de compléter le cycle catalytique.
Lorsque cette réaction implique des composés fluorés, la régiosélectivité peut être différente.
Dans le cas de la réaction impliquant le 1, 1-difluoroéthène avec des bromures ou iodures
d'aryle,23 on s'attend à ce qu'un des protons vinyliques soit remplacé par l'aryle; cependant, c'est
l'autre régioisomère qui est formé, et une élimination J3-F a alors lieu (Schéma 7).
x = 1, Br R = H, Me, F, NH2, ...
Pd(OAc) 1 mol 0/0
Et3N (2,5 éq.)
Schéma 7. Réaction de Heck sur le 1, 1-difluoroéthène.
En cas de compétition, il semblerait que l'élimination du fluor est favorisée, ainsi que le montre
cette expérience avec le fluorure de vinyle (Schéma 8) :
F>= H
Pd(OAc) 1 mol 0/0
Et3N (2,5 éq.)
)( ~ F
Schéma 8. Réaction de Heck sur le fluorure de vinyle.
21
Des calculs MNDO permettent de déterminer les charges atomiques nettes des deux carbones
de l'alcène ; celles-ci diffèrent de façon considérable, dirigeant ainsi la régiosélectivité de
l'addition sur la double liaison. Cela permet de mettre en évidence l'importance des charges
présentes sur les carbones pour effectuer la réaction de Heck en l'absence de gêne stérique.
Une étude théorique24 sur la nature de l'élimination 13 a mis en évidence la réactivité particul ière
des alcènes fluorés; face · à un ligand bidentate (L2 = H2PCH2CH2PH2) l'élimination préférentielle
de l'atome de fluor ou de l'atome d'hydrogène dépend des conditions réactionnelles (Figure 11).
X=OMe
X=OH
X=F
Figure 11. Résultats des calculs théoriques quant à la stabilité des intermédiaires réactionnels selon l'élimination ~.
En conditions cinétiques, l'élimination ~-H est favorisée alors que thermodynamiquement, c'est
l'élimination p-F qui va prévaloir.
Bien que cette réaction ait été utilisée en synthèse,25 aucune étude expérimentale exhaustive
confirmant ces résultats n'a été menée. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse
d'alcènes fluorés pour étudier les effets de l'atome de fluor sur le produit de la réaction. La
22
perspective de pouvoir contrôler le produit de la réaction suivant les conditions utilisées, au
départ des mêmes substrats, est en effet extrêmement attirante.
Trois types de substrats ont été retenus pour essayer cette réaction, l'a-fluorostyrène, le 2,2-
difluorovinylstyrène ainsi que les deux isomères du ~-fluorostyrène (Figure 11).
Ph
>=== F
Ph
~\ F
Ph F
'==< F
a-fluorostyrène (2,2-difluorovinyl)benzène ~-fluorostyrène
Figure 12. Substrats candidats à l'étude de la réaction de Heck sur des fluoroalcènes.
Ce mémoire décrit les tentatives de synthèse de ces 4 composés ainsi que de leur utilisation en
réaction de Heck.
23
2. Synthèse et réactivité du 1-fluorostyrène
2. 1 Synthèse du 1-fluorostyrène
Le premier substrat d'intérêt a été synthétisé par addition de N-bromosuccinimide sur le styrène,
puis réaction avec du trishydrofluorure de triéthylamine ; cette séquence a permis d'obtenir le (2-
bromo-1-fluoroéthyl)benzène 2.1 avec un rendement de 83 0/0. Par réaction avec du tert-butoxyde
de potassium, la formation du composé désiré 2.2 a été complétée, avec un rendement identique
à celui décrit .dans la littérature, soit 85 % (Schéma 9).26
Ph \
2. Et3N'3HF sur 30 min à 0 oC, puis agitation à t.p., 20 h
.. tBuOK (2 éq.) Ph
h F Br THF, t.p. , 20 h
2.1 (83%)
Schéma 9. Synthèse du 1-fluorostyrène.
2.2 Réaction de Heck
Ph ... >=== F
2.2 (85%)
Plusieurs conditions réactionnelles ont été tentées ; la source de palladium, le partenaire de
couplage, la présence éventuelle de ligand ainsi que la base ont été variés (Tableau 1).
La réaction du 1-fluorostyrène 2.2 avec le 1-iodo-4-méthoxybenzène 2.3a en présence d'acétate
de palladium, avec de la triéthylamine,23 nous a retourné le produit de départ inchangé (entrée 1).
L'ajout de triphénylphosphine (entrée 2) a résulté en une consommation partielle du substrat,
mais les produits isolés présentaient des spectres RMN du proton complexes, ainsi qu'une
absence de signal sur les spectres RMN du fluor.
L'utilisation d'un partenaire de couplage ayant un effet électronique inverse (électroattracteur,
alors que le précédent était électrodonneur) a semblé intéressante ; le 4-iodobenzoate de
méthyle 2.3b a été choisi, et a été soumis à une réaction de Heck dans les mêmes conditions
que la première réaction citée plus haut (entrée 3). Cependant, le spectre RMN 1H présentait le
même profil, c'est-à-dire qu'il consistait en la superposition des spectres de tous les réactifs.
24
Tableau 1. Conditions réactionnelles testées pour la réaction de Heck du substrat 2.2 avec différents iodures d'aryle.
F xn oA + lô --- -.. R
2.2 (1.5 éq.)
Entrée
2
3
4
5
Partenaire de
couplage
Me0-o-I
2.3a
Meo2c-o-I
2.3b
· ·········~··········· ~~oc=O--Br
7
2.3c
Meoc-o-I
2.3d
2.3
Source de
palladium
Pd(OAch
Pd(OAch
Pd(OAch
Pd( dppf)Cl2
PdCI2(PPh3h
Ph H
FQ eUou
R 2.4
élimination r1-H
Ligand Base
Et3 N
PPh3 Et3N
Ph H pH R
2.5 élimination r1-F
Solvanta
DMF
DMF
DMF
DMF
Résultatb
n. r.
C
n. r.
n. r.
n. r.
n. r.
n. r.
achauffage de 16 à 100 h, à 110°C (DMF), 90 oc (CH3CN) ou température ambiante (dioxane).
bn. r. : n'a pas réagi
Cformation de produits non fluorés
La source de palladium a alors été changée; le Pd(dppf)CI2 -avec ajout de triéthylamine27 (entrée
4)- ainsi que le PdCI2(PPh3h (entrée 5) -avec ajout d'acétate de sodium28- ont été mis à réagir, et
ont donné exactement le même résultat que précédemment.
Notre attention a été retenue par une publication de Gregory FU29 utilisant des trialkylphosphines
stables à l'air; il s'agit de tris-tbutylphosphine et de tris-nbutylphosphine qui, très sensibles à
l'oxygène sous cette forme, se révèlent extrêmement résistantes lorsque mises à réagir avec de
l'acide fluoroborique. Les sels obtenus ne montrent aucune trace de détérioration même après
plusieurs mois d'exposition à l'air. De plus, les rendements obtenus dans de nombreuses
25
réactions sont identiques à ceux résultant de l'utilisation des phosphines originales -voire
supérieurs. En particulier, plusieurs réactions de Heck ont été menées avec succès, avec des
partenaires de couplages bromés voire chlorés.
Les conditions utilisées par ce groupe d~ recherche ont donc été appliquées à notre
substrat pour une réaction avec la 4-bromoacétophénone 2.3c (entrée 6) ; leur source de
palladium est le Pd2dba3 et la réaction se fait en présence de méthyldicyclohexylamine (Schéma
10).
vl+ Brn ~o
2.2 (1 ,5 éq.) 2.3c
Pd2dba3 (3 mol 0/0) HPtBU3BF 4 (6 mol 0/0)
CY2NMe (1 ,5 éq) -----------------------~
dioxane
Schéma 10. Conditions utilisées par G. Fu pour des réactions de Heck avec la bromoacétophénone.
Il en a résulté, à nouveau, une absence de réactiE1n : les composés du mélange réactionnel ont
été retrouvés inchangés. Avec une molécule plus réactive dans les réactions de Heck, la 4-
iodoacétophénone 2.3d, le même résultat a été obtenu (entrée 7).
Il a été observé que la réaction est quantitative sur le styrène lorsqu'on utilise la
bromoacétophénone 2.3c et qu'on chauffe 18 h à 50 oC ; ces conditions ont donc été appliquées
au 1-fluorostyrène 2.2 (Tableau 2).
Tableau 2. Conditions réactionnelles testées pour la réaction de Heck du 1-fluorostyrène 2.2 avec la bromoacétophénone 2.3c.
Entrée
2
3
7
Durée (h)
17
17
23
23
46
24
24
Température (OC)
50
70
70
70
70
110
90
a ratio palladium/ligand 1 : 2. b solvant = toluène.
Résultat
n. r.
n. r.
Formation d'un produit fluoré
Formation d'un produit fluoré
Formation de nombreux produits fluorés
n.r.
Traces de formation de produits
26
Les deux premières expériences menées n'ont retourné que les réactifs n'ayant pas réagi ; le
substrat 2.2 a été synthétisé à nouveau et obtenu avec une plus grande pureté. Il a alors été
soumis aux mêmes conditions de Heck, mais légèrement plus longuement que précédemment
(entrée 3) ; on a observé la formation d'un composé fluoré dont la polarité, trop proche de celle
de la bromoacétophénone, n'a pas permis de l'isoler même après deux purifications successives
par chromatographie sur colonne. Cependant, par comparaison avec les données
spectroscopiques de la littérature30 pour le (Z)-1-fluoro-1 ,2-diphényléthène 2.6, la formation d'un
produit ayant la structure 2.4c semble avoir eu lieu (Tableau 3).
Tableau 3. Données RMN du (Z)-1-fluoro-1 ,2-diphényléthène 2.6 et du composé 2.4c.
Ph H
F) ~ > 2.6
Ph H
F If ~
0
2.4c
Me
6,31 ppm, d,
J= 39,5 Hz
6,36 ppm, d,
J = 38,9 Hz
RMN 19F
-114,7 ppm, d,
J= 39,2 Hz
-110,8 ppm, d,
J= 41,4 Hz
Cependant le rendement a été très faible ; d'après les spectres RMN, les ratios de 1-
fluorostyrène/bromoacétophénone/composé 2.4c étaient de 30/65/5.
La même réaction avec un ratio entre le palladium et son ligand de 1 : 2 (entrée 4) a donné les
mêmes produits, mais avec une proportion plus faible de composé 2.4c : 31/68/1 .
Le ratio Pd/phosphine a donc été conservé à 1 : 1 et le temps de réaction a été doublé pour
permettre une conversion plus élevée (entrée 5) ; l'analyse du produit brut a montré la formation
de nombreux produits fluorés, trop nombreux pour qu'il fût pertinent de les séparer.
27
Une agitation dans le toluène, à 110°C, pendant 24 h, n'a donné aucune réaction (entrée 6). À
90 oC, dans le dioxane, des traces de produits peuvent être détectées, mais la conversion après
24 h est très basse (entrée 7).
La variété des conditions essayées pour effectuer une réaction de Heck sur le 1-fluorostyrène,
sans résultat convaincant ni reproductible, nous a menés à essayer un autre substrat. Le manque
de réactivité de cette molécule pourrait s'expliquer par des effets électroniques peu compatibles
des substituants sur la polarité de la double liaison (Figure 13): sur le même carbone se trouvent
un atome de fluor, plutôt électrodonneur, et un noyau aromatique qui tendrait plutôt à attirer des
électrons. Ces mouvements contradictoires ne sont pas favorables à une bonne réactivité de la
molécule.
CF +
[ F8+] F F
Ph~ • • Ph~- • • PhA - Ph~8-
F F F
[ F j Ob d'+ cr+ 8- 8-
• • ~ -)
• • (' - .. :1 ' - '" 8+
Ch~ 8- .. -' 8-
Figure 13. Répartitions des charges sur le 1-fluorostyrène et formes hybrides.
2.3 Métathèse avee l'aerylate de méthyle
La métathèse d'oléfines impliquant des alcènes fluorés est une réaction ayant un grand intérêt,
car elle permet la synthèse de nouvelles oléfines fluorées, cycliques31 ou acycliques, qui, de part
leur capacité à mimer la liaison peptidique, rendent possible l'élaboration de molécules
biologiquement actives. En particulier, la formation d'hétérocycles comprenant un motif
fluorovinyle se fait avec de très hauts rendements, grâce au catalyseur de Grubbs de seconde
génération.
Avant de se tourner vers une molécule différente pour les réactions de Heck, la réactivité du 1-
fluorostyrène 2.2 envers une métathèse32 avec l'acrylate de méthyle a été étudiée (Schéma 11).
28
F Ph
F 1. catalyseur de Grubbs 1 ~
)( • Ph~C02Me + ~C02Me 2. DMSO, 24 h
F
catalyseur de Grubbs Nf\N , Mes- y 'Mes 2eme génération:
CI/l 'Ru CI~I ~
PCY3 Ph
Schéma 11. Métathèse d'oléfines sur le 1-fluorostyrène.
Deux types de conditions réactionnelles ont été essayés (Tableau 4).
Tableau 4. Conditions réactionnelles pour la métathèse d'oléfines du 1-fluorostyrène 2.2 avec l'acrylate de méthyle.
Entrée
2
Éq. d'acrylate de méthyle Solvant Temps (h) Température
25
10 toluène
17
20
t. p.
80 oC
Résultat
Aucune réaction
Aucune réaction
Pour chacun de ces essais, les spectres RMN 19F ne présentaient que les signaux de l'alcène
fluoré de départ. Dans la réaction à t. p., les pics présents sur le spectre RMN 1 H étaient
uniquement ceux du 1-fluorostyrène (le traitement de la réaction permet de s'affranchir de
l'acrylate de méthyle). Lors du chauffage du mélange réactionnel, il a résulté des signaux
supplémentaires en RMN 1 H dans la région oléfinique, cependant il s'agissait de singulets; de
plus le produit de départ était toujours présent en grande quantité et les signaux en RMN 19F ne
montraient aucunement la formation d'un nouveau composé ayant un atome de fluor dans sa
composition.
L'absence de réaction lors de ces deux expériences nous a poussés à ne pas mener
l'investigation plus loin.
3. Synthèse et réactivité du 1-{2,2-difluorovinyl) naphthalène
3. 1 Synthèse
29
Il existe différentes méthodes pour synthétiser des ~,~-difluorostyrènes, par exemple par
zirconation ~-élimination d'un 1-tosyl-2,2-difluoroalcène, suivie d'un couplage au cuivre ou au
zinc (Schéma 12).33
3.1
.. [ F F)r~TS 1 3.2
p-élimination .
Arl (1,1 éq.) MX (2,4 éq.)
cat. Pd
Ar = 4-N02Ph, Ph, 4-MeOPh, ... MX = CuBr, ZnCI2 , ...
Schéma 12. Synthèse de difluoroalcènes par zirconation.
Il est également possible d'effectuer un couplage catalysé par le palladium sur un (1-halo-2,2-
difluorovinyl)zincique. C'est cette méthode que le groupe de Burton34 a utilisée, en utilisant l'iode
pour halogène (Schéma 13).
ZnCI2 + CF3CH21
3.5 (1,1 éq.)
Pd(PPh3)4 (5 mol 0/0),
[
F 1 Ar-l, (0,75 éq.) LDA, 2 h à -78 o~ F~znCI __ t._P_._P_Ui_S_6_0_0C_---. ..
3.6
Schéma 13. Synthèse de difluoroalcènes selon Burton.
Ar>=<F
1 F
3.7
30
Cette procédure consiste à générer du chlorure de (2,2-difluoro-1-iodovinyl)zinc 3.6 par réaction
entre le chlorure de zinc, le 1-iodo-2,2,2,-trifluoroéthane 3.5 et du LDA. Ce zincique est ensuite
couplé avec un iodure d'aryle en présence de Pd(PPh3)4, ce qui permet d'obtenir le composé
désiré35 avec des rendements de 62 à 80 0/0. Les iodures d'aryle utilisés sont aussi bien
électrodonneurs (par exemple, le 4-iodotoluène) qu'électroattracteurs (comme le 1-iodo-4-
(trifluorométhyl)benzène) .
Cette méthode a été appliquée avec le 1-iodonaphtalène, composé non décrit par
Burton (Schéma 14).
ZnCI2
+ CF3CH
21 1. LDA, 2 h, -78 oC
(1,1 éq.) . 2. Pd(PPh3)4 (5 mol 0/0), 1-Napht-I, (0,75 éq.) t. p., 16 h puis 60 oC, 2 h
< > ~ ( 1 F
3.7 (87%)
Schéma 14. Application de la méthode de Burton au iodonaphtalène.
On a ensuite effectué un échange iode-lithium,36 pour introduire le groupement
triméthylsilyle (Schéma 15).
< > ~ ( THF < > ~ ( nBuLi, 5 h à -78 oC puis 15 h à t. p. + TMSCI
1 F TMS F 3.8 (87%)
Schéma 15. Échange iode-TMS.
Le premier procédé qui a été tenté pour l'hydrolyse du lien C-TMS consistait en une agitation à
tempér~ture ambiante en présence de TBAT et d'eau ; le produit de départ est resté inchangé
après 42 h de réaction, et même après chaufféige à 100 oC pendant 18 h.
Le clivage de ce lien pourrait être fait à l'étape précédente, sur le substrat 3.7 ; par exemple le
passage par un zincique a été tenté (Schéma 16).
< ~ ( 1 F 3.7
Zn (2 éq.) 12 (0,15 éq.)
AcOH (3 éq.) ------------------~
DMF, t. p. , 17 h < ~ ( . H F
3.9
Schéma 16. Tentative d'hydrolyse du lien C-I par passage par un zincique.
Dans cette réaction, le produit de départ est resté intact.
31
Plusieurs variantes ont été essayées, comme l'activation préalable du zinc par chauffage à
130 oC en présence d'iode avant d'ajouter le substrat et de laisser réagir toute la nuit, ou encore
faire suivre l'addition du produit iodé 3.7 par un bref chauffage avant d 'agiter à t. p. jusqu'au
lendemain; mais les RMN montraient toujours une évidente absence de réaction.
Plutôt qu'un zincique, il est aussi possible d'effectuer l'hydrolyse d'un lithien ; de nombreuses
expériences sur cette variante ont été criblées. Dans chaque cas, le butyllithium a été ajouté
à -78 oC puis au bout d'un certain temps, le bain de glace sèche-acétone a été enlevé pour se
retrouver à température ambiante pendant 5 minutes. La source de protons ainsi que le moment
de son addition ont été variés (Tableau 5).
Lors de la réaction impliquant l'ajout de TMEDA et une hydrolyse par MeOH et H2S04 (entrée 1),
le ratio obtenu entre le substrat et le produit hydrolysé déterminé par RMN 19F a été de 81 : 19.
Ce procédé a donc été réitéré en laissant la réaction se poursuivre durant 10 minutes après
l'addition du butyllithium. Lors de cet essai, la conversion a étonnamment été nulle.
Par analogie avec l'introduction du groupement -TMS su r le 1-(2,2-difluoro-1-
iodovinyl)naphthalène 3.7 l'introduction de la source de protons dès le début de la réaction a été
essayée (Schéma 17).
< ~ ( 1 F 3.7
iprOH (1 éq.) nSuLi (1,5 éq.)
THF, 5 min à -78 oC puis 5 min à t. p.
• < ~ ( H F 3.9
Schéma 17. Tentative d'hydrolyse du lien C-I par passage par un lithien.
Cette réaction a donné le produit désiré avec une assez bonne conversion: le ratio a été de
76 : 24 par rapport au réactif iodo-difluoré lors d'un premier essai (entrée 3), mais seulement de
32
48 : 52 lors d'une deuxième expérience (entrée 4). La reproductibilité de l'expérience est donc
élevée.
Elle a été menée à nouveau avec 1,5 équivalents d'isopropanol ainsi qu'en laissant la réaction se
poursuivre 10 min à -78 oC ; le ratio a été seulement de 33 : 67 en faveur du composé de départ
(entrée 5).
Tableau 5. Conditions réactionnelles pour l'hydrolyse du lien C-I du (2,2-difluoro-1-iodovinyl)benzène.
Entrée
1c
2c
3
4
5
6d
7
8e
ge
<~ ( 1 F 3.7
nBuLi (1 ,5 éq .), addition lente à -78 oC
source de protons
THF < ~ ( H F 3.9
Source de Addition de la source Temps de réaction
protons de protonsa à -78 oC (min)
MeOH, A 5
H2S04
MeOH, A 10
H2S04
iprOH B 5
iprOH B 5
iprOH B 10
iprOH B 5
iprOH C 5 (après addition
d,iprOH)
iprOH B 5
iprOH C 5 (après addition
d,iprOH)
Ratio
produit/substratb
81 : 19
0: 100
76: 24
52: 48
33: 67
44: 56
49: 51
0: 100
0: 100
a A : avant remontée à t. P ; B : en même temps que nBuLi ; C : 2 min après addition de nBuLi. b
par" RMN 19F du brut réactionnel. C 1 éq. de TMEDA a été ajouté. d addition du nBuLi lente.
e utilisation d'une nouvelle bouteille de nBuLi
Une autre expérience a consisté à ajouter lentement le butyllithium (entrée 6) ; cela a mené à un
ratio produit/substrat de 44 : 56, n'améliorant donc nullement l'issue de la réaction.
