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Muscle lisse des voies aérienneset réactivité bronchique
Patrick BERGER
Module II : Physiologie intégrée
Laboratoire de Physiologie Cellulaire Respiratoire.
INSERM U885
Plan
• HRB - définition - caractéristiques
• Exploration de la fonction ventilatoire
• Effecteurs
• Mécanismes
I
II
III
IV
Réponse « excessive » ou « démesurée »
des voies aériennes à une grande variété de
stimuli
(physiques, chimiques ou pharmacologiques)
par rapport aux sujets normaux
HyperRéactivité BronchiqueI
SymptomatiquesDyspnéeSibilants
Toux
Atopiques
HRB
Population générale
Asthme
D ’après AJ Woolcock
Pourquoi ce cours?
10 %
HyperRéactivité Bronchique
(1) Hyperréactivité
(2) HypersensibilitéR
Stimulus
HRB
(3) "Plateau"
(3)(2)
(1)
Normal
Plan
• HRB - définition - caractéristiques
• Exploration de la fonction ventilatoire
• Effecteurs
• Mécanismes
I
II
III
IV
Exploration de la fonction ventilatoire
• Appréciation indirecte de l’obstruction
• Les stimuli
• Réversibilité
• Précautions
II.1
II
II.2
II.3
II.4
Appréciation indirecte de l’obstruction
• Manœuvres d’expiration forcée
• Rôle de l’inspiration profonde
• Manœuvres sans inspiration profonde
II.1
Appréciation indirecte de l’obstruction
• Manœuvres d’expiration forcée
• Rôle de l’inspiration profonde
• Manœuvres sans inspiration profonde
II.1
Rôle de l ’inspiration profonde
Normal
Pas d ’IP
Pas d ’IP ni d ’EP
D ’après BJ Moore, AJRCCM 1997; 156: 1278
Protocole
Sujets sains
Appréciation indirecte de l’obstruction
• Manœuvres d’expiration forcée
• Rôle de l’inspiration profonde
• Manœuvres sans inspiration profonde
II.1
Mesure des Raw
Anatomie fonctionnelle V. A.
Trachée = génération 0 : 2,5 cm2
Génération 3 : 5 cm2
Génération 10 : 10 cm2
Génération 23 : 1 m2
PIB PPL
e
Déterminants de la résistance
Extra-bronchique :
•force de rétraction élastique•pression transbronchique
Bronchique :
•épaisseur•muscle bronchique
Chute% Th
Dose (mg/ml ou µM)
-20
0
-10
-35
PD35 sGaw
Gaw = 1/Raw
sGaw = Gaw/V
Quel paramètre étudier ?
Chute% Th
Dose (mg/ml ou µM)
-20
0
-10
-35
VEMS
sGaw
HRB - (VEMS)HRB + (sGaw)
# 10-20 %
Quel(s) paramètre(s) mesurer ?
Résumé : Mesure de l’obstruction
• Courbe Débit-Volume
– PD20 VEMS
– PD20 DEMM 25-75
• Résistances des voies aériennes
– PD35 sGaw
Exploration de la fonction ventilatoire
• Appréciation indirecte de l’obstruction
• Les stimuli
• Réversibilité
• Précautions
II.1
II
II.2
II.3
II.4
Nature du Stimulus
• Spécifiques– Antigène (professionnels, Acariens, pollens …)
• Non spécifiques– Chimiques : Agonistes broncho C directe
(Métacholine, Histamine) ou indirecte (Adénosine)
– Physiques : T°, exercice, eau salée
Stimuli
• Nature du stimulus
• Production de l’aérosol
– Géométrie des voies aériennes
– caractéristique physique de l ’aérosol
– mode ventilatoire
Exploration de la fonction ventilatoire
• Appréciation indirecte de l’obstruction
• Les stimuli
• Réversibilité
• Précautions
II.1
II
II.2
II.3
II.4
Exploration de la fonction ventilatoire
• Appréciation indirecte de l’obstruction
• Les stimuli
• Réversibilité
• Précautions
II.1
II
II.2
II.3
II.4
Respiration calme avec nebulisation continue
• Débit : 0.13 ml/min
• Inhalation : respiration calme pdt 2 min au masque ou à l ’embout buccal
• Résultats : concentration d ’agonistes pour provoquer une chute de x% --> PCx
Inspiration avec nébulisation intermittente
• Valve électrique avec capteur de flux• Inhalation : inspiration de 5 sec --> CPT• Pas d ’apnée en fin d ’Inspiration• Calibration : 1-9 µl/inspiration• Résultats : moles d ’agonistes cumulées
pour provoquer une chute de x% --> PDx
Standardisation
• Provocation Histamine / Métacholine• Particules entre 1 et 4 µm
• 1ère C : Tampon• Suivantes : 0.03-32 mg/ml toutes les 5 min• Mesures : 30 et 90 sec après chaque dose
Plan
• HRB - définition - caractéristiques
• Exploration de la fonction ventilatoire
• Effecteurs
• Mécanismes
I
II
III
IV
Effecteurs
• Muscle lisse
• Système nerveux
• Cellules inflammatoires
• Épithélium
• Vaisseaux bronchiques
III.1
III
III.2
III.3
III.4
III.5
Effecteurs
• Muscle lisse
• Système nerveux
• Cellules inflammatoires
• Épithélium
• Vaisseaux bronchiques
III.1
III
III.2
III.3
III.4
III.5
S.N.C.
