Niculina Daniela BOGDAN

Design, Synthèse, Analyse Structurale et Réactivité de Nouveaux Cyclophanes

Résumé de thèse

JURY Pr. Ionel Cătălin POPESCU président Professeur à l’Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca Dr. Chantal ANDRAUD rapporteur Directeur de Recherche au CNRS à l’ENS-Lyon Dr. Cornelia UNCUŢA rapporteur Directeur de Recherche au C. C. O. «C. D.Neniţescu», Bucharest Pr. Ion GROSU Professeur à l’Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca Pr. Gérard PLÉ Professeur à l’Université de Rouen Dr. Yvan RAMONDENC Maître de Conférences à l’Université de Rouen Pr. Patricia MELNYK Professeur à l’Université du Droit et de la Santé de Lille Pr. Sorin MAGER Professeur à l’Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca

Soutenance le 11 juillet 2006

2

Sommaire

1. Introduction générale 2. Bibliographie: [4.n]cyclophanes

2.1 Introduction 2.2 Généralités

2.2.1 Définition 2.2.2 Nomenclature 2.2.3 Synthèse

2.3 [4.1]Cyclophanes 2.4 [4.2]Cyclophanes

2.4.1 [4.2]Paracyclophanes 2.4.2 [4.2]Métacyclophanes

2.5 [4.3]Cyclophanes 2.5.1 [4.3]Paracyclophanes 2.5.2 [4.3]Métacyclophanes

2.6 [4.4]Cyclophanes 2.6.1 [4.4]Paracyclophanes 2.6.2 [4.4]Métaparacyclophanes 2.6.3 [4.4]Orthoparacyclophanes et [4.4]Orthométacyclophanes 2.6.4 [4.4]Métacyclophanes 2.6.5 Autres [4.4]cyclophanes

2.7 [5.4]-et [6.4]Cyclophanes 3. Nos Résultats :Design, synthèse et analyse structurale des nouveaux [7.7]cyclophanes et [4.4]cyclophanes comportant des cycles 1,3-dioxaniques 3.1 Introduction

3.2 Rotors moléculaires: design, synthèse, analyse structurale et complexe d’argent de nouveaux [7.7]cyclophanes

3.2.1 Synthèse et analyse structurale des précurseurs 3.2.2 Synthèse des cyclophanes 3.2.3 Calculs de modélisation moléculaire 3.2.4 Analyse structurale en solution 3.2.5 Aspects structuraux à l’état solide 3.2.6 Conclusion

3.3 Design, synthèse, analyse structurale et réactivité de nouveaux [4.4]cyclophanes diéthers 3.3.1 Synthèse des intermédiaires

3.3.2 Synthèse des cyclophanes 3.3.3 Analyse structurale en solution 3.3.4 Analyse structurale à l’état solide 3.3.5 Conclusions

3

3.4 Essais de synthèse de cyclophanes stratifiés 3.4.1 Première stratégie 3.4.2 Deuxième stratégie 3.4.3 Conclusion

3.5 Design, synthèse et analyse structurale de nouveaux [4.4]cyclophanes diesters.

3.5.1 Synthèse des cyclophanes 3.5.2 Analyse structurale en solution 3.5.3 Analyse structurale à l’état solide

3.5.3.1 Composé 39a (monomère) 3.5.3.2 Composé 40a (monomère)

3.5.3.3 Composé 40b (dimère) 3.5.3.4 Composés 41b-d (dimère, trimère et tétramère)

3.5.4 Conclusions 4. Conclusions générales 5. Partie expérimentale

5.1 Indications générales 5.2 Synthèse des [7.7](2,6)pyridinocyclophanes 2a et 5a 5.3 Synthèse du complexe 6a 5.4 Synthèse des composés 9 et 10 5.5 Synthèse du composé 14 5.6 Synthèse du composé 15 5.7 Synthèse du composé 13 5.8 Synthèse des [4.4]cyclophanes 20 – 23 et 25 5.9 Synthèse du composé 26 5.10 Synthèse des monocétones 27 et 28 5.11 Synthèse des dicétones 29 et 30 5.12 Synthèse des composés 32, 34 et 38 5.13 Synthèse du composé 31. 5.14 Synthèse des [4.4]cyclophanes (39a, 40a, 42a) ; [4.4.4.4]cyclophanes

(40b, 41b) ; [4.4.4.4.4.4]cyclophanes (40c, 41c); [4.4.4.4.4.4.4.4]cyclophane (41d) et [4.4.4.4.4.4.4.4.4.4]cyclophane (41e).