33
Comme précédemment avec le méthanol, l'isopropanol a été plutôt ajouté après quelques
minutes de réaction avec le butyllithium (entrée 7) ; le spectre RMN 19F correspondant présentait
un grand nombre de signaux et le ratio entre le produit hydrolysé et le composé triméthylsilylé
était de 51 : 49.
Ces deux dernières expériences ont été menées à nouveau avec une bouteille neuve de
butyllithium ; elles n'ont retourné que le produit de départ !
L'ensemble des résultats obtenus avec cette série d'expériences consiste donc principalement en
un grand nombre de données aberrantes et non reproductibles. L'utilisation d'un lithien semble
donc ne pas être la voie la plus sûre pour obtenir le composé désiré.
Une autre idée a alors été la réduction du composé iodé en présence de palladium, avec de
l'acide formique comme source de protons; celle-ci a été menée avec succès (Schéma 18).
Pd(OAch (10 mol °/0) PPh3 (20 mol °10)
nSu3N (3 éq), HC02H (2 éq.)
DMF, 60 oC, 17 h < ,t - CF2 H
3.9 (>99 °/0)
Schéma 18. Synthèse du 2,2-difluorovinylnaphtalène.
3.2 Réaction de Heck
Le 1-(2,2-difluorovinyl)naphthalène 3.9 ainsi obtenu a ' donc pu être soumis à différentes
conditions réactionnelles pour effectuer un couplage de Heck avec des haloacétophénones ; le
produit de la réaction doit résulter 'soit d'une élimination ~-F, soit d'une élimination ~-H (Tableau
6).
Les premières conditions utilisées étaient celles établies par G. FU29 : en présence de Pd2dba3 et
de méthyldicyclohexylamine, la 4-bromoacétophénone 3.10-Br (cf 2-3c) et le 1-(2,2-
difluorovinyl)naphthalène 3.9 ont été chauffés dans le dioxane pendant 17 h (entrée 1).
Cependant, aucune réaction n'a eu lieu.
34
L'utilisation d'iodoacétophénone 3.10-1 (cf 2.3d), avec du [Pd(dppf)CI21 ainsi que de la
nbutylamine dans le DMF27, pour une durée de 3 jours à haute température (120 OC) a donné le
même résultat (entrée 2).
Tableau 6. Criblage de conditions réactionnelles pour le couplage de Heck du 1-(2,2-difluorovinyl)naphthalène 3.9 avec des haloacétophénones.
+~ xJl)
- - - -~
3.9 3.10-X
Entrée Système catalytique
2
3
4
5
6
Pd( dppf)Cl2
3 mol 0/0
Pd(OAch 3 mol 0/0 DABCO 6 mol 0/0
Pd(OAch, 10 mol 0/0 PPh3 20 mol 0/0
Pd(OAch 5 mol 0/0 PPh3 10 mol 0/0
Pd(PPh3)4 10 mol 0/0 PPh3 1 éq.
an. r. : n'a pas réagi
Base x
DIPEA
F
H
o 3.11
élimination f1-H
Solvant
DMF 120
DMF 120
DMAc 135
50
DMAc 110
eVou
17
72
66
21
23
18
o 3.12
élimination f1-F
Résultata
n. r.
n. r.
19F : triplet à -65,2 ppm
n. r.
Très faible triplet à -65,2 ppm
n. r.
Lors de l'expérience utilisant l'acétate de palladium avec de la DABCO et du carbonate de
potassium,37 avec les mêmes conditions de solvant, température et durée que précédemment, la
consommation totale du 1-(2,2-difluorovinyl)naphthalène 3.9 a pu être observée (entrée 3). Un
35
produit a été formé, qui donnait un signal en RMN 19F à -65,2 ppm, sous la forme d'un triplet
ayant une constante de couplage de 11, 2 Hz. Ce signal est difficilement interprétable, car quel
que soit le produit formé (résultat d'une élimination ~-F ou d'une élimination ~-H) il devrait former
un doublet. Les signaux en RMN 1 H trop nombreux malgré une purification par chromatographie
sur colonne, empêchaient une interprétation claire.
L'ajout de triphénylphosphine à l'acétate de palladium, avec la DIPEA pour base et un chauffage
de 135 oC pendant une journée dans le DMAc38 n'a retourné à nouveau que les produits de
départ (entrée 4).
Les conditions de Jeffery39 semblent très efficaces pour un grand nombre de substrats ;
l'introduction de sels d'ammonium tétraalkylés permet même d'effectuer des réactions de Heck
en utilisant l'eau pour solvant. Parmi les nombreuses possibilités décrites, la combinaison
retenue a été l'utilisation d'acétate de palladium, de triphénylphosphine, de carbonate de
potassium et de bromure de tétra-nbutylammonium, dans un mélange de DMF et d'eau dans des
proportions de 10 : 1. Après chauffage pendant 23 h à 50 oC (entrée 5), la réaction n'a presque
pas avancé ; la formation du même composé que précédemment (signal en RMN 19F à -65,2
ppm, sous la forme d'un triplet) a eu lieu, mais dans un ratio 1-(2,2-difluorovinyl)naphthalène
3.g/produit de 95 : 5.
Une autre possibilité était d'utiliser du palladium tétrakis(triphénylphosphine) avec 1 équivalent de
triphénylphosphine par rapport à la quantité de 1-(2,2-difluorovinyl)naphthalène ;40 dans le DMAc
à 110°C, les réactifs ont été retrouvés inchangés (entrée 6).
Notre attention s'est d(Jnc portée sur le troisième type de substrat, les fluorostyrènes. En effet,
ceux-ci, tous comme le 1-(2,2-difluorovinyl)naphthalène, ne comportent pas les effets
électroniques défavorables présents dans 1-fluorostyrène ; mais de plus, comme ils ne
contiennent qu'un atome de fluor, ils n'ont pas non plus d'effet trop fort sur la polarité de la double
liaison. En effet, la différence entre un styrène et le (2,2-difluorovinyl)benzène, par exemple, est
très grande et pourrait expliquer l'échec des conditions appliquées à notre substrat difluoré',
conditions qui donnent d'excellents résultats avec le styrène.
36
4. Synthèse et réactivité du p-fluorostyrène
L'utilisation du ~-fluorostyrène comme produit de départ pour effectuer ce couplage catalysé par
le palladium implique de posséder un des deux isomères sous une forme pure. En effet, la
géométrie du substrat utilisé pour une réaction de Heck conditionne celle du produit obtenu.
De nombreuses méthodes de synthèse .de ~-fluorostyrènes existent, mais la pureté
stéréochimique des produits obtenus est assez variable suivant la voie de synthèse choisie. 41
La fluoration d'un alcène silylé entraîne une isomérisation partielle, ainsi qu'une mauvaise
conversion (Schéma 19) ; lorsque la réaction est menée plus longtemps, non seulement la
réaction n'avance pas, mais le produit 4.2 formé subit une seconde fluoration ainsi qu'une
réaction avec le solvant, résultant en la formation du produit 4.3.42
;===\ Pti SiMe3
4.1 ElZ 8: 92
1 éq. SelectFluor pFF ---. 4.2
32 % ElZ 35: 65
Schéma 19. Synthèse de fluorostyrène par fluoration de styrylsilanes.
L'utilisation de la réaction de Wittig a d'abord été tentée avec introduction de l'atome de fluor
après obtention de l'ylure.43 Cependant la sélectivité est très faible (Schéma 20).
1. RCHO THF, -78 oC
2. nSuLi de -78 oC à 25 oC
3. FCI03 -60 oC
• R
'==\ F
4.2 65 %
ElZ 52: 48
Schéma 20. Utilisation de la réaction de Wittig avec fluoration ultérieure pour la synthèse de fluorostyrènes.
Une autre méthode, avec un sel de phosphoranium fluoré, a permis des sélectivités plus
intéressantes, ainsi que reporté par Burton (Schéma 21 ).44
37
1. CH2CI2 Ph 0 + t. p., 8 h
~ Ph)lH
+ (PBu3)2CF CI • 2. 10 % NaOH F
4.5 4.6 t.p.,18h 4.2 ElZ 13 : 87
Schéma 21. Utilisation de la réaction de Wittig avec un sel de phosphoranium pour la synthèse de fluorostyrènes.
Une autre méthode, par réaction radicalaire au départ de bromofluoroalcènes, permet d'obtenir
une géométrie variable des produits selon les substituants, mais la rétention est totale dans le
cas du composé 4.7, quel que soit l'isomère (Schéma 22).45
Ph F Ph F
>==< • >==< H Br H H 4.7a 4.2a
Schéma 22. Réduction radicalaire du 2-bromo, 2-fluorostyrène.
Cependant les alcènes fluorobromés de départ doivent être obtenus de façon pure. Une méthode
exposée dans la littérature est celle du groupe de Wnuk46 qui consiste à effectuer une réaction de
Wittig sur une cétone avec un fluorophosphonate contenant un groupement sulfonyle, puis
d'effectuer une désulfonation en présence de tributylstannane pour ensuite introduire du NBS et
permettre donc l'ajout d'un atome de brome dans la molécule (Schéma 23).
4.8
PhS02CHFPO(OEth LHMOS
•
Ph R1 O~SI
> <"0 R F
4.9
1. BU3SnH/AIBN
2. NBS
Schéma 23. Synthèse de 2-bromo, 2-fluorostyrènes.
R1 Br
>==< R F
4.7 ElZ 93: 7
Dans le cas qui nous intéresse, soit R1 = Ph et R = H, le produit 4.7 est obtenu dans un ratio E/Z
de 93: 7 après chromatographie sur colonne. Cette procédure paraît intéressante car très
sélective, cependant elle comporte beaucoup d'étapes (le réactif de Wittig doit également être
synthétisé).
D'autres protocoles utilisant l'élimination d'un sulfoxide existent, mais les sélectivités sont
inférieures aux méthodes précédemment citées. 47
38
L'utilisation de composés organométalliques pour effectuer un "échange halogène-métal, et le
piégeage subséquent du composé obtenu par des électrophiles, est une bonne méthode pour
modifier un grand nombre de liaisons. En particulier dans le cas d'alcènes, la rétention de
configuration de la double liaison est généralement totale, ce qui rend cette réaction extrêmement
attirante. 48
Par exemple l'utilisation d'un organomagnésien sur un alcényllithium, au départ d'iodoalcènes est
un procédé qui offre de nombreuses possibilités ;49 les électrophiles utilisés peuvent être un
aldéhyde, un cyanure, un sulfure ... (Schéma 24).
• R
'\ E-X
E
4.10 4.12 R = nHex, (CH2bCI E = PhCHO, TosCN, Ph2S
Schéma 24. Addition électrophile sur un organomagnésien.
Dans le cas de la fluoration d'un alcène, de nombreuses variantes ont déjà été essayées avec
succès. L'utilisation de fluoroxysulfate de césium50 permet la fluoration d'organostannanes dans
des conditions douces avec des rendements satisfaisants pour la plupart des substrats (Schéma
25).
1
1...
4.13
CsOS03F (1,3 éq.) o oC, 2 h t. p., 18 h
• 1 1
1... )
4.14
Schéma 25. Fluoration d'organostannanes.
Cependant cette méthode n'a pas été appliquée à des composés J3-styryliques ; de plus, le
fluoroxysulfate de césium est synthétisé à partir de difluorure gazeux, dont la manipulation
implique l'acquisition de matériel spécifique en raison de son extrême facilité à oxyder tout ce qui
se trouve à son contact et à exploser; le fluoroxysulfate de césium est également piézosensible
ainsi que susceptible d'exploser s'il est chauffé. 51
Il n'existe qu'une seule méthode sélective de synthèse du J3-fluorostyrène dans la littérature;
celle-ci a été publiée par le groupe de Schwartz.52 L'ajout de N-tert-butyl-N
fluorobenzènesulfonimide 4.17 à un alcène iodé ayant préalablement réagi avec du tbutyllithium
39
leur a permis l'obtention d'une grande variété de composés suivant les substituants présents sur
la double liaison (Schéma 26).
tBuLi
THF/Et20/Pentane -120 oC
Ri = H, Me, Ph, nHex, ipr, ...
tBu 1
F .... N
'S02Ph
4-17
de -120 oC à t. p.
Schéma 26. Fluoration d'alcényllithiens.
Cette méthode permet des rendements de 71 à 88 °10, avec une fraction minime de produit
hydrolysé, entre 3 et 15 °/0. En particulier, au départ de l'iodostyrène, le rendement est de 71 °10 et
seulement 10 °10 de produit hydrolysé sont obtenus. Ce protocole semble donc idéal pour
synthétiser l'isomère tfans de la troisième classe de substrats fluorés qui nous intéresse.
,Cependant la source de fluor électrophile utilisée 4.17 n'est pas disponible commercialement, et
sa synthèse 14 implique égale~ent l'utilisation de fluor gazeux F2. Notre choix s'est donc porté sur
le N-fluorobenzènesulfonimide 4.19 (Figure 14), qui est commercial et de structure similaire à
celle utilisée par le groupe de Schwartz.
,S02Ph F-N ,
S02Ph
4.19
Figure 14. Structure du NFSI.
4. 1 Synthèse à partir du f3-iodostyrène
4. 1. 1 Synthèse du {j-iodostyrène
Une première méthode retenue pour synthétiser le substrat de départ pour la fluoration qui est
celle du groupe de Whiting, qui passe par un ester boronique ;53 elle consiste à d'abord
synthétiser le 4,4,6-triméthyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane 4.21 par réaction du bromure de
vinylmagnésium sur le triméthylborate 4.20 (Schéma 27). Après hydrolyse acide, puis
estérification par le diol voulu, le composé 4.21 a été obtenu avec un rendement variable, de 26 à
49 °10 (litt. 82 °10)
B(OMe)3
4.20
1. vinylMgBr (1 ,25 éq.) 1 h, -78 oC
2. 17 % HCI aq., t. p., 10 min 3. 2-méthyl-2 ,4-pentanediol , (1 ,25 éq.) 1 h, t. p.
•
4.21
Schéma 27. Synthèse du 4,4,6-triméthyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane.
40
Pour former l'alcène voulu, soit le 4,4,6-triméthyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborinane 4.23 une réaction
de Heck avec l'iodobenzène a été effectuée (Schéma 28) et permet des rendements de 38 à
81 010 (litt. 88 010).
4.21 1,2 éq.
+ Ph-I
-4.22
Pd(OAch (5 mol %) PPh3 (15 mol 0/0) AcOAg (1 éq.) nBU3N (1,2 éq.)
toluène, 110°C, 24 h
Ph~
ci~ 4.23
Schéma 28. Synthèse du 4,4,6-triméthyl-2-styryl-1 ,3,2-dioxaborinane.
La procédure de synthèse de l'iodostyrène dépend du composé désiré; en effet, suivant l'ordre
d'addition des réactifs, il est possible d'obtenir avec une grande pureté chaque isomère, cis ou
trans exclusivement.
La synthèse du trans-iodostyrène 4.24 a été essayée (Schéma 29) ; cette réaction doit être
menée à l'abri de la lumière, en « one-pot», il est donc difficile d'observer ce qui se passe, et de
comprendre quelle étape pose problème. Le rendement n'est en effet que de 32 010 après
chromatographie sur colonne, mais le produit a une très bonne pureté (litt. 86 010).
4.23
1. NaOMe (1,3 éq.) THF, -78 oC
2. ICI (1,3 éq.) agitation à t. p., 2 h
Cl 1
4.24 Schéma 29. Synthèse du ~-iodostyrène à partir du 4,4,6-triméthyl-2-styryl-1 ,3,2-dioxaborinane.
41
Une méthode alternative a donc été cherchée, et c'est le passage par le (E)-styryltrifluoroborate
de potassium 4.26 qui a été choisi (Schéma 30) et dont la synthèse a été menée avec succès
(rendement publié: 90 010)
4.25
1. KHF2 (3,3 éq.) Et20, t. p.
2. H20 sur 1 h puis t. p., 3 h
Cl BF3K
4.26 84%)
Schéma 30. Synthèse du (E)-styryltrifluoroborate de potassium.
Pour l'introduction de l'atome d'iode, une procédure impliquant un halogénure de sodium et la
Chloramine-T comme oxydant a été appliquée (Schéma 31 )54
Chloramine -T (1 éq.) Nal (1,05 éq.)
THF/H20 1:1 t. p. 15 min
Cl 1
4.24 Schéma 31. Synthèse du ~-iodostyrène à partir du styryltrifluoroborate de potassium.
La conversion n'a pas été totale; le produit désiré a été formé en petite quantité de même qu'un
autre composé qu'il n'a pas été possible d'identifier. La purification par chromatographie sur
colonne n'a pas vraiment donné de bon résultat car ce deuxième produit formé a la même
polarité que le substrat de départ.
Une autre possibilité était d'appliquer la méthode de Whiting au (E)-phényléthényltrifluoroborate
de potassium (Schéma 32).
1. NaOMe (1,3 éq.) THF, .-78 oC
2. ICI (1,3 éq.) t. p., 2 h
Cl 4.24 97 %
1
Schéma 32. Autre synthèse du ~-iodostyrène à partir du styryltrifluoroborate de potassium.
L'iodostyrène a été obtenu avec un rendement presque quantitatif ; cependant, le mode
opératoire permettant d'obtenir l'autre isomère à partir des mêmes réactifs n'a pas marché sur ce
substrat.
42
Pour explorer une dernière possibilité, une iodation directe de l'acide boronique a été tentée,
selon un protocole de Brown (Schéma 33).55
1. NaOH aq. 3 M (3 éq.) Et20, 0 oC
2. 12 (1,2 éq.) o oC, 2 h ct
4.25 4.24 98 0/0
1
Schéma 33. Synthèse du ~-iodostyrène à partir de l'acide styrylboronique.
Cette réaction a très bien marché, nous donnant jusqu'à 98 % de rendement. Il n'est donc pas
nécessaire de faire le composé de trifluoroborate de potassium correspondant.
4. 1.2 Fluoration du f3-iodostyrène
Plusieurs séquences métallation-échange avec F+ ont été appliquées à l'iodostyrène
précédemment synthétisé, et suivant les résultats, de nombreuses variantes ont ensuite été
essayées (Tableau 7).
Les conditions réactionnelles citées en introduction ont été appliquées ; le solvant utilisé était le
« mélange de Trapp »52 qui consiste en un mélange de 3 solvants, THF, éther diéthylique et
pentane, dans des proportions de 4: 1 : 1. Aucune réaction n'a eu lieu au bout de 30 min. La
température peut être un facteur limitant; malgré la réactivité des lithiens, faire une réaction à
une température aussi basse que -120 oC peut grandement entraver la possibilité d'action des
réactifs.
La procédure a donc été réitérée à température plus haute, soit -78 oC, et avec un solvant
différent pour simplifier les conditions réactionnelles: c'est uniquement du THF qui a été utilisé
(entrée 2) . Lors de l'analyse du brut réactionnel, la RMN 19F a bien montré un signal apparaissant
à -130,4 ppm, ayant des constantes de couplage de 20,5 Hz et de 88,7 Hz, signal correspondant
au trans-fluorostyrène. Cependant, il n'était présent qu'en très faible quantité: le signal dépassait
à peine la ligne de base, et n'était même pas détectable sur le spectre de RMN 1 H. Sur ce
dernier, on a pu néanmoins calculer le ratio existant entre le styrène qui s'était formé et
l'iodostyrène qui n'a pas réagi : 40 : 60. La conversion était donc très mauvaise, en plus du fait
que le produit qui a réagi s'est principalement transformé en un composé non désiré.
43
Tableau 7. Conditions réactionnelles testées pour la fluoration de l'iodobenzène.
C( 1. réactif organométallique (2 éq.) C( temps, solvant, température --------------------~-------------~
2. NFSI (1,5 éq.), 30 min 1 même température F
4.24 4.2b
Entrée Réactif
Solvant T Temp Formation de trans-
organométalligue {min} {OC} florosty:rènea
tSuLi «Trapp mixture» 20 -120 0 010
2 tSuLi THF 20 -78 Traces
3 tSuLi Et20 30 -78 Traces
4 tSuLi Et20 60 -78 16 010
5 iprMgCI THF 18 h t.p. Produit non identifiable
6 tSuLi Et20 60 0 0 010
7 tSuLi THF 30 -40 28 010
8 iprMgCI THF 60 -40 Traces
9 tSuLi Toluène + hexane 30 t. p. Traces
a conversion déterminée par analyse du spectre RMN 1 H
Il faut savoir que les trois produits présents dans le mélange ne sont strictement pas séparables
par chromatographie sur colonne ; la conversion doit donc être maximisée. La présence
additionnelle de styrène et d'iodostyrène est fortement indésirable, car ils réagiraient aussi durant
la réaction de Heck, faussant ainsi les résultats
En utilisant l'éther pour solvant, et en laissant plus de temps au lithien pour se former, on est
arrivés aux mêmes résultats: l'existence du produit attendu visible uniquement sur le spectre de
RMN 19F, et le ratio entre le produit de départ et le styrène formé atteignant les mêmes
proportions (entrée 3).