Voie Adrénergique
NA
MédiateursIrritants
ACh
Voie Cholinergique
Voie NANCe
NANCiVIP, NO
SPNKCGRP
Médullo-surrénale
AD
β2
M3
ACh
nAD
Neurotransmetteurs
CGRPNKA
NK2
SP
NK1
VIP
M2
ACh
ContractionRelaxation
Effecteurs
• Muscle lisse
• Système nerveux
• Cellules inflammatoires
• Épithélium
• Vaisseaux bronchiques
III.1
III
III.2
III.3
III.4
III.5
CysLTPGI2
HIST
H1
Médiateurs
Médullo-surrénale
AD
β2
M3
ACh
nAD
Neurotransmetteurs
CGRPNKA
NK2
SP
NK1
VIP
M2
ACh
IPEP
TP
PGE2 TXA2 PGD2 PGF2α
ContractionRelaxation
FP
MastPNEoPNN Macrophage
CysLT.R PAR-2
Tryptase
EDG-5
S1P
Effecteurs
• Muscle lisse
• Système nerveux
• Cellules inflammatoires
• Épithélium
• Vaisseaux bronchiques
III.1
III
III.2
III.3
III.4
III.5
CysLTPGI2
HIST
ETH1
Médiateurs
Médullo-surrénale
AD
β2
M3
ACh
nAD
Neurotransmetteurs
CGRPNKA
NK2
SP
NK1
VIP
M2
ACh
IPEP
TP
PGE2 TXA2 PGD2 PGF2α
ContractionRelaxation
FP
MastPNEoPNN Macrophage Epith
CysLT.R
ETA ou B
Tryptase
EDG-5
S1P
PAR-2
Effecteurs
• Muscle lisse
• Système nerveux
• Cellules inflammatoires
• Épithélium
• Vaisseaux bronchiques
III.1
III
III.2
III.3
III.4
III.5
CysLTPGI2
HIST
H1
Médiateurs
Médullo-surrénale
AD
β2
M3
ACh
nAD
Neurotransmetteurs
CGRPNKA
NK2
SP
NK1
VIP
M2
ACh
IPEP
TP
PGE2 TXA2 PGD2 PGF2α
ContractionRelaxation
FP
MastPNEoPNN MacrophageVaisseau
CysLT.R
Tryptase
PAR-2EDG-5
S1PET
ETA ou B
Epith
Plan
• HRB - définition - caractéristiques
• Exploration de la fonction ventilatoire
• Effecteurs
• Mécanismes
I
II
III
IV
Actions bronchoconstrictrices
• Directes– Agonistes broncho C (Métacholine, Histamine)
• Indirectes– Antigène ou Adénosine
– Hypo-osmolarité
– Polluants ou Effort
CysLTHIST
ETH1
M3
ACh
TP
TXA2 PGD2 PGF2α
FP CysLT.R
ETA ou B
Action bronchoconstrictricedirecte
Ca2+ et contraction
_ CholinestérasesMCh ou CCh \
Action indirecte : Effort physique
CysLTHIST
H1
M3
TP
TXA2 PGD2 PGF2α
FP CysLT.R
ETA ou B
Ca2+ et contraction
ACh
Stimulationvagale
MastocyteDégranulation duHypothermiePerte d ’eau
Rôle de l ’éosinophile dans l ’asthme ?
MJ Leckie, Lancet 2000, 356
Anti-IL-5 et Réponse retardée NS
Anti- IL-5 et HRB
0
0.3
1
3
10
30
100
Normal Asthma EosinophilicBronchitis
Mast cells/mm2
airway smoothmuscle
****p<0.001
Asthme et infiltrat du muscle lissepar les Mastocytes
Brightling et al NEJM 2002;346:1699-1705
Time (h)24 48 72 96
Cel
lmig
ratio
n (%
of c
ontro
l)
0
100
200
300
400
* *
TGF-β1
SCF
RANTES
Ac bloquant contre
Interactions Mastocyte et Cellule musculaire lisse
Chimiotactisme mastocytaire
(P Berger et al, FASEBJ 2003)
P Berger et al, JAP 2001, 91 (2)
Tryptase et contraction musculaire lisse
In vitrocellule musculaire lisse humaine isolée
500
400
300
200
100
0
[Ca2+
] inM
500
400
300
200
100
0
+ Leupeptin 100 µM
Tryptase 30 mU/ml Tryptase 30 mU/ml
P Berger et al, JAP 2001, 91 (2)
Tryptase et contraction musculaire lisse
In vitrocellule musculaire lisse humaine isolée
500
400
300
200
100
0VKGILS 100 µM
[Ca2+
] inM
500
400
300
200
100
0
SLIGKV 100 µM
P Berger et al, JAP 2001, 91 (2)
Tryptase et contraction musculaire lisse500
400
300
200
100
0
[Ca2+
] inM
Tryptase 30 mU/ml Tryptase 30 mU/ml500
400
300
200
100
0
[Ca2+
] inM
SLIGKV 100 µMTryptase 30 mU/ml
Tryptase et contraction musculaire lisse
PAR-2
Ca2+
SR
PLC
IP3
G
Ca2+
Tryptase
U73122
Xestospongin C
SERCA
Thapsigargin
- -
-
R IP3
Gi
PTX
-
Leupeptin
-Ca2+
DAG
PKC
Calphostin C
-
-
Tryptase et contraction musculaire lisse
(b)
log histamine (M)
-8 -7 -6 -5 -4 -3
0
20
40
60
80
100
(a)
log histamine (M)
-8 -7 -6 -5 -4 -3
% m
ax. A
Ch
0
20
40
60
80
100**
**
A
In vitrobronche humaine isolée
P Berger et al, Clin Exp All 1999, 29 (6)
Mécanismes
• Physiopathologie cellulaire
• Mécanismes globaux
– Excès de stimuli
– Couplage excitation - contraction
– Couplage contraction - charge
– Facteurs limitants
IV.1
IV
IV.2