Références Annexes

4

Introduction générale

Les travaux décrits dans ce mémoire sont focalisés sur l’élaboration, la synthèse, l’analyse structurale et la réactivité de nouveaux cyclophanes macrocycliques. Le premier chapitre présente une description générale de la chimie des [4.n] cyclophanes. Dans le deuxième chapitre nous nous sommes intéressés à la synthèse, à l’analyse structurale et à la réactivité d’une série de (2,6)[7.7]pyridinocyclophanes, d’une série de [4.4]cyclophanes diéthers et d’une série de [4.4]cyclophanes diesters.

N

O

O

O

O

H3C

H3C

CH3

CH2

CH2

CH3

O

O

C

X

C

O

On

N

H3C

H3C

O

O

OO

OO

H2C

H2C

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

X

CH2

n

R1

R2

OO

OO

CO

CO

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

X

CH2

nH3C

H3C

O

O

Les (2,6)[7.7]pyridinocyclophanes présents un comportement des rotors moléculaires La rotation du cycle pyridinique est plus encombrée dans les dérivés avec une distance plus grande entre les chaînes (para > méta et 2,6-pyridylen > ortho) et peut être arrêtée chimiquement par complexation avec AgOTf. Les [4.4]cyclophanes présentent un intérêt particulier important du fait des interactions entre les cycles aromatiques (π-stacking). Les éthers sont obtenus principalement comme monomères et présentent une rotation libre ou encombrée des cycles aromatiques. Les composés à structures figées sont chiraux (due à la chiralité planaire du cyclophane). Par réaction d’hydrolyse, des mono et dicétones macrocycliques ont été préparées. Au cours de ces synthèses, nous avons observé une stabilité inhabituelle des cycles 1,3-dioxaniques à cette réaction d’hydrolyse.

5

R

R1

O

O

O

OO

O

R

R1

O

OO

O O

R

R1

O

O O

O

Les [4.4]cyclophanes diesters sont intéressant comme molécules hôtes car ils présentent des cavités de tailles (n=1-5) et géométries différentes. D’importantes interactions π- π stacking, CH—π et CO—π ont été mise en évidence tant à l’état solide qu’en solution.

3. Nos résultats: Design, synthèse et analyse structurale des nouveaux [7.7]cyclophanes et [4.4]cyclophanes comportant des cycles 1,3-dioxaniques

3.1 Introduction

Les cyclophanes sont des cibles synthétiques attractives pour leurs propriétés chimiques, physico-chimiques et biologiques particulières.1,2,3,4. Ce sont des exemples typiques de dérivés comportant la chiralité planaire.5 Les [2.2]paracyclophanes chiraux sont de plus en plus étudiés et utilisés comme ligands et auxiliaires chiraux dans des synthèses asymétriques.6,7,8,9,10,11,12 Ces dernières années, un grand intérêt a été montré pour la synthèse de cyclophanes macrocycliques ayant différentes cavités. Ceux-ci peuvent fonctionner comme molécules «hôtes».13,14,15,16,17,18,19 Beaucoup de cyclophanes ont été étudiés comme rotors moléculaires.20,21,22,23 Les interactions non covalentes sont présentes et de grande importance dans beaucoup de domaines de la chimie, de la biologie et des sciences des matériaux.24 En particulier, les interactions π-π stacking sont fondamentales dans les processus d’organisation supramoléculaire et de reconnaissance moléculaire. 25 Un grand nombre de propriétés des cyclophanes à l’état solide ou en solution sont dues à des interactions entre les cycles aromatiques. Beaucoup d’études théoriques et expérimentales portent sur la géométrie et l’importance des interactions π–π.26,27,28,29,30,31,32 Les calculs réalisés sur le dimère du benzène ont mis en évidence cinq arrangements différents (Figure 1): face-to-face (VI), offset-stacked (VII), edge-to-face (en T, VIII), edge-titled-T (XI), et face-titled-T (X).33

6

HH

HH

HH

HH

H

H

HH

H

H

HH

H H

HH

VI VII

VIII

IX X Figure 1. Structures du dimère du benzène

Les interactions CH–π, sont considérées comme des liaisons hydrogène faibles dans lesquelles le C–H et le système π fonctionnent respectivement comme acide et base faibles. Ces interactions, mêmes très faibles, peuvent influencer les processus de reconnaissance moléculaire, la préférence conformationnelle et même la stéréoséléctivité de certaines réactions chimiques.34,35