La présence d'une grande quantité résiduelle d'iodostyrène indique que l'intermédiaire lithié ne
s'est pas formé ; le temps de formation du lithien a donc été ' encore doublé par rapport à
précédemment (entrée 4); cette fois on a pu détecter le composé voulu et la détermination sur la
RMN 1 H du ratio styrène/iodostyrène/fluorotyrène a donné 17 : 67 : 16. De façon inattendue, la
conversion n'a donc pas été améliorée.
44
Le réactif organométallique a alors été changé, et notre choix s'est porté sur un Grignard, le
bromure d'isopropylmagnésium. Après 18 h de réaction à température ambiante (entrée 5) , on
n'a relevé sur la RMN 19F que le signal du NFSI. Le spectre du proton a montré un produit
contenant un motif fluorostyryle mais qui n'était clairement ni du styr.ène ni de l'iodo- ou du
fluorostyrène. Ces résultats ne permettent pas de conclure quant à ce qui s'est passé lors de
cette expérience.
Devant ce résultat difficilement interprétable le tbutyllithium a donc été repris, à une température
encore plus élevée que précédemment, soit 0 oC ; il en a résulté une meilleure conversion, mais
pour une transformation exclusive en styrène: leurs proportions respectives étaient de 52 : 48
(entrée 6).
Au vu des résultats obtenus à -78 oC et à 0 oC, la réa'ction a également été menée à -40 oC
(entrée 7). Il en a résulté une chute de la conversion par rapport à l'expérience précédente, mais
la formation d'une quantité non négligeable de fluorostyrène, exclusivement trans, le ratio
styrène/iodostyrène/fluorostyrène étant de 27: 45: 28. Cependant on remarque qu'on forme
toujours autant de styrène que de produit désiré. '
Ces conditions étant les meilleures à ce point dans l'expérimentation, elles ont été appliquées en
reprenant le chlorure d'isopropylmagnésium à la place du tbutyllithium. Mais le trans
fluorostyrène a été à nouveau à peine détectable et le ratio entre l'iodostyrène et le styrène formé
de 79 : 21. (entrée 8)
Les solvants utilisés étaient toujours très secs, et la formation de styrène était toujours présente
même si l'on stoppe la réaction avec de l'acétaldéhyde -et aucun alcool ne se forme dans ces
cas-là. La seule source de protons, nécessaire à la formation de styrène, ne peut être que le
solvant lui-même: THF et éther éthylique ont des protons légèrement acides, qui pourraient être
arrachés par le lithien formé.
Le protocole a donc été réitéré dans un mélange d'hexane et de toluène, à température ambiante
(entrée 9). La conversion a été incomplète; on a détecté à peine le trans-fluorostyrène, et la
quantité de styrène était élevée. Cependant, elle n'était pas quantifiable en raison de la difficulté
d'intégrer les pics: un grand nombre de signaux étaient présents, et la ligne de base mal définie.
Le processus qui entraîne la formation de styrène est donc différent de ce que l'on suggérait ;
cependant, cette hypothèse n'était pas vraiment préférée, puisqu'elle supposait que le
tbutylliithium réagis~ait d'abord avec l'alcène iodé, et que c'est le produit ainsi formé qui arrachait
45
les protons du solvant ; en d'autres termes, que le styryllithium était plus basique que le
tbutylilithium, ce qui est extrêmement improbable.
Le choix du iodostyryle n'était peut-être pas optimal pour effectuer l'échange iode-lithium ; en
effet, il est possible d'avoir une élimination, car r est un bon groupe partant (Figure 15) .
•
4.27
Figure 15. Synthèse de phénylacétylène au cours de la fluoration du ~-iodostyrène.
Occasionnellement, du phénylacétylène a en effet été détecté dans le brut réactionnel ; il forme
un singulet bien défini, aisément reconnaissable, à 3 ppm (Figure 16).
Ph H
>=< H H
y
i 4 8
i 44
i 4 0
• 1
Ph == H
i 2 4 2~ 1 ~
Figure 16. Spectre RMN 1 H du brut réactionnel après tentative de fluoration du J3-iodostyrène
Il pourrait donc être plus favorable d'avoir un groupe partant moins bon, tel que le brome.
46
4.2 Synthèse à partir du f3-bromostyrène
4.2.1 Synthèse du f3-bromostyrène
Pour cet autre substrat candidat à une séquence lithiation-fluoration, la méthode consistant à
passer par les trifluoroborates de potassium a été essayée en utilisant du bromure de sodium
(Schéma 34) ; dans ce cas, la publication préconise l'ajout d'une quantité catalytique d'acide
trifluoroacétique. 56
Chloramine -T (1 éq.) NaBr (1,05 éq.) TFA (3 mol%)
THF/H201 : 1 t. p. 15 min
• Cl Br
4.28
Schéma 34. Synthèse du ~-bromostyrène à partir du styryltrifluoroborate de potassium.
La RMN 1H, même après purification, montrait la présence, en plus du composé désiré, d'une
autre molécule ayant la même structure styrylique, mais n'étant pas, de façon évidente, le produit
de départ. La conversion a été totale, mais la présence d'une impureté inconnue n'est pas
désirable.
Le groupe de recherche de Petasis a synthétisé une variété d'halogénures d'alcènes avec des
halosuccinimides au départ d'acides alcénylboroniques, avec des rendements satisfaisants à
. excellents, et une parfaite rétention de la géométrie du substrat (Schéma 35).57
Cl B(OH)2
4.25
NBS (1,2 éq.) . Cl __ Et_3N_(_1 _éq_.)----... ~ IJ_
CH3CN, t. p. 24 h Br
4.28 95 %
Schéma 35. Synthèse du ~-bromostyrène à partir de l'acide styrylboronique.
Cette réaction nécessite d'utiliser du NBS fraîchement recristallisé et bien sec ; à défaut de (
prendre ces précautions, les rendements peuvent chuter jusqu'à 30 %.
Lorsque la réaction est soigneusement mise en œuvre, et après une purification par
chromatographie sur colonne, on obtient le ~-bromostyrène avec 95 % de rendement. (litt. 85 %)
47
4.2.2 Fluoration du bromostyrène
Tout comme précédemment avec l'iodostyrène, une variété de conditions a été testée pour
obtenir la meilleure conversion possible tout en évitant au maximu.m la formation indésirable de
styrène (Tableau 8).
Tableau 8. Conditions réactionnelles testées pour la fluoration du bromostyrène 4.28.
Cl 1. réactif organométallique (2 éq.)
Cl temps t11 solvant, température T 1
• 2. NFSI, temps t21 température T 2
Br F
4.28 4.2b
Entrée Réactif Solvant T1 t1 (min) T2 t2 (min) Résultat
tSuLi Et20 t.p 30 t. p. 60 Formation de styrène
2 tSuLi Et20 t. p. 30 t. p. 30 Peu de conversion
3 tSuLi Et20 t. p. 30 t. p. 60 Formation de styrène
tSuLi Formation exclusive de
4 toluène -120 oC 20 -120 oC 20 styrène
5 EtMgSr Et20 t. p. 120 t. p. 60 n. r.
6 EtMgBr Et20 t. p. 20 h t. p. 60 ?
7 tSuLi hexane -78 oC 50 -78 oC 30 Formation de styrène
8 tSuLi hexane -78 oC 40 Peu de conversion
9 tSuLi hexane -40°C 20 -40 oC 20 Peu de conversion
10 tSuLi toluène t. p. 30 t. p. 30 ?
11 tSuLi hexane O°C 30 O°C 30 Peu de conversion
Les premières conditions réactionnelles testées58 ont consisté en l'utilisation du tbutyllithium
comme réactif organométallique, et d'éther éthylique pour solvant; le tbutyllithium a été ajouté à
o oC puis le bain de glace a été retiré et la réaction s'est déroulée à température ·ambiante. La
lithiation a duré 30 minutes tandis que la fluoration, avec 1 équivalent de NFSI dissous dans du
THF, a été laissée 1 heure avant d'effectuer l'hydrolyse et l'extraction du mélange (entrée 1).
Le spectre RMN 1 H obtenu a révélé une conversion totale et présentait un grand nombre de
signaux dans la région aromatique; dans la région oléfinique, le ratio entre le styrène et le trans
fluorostyrène, seul isomère formé, était de 50 :50. Cependant la RMN 19F présentait aussi un
étrange doublet à -125,1 ppm, qui pourrait provenir d'une fluoration sur le cycle aromatique.
48
Pour tester la reproductibilité du procédé, cette expérience a été réitérée (entrée 2); cependant,
expérimentalement, la solution n'est pas devenue rouge au moment où le mélange réactionnel a
été remonté à température ambiante après l'addition de tbutyllithium. La fluoration a alors été
stoppée après 30 minutes de réaction.
Il en a résulté une conversion incomplète, avec un ratio entre le bromostyrène initial et le styrène
formé de 80: 20 environ. Aucun signal de fluorostyrène n'est apparu, même sur le spectre
RMN 19F, où l'on a détecté un doublet non attribuable à -93,9 ppm ainsi que le signal du NFSI
à -170,3 ppm.
Malgré les problèmes évidents reliés à une absence de reproductibilité, différents essais ont été
continués pour avoir une idée des possibilités offertes par ce type de réaction.
Une hypothèse a été avancée selon laquelle la formation de styrène pouvait découler d'une
réaction secondaire entre le NFSI et du tbutyllithium n'ayant pas réagi. Ainsi, le nombre
d'équivalents de NFSI serait faussé, et le styryllithium n'ayant pas pu réagir avec du fluor
électrophile serait hydrolysé sous forme de styrène en fin de réaction par l'addition d'eau. Le
NFSI a donc été additionné sur une période plus longue, soit 10 min pour une première
expérience, pour éventuellement permettre préférentiellement la fluoration.
Le spectre RMN 1H résultant présentait une grande quantité de styrène; en 19F à nouveau, un
dàublet à -125,1 ppm et une faible quantité de trans-fluorostyrène ont été observés (entrée 3). Il
n'a donc pas été essayé d'allonger le temps d'adition du NFSI.
Les conditions utilisées par Schwartz sur l'iodostyrène, légèrement modifiées, ont été appliquées
à ce substrat (entrée 4) ; aucun produit fluoré n'a été décelé, et le bromostyrène et le styrène
apparaissent dans un ratio de 85 : 15. La température de -120 oC est donc bien trop basse pour
permettre une conversion convenable sur une durée raisonnable.
Changer de réactif pour du bromure d'éthylmagnésium59 dans l'éther à température ambiante n'a
retourné que le produit de départ (entrée 5). Le temps de réaction avec ce même réactif a donc
été grandement allongé (entrée 6), ce qui a résulté en des spectres RMN difficilement
interprétables. Si le spectre en 19F ne présentait que le signal du NFSI, le spectre de RMN 1 H
comprenait un composé aromatique additionnel ni n'était clairement pas du styrène ni du
phénylacétylène.
Dans le cas de la réaction avec l'iodostyrène, la possibilité que les protons du solvant, .
légèrement acides, puissent être arrachés par le substrat lithié était considérée hautement
49
improbable. Néanmoins l'utilisation d'hexane a été essayée à -78 oC (entrée 7). Le bromostyrène
a été totalement consommé ; quelques pics non attribuables faussaient légèrement l'évaluation
du ratio entre le styrène formé et le bromostyrène n'ayant pas réagi ; il a été cependant évalué à
54: 46. La quantité de trans-fluorostyrène formé était si minime qu'elle n'était détectable
uniquement sur la RMN 19F.
Il a été tenté d' introduire le NFSI, dissous dans le toluène, dès le début de la réaction, en même
temps que le lithien, cela pouvant permettre une fluoration immédiate du styryllithium dès sa
formation (entrée 8). Il en a résulté un spectre de RMN 19F encombré, mais aucun signal n'étant
celui d'un isomère de fluorostyrène. Aucune formation de styrène n'a été visible, avec la
présence principale du produit de départ en RMN 1H. La présence du NFSI semble donc gêner la
formation du produit lithié
La réaction menée comme expliquée à l'entrée 7 a été répétée à -40 oC, car la conversion totale
du bromostyrène était un résultat encourageant (entrée 9). Cependant elle a mené aux mêmes
résultats que précédemment: RMN 19F « encombrée» avec cependant "moins d'impuretés, et le
produit de départ étant le produit principal de la réaction.
Lorsque l'expérience est menée à température ambiante (entrée 1 0) -les réactifs, tSuLi et NFSI,
ont cependant été ajoutés à -78 oC - seul un singulet à-37,S ppm est apparu sur le spectre de
RMN 19F. Quant à la 1H on n'y détecte que des impuretés ayant des déplacements chimiques
improbables ... Répétée à 0 oC (entrée 11) aucun signal n'est apparu sur le spectre de RMN 19F ;
une faible conversion a mené à un ratio entre le bromostyrène et le styrène d'environ 5 : 1.
Il ne se dégage pas de ces expériences des tendances nettes de réactivité ; l'influence des
solvants, températures et temps de réaction reste très floue. La seule constatation solide reste
l'extrême difficulté à synthétiser le produit désiré, qui est toujours, lorsqu'il apparaît, extrêmement
minoritaire.
Le mécanisme de cette réaction a alors fait l'objet de sérieux doutes ; en effet, il avait été
supposé qu'il s'agissait d'une SN2. Cependant, ainsi que décrivent certaines discussions, il
pourraitaussi bien s'agir d'un mécanisme de transfert d'électrons (Figure 17).60
0+ 0-
X-F + _ ~ (X----F-----Nu]----. Nu-F + X-
Nu /
~ [X -F 1 + Nu -- produits non fluorés
Figure 17. Mécanismes en compétition lors de la fluoration d'un nucléophile.
50
Le mécanisme radicalaire génère des espèces qui, selon leur façon de se réarranger, peuvent
donner tout de même naissance au produit attendu, mais il est également probable qu'un autre
chemin soit suivi, générant des espèces non fluorées.
Le processus SN2 semble le chemin réactionnel favorisé, ainsi que le prouve l'étude de la
fluoration de l'ester citronellique ; celui-ci comprend un fragment 5-hexényl, qui, en présence de
radicaux, formerait un cyclopentyle, ce qui n'a pas été observé (Figure 18).60
R
R s~~ ~ /~: + X-F 4.30
~ S;X~FI s: SET .. 4.33 4.29
~~: IX-FI
R = C02Bn
4.31 4.32
4.34
Figure 18. Produits potentiellement formés lors de la fluoration de l'ester citronellique.
Cependant, sous certaines conditions, la formation de radicaux peut avoir lieu, et donne des
produits indésirables non fluorés.
En effet, l'ester citronellique donne 10 0/0 de produit cyclisé non fluoré 4.33 avec le fluorure de
xénon, qui est un composé oxydant parfois utilisé spécifiquement dans le but de générer des
radicaux. 61
Pour la réaction du sultame 4.35 (Figure 19) avec différents nucléophiles,62 les constantes de
réaction ont été mesurées expérimentalement ; de plus, les constantes de réaction théoriques
d'un processus relevant exclusivement de transfert d'électrons ont été calculées. Le ratio entre
ces deux valeurs montre que la SN2 est largement favorisée pour les substrats tels que les
énolates ; par contre lorsqu'un réactif organométallique est utilisé tel que le bromure de 1-
naphtylmagnésium 4.36 (Figure 19), les deux processus entrent en compétition. Ils dOnnent lieu à
un pourcentage non négligeable -voire exclusif !- de produits non fluorés, tels que, dans ce cas,
du naphtalène et du 2-(1-naphtyl)tétrahydrofurane -la réaction ayant été menée dans le THF :
51
œ;~ N-F ~ / S,
Il '0 o
4.35 4.36
Figure 19. Molécules étudiées lors de l'élucidation des mécanismes impliqués dans.la fluoration électrophile.
Le chemin réactionnel suivi dépend des potentiels d'oxydation du nucléophile ainsi que de
l'électrophile. Une étude électrochimique63 de différentes sources de fluor électrophile a
répertorié leurs potentiels de réduction sur électrode de carbone vitreux par rapport à une
électrode standard au calomel (ESC) ; en particulier, le NFSI 4.19 et le composé 4.37, similaire
au composé utilisé dans la publication du groupe de Schwartz, ont été étudiés (Tableau 9).
Tableau 9. Potentiels d'oxydation de deux sources de fluor électrophile différentes.
Composé
4.19
,S02(p-MePh) F-N ,
Ep (V, vs ESC)
-0,54
CH3 -1,44
4.37
Il apparaît donc que le NFSI possède un potentiel d'oxydation bien supérieur, ce qui peut
grandement favoriser le mécanisme de transfert d'électronS. Dans le cas du bromure de 1-
naphtylmagnésium 4.36, son potentiel d'oxydation est très peu élevé: EO = -0,24 V, ce qui est le
cas des lihiens également, alors que les· énolates ont généralement un potentiel positif.
Dans le cas de nos expenences précédemment exposées, le processus qui empêche la
formation du fluorostyrène pour générer préférentiellement du styrène est donc, une fois le
substrat lithié, sa réaction avec .le NFSI, qui engendre un processus de transfert d'électrons. Le
radical formé peut alors arracher des protons à un composé présent dans la réaction. Dans le
cas de l'utilisation d'éther ou de THF, ces solvants semblent être la meilleure source de protons
possible ; dans le cas de l'hexane, ceci semble plus difficile, néanmoins le NFSI est introduit
52
préalablement dissous dans le toluène, solvant dont les protons sont susceptibles de réagir avec
les radicaux formés. La formation de petites quantités de fluorostyrène ne provient probablement
pas de réaction rapide dans une cage de solvant avant que les espèces ne diffusent dans la
solution, car le produit formé était toujours tfans. Le processus SN2 doit donc avoir lieu, mais sa
.vitesse est surpassée par celle du transfert d'électrons.
Ceci permet de justifier l'insuccès de nos expériences, mais ne permet pas de dépasser les
difficultés rencontrées. En effet, aucune source de fluor électrophile commerciale -sels de
pyridinium, SelectFluor®, ... - n'a un potentiel d'oxydation assez bas pour ne pas mener les
substrats à engendrer des radicaux, générant ainsi des produits indésirables.
Une nouvelle méthode doit donc être trouvée, n'impliquant pas un échange halogène-métal.
4.3 Fluoration directe de l'acide styrylboronique
4.3.1. Synthèse d'acides boroniques
Les acides bor~niques peuvent être halogénés facilement; ainsi que rapportent Olah, Petasis et
al.,64 l'ajout de N-halosuccinimide 4.39 permet d'obtenir l'halogénoalcène correspondant avec
une grande pureté (Schéma 36).
x ,
°VO
4.39 1,1 éq.
Et3N (1,1 éq.)
CHCI3, 30 min
X = CI, Br, 1
•
. Schéma 36. Halogénation d'acides boroniques.
Dans le cas du fluor, en utilisant le SelectFluor®, la transformation se fait différemment ; les
auteurs rapportent que la réaction est lente, et l'alcène non fluoré est souvent détecté.
Cependant, les conditions réactionnelles utilisées ne sont pas détaillées dans cette publication ;
nous avons donc essayé à notre tour de fluorer des acides boroniques.
Pour pouvoir être plus flexibles, la synthèse du produit de départ a été essayée, bien que celui-ci
soit commercial. En effet, en plus de réduire les coûts, cela permet de synthétiser facilement des
53
substrats similaires, par exemple avec des groupements supplémentaires sur le cycle
aromatique. La méthode publiée par Dennis G. Hall65 consiste à faire d'abord une hydroboration
de l'alcyne choisi avec du diisopinocamphéylborane ; ce composé tolère la présence d'une
grande variété de groupements fonctionnels sur l'alcyne, ce qui n'est pas le cas des réactifs plus
traditionnels tels que le catécholborane (Schéma 37).
4.41 4.42 (2 éq.)
1.0 oC à t. p., 2 h 2. phénylacétylène 1 éq., 2 h, t. p.
3. CH3CHO 15 éq., 45 oC, 17 h 4. H20 t. p. , 3 h
•
Schéma 37. Synthèse de l'acide styrylboronique.
~ 8(OHh
4.25
Après une désalkylation oxydante par l'acétaldéhyde et hydrolyse avec de l'eau, les acides
boroniques désirés sont obtenus avec une parfaite sélectivité pour l'isomère E. Il a été observé
que la distillation peut mener à une isomérisation partielle, mais la méthode du groupe de Hall
utilise pour toute purification une extraction et une trituration dans l'hexane froid. Les rendements
sont satisfaisants à excellents suivant les substrats.
Cette réaction a d'abord été essayée avec le complexe borane·THF de concentration 1 M ; de
nombreux produits ont été formés au terme de la séquence, sans pouvoir isoler celui qui était
visé. Entre autres, la formation de styrène a parfois été observée. La source suggérée par la
publication de référence, le borane-diméthylsulfide 4.41 de concentration 2 M dans le toluène, a
donc été essayée.
L'optimisation de la première étape a également due être menée car le protocole, écrit pour une
variété de substrats, préconise « de 2 à 24 h » d'agitation. De plus, les réactifs doivent être
soigneusement distillés pour une meilleure efficacité.
Au final, les rendements obtenus ont varié de 30 à 55 010 sur une échelle de 10 mmol (Hall
rapporte 80 010 au départ du phénylacétylène) ; la pureté a toujours été excellente.
4.3.2 Fluoration de l'acide styrylboronique
La fluoration de l'acide phénylboronique a été faite par deux sources de F+ différentes, en
présence de triéthylamine, dans l'acétonitrile (Tableau 10). La triéthylamine sert à augmenter la
charge sur l'atome de bore et donc à faciliter le transfert du fragment alcényle qu'il porte (Schéma
38).
54
~ F
Schéma 38. Mécanisme de la fluoration électrophile d'acides boroniques activés.
Tableau 10. Conditions réactionnelles testées pour la fluoration de l'acide phénylboronique 4.25.
Cl F+(1,2éq.)
Cl Et3N (1 éq.) ._-------------~
CH3CN B(OHh F
4.25 4.2b
Entrée Source de F+ Temp. (OC) Temp. (h) Ratio cis/trans Conversion (%)
SelectFluor® 80 20 1 : 1 100 (styrène 15 %)
2 SelectFluor® -40 2 0
3 NFSI 80 3 3:2 39 (styrène 23 %)
4 NFSI 80 24 - 1 : 0 (traces) 73 (styrène)
5 NFSI 80 24 58: 42 100 (styrène)
Lors d'une première tentative avec le SelectFluor®, une conversion totale a été obtenue, mais le
ratio entre le styrène formé, non désiré, et le mélange de fluorostyrènes était de 85: 15 (entrée
1). Ces fluorostyrènes, cis et trans, ont été obtenus de façon non sélective.
Pour essayer des conditions extrêmes, l'opposé des conditions précédentes a été essayé,
soit -40 oC, et avec une durée de réaction courte (entrée 2). Seul l'acide boronique était visible
sur la RMN 1 H et le spectre de fluor ne présentait aucun signal. Le produit n'a donc pas réagi.
La source de fluor a été changée pour le NFSI. Dans un premier temps, après chauffage à 80 oC
pendant 3 h, la conversion a été faible et a généré beaucoup de styrène (entrée 3) : le mélange
d'acide boronique, de styrène et de ~-fluorostyrènes a été obtenu dans des proportions de 61 :
23: 16. Les fluorostyrènes ont été obtenus avec un faible excès de l'isomère cis (60 % du
mélange de fluorostyrènes) La réaction a été essayée à nouveau à la même température, mais
plus longtemps (entrée 4) ; au bout de 24 h on a observé une conversion plus satisfaisante de
73 %, cependant tout le produit ayant réagi s'est exclusivement converti en styrène. Une faible
55
quantité de fluorostyrène s'est formée, qui paraît uniquement être la forme tfans ; cependant, ce
composé étant à l'état de traces, il est possible que la forme cis soit également présente °mais
que son signal soit confondu avec la ligne de base.
Cette réaction a alors été menée à nouveau, avec l'intention de la mener jusqu'à conversion
complète, dans le but d'observer si le fluorostyrène pouvait alors être produit en plus grande
proportion et avec la même pureté que précédemment.
Au bout de 24 h la conversion était déjà complète; à nouveau, le styrène était le seul composé
observable sur le spectre de RMN 1 H, tandis qu'en 19F les signaux de fluorostyrène révélaient
une absence quasi totale de sélectivité.
Cette méthode est donc loin d'être efficace pour atteindre le but désiré.
4.4 Passage par des trifluoroborates de pota~sium
Ce substrat a également été soumis à la fluoration ; en effet, dans la publication d'Olah64 citée
plus haut (§ 4.3.1), les auteurs se sont également tournés vers cette classe de
composés (Schéma 39).
R3 B(OH)2
>==< R2 R1
4.38
R1 = H, Ph R2 = Bu, Ar R3 = H, Br
.. .. R3 BF3K
>==< R2 R1
SelectFluor® (1 éq.)
CH3CN, t. p., 24 h
4.47
Schéma 39. Synthèse d'alcènes fluorés à partir des trifluoroborates de potassium correspondants.
La réaction ne retournait qu'un mélange des deux isomères de 1 : 1 sauf dans le cas où R 1 n'était
pas un proton, mais un cycle aromatique; la sélectivité alors atteinte était de 85 : 15 en faveur du
composé tfans. Il est évident que le mécanisme de formation est ici différent de celui qui avait
mené, de façon totalement sélective, aux autres haloalcènes. L'hypothèse avancée est que le
mécanisme procède par une addition-élimination via la formation d'un carbocation (Schéma 40) ..
..
Schéma 40. Mécanisme de la fluoration d'alcényltrifluoroborates de potassium.
56
Ce mécanisme est supporté par le fait que la réaction avec le seul composé donnant naissance à
un carbocation benzylique, plus stable, a entraîné une certaine sélectivité, ainsi que
l'augmentation de la. vitesse de réaction par rapport aux acides boroniques, moins nucléophiles.
En effet, en raison de leur orbitale vide, les composés de bore trivalent sont sensibles à de
nombreux réactifs et la liaison C-8 en sort rarement intacte; ce sont des acides de Lewis, des
accepteurs d'électrons, au contraire des organotrifluoroborates qui, de par leur tétravalence et la
présence de liaisons 8-F fortes , sont plutôt électrodonneurs. C'est pourquoi le transfert direct du
groupement alcényle vers le fluor électrophile n'est pas favorisé. 66
L'application de cette méthode a été menée pour plusieurs raisons: le substrat est facile à
obtenir, de plus la variation des conditions réactionnelles pourrait modifier le mécanisme
réactionnel et potentiellement la sélectivité (Tableau 11).
Tableau 11. Conditions réactionnelles testées pour la fluoration du styryltrifluoroborate de potassium 4.26.
Cl SelectFluor® (1,2 éq.) < < • 18 h -1.,
8F3K F
4.26 4.2
Entrée solvant Additif Température Ratio cis/trans a
THF/CH3CN 1 : 2 t. p.
2 THF/CH3CN 1 : 2 60 oC 1 : 1
3 THF/CH3CN 1 : 2 60 oC 1 : 1
4 CH3CN Et3N (1 éq.) 60 oC 1 : 1
a Déterminé sur les spectres de RMN 19F du brut réactionnel.
Lors de la première expérience, menée à température ambiante, la conversion a été totale mais
les produits formés n'ont pas pu être identifiés; leur Rf est le même que le produit désiré, mais le
spectre de RMN 19F ne montre aucun signal.
Un chauffage à 60 oC (entrée 2) a permis la formation, après totale consommation du substrat,
d'une faible proportion de styrène, et principalement d'un mélange de fluorostyrènes dans des
57
proportions de 5 : 95. Cependant, la réaction n'est pas sélective et chacun des isomères est
présent dans les mêmes quantités dans le mélange réactionnel.
La répétition de cette expérience a donné des résultats sensiblement similaires, avec un ratio
styrène/fluorostyrène de 8 : 92 ; la conversion a été totale, et la réaction a été à nouveau non
sélective (entrée 3). La formation d'impuretés a été sensiblement observée par la présence de
signaux aromatiques bien trop nombreux sur le spectre de RMN 1 H.
Pour explorer l' influence éventuelle d'un additif, l'ajout de triéthylamine a été tenté (entrée 4) ;
cela n'a pas grandement changé les résultats. Le ratio styrène/fluorostyrènes s'en est retrouvé
augmenté à 16: 84 et les fluorostyrènes ont été obtenus avec un ratio exact de 1 : 1. La
conversion a été totale et on a remarqué à nouveau l'intégration exagérée des pics aromatiques
sans qu'aucun pic oléfinique supplémentaire ne soit présent.
Devant la présence fortement minoritaire de styrène dans ces fluorations -ce qui s'explique par le
mécanisme expliqué plus haut- et malgré l'absence de sélectivité, une synthèse sur grande
échelle a été menée (Schéma 41).
• Cl SelectFluor (1,2 éq.)
F
Schéma 41. Fluoration de l'acide styrylboronique.
Au départ de 12 mmol d'acide boronique, on n'a obtenu malheureusement que 3% de rendement
sous la forme d'une solution diluée à 8 % dans le pentane. En effet le fluorostyrène est une
molécule extrêmement volatile, l'extraction a donc été effectuée au pentane et non dans
l'hexane, et l'évaporateur rotatif n'a pas été utilisé jusqu'à évaporation totale ; mais malgré ces
précautions le fluorostyrène a semblé s'évaporer plus vite que le pentane.
Une réaction de Heck a été essayée sur cette solution de fluorostyrène (Schéma 42) ; en effet,
malgré le mél~nge d'isomères, il pourrait être observé la consommation préférentielle de l'un
d'eux. Les conditions de Fu optimisées ont été utilisées avec la bromoacétophénone 4.49 (cf
composé 3.1 O-Br) :
< < -~
+
F
4.2 (1,5 éq.) (8 % dans le pentane)
Brn ~o
4.49
Pd2dba3 (3 mol 0/0) HPtBU3BF 4 (6 mol 0/0)
CY2NMe (1,5 éq) )( .
dioxane, 50 oC, 23 h
Schéma 42. Conditions de Heck appliquées au ~-fluorostyrène.
Aucune réaction n'a eu lieu.
58
Des molécules ayant des masses moléculaires plus élevées devront être synthétisées lorsqu'une
méthode sélective de formation de fluorostyrène ayant un~ grande pureté géométrique aura été
trouvée.
59
5. Synthèse boroniques
de fluorostyrènes à partir d'esters
Une autre méthode pour activer la liaison carbone-bore serait la formation d'esters boroniques:
Les esters boroniques sont très utilisés en synthèse organique; stables à l'air et peu sensibles à
l'humidifé, leur hydrolyse est d'autant plus lente qu'ils sont encombrés. De plus, contrairement
aux acides boroniques, ils ne forment pas de dimères et leur concentration en solution est donc
parfaitement connue. 66b Ils sont employés pour des réactions de Suzuki ou encore des réactions
avec des composés carbonylés. 67 Comme les acides boroniques, l'orbitale vacante sur l'atome
de bore permet une attaque facile de divers nucléophiles.
5. 1 Synthèse des esters ~oroniques
Divers esters boroniques vont être synthétisés pour explorer leur réactivité face à des réactions
de fluoration; ces synthèses doivent résulter en des produits stéréochimiquement purs, car la
géométrie des composés employés conditionne celle des produits fluorés qu'on espère obtenir.
5.1.1 Estérification de J'acide styryJboronique
La synthèse de l'acide styrylboronique 5.1 (cf composé 4.25) étant facile et maîtrisée, le moyen le
plus simple pour obtenir les esters correspondants est son estérification. 68
Différents diols ont été essayés (Tableau 12).
Dans le cas de l'utilisation du 2-méthyl-pentane-2,4-diol 5.2a, lors de la purification par
chromatographie sur colonne, 2 °10 de triéthylamine ont été ajoutés à l'éluant pour éviter une
éventuelle hydrolyse de l'ester formé. Il en a résulté des rendements de 89 à 99 °10 (entrée 1).
L'estérification avec l'éthylène glycol 5.2b a été pr?blématique (entrée 2) : malgré la présence
évidente du produit désiré sur le spectre RMN 1 H, il n'a pas été possible de l'isoler ; le seul
produit pouvant être élué de la colonne chromatographique était le diol excédentaire, après
augmentation progressive de la polarité de l'éluant.
La purification sur alumine basique a alors été essayée, et il en a résulté un rendement de 92 °10,
malheureusement non reproductible.
60
L'utilisation de pinacol 5.2c a permis d'obtenir le produit désiré très facilement, après une
chromatographie sur colonne à 2 010 de triéthylamine, avec un rendement de 91 010 (entrée 3).
Tableau 12. Synthèse d'esters boroniques par estérification de l'acide styrylboronique 5.1.
Ph~B(OHh +
5.1
Entrée
2
3
4
diol 10 éq.
5.2
Diol
OH OH
~ 5.2a
HO~OH 5.2b
HO OH
--K-5.2c
(Y0H ~OH
5.2d
toluène 115 oC, 19 h
Rendement isolé
89 - 99 010
0- 92 °/0
91 010
0 010
5.3
Le catéchol 5.2d a aussi été utilisé (entrée 4), mais les mêmes problèmes qu'avec l'éthylène
glycol ont été rencontrés: spectre RMN 1 H du produit brut corres·pondant au produit désiré, mais
impossibilité d'isoler le produit, même en utilisant de l'alumine basique.
Une nouvelle procédure a donc été essayée pour éventuellement permettre l'accès au deux
esters boroniques posant problème ; elle consiste à mélanger les réactifs en proportions
équimolaires, avec 1 équivalent de MgS04 pour absorber l'eau formée et ainsi éviter l'hydrolyse
in situ du produit.69 Le traitement de la réaction consiste alors en une filtration et concentration de
la solution. Cette procédure est d'autant plus facile que le solvant a été changé pour de l'éther,
nettement plus volatil (Tableau 13).
L'éthylène glycol a mené à un rendement de 87 °/0 après simple filtration (entrée 1) tandis que les
rendements obtenus avec le pinacol peuvent être quantitatifs (entrée 2) ; cette méthode est donc
61
extrêmement avantageuse, car elle évite d'avoir à faire une colonne et permet d'obtenir les
molécules désirées avec une très bonne pureté.
Tableau 13. Synthèse d'esters boroniques par une méthode d'estérification de l'acide styrylboronique 5.1 différente.
Entrée
2
3
diel (1 éq.) MgS04 (1 éq.)
Et20 t. p., 17-19 h
Diol
OH~OH 5.2b
HO HO
K 5.2c
cc~ OH
ô OH 5.2d
Rendement
87 0/0
94 - 100 0/0
49 0/0
Le cas du catéchol a été différent ; après concentration, le spectre RMN 1 H présentait encore
nettement du catéchol n'ayant pas réagi. Laissé durant une nuit au réfrigérateur, il a recristallisé,
et a permis d'obtenir le composé désiré avec 49 % de rendement après filtration pour éliminer la
phase liquide qui surnageait au-dessus du solide (entrée 3).
Cette méthode est donc rapide et efficace, cependant elle nécessite d'avoir déjà l'acide
boronique voulu ; comme peu d'acides styrylboroniques sont commerciaux, cette procédure ne
permettra pas d'obtenir beaucoup d'esters boroniques différents, ayant des groupements
supplémentaires sur le cycle aro~atique par exemple.
5. 1.2 Par réaction de Heck
La réaction de Heck qui avait permis d'obtenir le 4,4,6-triméthyl-2-styryl-1 ,3,2-dioxaborinane 4.23
à partir du 4,4,6-triméthyl-2-vinyl-1 ,3,2-dioxaborolane 5.4 (cf § 4.1.1) a été menée avec un iodure
d'aryle différent (Schéma 43).70
62
5.4 1,2 éq.
+ l--O-oMe
5.5
Pd(OAc)2 (5 mol 0/0) PPh3 (15 mol 0/0) AgOAc (1 éq.) nBU3N (1,2 éq.)
toluène, 110 oC, 24 h •
Me~
V-5.6
Schéma 43. Synthèse d'un acide boronique par réaction de Heck . .
Alors que la publication décrit un rendement de 69 %, le spectre RMN 1H obtenu ne présentait
pas les pics caractéristiques du produit attendu, malgré une consommation totale du 4 ,4 ,6-
triméthyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane 5.4. Cette réaction n'a donc pas été essayée sur d'autres
substrats.
5. 1.3 Par réaction "de Wittig puis bory/ation
Une grande variété de vinylboronates peuvent être obtenus par borylation déhydrogénative de
composés vinyliques, ainsi que Murata et Masuda ont rapporté récemment (Schéma 44).71
~R
5.7
[Rh(cod)CI12 (1 mol 0/0) HBpin
toluène t. p. 4 h
R = 4-MeOC6H4, tBu, ferrocényle, ...
• PinB~R + PinB~R +
5.8 5.9
Schéma 44. Borylation déhydrogénative de composés styryliques.
R
PinB~ 5.10
Les ratios de produits résultant d'une hydroboration sont minimes dans le cas des aryles, alors
qu'ils sont majoritaires quand le fragment -R est un alcane ou un alcène. Le cycle catalytique
proposé explique la nécessité d'utiliser deux équivalents du composé styrylique à boryler (Figure
20).
63
R~ o~ H-S o (
R~Bpin H-M-Bpln
R
tM-BP~~ .... __ ~~.-/" .H ' R~ Bpin
" , 8pln
R~ Bpin
Figure 20. Cycle catalytique proposé pour la borylation déhydrogénative.
Les vinylarènes de départ peuvent être facilement accessibles par réaction de Wittig sur les
aldéhydes correspondants, ce qui permet de synthétiser de nombreux substrats différents.
Le réactif de Wittig est simplement synthétisé en faisant réagir mole à mole de la
triphénylphosphine avec de l'iodométhane (Schéma 45).
CH31 (1 éq.) PPh3 • CH3PPh31 5.11 toluène, t. p., 3 h 5.2
Schéma 45. Synthèse du réactif de Wittig.
Cette réaction, décrite avec 51 % de rendement,72 nous a donné le produit voulu avec 47 à 62 0/0
de rendement suivant les expériences.
La réaction de Wittig est alors effectuée selon une procédure de la littérature utilisant le tert
butoxyde de potassium comme base (Schéma 46).73
tSuOK
5.13
+ + O~ < }-OMe 5.14a
Et20 reflux, 2 h
--------------.. \ < }-OMe 5.8a
Schéma 46. Tentative de réaction de Wittig sur l'anisaldéhyde.
64
Cette réaction a échoué, probablement à cause de la base qui n'était pas vraiment anhydre.
L'expérience est tentée à nouveau avec du LHMDS, et dans le THF : on voit alors clairement la
consommation totale de l'aldéhyde de départ. Cette procédure est maintenue pour effectuer cette
transformation sur différents aldéhydes (Tableau 14).
Tableau 14. Réaction de Wittig sur divers aldéhydes.
Entrée
2
3a
4
1. LHMDS (1 éq.) THF, t. p., 1 h
2. 0 'LR 5.14
(0,9 éq.) 45 oC, 1 h
-R
4-MeOC6H4
a
4-Me02CC6H4
b
2-MeC6H4
c
2-Napht
d
a chauffage à 45 oC pendant 2 h
~R 5.7
Rendement
88 à> 99 0/0
75 à > 99 0/0
84 0/0
84 à> 99 0/0
L'anisaldéhyde 5.14a a donné le composé désiré, après chromatographie sur colonne, avec des
rendements pouvant être quantitatifs (entrée 1) ; il a été de même lors de l'utilisation du méthyl 4-
formylbenzoate 5.14b (entrée 2) avec des rendements allant de 75 à plus de 99 0/0.
Dans le cas de l'o-tolualdéhyde 5.14c, lors d'une première tentative dans les conditions
habituelles, le produit de départ n'a pas réagi. Le temps de chauffage a alors été allongé ; le
65
spectre RMN du brut réactionnel montrait une conversion totale. La purification n'ayant pas été
faite i.mmédiatement, l'oxyde de triphénylphosphine formé durant la réaction a cristallisé durant la
nuit; le produit a alors été filtré puis isolé par chromatographie sur colonne de silice. " en a
résulté un rendement de 41 °10 ; lors d'un autre essai, avec chromatographie immédiatement
après la prise du spectre RMN, le rendement était de 84 °10.
L'utilisation du 2-naphtaldéhyde 5.14d a permis d'obtenir le vinyle correspondant 5.7d avec de 84
à plus de 99 °10 de rendement suivant les expériences.
La borylation des différents substrats précédemment synthétisés a donc pu être menée (Tableau
15).
Tableau 15. Borylation catalysée au rhodium des différents styryles.
HBPin (0,5 éq.)
~R [Rh( cod)CI12 (1 mol 010)
PinB~R ., 5.7 5.8
Entrée -R Temps (h) Température Solvant Résultat
4-MeOC6H4 4 t. p. toluène 46 °10
2 4-MeC6H4 17 t. p. toluène 36 °10 conversion
3 4-MeOC6H4 14 40 oC dioxane 50 % conversion
4 4-Me02CC6H4 18 t. p. dioxane 25 °10, mauvaise pureté
5 2-Napht 4 t. p. toluène Aucune conversion
6 2-Napht 17 t. p. dioxane ?
Dans le cas du 4-méthoxystyrène, une première réaction à t. p. pendant 4 h (entrée 1) a donné
une conversion de 50 °10 seulement. La purification par chromatographie sur colonne a permis de
s'affranchir du 4-méthoxystyrène résiduel; la fraction suivante contenait, outre le produit désiré,
une impureté semblant être manifestement le méthoxystyrène hydrogéné, représentant 25 °10 du
mélange (calculé par intégration des signaux des groupements méthyle). Le reste de ce produit
avait été éliminé en même temps que le vinyle résiduel. On a pu alors évaluer le rendement de la
réaction à 36 °10 environ.
La réaction a alors été réitérée en laissant la réaction se poursuivre durant 17 h (entrée 2) ; la
conversion était de 57 °10. À nouveau, il n'a pas été possible de séparer totalement le produit
désiré du sous-produit de la réaction.
66
Un chauffage de la réaction à 40 oC a alors été fait, de même qu'un changement de solvant
consistant à remplacer le toluène pour du dioxane (entrée 3). La conversion a été de 49 °/0 et on
a pu également observer des pics supplémentaires ne provenant pas d'une hydroboration (en
particulier un singulet à 6,14 ppm).
L'acétate de 4-vinylphényle 5.7b a peu réagi après 4 h à température ambiante: la conversion a
été déterminée par RMN 1H à 13 °/0. La chromatographie sur colonne a permis d'isoler plusieurs
fractions de produit aux puretés variables, contenant les différents composés - produit de départ
5.7b, produit désiré 5.8b et 4-éthylbenzoate de méthyle. Cette réaction n'a pas été reprise à
haute température. La publication de référence rapporte ici 86 °/0 de rendement.
Dans le cas du 2-vinylnaphthalène on n 'a observé aucune conversion après 4 h ; l'allongement
du temps de réaction à 17 h permet 20 °/0 de transformation du styrène de départ (entré~s 5 et 6)
po~ r un rendement isolé de 15°/0.
La difficulté à reproduire les rendements rapportés mais surtout les problèmes de purification
nous ont menés à explorer une autre voie de synthèse d'esters boroniques.
5. 1.4 Par métathèse
La métathèse d'oléfines est une réaction constituant une utilisation spectaculaire des carbènes,
généralement de ruthénium ou de molybdène, résultant globalement en l'échange de
substituants sur des alcènes; elle est très utilisée en synthèse, par exemple pour synthétiser des
macrolactames74 ou encore faire des ouvertures de cycle asymétriques.75
La métathèse offre donc une alternative aux méthodes de synthèse de vinylboronates décrites
plus haut. Le partenaire de couplage, le 4,4,5,5-tétraméthyl-2-propényl-1 ,3,2-dioxaborolane 5.18
est obtenu par Grubbs76 à partir de triméthylborate 5.15, en 3 étapes (Schéma 47).
B(OMe)3
5.15
1. BrMg~ 5.16
(1,25 éq.) [l Et20 , -78 oC, 1 h B(OH)2 pinacol ------..~ ~ ------..
2. HCI 30 %, 0 oC, 30 min)' Et20, t . p., 18 h
5.17
Schéma 47. Synthèse du partenaire de couplage pour la métathèse.
5.18
67
L'acide boronique 5.17 ne peut être isolé dans des rendements supérieurs à 10 à 20 010 ; de plus
les produits d'une métathèse avec ce composé engendrent souvent des trimérisations, ce qui
rend leur isolation difficile; d'où l'estérification sans purification préalable autre qu'une extraction.
Une première tentative utilisant, pour l'estérification, quelques tamis moléculaires et 1,5
équivalents de pinacol a retourné un spectre RMN 1H simple mais ne contenant aucun des
signaux attendus; la procédure d'estérification a donc été modifiée par rapport aux indications de
Grubbs, pour utiliser la même que précédemment utilisée pour estérifier l'acide styrylboronique,
soit 1 équivalent de pinacol en présence d'environ 1 à 1,5 équivalents de MgS04 .
On obtient après chromatographie sur colonne de 53 à 79 010 de rendement sur une échelle de 2
à 5 mmol tandis que Grubbs avait 80 010 sur 40 mmol.
Trois différents substrats ont alors été engagés dans la métathèse d'oléfines avec le 4,4,5,5-
tétraméthyl-2-propényl-1 ,3,2-dioxaborolane 5.18, par chauffage à reflux des 2 substrats en
proportions équimolaires dans le dichlorométhane en présence du catalyseur (Tableau 16).
Tableau 16. Métathèse sur divers composés vinyliques.
~X< 8-0 + ~R
~ 5.7
5.18
Entrée
2
3
Cat. de Grubbs Il (5 mol%)
catalyseur de Grubbs Il :
1\ MeS-NyN-Mes
CI/R u~
CI" PCyfh
R Rendement
4-MeOPh n. d.
4-C02MePh
2-Napht
580/0
700/0
•
R
~X< 8-0
~
5.8
Avec le 4-méthoxystyrène 5.7a, la RMN 1H du brut réactionnel semblait très satisfaisante et le
mélange a été directement engagé dans une fluoration (voir § 5.2). La pureté n'était cependant
pas parfaite, en raison des intégrations des signaux aromatiques un peu supérieures à ce qu'on
68
attendait, et la présence quelques signaux de faible intensité additionnels à ceux du produit
désiré.
En utilisant de l'acétate de 4-vinylphényle 5.7b, même après chromatographie sur colonne, un
problème similaire à précédemment a été retrouvé: 2 signaux indésirables sont observés dans la
région aromatique ; de plus, le signal du groupement méthyle était doublé, sans que le signal
additionnel, plus petit, soit celui du styrène de départ. Le rendement de cette fraction impure était
d'environ 58 010.
Le 2-naphtylvinyle 5.7d a donné un très bon résultat: 70 % de rendement après chromatographie
sur colonne, pour un produit d'une bonne pureté.
Cette réaction a été faite à nouveau en ajoutant du DMSO à la fin de la réaction32 pour permettre
une purification encore plus facile; au contraire, la chromatographie sur colonne n'a donné que
des fractions impures, résultant en un produit inutilisable.
5.1.5 Synthèse d'esters boroniques cis
" existe de multiples stratégies pour synthétiser de façon sélective l'isomère cis des acides et
esters boroniques précédemment synthétisés.
Une hydrogénation de l'alcyne correspondant donne des sélectivités pouvant être totales ainsi
que des rendements excellents.77
L'utilisation de composés de zirconium a permis au groupe de Srebnik d'obtenir des esters
alcénylboroniques totalement purs isomériquement.78 " s'agit, au départ d'esters
alcynylboroniques, d'effectuer une hydrozirconation par le réactif de Schwartz, suivie d'une
hydrolyse.
Une autre méthode a été initialement choisie, soit l'hydroboration de l'alcyne catalysée par du
rhodium.
5.1.5.1 Hydroboration catalysée par le rhodium
La trans-hydroboration d'alcynes catalysée par le rhodium a été étudiée en particulier par le
groupe de Miyaura; en présence de [Rh(cod)Clh et d'une phosphine (piPr3 ou PCY3), divers
alcynes ont pu être hydroborés avec des rendements bons à excellents, par du pinacolborane ou
69
du catécholborane. Dans ce dernier cas, une transestérification par du pinacol permet d'obtenir
l'alcénylboronate vOUIU. 79
La procédure a été appliquée au phénylacétylène, ainsi qu'au naphtylacétylène. Ce dernier
n'étant pas commercial, sa synthèse a été effectuée selon lE? protocole déjà utilisé pour lep
méthoxyphénylacétylène (cf § 4.3.1) : un composé haloaromatique, ici un halonaphtalène 5.19,
est couplé avec du bromure d'éthynylmanésium 5.20 en présence de palladium (Schéma 48).
Napht-X
5.19
+ == MgBr
5.20 THF, t . p., 48 h
Schéma 48. Synthèse de l'éthynylnapthalène.
== Napht
5.21
Lors de l'utilisation de 2-bromonaphtalène 5.19a, le rendement n'a été que de 8 % '; en réitérant
la réaction avec du 1-iodonaphtalène, le 1-éthynylnaphthalène 5.21 b a été obtenu avec 60 % de
rendement.
Les hydroborations ont alors été faites (Tableau 17).
Tableau 17. Synthèse d'esters boroniques cis par hydroboration d'alcynes.
1. HBPin (1 éq.) Et3N (5 éq.)
[Rh(cod)Clh PCY3 cyclohexane, t. p. , 30 min R BPin 5.22 + 5.23 ..
1,5 mol% 6 mol% 2. R == \ 1
(1,2 éq.) 5.24 t. p., 1 h
Entrée -R Ratio cis/trans Rendement
1-Napht 56: 44 > 99 0/0
2 Ph 40: 60
Dans le cas de du 1-éthynylnaphtalène, on a pu enrichir les fractions car les isomères n'avaient
pas tout à fait le même Rf. La première ,fraction de produit récupérée, ne montrant qu'une seule
tache sur la CCM, était un mélange cis/trans de 56 : 44 ; la 2ème fraction, très peu importante, et
dont la révélation UV montrait 2 spots, était un mélange 19 : 81. Ces produits n'ayant jamais été
synthétisés à notre connaissance, l'attribution des signaux s'est faite par comparaison avec des
molécules similaires.80
70
Dans le cas du phénylacétylène, le ratio cis/trans observé était de 40 : 60 alors qu'on attendait
99 : 1. Le rendement n'a pas été déterminé, la purification n'ayant pas été faite devant ce
résultat.
La procédure impliquant le catécholborane plutôt que le pinacolborane,. suivie d'une
transestérification, a alors été essayée (Schéma 49).
[Rh( cod)Clh PCY3 5.22 + 5.23
1,5 mol 0/0' 6 mol%
1. HBCat (1 éq.) Et3N (5 éq.) cyclohexane, t. p., 30 min
2. R -(1 ,2 éq.) t. p., 1 h 3. pinacol t. p. , 18 h
R BPin \ 1
5.24
Schéma 49. Synthèse d'esters boroniques cis par hydroboration et transestérification.
Pour le phénylacétylène, le spectre RMN 1 H présentait des pics de protons éthyléniques mais les
déplacements ne correspondaient pas tout à fait avec les déplacements théoriques. Malgré la
présence sur la CCM de nombreux spots (la plupart très faibles), une chromatographie sur
colonne n'a permis d'isoler qu'un produit, qui ne présentait aucun proton dans la zone désirée.
La réaction a également été tentée sur le 5-phénylpentyne, mais la RMN du produit brut montrait
un ratio identique de produits ~1 et f8 ainsi qu'une grande quantité de produits secondaires.
5.1.5.2 Hydroboration de bromoalcynes
À partir de 1-bromoalcynes, par réaction avec un complexe de dibromoborane-diméthylsulfide
5.26 puis avec un alcool, le groupe de Brown82 a synthétisé des esters (Z)-1-bromo-1-
alkénylboroniques 5.27 ; l'ajout de KIPBH, ou KHB(Oiprh ,83 à ces derniers a permis la formation
d'esters boroniques (Z) (Schéma 50).
R Br 5.25
1. HBBr2·SMe2 5.26
2. R'OH
R = Bu, ipr, cyclohexyle, ... R'OH = pinacol, éthylène glycol, ...
R Br
>==< KIPBH
R B(OR'h \ 1
H B(OR')2
5.27 5.28
Schéma 50. Synthèse d'esters boroniques cis au départ de bromoalcynes.
71
L'application de ce protocole aux substrats visés, soit avec des groupements naphtyle et
benzène diversement substitués, a été tentée; le schéma général de la séquence réactionnelle
est le suivant:
R
NBS (1,1 éq.) AgN03 (0,1 éq.)
--------------~. R-----Br acétone, t. p., 3 h
5.25
R BPin ~
5.32
KIPBH (1 éq.) R Br
"==< BPin Et20, t. p., 30 min
pinacol (1 éq.) MgS04 (1 éq.)
Et20, t. p., 18 h
R Br
"==< BBr2·SMe2
5.29
R Br
"==< B(OHh
5.31 5.30
Schéma 51. Schéma de synthèse d'esters boroniques cis à partir de bromoalcynes.
La synthèse du KI P8H 5.34 est faite sous azote et directement transféré dans un flacon en verre
scellé (Schéma 52). Le protocole préconise l'utilisation de 2 équivalents de KH, ce qui permet de
transférer la quantité n'ayant pas réagi dans la bouteille de stockage; en effet cette solution est
stable à t. p. plusieurs mois si elle est gardée sur un excès de KH.
B(OiPrh
5.33
KH (2 éq.) ------... KBH(OiPrh
THF, 2 h, t. p. 5.34
Schéma 52. Synthèse du KIPBH.
Trois alcynes ont été retenus: le phénylacétylène, le 5-phénylpentyne ainsi que le 2-
naphtyléthylène.
La synthèse de ce dernier au départ du bromoalcyne correspondant impliquait de passer par le
triméthyl(2-naphthyléthynyl)silane 5.36 ; pour cela, le 2-bromonaphtalène 5.19a a été couplé au
triméthylacétylène 5.35 en présence de Pd(PPh3)4 et d'iodure de cuivre. L'utilisation d'uri excès
de triéthylamine a permis d'en constituer le solvant de la réaction (Schéma 53).84
~ ~Br
5.19a
+ - TMS
5.35 1,5 éq.
PdCI2(PPh3)4 (4,5 mol%») Cul (5 molO/o) Et3N (30 éq.)
t. p., 19 h
Schéma 53. Synthèse du triméthyl(2-naphthyléthynyl)silane.
72
5.36
Le produit obtenu après chromatographie sur colonne, une huile noire, a été engagé dans la
réaction suivante, qui consistait à hydrolyser le lien C-Si en milieu basique (Schéma 54).
KOH (2 éq.) dans MeOH
5.36 5.37
Schéma 54. Synthèse du 2-naphthylacétylène.
Après purification, le produit attendu a été obtenu avec un rendement global de 90 % sur les 2
étapes (70 % d'après la publication).
La synthèse des 1-bromoalcynes au départ d'alcynes terminaux se fait simplement avec duNBS
en présence d'une quantité catalytique de nitrate d'argent (Schéma 55).85
NBS (1,1 éq.) AgN03 (0,1 éq.)
R 3.19
---------... R---Br acétone, t. p., 3 h 5.25
R = Ph, 2-Napht, Ph(CH2b
Schéma 55. Synthèse de bromoalcènes.
Ces conditions réactionnelles ont été appliquées à 3 différents alcynes, mais ils ont été
directement engagés dans la réaction suivante sans détermination du rendement (Schéma 56).
R---Br
5.25
1. HBBr2·SMe2 (1 éq.) CH2CI2 t. p., 20 h 2. H20,' 0 oC, 20 min
3. pinacol (1 éq.) MgS04 (1 éq.) Et20, t. p. , 18 h 4. KIPBH (1 éq.) Et20, t. p., 30 min
R = Ph, 2-Napht, Ph(CH2)3
R BPin \ 1
5.32
Schéma 56. Synthèse des esters boroniques au départ d'alcynes bromés.
73
Des RMN des différents produits ont été effectuées, mais leur interprétation était d'autant plus
difficile que les produits correspondants ne sont pas décrits dans la littérature. Le protocole a été
donc poursuivi sur les produits bruts jusqu'à la fin du protocole (Tableau 18).
Tableau 18. Rendements obtenus lors de la synthèse d'esters boroniques cis.
Entrée -R Rendementa
2-Napht a
2 Ph
n. d. b
3 Ph(CH2h 58 010 c
a n.d. :' non déterminé
Lors de l'application de la séquence au 2-naphtylacétylène, la RMN montrait un brut réactionnel
n'ayant aucun des 2 signaux attendus soit pour un composé cis, soit même pour une fraction de
composé trans.
Dans le cas du phénylacétylène, plusieurs doublets étaient difficilement attribuables mais les
isomères cis et trans étaient présents dans le mélange dans des proportions de 20 : 80. Aucune
purification n'a été faite sur ce brut réactionnel.
Le phénylpentyne a été utilisé car la publication, sans donner de détails, n'employait que des
alcynes ,ayant une chaîne aliphatique. Il en a résulté la synthèse du boronate désiré 5.32c ayant
à 100 010 une configuration Z. En particulier dans ce cas, lors de l'addition du KIPBH, la solution
devenait turbide, témoin de la formation de KBr.
74
L'analyse en GC-MS a bien détecté le pic de notre produit + NH4+. On a donc obtenu le composé
désiré avec 500/0 de rendement sur 5 étapes.
5.2 Fluoration
5.2. 1 (E)-4,4,6-triméthyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborinane
De même que pour la fluoration de l'acide styrylboronique (cf § 4.3.2) , l'ester a été activé par la
présence d'une base nucléophile. De nombreux paramètres ont été variés pour permettre de
déterminer les conditions permettant la meilleure sélectivité (Tableau 19).
Tableau 19. Conditions testées pour la fluoration du (E)-4,4,6-triméthyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborinane.
Ph
~ y 5.3a
Entrée Température Base
t. p. EhN 1 éq.
2 60 oC EhN 1 éq.
3a 60 oC MeONa 0,1 éq.
4a 60 oC MeONa 1 éq.
5b 60 oC MeONa 0,1 éq.
6a 60 oC tBuOK 0,1 éq.
_ a concentration de la base: 0,5 M b concentration de MeONa : 1,5 M
base SelectFluor® (1,2 éq.)
Solvant Temps
(h)
THF/CH3CN 16
1 : 2
THF/CH3CN 23
1 : 2
CH3CN 18
CH3CN 18
CH3CN 15
CH3CN 15
C déterminé par intégration des signaux en RMN 19F
Ph \ tz,
F 5.2
Ratio Conversion cis/transc
1 : 1 env. a 0/0
1 : 1 15 % (styrène)
1,8 : 1 71 0/0
1,4 : 1 75 % (styrène
20 0/0)
2,6: 1 100 0/0
(impuretés)
2,3: 1 100 0/0
(impuretés)
Effectuer la réaction à -température ambiante a donné une conversion si -faible que seule la RMN
19F nous indiquait qu'il n'y avait pas que du produit de départ dans le liquide obtenu. En effet, le
75
spectre de RMN 1 H ne décrivait que le (E)-4,4,6-triméthyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborinane 5.3a. Les
deux isomères ont été obtenus en proportions 1 : 1 environ (entrée 1).
A reflux (entrée 2), le même problème a surgi: le fluorostyrène n'a pas été détecté en RMN 1 H ;
le ratio entre le produit de départ résiduel et le styrène formé était de 85 : 15. La réaction n'a
montré aucune sélectivité au niveau de la géométrie des fluorostyrènes.
Cette réaction a. été refaite avec MeONa 0,5 M comme activant ; par erreur, seulement 0,1
équivalent de base a été utilisé (entrée 3). La conversion a été de 71 010 ; il n'y a pas eu formation
de styrène et le ratio des fluorostyrènes était de 1,8 : 1 (cis/trans).
Un essai avec 1 équivalent de base a retourné une quantité conséquente de styrène, en plus du
fluorostyrène et du produit de départ dont la conversion ne semble pas vraiment meilleure que
précédemment. De plus, le ratio des fluorostyrènes n'est que de 1,4 : 1 (cis/trans). (entrée 4)
En jouant sur la concentration de la base et en utilisant MeONa 1,5 M plutôt que 0,5 M, la
conversion a été totale mais plus d'impuretés ont été formées: de nombreux pics en RMN 1 H
étaient difficiles à attribuer. Le ratio cis/trans était de 2,6 : 1, ce qui augmente encore la sélectivité
sans la rendre vraiment assez élevée pour nos besoins.
L'ajout de NaOMe en quantité catalytique est donc préférable; à priori il était cependant attendu
que ce composé soit consommé de façon stoeichiométrique (Schéma 57).
Ph
~ y NaOMe SelectFluor® MeO , y Ph
+ ~ F
Schéma 57. Mécanisme attendu de la fluoration électrophile d'esters boroniques activés par le méthoxyde de sodium.
Cependant une grande quantité de méthanol est présente dans le milieu, ce qui peut générer des
anions méthoxyde supplémentaires, par perte d'un proton. Même si cet équilibre entre le
méthanol et le méthoxyde est peu avancé, dans le cas où NaOMe a été ajouté de façon
stoeichiométrique, la quantité de méthanol devient vraiment importante, et la concentration des
protons dans le milieu réactionnel pourrait devenir suffisante pour entrer en compétition avec les
ions F+, d'où la formation d'une certaine quantité de styrène.
76
L'utilisation d'une autre base, tBuOK dans tBuOH à une concentration de 0,5 M, le résultat a été
similaire à celu i obtenu avec MeONa 1,5 M : conversion totale, beaucoup de pics inconnus en
RMN, et un ratio de fluorostyrènes Gis/trans de 2,3 : 1.
5.2.2 (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane:
Devant les résultats précédents, la réactivité du substrat suivant n'a pas été étudiée en présence
de triéthylamine, ni face à des quantités stoeichiométriques de base (Tableau 20).
Tableau 20. Conditions testées pour la fluoration du (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane.
Ph
~
~ 5.3c
base (0,1 éq.) SelectFluor® (1 ,2 éq.) Ph
'--~ F
5.2
Entrée Base, conc. Ratio Gis/trans Conversion
2
MeONa 0,5 M
tBuOK 0,5 M
2,5 : 1
3,2 : 1
58 %
66 %
La fluoration en présence de MeONa 0,5 M a donné une conversion d'environ 60 %, avec un
ratio cis/trans de 2,5 : 1 (entrée 1).
Avec tBuOK dans tBuOH 0.5 M on a obtenu un ratio Gis/trans de 3,2 : 1, ce~ qui constituait le
meilleur résultat obtenu à ce niveau des expériences. Le produit de départ résiduel lors de cette
expérience était encore présent en grande quantité; cependant, l'évaporation après extraction
avait été · relativement longue. Or le fluorostyrène est un produit très volatil, le ratio qu'il forme
avec le produit de départ a donc pu être faussé et la conversion pourrait donc être plus élevée
qu'on ne le croit (entrée 2).
5.2.3 (E)-2-styrylbenzo[ d][1 ,3,2]dioxaborole
Ce substrat a été sommairement étudié en présence de 2 bases différentes (Tableau 21).
Tableau 21. Conditions testées pour la fluoration du (E)-2-styrylbenzo[d][1 ,3,2]dioxaborole. Ph
~ B-O d'6
5.3d
base (0,1 éq.) SelectFluor® (1,2 éq.)
Entrée Base, conc. Ratio Gis/trans
2
MeONa 0,5 M
tBuOK 0,5 M
1 : 1
1,1 : 1
Ph • \ \
F 5.2
Conversion
100 % (styrène)
100 % (styrène)
77
Pour chacune des deux expériences, la conversion a été totale, pour ne former pratiquement que
du styrène. Les fluorostyrènes ont été formés de façon non sélective.
5.2.4 (E)-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane
Tableau 22. Conditions testées pour la fluoration du (E)-2-styryl-1 ,3,2-dioxaborolane.
Ph
~ B-O
d~ 5.3b
base SelectFluor® (1,2 éq.)
• Ph
\ \ F
5.2
Entrée Base, conc. Ratio Gis/trans Conversion
2
MeONa 0,5 M
tBuOK 0,5 M
2,6: 1
2,5: 1
100 % (styrène 21 0/0)
100 % (styrène 23 0/0)
Dans le cas du (E)-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane, les deux seules conditions testées étaient à
nouveau avec chacune des 2 bases de concentration 0,5 M ; dans le cas de MeONa, la
conversion a été totale, et le ratio de fluorostyrènes Gis/trans de 2,6 : 1. Cependant, du styrène a
été formé dans une proportion relative aux fluorostyrènes de 21 : 79.
Pour tBuOK, la conversion a également été totale, et le ratio de fluorostyrènes était de 2,5 : 1
Gis/trans. Le styrène a été formé dans une proportion similaire, de 23 : 77.
5.2.5 [(E)-2-napthtyléthenyl]-4,4,5,5,-tétraméthyl-1,2,3-
dioxaborolane
78
Le composé 2-naphtylique a été brièvement étudié en présence de méthoxyde de
sodium (Schéma 58).
5.7d
MeONa 0,5 M (0,1 éq.) SelectFluor® (1 ,2 éq.)
..
5.38
Schéma 58. Fluoration du [(E)-2-naphtyléthenyl]-4,4,5,5,-tétraméthyl-1 ,2,3-dioxaborolane.
La RMN 19F du brut réactionnel présentait une quantité élevée de signaux. Une chromatographie
sur,colonne a permis d'isoler 3 produits, les 2 premiers n'avaient pas de signal en fluor, le dernier
présentait à nouveau une «forêt» de pics de -125 à -129 ppm. L'attribution des pics, et donc la
détermination du ratio des isomères formés, a donc été impossible.
5.2.6 (E)-2-( 4-métho~ystyryl)-4,4,5,5-tétraméth yl-1, 3,2-
dioxaborolane
Ce substrat a été soumis aux mêmes conditions que le précédent (Schéma 59).
5.7a
MeONa 0,5 M (0,1 éq.) SelectFluor® (1,2 éq.)
.. Mett
-\ F
5.39
Schéma 59. Fluoration du (E)-2-( 4-méthoxystyryl)-4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolane.
79
La conversion a été totale, mais les produits formés étaient difficiles à déterminer ; le
méthoxystyrène ne semble pas avoir été formé. En RMN 19F les signaux étaient nombreux et
bien définis -des doublets dédoublés- et ceux du produit désiré représentaient les pics les plus
faibles. 86 Après purification par chromatographie sur colonne, l'analyse par RMN a donné un
spectre 19F ne comportant plus, outre ceux attendus, qu'un signal à -124 ppm. Celui-ci pourrait
résulter d'une fluoration sur le cycle aromatique. 8? Les deux .isomères ont été obtenus avec un
ratio cis/trans de 3,4: 1. En RMN 1 H, les signaux étaient toujours très nombreux et se
superposant, rendant impossible leur attribution.
5.2.7 (E)-méthyl 4-(2-( 4,4,5,5-tétraméthyl-1 , 3,2-dioxaborolan) vin yi)
benzoate
5.7b
MeONa 0,5 M (0,1 éq.) SelectFluor® (1,2 éq.)
Me02~
-\ F
5.40
Schéma 60. Fluoration du (E)-méthyl 4-(2-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2: . dioxaborolan)vinyl)benzoate.
Dans le cas du composé 5.45, la RMN a révélé une conversion faible ; on y a observé la
présence de pics aromatiques supplémentaires inconnus, qui ne pouvaient être ceux des
fluorostyrènes, car les signaux éthyléniques correspondants ne pouvaient être détectés. La RMN
19F indiquait un ratio cis/trans 1,3 : 1.
5.2.8 Conclusion sur les premières fluorations
Aucune condition suffisamment sélective n'a pu être trouvée lors de ces expéri~nces, le meilleur
ratio atteint étant de 3,4 : 1, ce qui est encore trè's loin d'une pureté géométrique convenable pour
ensuite opérer une réaction de Heck sur le fluorostyrène obtenu.
Un fait marquant lors de ces expérimentations est le fait que le composé majoritaire est
systématiquement de configuration inverse à celle du produit de départ. Une hypothèse ne peut
être proposée avant une étude plus approfondie de la réactivité des esters boroniques lors de
leur fluoration.
80
5.3 Activation par des organolithiens
L'activation des esters boroniques par MeONa ou tBuOK n'ayant jamais permis des sélectivités
importantes, un autre type d'activation peut être essayé avec l'ajout d'un composé lithié.
Par exemple, ainsi que décrit par Kobayashi,88 dans le cas du couplage entre des bromures cis et
des alcényles organométalliques en présence de nickel, l'utilisation de borates activés
préalablement au méthyllithium permet des rendements excellents lors de réactions à
température ambiante (Schéma 61).
[Ni]
5.42
Schéma 61. Couplage catalysé au nickel d'un ester boronique activé au méthyllithium.
L'activation d'un ester boronique par des organolithiums ou des réactifs de Grignard est une
méthode qui permet, selon les conditions, la formation efficace de l'acide borinique pour une
réaction ultérieure in situ.89
Tableau 23. Conditions réactionnelles testées pour le fluoration du (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane.
5.3e
1. RU (1 éq.) Et20, 15 min, 0 oC
2. SelectFluor® (1,2 éq.) CH3CN, t. p., 45 min
Entrée . R Ratio cis/trans8 Conversion
5.2
Me 1 : 2,7 44 % (styrène < 0,1 0/0)
2 1 : 1 env. 0 0/0
8 déterminé sur la RMN 19F
81
Dans le cas de l'addition de méthyllithium, on obtient une mauvaise conversion, mais une
formation de styrène négligeable: le ratio produit de départlfluorostyrènes était de 56 : 44, avec
moins de 0,1 % de styrène. Les proportions de fluorostyrènes cis et trans ont été inversées par
rapport à l'addition de MeONa ou tSuoK : c'est l'isomère trans qui est majoritaire à 2,7 : 1.
Bien que cela n'ait pas été vérifié, la conversion peut sûrement être améliorée en augmentant les
temps de réaction.
Dans le cas du tbutyllithium, la conversion a semblée nulle: le spectre RMN 1 H est celui du (E)-
4,4,5,5-tétraméthyl-2-styryl-1,3,2-dioxaborolane 5.3c de départ. L'intégration des -très faibles
signaux détectés en RMN 19F semble révéler une absence de sélectivité dans la fluorat ion , .
cependant ce résultat est à prendre avec précautions car le rapport signal/bruit est faible.
Ces résultats mènent à penser que les effets stériques du groupement tert-butyle limitent la
fluoration du styryle: le carbone. lié au bore devient trop inaccessible pour effectuer une
quelconque réaction et est régénéré lorsque la réaction est arrêtée.89
5.4 {Z)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-{5-phényl pent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane
Un seul ester boronique cis a pu être synthétisé, celui-ci ayant une chaîne alkyle sur le motif
vinylique. Il a été soumis à trois conditions de fluoration différentes (Tableau 24).
Tableau 24. Fluoration du (Z)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-(5-phénylpent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane.
--++- SelectFluor (1,2 éq.) 0, /0 CH3CN
~F B ., l,ô
~ 18 h
l,ô 5.32c 5.44
Entrée Réactif Solvant Température Ratio cis/trans Conversion
MeONa 0,5 M (0,1 éq.) CH3CN 60 oC 1,8 : 1 env. 15 0/0
2 MeLi (1 éq.) éther t. p. 2,3: 1 100 % (impuretés)
3 tSuoK 0,5 M (0,1 éq.) CH3CN 60 oC 1,5 : 1 faible
82
La fluoration dans les conditions habituelles, soit 0,1 équivalent de MeONa à 60 oC, a donné une
conversion faible (entrée 1) ; néanmoins on a pu observer en RMN 19F les deux fluorostyrènes
dans des proportions de 1,8: 1 en faveur du composé Gis. Ce produit n'étant pas répertorié,
l'attribution des signaux a été faite par comparaison avec les données pour le 1-fluoro-4-
phénylbutène. 90
Avec du méthyllithium, le ratio Gis/trans a atteint 2,3: 1 ; le spectre ~MN 1 H présentait de
nombreux signaux de faible intensité dans la région éthylénique, mais aucun n'appartenant au
produit de départ ni au styrène. Les fluorostyrènes n'étaient également pas détectables sur ce
spectre et c'est sur le spectre RMN 19F que le ratio a pu être calculé (entrée 2).
L'utilisation de KOtSu a mené à un ratio Gis/trans de1,5 : 1 (entrée 3). Cependant la conversion a
été extrêmement faible; on ne voyait que le produit de départ 5.39c sur le spectre de RMN 1 H.
On peut donc observer ici que quelles que soient les conditions, la configuration préférée est
celle du produit de départ, ce qui n'était pas le cas pour les styryles. Pour explorer davantage la
réactivité de. ce type de substrat, son isomère trans doit également être étudié.
5.4 (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2.-(5-phénylpent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane
Ce substrat est facilement synthétisé selon une procédure publiée par le groupe de
Miyaura (Schéma 62).91
+ HBCat 1.70
0C,3h ~ y -~. 1 °x 2. pinacol, t. p., 18 h ~ ~ 8'0
5.19c 5.45 5.46
Schéma 62. Synthèse du (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-(5-phénylpent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane.
Après colonne, on obtient le produit désiré avec 67 % de rendement sur une échelle de 4 mmol
de produit de départ.
Deux fluorations ont ensuite été menées sur ce substrat (Tableau 25).
83
Tableau 25. Fluoration du (E)-4,4,5,5-tétraméthyl-2-(5-phénylpent-1-ényl)-1 ,3,2-dioxaborolane.
~~/~ SelectFluor (1,2 éq.)
CH3CN
~F I~ 0 )1 I~ 18 h
5.46 5.44
Entrée Réactif Solvant Température Ratio cis/trans Conversion
M~ONa 0,5 M (0,1 éq.) CH3CN 60 oC 1 : 2,9 faible
2 MeLi (1 éq.) éther t. p. 1 : 3 100 °10
Avec le méthoxyde de sodium en quantité catalytique, l'isomère E a été favorisé dans un ratio de
2,9: 1 par rapport à l'autre isomère. La RMN 19F présentait de nombreux autres pics
correspondant à des composés dont la structure n'a pas pu être élucidée. En RMN 1H, le produit
de départ semblait avoir été peu consommé.
Dans le cas de l'utilisation de MeLi, le produit de départ n'apparaissait plus sur les spectres ;
cependant le spectre RMN 19F était relativement encombré. Le ratio cis/trans était de 1 : 3.
Contrairement au styryle, la chaîne aliphatique entraîne une rétention plus neUe de la
configuration du produit de départ.
5.5 Conclusion générale sur les tentatives de synthèse du 13- ' fluorostyrène par fluoration électrophile
La géométrie des produits obtenus, bien que jamais plus sélective que 3,4: 1, varie suivant la
façon d'activer l'ester boronique ainsi que selon le groupement présent sur la double liaison.
bans le cas de l'activation par le méthyllihium, une rétention préférentielle de la stéréochimie du
composé de départ est toujours observée.
Le mécanisme de ceUe réaction paraît être le transfert de la liaison carbone-bore vers le fluor
électrophile, ainsi qu'exposée au paragraphe 4.3.2. L'activation par le lithien donne une polarité
très marquée à la liaison, favorisant une fluoration facile.
84
Le tert-butyllithium n'a donné lieu à aucune conversion, sûrement de par son grand
encombrement ; celui-ci était attendu pour contribuer à une bonne sélectivité mais il a au
contraire empêché toute réaction.
L'activation par le méthoxyde de sodium résulte en une inversion préférentielle de configuration
lorsqu'un groupement aromatique est présent sur la double liaison, indifféremment s'i l est
électrodonneur ou électroaccepteur. Par contre dans le cas d'une substitution par une chaîne
alkyle, la géométrie préférée du produit de la réaction sera identique à celle du composé de
départ.
Cette inversion observée uniquement dans le cas des composés styryliques est difficile à
expliquer; elle s'opère par un mécanisme différent, qui peut éventuellement être radicalaire.63
Des études plus approfondies pourraient permettre d'élucider le chemin réactionnel menant à ce
résultat. Cependant, ceci est au-delà du champ de recherches du présent mémoire.
En résumé, aucune des méthodes explorées dans les deux derniers chapitres n'a permis la
synthèse (fun composé vinylique ~-fluoré de façon grandement sélective. Toutes ces méthodes
partaient de l'idée de faire une fluoration électrophile ; la façon de parvenir aux composés désirés
doit donc procéder par la mise au point d'une stratégie différente.
85
6. Passage par des difluoroalcènes
Précédemment dans notre groupe, une nouvelle voie d'accès stéréocontrôlée pour la préparation
des fluoroalcènes tétrasubstitués a été découverte.92 Ils ont été obtenus par une réaction de
carbolithiation-élimination à partir de difluoroalcènes silylés (Schéma 63) .
2 étapes
CF3CH21~ 6.1
. [Si] Br
ArA /F i) R
1Li ~ .F
, l' ii) Br2 puis MeONa Ar" y F R1
6.2 6.3
[Si] = TMS ou TES Z : E : jusqu'à> 97 : 3
R2y, Pd cati R2
ArAyF R1
6.4 R2 = aryle, alcynyle, H
Schéma 63. Synthèse de fluoroalcènes tétrasubstitués.
Cette méthode permet une synthèse efficace ' de fluoroalcènes avec un contrôle de la
stéréochimie de modéré à excellent (jusqu'à> 97 : 3). Par ailleurs, le groupement silylé peut être
remplacé par un atome de brome de manière simple, avec enrichissement isomérique,
permettant d'accéder à une grande variété de synthons fluorés 6.3 pouvant être utilisés comme
substrats dans des réactions standard de couplage croisé catalysées par le palladium.
Des premiers résultats indiquaient que le difluoroalcène silylé 6.5 peut réagir avec une source
d'hydrure par réaction d'addition-élimination pour conduire au tluoroalcène silylé 6.6 qui, après
réaction de bromation-désilycobromation en "one-pot", permet d'obtenir le composé 6.7 avec un
bon rendement et une excellente sélectivité de 94 : 6 (Schéma 64).
L'isomère majoritaire, facilement séparable par simple chromatographie sur gel de silice, peut
ensuite être réduit par réaction avec l'acide formique catalysée par le palladium pour former le ~
fluorostyrène 6.8 (cf composé 4.2a) de configuration E.
.,
6.5
TMS
Ph~H F
6.6
., Br
Ph~H F
6.7 67 0/0 , 94 : 6 (2 étapes)
6.8
Schéma 64. Synthèse du Z-fluorostyrène à partir d'un fluoroalcène silylé.
86
Cette réaction paraît idéale pour parvenir aux substrats désirés, d'où l'objectif de l'étudier sur
divers substrats.
6. 1 Synthèse des substrats
Les différents substrats nécessaires ont été synthétisés selon la méthode de Burton exposée
précédemment (cf § 3.1) (Schéma 65).
+ CF3CH21
(1 ,1 éq.)
Pd(PPh3)4 (5 mol %), Ar-l, (0,75 éq.)
t. p., 16 h puis 60 oC, 2 h
Schéma 65. Synthèse d'iodo-difluoroalcènes.
.,
Divers iodures d'aryle ont été utilisés, certains étant commerciaux, mais d'autres ont été
synthétisés.
Le p-iodobenzyloxybenzène 6.10 a été obtenu, sur une échelle de 2 mmol, avec jusqu'à 97 % de
rendement après chromatographie sur colonne (Schéma 66).93
I-Q-0H
6.9
BnSr (0,8 éq.) K2C03 (5 éq.)
acétone, reflux, 18 h
.. I-Q-0Bn
6.10 80-97 0/0
Schéma 66. Synthèse du p-iodobenzyloxybenzène.
La synthèse du pivalate de 4-iodophényle 6.11 a parfois été quantitative (Schéma 66).94
I-Q-0H
6.9
PivCI (1 éq.) Et3N (2 éq.) .. 1-Q-0PiV
6.11 91-99 0/0
Schéma 67. Synthèse du pivalate de 4-iodophényle.
SnO CF3
< ~ ( ~F ~F ~F 1 F 1 F
1 F 1 F
6.12 6.13 6.14 6.15
65 - 67 010 66-84 010 57 - 65 0/0 68 - 87 0/0
PivO MeO
c8 ~F ;==N
~F - /;
N~F ~ /;_ F
1 F 1 F
1 F 1 F
6.16 6.17 6.18 6.19
78 - 85 010 50/0 76 010 87 010
Figure 21. lodo-difluoralcènes synthétisés.
87
Dans le cas de la 5-(2,2-difluoro-1-iodovinyl)pyrimidine 6.17, la synthèse a été effectuée au
départ de la 5-bromopyrimidine ; étant très électroattracteur, le groupement pyrimidine était
attendu pour permettre la réaction voulue malgré l'utilisation d'un bromure aromatique et non d'un
iodure. La réaction a formé de nombreux produits et la séparation n'a pas été possible, donnant
5 0/0 de produit impur. Ce substrat a donc été abandonné.
88
L'addition d'un groupement silylé a ensuite été menée sur ces substrats ; pour certains d'entre
eux, les deux types de groupement triéthyl- et triméthylsilyle ont été essayés (Schéma 68).
\ ~ ( TMS F
6.6
84 0/0
~F TMS F
6.23
33-41 0/0
a à partir de TESCI
TMSCI (2 éq.) nSuLi (1 ,5 éq.)
TH F, 5 h à -78 oC puis 15 h à t. p.
Schéma 68. Synthèse de fluoroalcènes silylés.
SnO
\ ~ ( ~F TES F
TMS F
6.20 6.21
49 0/0 a 76 0/0
CF3
~F TMS F
6.22
67-70 0/0
. PivO MeO
PiVh F ~F ~F \~~ ~ TES F TMS F TMS F TMS F
6.24
n. d. b
6.25
n. d. b, c
6.26 6.27
65 0/0 87 0/0
b n. d. = rendement non déterminé
c à partir de TESOTf
Figure 22. Fluoroalcènes silylés synthétisés.
Cette réaction a généralement donné des rendements satisfaisants, voire très bons, après
chromatographie sur colonne de gel de silice.
Dans le cas du (2,2-difluoro-1-(thiophèn-2-yl)vinyl)triméthylsilane 6.23, de nombreux produits ont
été formés; les régions aromatique et surtout aliphatique du spectre RMN 1 H du brut réactionnel
89
présentaient de nombreux signaux, que la chromatographie sur colonne a permis d'éliminer en
partie seulement.
Pour l'addition de nbutyllithium sur le pivalate de 4-(2,2-difluoro-1-iodovinyl)phényle 6.16, elle a
d'abord été tentée sur une durée de 2 heures, selon le protocole employé avec succès sur les
autres substrats. On a pu observer l'apparition de signaux en RMN 19F correspondant au produit
où la liaison C-Si a été hydrolysée, ainsi qu'un~ conversion faible. En effet, le ratio produit de
départ/produit désiré/produit hydrolysé était de 72 : 10 : 18.
La réaction a également été essayée avec du triflate de triéthylsilane au lieu du chlorure de
triméthylsilane, avec une addition du nbutyllithium sur 2 h 30 ; les proportions de produit de
départ/produit désiré/produit hydrolysé ont alors atteint 33: 43 : 24. La séparation par
chromatographie sur colonne n'a pas été possible.
6.2 Addition d'hydrure sur le (2,2-difluoro-1-phénylvinyl)triméthylsilane
L'addition de SuperHydrure, ou LiBHEt3 , sur le (2,2-difluoro-1-phénylvinyl)triméthylsilane 6.6 a
été effectuée en faisant varier le nombre d'équivalents du réactif, ainsi que le groupement silylé ;
les produits n'ont pas été isolés, ces réactions ayant été faites sur de très petites quantités
uniquement dans le but d'observer les ratios des produits formés (Tableau 26).
Tableau 26. Détermination des meilleures conditions pour l'addition de SuperHydrure sur le (2,2-difluoro-1-phénylvinyl)triméthylsilane.
Ph SuperHydride Ph H >==CF2 • R TMS THF, -78 oC, 20 min TMS F 6.6 puis t. p. 6.28
Éq. LiBHEh Conversion
Ratio d'isomèresa Entrée (durée à t. p. en h)
2 100 % (1) 6: 94
2 1.1 77 % (2) 5: 95
3b 2 95 % (1) 6: 94
a par intégration des signaux en RMN 19F
b au départ de 6.20 (TES)
90
Deux équivalents ont permis, ainsi que précédemment effectué dans le groupe, une conversion
totale en 1 heure pour un très bon ratio entre les 2 isomères de 6 : 94 (entrée 1).
En essayant de diminuer la quantité d'hydrure, puisqu'un seul est transféré au substrat, un ratio
légèrement meilleur a été obtenu avec 1,1 équivalents de SuperHydrure (entrée 2), soit 5 : 95 ;
mais la conversion a été beaucoup plus faible, alors que le temps de réaction avait été doublé.
Au vu des résultats avec le composé ayant un groupement - TMS, la réaction sur le composé
6.20 n'est effectuée que dans 1 seule condition, celle avec 2 équivalents d'hydrure; les résultats
sont similaires à ceux avec (2,2-difluoro-1-phénylvinyl)triméthylsilane 6.6. Cependant quelques
signaux supplémentaires inattendus, de faible intensité, ont été observés en RMN .; de plus, le
produit de départ est plus difficile à obtenir.
Les conditions exposées en entrée 1 sont donc les plus efficaces et seront donc maintenues pour
les réactions ultérieures.
6.3 Additions d'hydrure sur divers substrats
Après l'optimisation de la réaction sur un substrat simple, l'étendue de la réaction a été explorée
en l'appliquant à des substrats diversement substitués sur le cycle aromatique (Tableau 27).
Le composé 6.22 (entrée 1) a donné un ratio extrêmement satisfaisant de 98: 2 mais le
rendement après purification par chromatographie sur colonne n'a été que de 36 010. Il Y a eu en
effet formation de nombreux produits ainsi que la CCM ainsi que le spectre RMN 1 H ont révélé.
La purification ne permet d'ailleurs pas de s'affranchir totalement des impuretés.
Après une très longue et très soigneuse purification sur colonne de gel de silice du mélange
réactionnel issu de la réaction du (2,2-difluoro-1-( 4-méthoxyphényl)vinyl)triméthylsilane 6.26, les
2 isomères ont pu être séparés (entrée 2) ; l'analyse du brut réactionnel indiquait un mélange de
94 : 6. Après purification, 2 fractions ont été récupérées, la première étant l'isomère majoritaire
pur; la seconde contenait l'isomère minoritaire ainsi qu'une impureté fluorée, et comme produit
principal un composé ayant la structure d'une iodoanisole substituée . en position para mais ne
contenant pas d'atome de fluor.
Tableau 27. Addition de SuperHydrure sur différents alcènes difluorés.
91
Entrée Substrat Rendement isolé Ratio
CF3
ÇF 36 0/0 98: 2
TMS F
MeO
~F 37-48 0/0
2 (isomère majoritaire 94: 6
uniquement) TMS F
3 < > ~ ( n. d. 94: 6
TMS F
4 < ~ ( 360/0 94: 6
TMS F
Le composé naphtylique 6.27 (entrée 3) a donné un ratio de 94: 6 d'après intégration des
signaux sur le spectre RMN 19F du produit brut. Sa conversion n'a été que de 86 % en 1 heure.
Le substrat 6.6 a donné les mêmes résultats que précédemment obtenus dans le groupe en
termes de ratio, cependant son isolation est manifestement aussi problématique pour les autres
composés de départ (entrée 4).
La nature des substituants sur le groupement phényle semble donc peu déterminante, puisque
les ratios sont toujours excellents, et varient peu, que lesdits ,groupements ' soient
électroattracteurs ou électrodonneurs.
6.4 Synthèse et réaction de Heck sur le cis-f3-fluorostyrène
La séquence réactionnelle menant au Z-fluorostyrène a été effectuée au départ de 8 mmol
d'iodobenzène (Schéma 69).
1 TMSCI
PhArF nBuLi CF3CH21 --.. •
6.1 F 79 0
/0
6.12
TMS
PhArF F
i) LiBHEt3
ii) Br2 iii) MeONa
76-91 0/0
6.5
Br
PhArH F
26 Dio 6.7
92
l HC02H Pd cat.
26-76 0/0 6.8
Schéma 69. Synthèse de Z-fluorostyrène pur en vue de l'étudier dans la réaction 'de Heck.
Le rendement global n'a été que de 4 à 14 0/0 pour les 6 étapes, résultant en du Z-~-fluorostyrène
pur mais en solution à 15 % en moyenne dans le pentane. En effet, en raison de la grande perte
de matière tout au long de la séquence réactionnelle, la masse de produit obtenue au terme de la
dernière réaction est trop faible pour essayer une évaporation totale du solvant et donc la perte
éventuelle de la totalité du produit.
Malgré le résultat obtenu sur le mélange dilué de fluorostyrènes (§ 4.4) il semble évident qu'une
absence de conversion au bout d'une vingtaine d'heures de réaction signifie que ces conditions
ne sont pas optimales pour le substrat étudié; une conversion même timide indiquerait quelle
voie privilégier pour optimiser le rendement, avec du produit moins dilué et au départ d'une plus
grande quantité de trifluoroiodoéthane 6.1.
Le produit est donc engagé tel quel dans deux différentes conditions (Tableau 28).
Tableau 28. Conditions réactionnelles testées pour la réaction de Heck sur le Z-fluorostyrène.
PhlyH + xif conditions ------------,.
6.8
Entrée
2
Concentration
du
fluorostyrène
20 %
x
Br
Conditions
Pd2dba3 (1,5 mol %)
HptBU3BF 4 (3 mol %)
CY2NMe
Pd(OAch (3 mol 0/0)
DABCO (6 mol %)
K2C03
Solvant
Dioxane
DMF
93
Tempé-Temps Résultat
rature
50 oC 17 h n. r.
120 oC 67 h n. r.
Chacune de ces expériences n'a retourné que les produits de départ n'ayant pas réagi.
Il n'a pas été possible de cribler un plus grand nombre de conditions réactionnelles (ligand,
source de palladium, partenaire de couplage, ... ) et ainsi de dégager des tendances de réactivité
du Z-fluorostyrène face à une réaction de Heck.
94
Conclusion
La synthèse de quatre différents composés styryliques fluorés a été accomplie avec des succès
variables.
CL F
< > ( t F
a-fluorostyrène (2 ,2-difluorovinyl)naphtalène
<l -~
F
p-fluorostyrène
Figure 23. Substrats syn~hétisés et soumis aux conditions de Heck.
L'a-fluorostyrène a été facilement synthétisé selon une procédure de la littérature ; cependant,
malgré un grand nombre de conditions réactionnelles testées, seule une conversion des plus
modestes a pu être obtenue, sans aucune possibilité de l'améliorer malgré de nombreux efforts.
Le produit obtenu n'a pas pu être caractérisé complètement, cependant il semblait correspondre
au produit 2.4c, impliquant une stéréochimie différente . de celle observée dans d'autres
publications (dans des conditions réactionnelles différentes cependant) et n'impliquant donc pas
d'autre choix que celui d'une élimination ~-H (Figure 24).
Ph
F
H
o 2.4c
Me
Figure 24. Produit d'une réaction de Heck sur l'a-fluorostyrène.
L'obtention du (2,2-difluorovinyl)naphtalène a été plus difficile mais une procédure a été
finalement trouvée, permettant un excellent rendement.
À nouveau, les multiples réactions de Heck essayées sur ce composé n'ont pas donné de
résultats concluants. Les produits obtenus lorsqu'il y avait conversion n'étaient pas séparables
des produits de départ et empêchaient donc une analyse plus fine des molécules formées.
95
La synthèse de ~-fluorostyrène pur n'a été possible que sous sa forme Z. L'autre isomère a été
obtenu avec de faibles rendements et sous la forme d'un mélange contenant très majoritairement
du styrène, ainsi que parfois du produit de départ, donc inutilisable pour une réaction de Heck.
Le Z-~-fluorostyrène a été soumis à deux réactions de Heck différentes, l'une dans des
conditions douces tandis que l'autre consistait en des conditions très dures ; mais aucune n'a
entraîné une quelconque conversion des substrats.
Cependant cela ne signifie nullement qu'une réaction de Heck sur un fluorostyène est impossible.
Ainsi que le mentionne 1. Beletskaya dans sa revue,18C les conditions pour effectuer une réaction
de Heck efficaces sur un substrat peuvent être totalement inopérantes sur un autre malgré des
similitudes dans leur structure très fortes, et les limites entre un produit inheckable et un qui ne
l'est pas sont chaque jour repoussées plus loin. De plus, de nombreuses variantes n'ont pas été
tentées, comme l'utilisation de micro-ondes, de hautes pressions, de groupes partants différents
ou encore d'autres métaux comme catalyseurs. On peut également noter que seules les
acétophénones ont été utilisées comme partenaires de couplage pour la plupart des substrats
obtenus.
En conclusion, bien que nulle conversion satisfaisante n'ait été obtenue au cours des travaux
exposés et donc aucune méthode générale n'ait été mise au point dans la réaction de Heck à
partir d'alcènes fluorés il apparaît évident que cette réaction est dotée d'un grand potentiel et
mérite de continuer à être explorée de façon plus large.
Par ailleurs, la séquence de réactions consistant en une bromation suivie d'une
désilycobromation devrait également être étudiée plus en détails; en particulier, le fait d'obtenir
un produit bromé permettrait des possibilités assez étendues de couplages catalysés par des
métaux, résultant en une grande variété de substrats fluorés (Schéma 70) :
~-- -- - - ~ - -------- ------ ---- ---- ------
•
R
H Ar ~
F
Ar = thiophène, 4-MeOPh, 3-CF3Ph, ...
•
R-Û-S(OHh
Pd(PPh3)4 cat. K2C03
Ph == H Pd cat. Cul cat.
Schéma 70. Possibilités de couplage sur les bromoalcènes obtenus par notre méthode.
96
97
Experimental
Dichloromethane, THF, toluene, acetonitrile, DMF and ether were purified by Vacuum
Atmospheres solvent purifier system. HPlC grade DMSO and 99.8% 1,4-dioxane were
purchased from Alfa Aesar. ACS grade acetone was purchased from Fisher, and ACS
Spectrophotometric grade cyclohexane from Aldrich.
Ali glasswares were oven-dried and ail reactions performed under an inert atmosphere of
nitrogen. Thin layer chromatography (TlC) was performed on 0.25 mm pre-coated silica gel glass
plates with detection by UV-absorption (254 nm) or" by staining with KMn04.
Flash chromatography was performed with silica gel (particle size 0.040 - 0.063 mm).
1H NMR, 13C NMR and 19F NMR were recorded on a 400 MHz Varian Inova spectrometer in
CDCI3 at ambient temperature using residual CHCI3 CH NMR), CDCI3 C3C NMR) as the internai
standard and CFCI3 C9F NMR) as the external standard. The following abbreviations are used : m
(multiplet), s (singlet), d (doublet), t (triplet) dd (doublet of doublet), dt (doublet of triplet).
low resolution mass spectra were obtained on a Hewlett Packard .Series " GC with a HP-5989A
El/CI mass spectrometer. High resolution mass spectra were obtained on a lC/MS-TOF Agilent
6210 using atmospheric pressure photoionization ionization (APPI). Infrared spectra were
recorded on a Somen FT-IR MS-Series spectrometer.
Synthesis of boronic esters by dehydrogenative borylation :
Ali the boronic esters prepared by dehydrogenative borylation were synthesized according to the
protocol reported by Murata.71 The data for the boronic ester not described in the paper are given
below.
~ (é)-4,4,5,5-tetramethyl-2-(2-(naphthalen-2-yl)vinyl)-1 ,3,2-dioxa-
~B/O borolane
è-~Y- 1H NMR : ô 7.~8-7.73 (9 H, ml', 7.~2 (1 H, d, J = 18.4 Hz), 7.50-
i'- 7.40 (7H, m), 6.34 (1 H, d, J - 18.4 Hz), 1.37 (12H, s),
*contaminated by some aromatic impurity ; HRMS-APPI calcd for C1sH21 S02 [M*t 279.1671,
found 279.169.
Representative procedure for the fluorination of boronic esters:
ln a 10-ml Schlenck tube, (E)-2-(4-methoxystyryl)pinacol (73 mg, 0.25 mmol) and SelectFluor®
(108 mg, 0.3 mmol) were mixed in 3 ml CH3CN ; MeONa 1.5 M (56 ~l, 0.028 mmol) was added,
98
"and the mixture was then stirred at 60 oC for 19 h. H20 was then added and the mixture extracted
with ether; the crude was then analyzed by 19F NMR.
Synthesis of the a-iodo-P,P-difluorostyrenes :
ZnCI2 (1 eq.) LDA (2 eq.)
Pd(PPh3)4 (5 mol %), Ar-I
THF, 15-20 oC, 2 h THF, 25 oC then 60 oC
Ali the a-iodo-~ , ~-difluorostyrenes were prepared according to the protocol reported by Burton.34
The data for the a-iodo-~ , ~-difluorostyrenes not described in the paper are given below.
BnO
~F 1 F
1-(benzyloxy)-4-(2,2-difluoro-1-iodovinyl)benzene.
Following Burton's protocol on a 1.8 mmol scale of 1-(benzyloxy)-4-
iodobenzene, the desired product (562 mg, 84 0/0) was isolated as a yellow oil
by flash chromatography using hexanes/ether 98:2. IR (neat) : v = 3036, 1710,
1604, 1508,1454,1264,1243, "1177,977,738 cm-1 ; 1H NMR : ë 7.37-7.48 (7
H, m), 6.78 (2H, d, J= 8.7 Hz), 5.10 (2H, s); 19F NMR: ë -71.9 (d, J= 27.6 Hz), -79.2 (d, J= 27.6
Hz) ; 13C : 159.1, 155.7, 152.9, 152.8, 149.9, 136.8, 134.1,133.9, 131 .9 (t, J = 2.9 Hz), 128.9,
128.8, 128.7, 128.4, 127.7, 126.6, 115.0, 70.4; HRMS-APPI calcd for C1sH11 F210 [M*t
371.98226, found 371.9812.
~ 2-(2,2-difluoro-1-iodovinyl)thiophene.
S il _ F Following Burton's protoco~ on a 7 mmol scale of 2-iodothiophene, the desired
product (1.30 g, 68 0/0) was isolated as a dark pink oil by flash chromatography 1 F
using 100 % hexanes. IR (neat) : v = 3106, 1698, 1659, 1410, 1275, 1239, 1197,
979, 959, 701 cm-i; 1H : (5 7.06, (1 H, t, J = 4.3 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 3.4
Hz) ; 19F : ë -71.3 (d, J = 18.5 Hz), -72.6 (d, J = 18.4 Hz) ; 13C NMR : (5 1'76.0, 160.4, 156.2,
153.3, 153.2, 150.3, 139.7, 139.5, 130.0, 129.9, 129.9, 129.9, 129.3, 127.4, 127.3, 127.2, 127.2,
127.2, 66.2, 31.8, 22.9, 15.4, 14.4. ; HRMS-APPI calcd for C6H3F21S [M*t 271.8968, found
271.8948.
99
1-(2,2-difluoro-1-iodovinyl)-3-(trifluoromethyl)benzene.
Following Burton's protocol on a 5 mmol scale of 1-iodo-3-
(trifluoromethyl)benzene, the desired product (1.08 g, 65 %) was isolated as a pink '
oil by flash chromatography using 100 % hexa~es. 1H NMR : 0 7.73 (1H, s), 7.64
(1 H, d, J = 7.59 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.63 Hz), 7.48 (1 H, m) ; 19F NMR : é -63.3
(3F, s), -69.4 (1 H, d, J = 21.9 Hz), -76.6 (1 H, d, J = 21.7 Hz).
~ 1-(2,2-difluoro-1-iodovinyl)naphthalene. .
If ~;; F Following Burton's protocol on a 6 mmol scale of 1-iodo-naphtalene, the
- - desired product (1.65 g, 87 %) was isolated as a pink oil by flash
1 F chromatography using 1 bo % hexanes~ IR (neat) : v = 3059, 1720, 1508,
1262,1241,1095,968,801,780 cm-1 ; 1H NMR: 08.04 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.92 (2H, t, J= 10.0
Hz), 7.65 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.58-7.55 (2H, m), 7.48 (1 H, t, J = 7.7 Hz) ; 19F NMR : 0 -73.6 (d, J =
24.1 Hz), -75.6 (d, J = 24.1 Hz). 13C NMR : é 156.2, 153.3 (d, J = 9.6 Hz), 150.4, 134.2, 131.3
(dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz), 130.1, 128.8, 128.5 (dd, J = 3.4 Hz, 1.1 Hz), 126.9 (d, J = 11.8 Hz),
125.8, 125.2 ; GC/MS calcd for C12H7F21 [M+Ht 317, found 317.
PivO 4-(2,2-difluoro-1-iodovinyl)phenyl pivalate.
Following Burton's protocol on a 2 mmol scale of 4-iodophenyl pivalate, the
desired product (574 mg, 78 %) was isolated as a pink oil by flash ~F 1 F
chromatography using 100 % hexanes. IR (neat) : v = 2975,2934,2874, 1755,
1712, 1601, 1505, 1480, 1266, 1206, 1169, 1113, 981, 894, 734 cm-1 ; 1H
NMR : 0 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 1.36 (10 H, s) ; 19F NMR : é -70.7 (J =
24.7 Hz), J = -77.8 (J = 24.7 Hz) ; 13C NMR : é 177.1, 151.3, 133.3, 131.0, 131.0, 122.4, 121.8,
66.1, 39.4, 27.3, 15.5 ; HRMS-APPI calcd for C13H13F2102 [M*t 365.9928, found 365.9926.
;=N 5-(2,2-difluoro-1-iodovinyl)pyrimidine.
NJ . F Following Burton's protocol on a 4 mmol scale of 5-bromopyrimidine, the desired
)=<- product was purified by flash chromatography using hexanes/ether 95 : 5. The
1 F yellow solid obtained (42 mg) contained 5% of the desired product. 1H NMR : 9.15
(1 H, s), 8.84 (2H, s) ; 19F NMR : -67.1 (1 F, dt, J = 6.7 Hz, 60.5 Hz), -76.4 (1 F, dt, J = 7 Hz, 60.5
Hz) ; HRMS-APPI calcd for CsH3F21N2 [M*t 267.9309, found 267.9322.
100
Synthesis of the a-silylated-p,p-difluorostyrenes :
< > ~ ( 1 F
TMSCI nSuLi
THF, -78 oC to rt, 12 h .. < > ~ (
TMS F
(2,2-difluoro-1-(naphthalen-1-yl)vinyl)trimethylsilane - representative procedure:
To a stirred solution of 1-(2,2-difluoro-1-iodovinyl)naphthalene (1.58 g, 5 mmol) in THF (30 ml)
was added TMSCI (1.6 ml, 12.5 mmol). The solution was cooled to -78 oC and nSuLi was then
added (2.5 M in hexanes, 12.5 mmol) over 1 h. The reaction was stirred at -78 oC for 5 h, then
allowed to warm up to r.t. overnight. H20 was added and the mixture was extracted with hexane
and then with ether. After drying over MgS04 and concentration, the residue was purified by
column chromatography using 100 % hexanes to give the title compound as a clear oil (1.14 g,
87 0/0). IR (neat) : v = 3060, 2959, 2900, 1691, 1270, 1252, 1225, 1017, 916, 843 cm-1 ; 1 H NMR :
o 7.98-7.92 (2H, m), 7.84 (1 H, d, J = 8.23 Hz), 7.57 (2H, t, J = 3.81 Hz), 7.51 (1 H, t, J = 8.33 Hz),
7.28 (1 H, d, J = 7 Hz), 0.23 (9H, s) ; 19F NMR : -68.0 (1 F, d, J = 25.3 Hz), -77.2 (1 F, d, J = 25.3
Hz) ; 13C NMR : 0 158.1, 155.3, 155.1, 152.2, 134.1, 132.3, 128.8, 127.5, 126.7, 126.3, 126.2,
125.7, -0.8 ; HRMS : calcd. 262.09893, found 262.09904.
BnO
~F (1-(4-(benzyloxy)phenyl)-2,2-difluorovinyl)trimethylsilane.
Following the general procedure on a 1.2 mmol scale, the desired product was
isolated as a yellow oil (292 mg, 76 0/0). IR (neat) : v = 3036, 2960, 2871, 1723,
1687, 1608, 1509, 1455, 1284, 1216, 1015, 909, 842 cm-1 ; 1H NMR : 0 7.48-
7.41 (7H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.1 (2H, s), 0.18 (9H, s) ; purity : 50 % ;
TMS F
19F NMR : 0 -71.4 (1 F, d, J = 28.4 Hz), -78.4 (1 F, d, J = 28.4 Hz) ; HRMS-APPI calcd for
C1sH20F20Si [M*t 318.1251, found 318.124.
CF3 (2,2-difluoro-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)vinyl)trimethylsilane.
~ Following the general procedure on a 2.8 mmol scale, the desired product was
~;) F isolated as a pink oil (477 mg, 61 0/0). IR (neat) : v = 2962, 1693, 1488, 1436,
- 1334, 1253, 1218, 1168, 1131, 1074,802 cm-1 ; 1H NMR : 0 7.72 (1 H, s), 7.64 (1 H, TMS F 19
d, J = 7.7 Hz), 5.57 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.49 (1 H, m); F NMR : 0 -63.3 (3F, s), -
69.4 (1 F, d, J = 21.7 Hz), -76.5 (1 F, d, J = 21.7 Hz) ; 13C NMR : 0 158.8, 156.0, 155.8, 152.9,
135.9, 135.9, 135.8, 135.8, 132.6, 132.6, 132.6, 131.2, 130.9, 129.1, 125.6, 125.9 (m), 122.9,
66.1, 15.5, 1.4, -0.8, -0.8 ; HRMS-APPI calcd for C12H13FsSi [M*t 280.07067, found 280.08459.
101
~ {2,2-d ifl u oro-1-{th iophen-3-yl)vinyl)tri meth yls i lane.
S il _ F Following the general procedure on a 4.5 mmol scale, the desired product was
isolated as a pink oil (399 mg, 41 010). IR (neat) : v = 2959, 2873, 1685, 1434, 1409, TMS F -1 1
1251, 1230, 844, 693 cm ; H NMR : é 7.25 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.02 (1 H, m), 6.82
(1H, d, J= 3.1 Hz) , 0.26 (9H, s); 19F NMR: 0 -66.7 (1F, d, J= 18.5 Hz) , -74.9 (1F, d, J= 18.8 Hz)
; 13C NMR : (5 159.0; 156.2, 155.9, 153.1, 135.4, 135.3, 134.2, 130.6, 1"27.1, 126.4 (m) , 124.9,
66.1, 31.9, 23.0, 14.3, -0.8 (m), -2.1 ; HRMS-APPI calcd for C9H12F2SSi [M*t 218.0397, found
218.038.
PivO
~F TMS F
PivO
~F TES F
4-{2,2-difluoro-1-{trimethylsilyl)vinyl)phenyl pivalate.
Following the general procedure on a 0.27 mmol, a bright pink oil was isolated
(66 mg, 10 010 purity) ; 19F NMR : é -70.6 (1 F, d, J = 26.6 Hz), -77.9 (1 F, d, J = 26.7 Hz) ; GC/MS cal cd for C16H22F202Si [M+Ht 313, found 313.
4-{2,2-difluoro-1-"{triethylsilyl)vinyl)phenyl pivalate.
Following the general procedure on a 0.27 mmol scale using TESOTf (120 ~l,
0.55 mmol) and performing the addition of nSuLi over 5 h, the desired product
was purified by column chromatography (eluent : hexanes/ether 96 : 4). 1H
NMR : 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.01 (2H, d included in a multiplet) ;
purity: 43 010 ; 19F NMR : (5 -71.0 (1 F, d, J = 24.9 Hz), -78.1 (1 F, d, J = 25.0 Hz) ; GC/MS calcd for
C19H2sF202Si [M+Ht 355, found 355.
Addition of SuperHydride on a-silylated-p,p-difluorostyrenes :
/0ÛylF 1 ô ô
F
SuperHydride /0ÛylH 1 ô ô
F THF, -78 oC to rt, 1 h TMS TMS
{2-fluoro-1-{4-methoxyphenyl)vinyl)trimethylsilane - representative procedure:
To a stirred solution of (2,2-difluoro-1-(4-methoxyphenyl)vinyl)trimethylsilane (100 mg, 0.41
mmol) in THF (5 ml) cooled to -78 oC was added SuperHydride (1 M in THF, 0.83 ~l, 0.83
mmol). The mixture was stirred at -78 oC for 20 min and then allowed to warm up to r. t. for 1 h.
H20 was then added and the mixture was extracted with hexanes and ether, dried over MgS04
and concentrated. Purification by column chromatography with a mixture of hexanes/ether
99.6:0.4 afforded the desired product as a clear oil (43 mg, 46 010). IR (neat) : v = 2956, 2837,
1607, 1509, 1442, 1285, 1247, 1096, 1038, 842 cm-1 ; 1H NMR : 0 6.98 (1 H, d, J = 8.6 Hz ), 6.85
102
(1 H, d, J = 93.3 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.81 (3H, s), 0.17 (9H, s) ; 19F NMR : 0 -106.4 (1 H,
d, J = 93.2 Hz) ; 13C NMR : ë 158.5, 156.6, 154.0, 129.7, 113.9, 55.5, -0.3 ; HRMS-APPI calcd for
C12H17SiOF [M*r 224.1033, found 224.1011.
H (2-fluoro-1-(naphthalen-1-yl)vinyl)trimethylsilane.
Following the general procedure on a 0.3 mmol scale, using 100 % hexanes
as the eluent for column chromatography, the desired product was obtained
as a colourless oil (46 mg, containing 19 % of starting material 6.19,
corrected yield : 50 0/0). 1H NMR : (major) 0 7.93-7.91 (1 H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.76 (1 H, d, J = 8.3Hz), 7.52-7.48 (2H, m), 7.43 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 93.4
Hz), 0.15 (10H, s), (minor) 0 6.98 (d, J = 92.7 Hz) ; 19F NMR : (major) -103.6 (d, J = 93.4 Hz) ,
(minor), -105.3 (d, J = 92.7 Hz) ; 13C NMR : 0 156.7,154.1,133.9, 128.5,127.1 , 126.4,126.0,
125.9, 125.6, -0.6 ; HRMS-APPI calcd for C1SH17FSi [M*r 244.1084, found 244.106.
~ ~ ~~~~U~~:-~~~3~(:~::~~~~c::~:!p:::~~~:n~~:~::~:I:~I:::~ired product was ~F obtained as a colourless oil (17 mg, 36 %) after a column chromatography
TMS using 100 % hexanes. IR (neat) : v = 2960, 1613, 1487, 1429, 1332, 1252,
1332, 1167, 1129, 1074, 843 cm-1 ; 1H NMR : 0 7.50 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.42 (1 H, m), 7.32 (1 H,
s), 7.25 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 91.6 Hz), 0.19 (9H, s) ; 19F NMR : (major) 0 -63.1 (3F,
s), -103.9 (1 F, d, J = 91.7 Hz) ; (minor) 0-104.0 (d, J = 89.9 Hz) ; 13C NMR : 0 157.4, 154.7,
138.9, 132.0, 128.9, 125.3, 125.3, 125.2, 123.4, 123.4, 66.1, 15.5, -0.48, -0.50 ; HRMS-APPI
calcd for C12H14F 4Si [M*r 262.0801, found 262.0809.
103
Références
1 Tressaud, A. L'actualité chimique 2006,301,5.
2 Bégué, J.-P.; Bonnet-Delpon, D. Bioorganic and medicinal chemistry of Fluorine, Wiley, New York, 2008.
3 Uneyama, K. Organofluorine chemistry, Blackwell, Oxford, 2006.
4 Fried, J. ; Sabo, E. F. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76,1455.
5 Kirsch, P. Modern Fluoroorganic chemistry: synthesis, reactivity, applications, Wiley, 2004.
6 (a) Harper, D. B. ; O'Hagan, D. Nat. Prod. Rep. 1994, 11, 123. (b) Murphy, C. D. ; O'Hagan, D. ; Schaffrath, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 4479. (c) Deng. H. ; O.Hagan, D. ; Schaffrath, C. Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 773.
7 Sandford, G. Tetrahedron 2003,440,437.
8 Rozen, S. ; Brand, M. J. Org. Chem. 1986,51,3607.
9 Yoneda, N. Tetrahedron 1991,47,5329.
10 Wilkinson, J. A. Chem. Rev. 1992,92,505.
11 Singh, R. P. ; Shreeve, J. M. Synthesis 2002, 17,2561.
12 Sankar Lai, G. ; Pez, G. P. ; Syvret, R. G. Chem. Rev. 1996, 96, 1737.
13 Matthews, D. P. ; Miller, S. C. ; Jarvi, E. T. ; Sabol, J. S. ; McCarthy, J. R. Tetrahedron Left. 1993,34,3057.
14 (a) Differding. E. ; Ofner, H. Synlett 1991, 187. (b) Barnette, W. E. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106,452.
15 Fukuzumi, T. ; Shibata, N. ; Sugiura, M. ; Nakamura, S. ; Toru, T. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 548.
16 Hamashima, Y. ; Sodeoka, M. Synlett2006, 10,1467.
17 Purser, S. ; Moore, P. R. ; Swallow, S. ; Gouverneur, V. Chem. Soc. Rev. 2008, 37,320.
18 Ford, H. ; Siddiqui, M. ; Driscoll, J. S. ; Marquez, V. E. Kelley, J. A. ; Mitsuya, H. ; Shirasaka, T. J. Med. Chem. 1995 38, 1189.
19 (a) Dutheuil, G.; Couve-Bonnaire, S.; Pannecoucke, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 1290. (b) Couve-Bonnaire, S.; Cahard, C.; Pannecoucke, X. Org. Biomol. Chem. 2007, 1151. (c) Niida, A.; Tomita, K.; Mizumoto, M.; Tanigaki, H.; Terada, T.; Oishi, S.; Otaka, A.; Inui, K.-i.; Fujii, N. Org. Lett. 2006, 8, 613. (d) Abraham, R. J.; Ellison, S. L. R.; Schonholzer, P.; Thomas, W. A. Tetrahedron 1986, 42, 2101. (e) Wipf, P.; Henninger, T. C.; Geib, S. J. J. Org. Chem. 1998, 63, 6088. (f) Welch, J. T.; Lin, J. Tetrahedron 1996, 52, 291. (g) Allmendiger, T.; Furet, P.; Hungerbühler, E. Tetrahedron Lett. 1990, 31,7297.
104
20 Dugave, C.; Demange, L. Chem. Rev. 2003, 103, 2475.
21 Par exemple: (a) Hara, S. Dans Fluorine-Containing Synthons; Soloshonok, V. A. (Éd.); Blackwell: Washington, 2005; Chap. 5, pp. 120-172. (b) Akana, J. A.; Bhattacharya, K. X.; Müller, P.; Sadighi, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129,7736. (c) Otaka, A.; Watanabe, J.; Yukimasa, A.; Sasaki, Y.; Watanabe, H.; Kinoshita, T.; Oishi, S.; Tamamura, H.; Fujii, N. J. Org. Chem. 2004, 69, 1634.
22 (a) Heck, R. F. ; Nolley, J. P. J. Org. Chem. 1972, 37,2320. (b) Nicolaou, K. C. ; Bulger, P. G. ; Sarlah, D. Angew. Chem. , Int. Ed. 2005,44,4442. (c) Beletskaya, 1. P. ; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009. (d) Crisp, G. T. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 427. (e) Knowles, J. P. ; Whiting, A. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 31. (f) Schmidt, A. ' F. ; AI Halaiqa, A. ; Smirnov, V. V. Synlett 2006, 18, 2861. (g) Phan, N. T. S. ; Van Der Sluys, M. ; Jones, C. W. Adv. Synth. Ca ta ,. 2006,348,609.
23 Heitz, W. ; Knebelkamp, A. Ma krom 01. Chem. Rapid. Comm. 1991, 12,69.
24 Zhao, H. ; Ariafard, A. ; Lin, Z. Organometallics 2006,25,812.
25 (a) Gharat, L. A. ; Martin, A. R. Heterocycles 1996, 43, 185. (b) Sadoka, K. ; Mihara, J. ; Ichikawa, J. Chem. Commun. 2005, 4684 ; (c) Ichikawa, J. ; Sakoda, K. ; Mihara, J. ; Ito, N. J. Fluorine Chem. 2006, 127,489.
26 Schlosser, M.; Brügger, N. ; Schmidt, W.; Amrhein, N. Tetrahedron 2004, 60,7731.
27 Shaw, B. L. ; Perera, S. D. Chem. Commun. 1998, 1863.
28 Denieul, M.-P. ; Skrydstrup, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40,4901.
29 Netherton, M. R. ; Fu, G. C. Org. Let!. 2001 3,429 ; Littke, A. F. ; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989.
30 Xu, J. ; Burton, D. J. J. Org. Chem.2006, 71,3743.
31 (a) Salim, S. S. ; Bellingham, R. K. ; Satcharoen, V. ; Brown, R. C. · D. Org. Let!. 2003, 5, 3403. (b) De Matteis, V. ; van Delft, F. L. ; de Gelder, R. ; Tiebes, J. ; Rutjes, F. P. J. T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 959. (c) De Matteis, V. ; van Delft, F. L. ; Tiebes, J. ; Rutjes, F. P. J. T. Eur. J. Org. Chem. 2006, 1166.
32 Ahn, Y. M. ; Yang, K. ; Georg, G. 1. Org. Lett. 2001, 3, 1411.
33 Ichikawa, J. ; Fujiwara, M. ; Nawata, H. ; Okauchi, T. ; Minami, T. Tetrahedron Let!. 1996, 37, 8799.
34 Anilkumar, R. ; Burton, D. J. J. Fluorine Chem. 2005, 126,457.
35 Nowak, 1. ; Robins, M. J. Org. Lett. 2005, 7, 721.
36 Okano, T. ; Ito, K. ; Ueda, T. ; Muramatsu, H. J. Fluorine Chem. 1986,32,377.
37 Li, J.-H. ; Wang, O.-P. ; Xie, Y.-X. Synthesis 2005, 2193.
38 Belier, M. ; Riermeier, T. H. Eur. J. Inorg. Chem. 1998,29
39 (a) Jeffery, T. Tetrahedron 1996,52, 10113. (b) Jeffery, T. Tetrahedron Lett. 1994, 19,3051.
40 Sakoda, K. ; Mihara, J. ; Ichikawa, J. Chem. Commun. 2005, 4684.
41 Van Steenis, J. H. ; van der Gen, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. /2002, 2117.
42 Greedy, B. ; Gouverneur, V. Chem. Commun. 2001, 233.
43 Schlosser, M. ; Christmann, K. F. Synthesis 1969,38.
44 Cox, D. G. ; Gurusamy, N. ; Burton, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107,2811.
105
45 Galli, C. ; Guarnieri, A. ; Koch, H. ; Mencarelli, P. ; Rappoport, Z. J. Org. Chem. 1997, 62, 4072.
46 Andrei, D. ; Wnik, S. F. J. Org Chem. 2006, 71, 405.
47 Uno. H. ; Sakamoto, S. ; Semba, F. ; Suzuki, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65,210.
48 Chinkov, N. ; Chechik, H. ; Majumdar, S. ; Marek, 1. ; Liard, A. Synthesis 2002, 17, 2473.
49 (a) Rottlander, M. ; Boymond, L. ; Cahiez, G. ; Knochel, P. J. Org. Chem. 1999, 64, 1080. (b) Vu, V. A. ; Bérillon, L. ; Knochel, P. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6847.
50 Hodson, H. F.; Madge, D. J.; Widdowson, D. A. Syn/ett 1992,831.
51 Appelman, E. H. ; Basile, L. J. ; Thompson, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101,3384.
52 (a) Lee, S.-H. ; Schwartz, J. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,2445. (b) Lee, S.-H. ; Riedliker, M. ; Schwartz, J. Bull. Korean Chem. Soc. 1998, 19, 760.
53 (a) Lightfoot, A. P. ; Twiddle, S. J. R. ; Whiting, A. Org. Biomo/. Chem. 2005, 3, 3167. (b) Stewart, S. K. ; Whiting, A. Tetrahedrori Lett. 1995, 36, 3929.
54 (a) Kabalka, G. W. ; Gooch, E. E. J. Org. Chem. 1981, 46,2582. (b) Kabalka, G. W. ; Mereddy, A. R. Terahedron Lett. 2004,45,343. (c) Kabalka, G. W. ; Mereddy, A. R. Terahedron Lett. 2004, 45,1417.
55 Brown, H. C. ; Campbell Jr, J. B. J. Org. Chem. 1980, 45, 389. Voir aussi: Brown, H. C. ; Hamakoa, T.; Ravindran, N. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95,5786.
56 Kabalka, G. W. ; Mereddy, A. R. Organometallics 2004, 23, 4519.
57 Petasis, N. A. ; Zavialov, 1. A. Tetrahedron Lett. 1996, 37,567.
58 Takami, K. ; Usugi, . ; Yorimitsu, H. ; Oshima, K. Synthesis 2005, 5, 824.
59 Prévost, C. Bull. Soc. Chim. Fr. 1931, 1372.
60 Differding, E. ; Rüegg, G. M. Tetrahedron Lett. 1991, 32,3815.
61 Golubev, V. A. ; Solodova, V. V. ; Aleinikov, N. N. ; Korsunskii, B. L. Rozantsev, É. G. ; Dubovitskii, F. 1. Russ. Chem. Bull. 1978, 3, 572.
62 Differding, E. ; Wehrli, M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3819.
106
63 Differding, E. ; Bersier, P. M. Tetrahedron Lett. 1992, 48, 1595.
64 Petasis, N. A. ; Yudin, A. K. ; Zavialov, 1. A. ; Surya Prakash, G. K. ; Dlah, G. A. Synlett 1997, 606.
65 Grav~l, M. ; Touré, B. B. ; Hall, D. G. Org. Prep. Proceda Int. 2004, 36, 523. Voir aussi : Kamabuchi, A. ; Moriya, T. ; Miyaura, N. ; Suzuki, A. " Synth. Comm. 1993,23,2851.
66 (a) Kabalka, G. W. ; Guindi, L. H. M. J. Organomet. Chem. 1988, 352, 1. (b) Molander, G. A. ; Ellis, N. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275. (c) Darses, S. ; Genet, J.-P. Eur. J. Org. Chem.2003, 4313.
67 Hall, D. G. Boronic acids : preparation, applications in organic synthesis and medicine, WileyVCH, Weinheim, 2005.
68 Wong, K.-T. ; Chien, Y.-Y. ; Liao, Y.-L. ; Lin, C.-C. ; Chou, M.-Y. ; Leung, M.-K. J. Org. Chem. 2002, 67, 1041 .
69 Southwood, T. J.; Curry, M. C. ; Hutton, C. A. Tetrahedron 2006, 62, 236.
70 Lightfoot, A. P. ; Maw, G. ; Thirsk, C. ; Twiddle, S. J. R. ; Whiting, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44,7645.
71 Murata, M. ; Kawakita, K. ; Aana, T. ; Watanabe, S. ; Masuda, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002, 75,825.
72 Nozaki, K. ; Sato, N. ; Tonomura, Y. ; Yasutomi, M. ; Takaya, H. ; Hiyama, T. ; Matsubara, T. ; Koga, N. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,12779.
73 Keliher, E. J. ; Burrell, R. C. ; Chobanian, H. R. ; Conkrite, K. L. ; Shukla, R. ; Baldwin, J. E. Org. Biomol. Chem. 2006,4,2777.
74 Houri, A. F.; Xu, Z.; Cogan, D. A.; Hoveyda,A. H. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,2943.
75 Van Veldhuizen, J. J. ; Garber, S. B. ; Kingsbury, J. S. ; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4954.
76 Morrill, C. ; Grubbs, R. H. J. Org. Chem. 2003,68,6031.
77 (a) Brown, H. C. ; Bhat, N. G. ; Srebnik; M. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2631. (b) Srebnik, M. ; Bhat, N. G. ; Brown, H. C. Tetrahedron Lett. 1988,29,2635.
78 Deloux, L . ; Srebnik, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 6871.
79 Dhmura, T. ; Yamamoto, Y. ; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4990.
80 Lee, T.; Baik,C. ; Jung, 1. ; Song, K. H. ; Kim, S. ; Kim, D. ; Kang, S. O. Ko, J. Organometallics 2004, 23, 4569.
81 Pereira, S. ; Srebnik, M. Organometallics 1995, 14,3127.
82 Brown, H. C. ; Imai, T. Organometallics 1984,3, 1392.
83 (a) Brown, H. C. ; Bhat, N. G. ; Somayaji, V. Organometallics 1983, 2, 634. (b) Brown, H. C. : Cha, J. S. ; Nazer, B. ; Kim, S.-C. ; Krishnamurthy, S. J. Org. Chem. 1984, 49, 885. (c) Brown, H.
107
C. ; Subrahmanyam, C. ; Hamakoa, T. ; Ravindran, N. ; Bowman, D. H. ; Misumi, S. ; Unni, M. K. ; Somayaji, V. ; Bhat, N. G. J. Org. Chem. 1989, 54, 6068.
84 Hyacinth, M. ; Chruszcz, M. ; Lee, K. S. ; Sabat, M. ; Gao, G. ; Pu, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 5358.
85 Nie, X. ; Wang, G. J. Org. Chem.2006 71, 4734.
86 Van Steenis, J. H. ; van der Gen, A. Eur. J. Org. Chem. 2001 , 897.
87 Chambers, R. D. ; Hutchinson, J. ; Sparrowhawk, M. E. ; Sandford, G. Moilliet, J. S. Thomson, J. J. Fluorine. Chem. 2000, 102, 169.
88 Kobayashi, Y. ; Mizojiri , R. Tetrahedron 1998,54, 1053.
89 Brown, H. C. ; Vasumathi, N. ; Joshi, N. N. Organometallics 1993, 12, 1058.
90 Uno, H. ; Sakamoto, K. ; Semba, H. ; Suzuki, H. Bull. Chem. Soc. Jpn 1992,65,210.
91 Ohmura, T. ; Yamamoto, Y. ; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4990.
92 Landelle, G. ; Champagne, P. A. ; Barbeau, X ; Paquin, J.-F. Org. Lett. 2009, 11,681.
93 Uchiyama, M. ; Furuyama, T. ; Kobayashi, M. ; Matsumoto, Y. ; Tanaka, K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8404.
94 Nicolaou, K. C. ; Lister, T. ; Denton, R. M. ; Gelin, C. F. Angew. Chem., Int. Éd. 2007, 46, 7501.