3.2 Rotors moléculaires: design, synthèse, analyse structurale et complexe d’argent de nouveaux [7.7]cyclophanes

La synthèse de cyclophanes, à grandes cavités, nécessite une pre-organisation36,37 favorable du substrat pour la fermeture du macrocycle. Des études concernant la stéréochimie des dérivés 1,3-dioxaniques du 1,4-diacétylbenzène38 et du 2,6-diacétylpyridine,39 réalisées dans notre laboratoire, ont montré que ces composés présentent une stéréochimie favorable à la macrocyclisation (pour former des cyclophanes). L’orientation axiale du cycle aromatique au niveau des deux cycles 1,3-dioxaniques offre l’élément de pré-organisation pour la synthèse des cyclophanes. Nous avons synthétisé les [7.7](2,6)-pyridinocyclophanes qui contiennent l’unité 2,6-bis(2-méthyl-1,3-dioxan-2-yl)-pyridine et avons étudié la stéréochimie, les propriétés supramoléculaires ainsi que la mobilité du cycle pyridinique à l’intérieur du macrocycle.

3.2.2 Synthèse des cyclophanes

La synthèse des [7.7](2,6)-pyridinocyclophanes40 2 – 5 a été réalisée par réaction de l’isomère cis-cis du composé 1 avec les dichlorures des acides phtaliques ortho, méta et para et avec le dichlorure de l’acide 2,6-pyridinedicarboxylique (Schéma 5), en présence de DMAP, en utilisant des procédures typiques pour la synthèse des esters macrocycliques. 41,42 Les composés 3 et 4 ont été synthétisés par G. Benoît43 durant son DEA.

7

n=1 (a); n=2 (b)

X=C; ortho 2X=CH; meta 3X=CH; para 4X=N; 2,6 5

N

O

O

O

O

H3C

H3C

CH3

CH2

CH2

CH3

O

O

C

X

C

O

O

n

N

O

O

O

O

H3C

H3C

CH3

CH2

CH2

CH3

OH

OH

+X

COCl

ClOC

1-cis,cis

DMAPCH3CN

AB

1

23

4

5 61'

2'

3' 4'

5'

6'

1"

2"

3" 4"

5"

6"

Schéma 5

Les réactions ont conduit, avec des rendements de 31 à 52 % à des monomères, comme produits principaux, et à des dimères, produits secondaires observés pour 2 et 4 (Tableau 1). Tous les composés ont été séparés par chromatographie éclair et ont été caractérisés à l’exception du dimère 2b qui a été observé par MALDI-TOF.

Tableau 1. Donnés concernant la synthèse des composés 2-5

Composé X Position des groupes ester n Macrocycle Rdt.

(%) 2a C ortho 1 monomère 31 2b* C ortho 2 dimère <2 3a CH méta 1 monomère 50 4a CH para 1 monomère 26 4b CH para 2 dimère 7 5a N 2,6 1 monomère 52

* Le dimère 2b a été observé par MALDI-TOF sur le brut de réaction, mais il est formé en quantité très faible (<2 %) et n’a pas pu être isolé.

Les composés isolés ont été analysés par RMN et spectrométrie de masse.

Nous avons réalisé la réaction de complexation du composé 5a avec AgOTf dans le dichlorométhane à température ambiante. Le complexe 6a {[(C26H30N2O8)2Ag4](OTf)4·4H2O} a été isolé par cristallisation à partir d’un mélange CHCl3 /pentane.

2[C26H30N2O8] + 4 AgOTf [(C26H30N2O8)2(Ag)4]4+4( OTf)- 4H2O

6a

8

3.2.3 Calculs de modélisation moléculaire.

Les calculs de modélisation moléculaire et les analyses par RMN en solution, réalisés pour tous les monomères ainsi que les déterminations de structure par rayons X dans le cas des 2a et 5a indiquent une préférence conformationnelle de ces composés et notamment:

-le cycle pyridine 2,6-disubstitué (noté A, Schéma 5) adopte une orientation axiale-orthogonale au niveau des deux cycles 1,3-dioxaniques.

-l’autre cycle aromatique (noté B) est oblique par rapport à une orientation parallèle avec le cycle A (Figure 4 et 5)

- les cycles aromatiques adoptent une orientation syn (l’atome d’azote du cycle A et le groupe X du cycle B sont du même côté, par rapport au plan de référence déterminé par les atomes C2’C2’’C5’C5’’, Schéma 5) dans le cas des composés 2a, 3a et 5a (Figure 4).

2a-syn 3a-syn

5a-syn

Figure 4. Conformères d’énergie minimale, d’après les calculs B3LYP/6-31G(d) pour les monomères 2a, 3a et 5a.

Deux conformations, avec une petite différence de leurs énergies relatives (∆E = 1,34 Kcal/mol), sont les plus stables dans le cas du composé 4a (Figure 5).

9

4a (A) 4a(B)

Figure 5. Conformères d’énergie minimale, d’après les calculs B3LYP/6-31G(d) pour le monomère 4a

Les isomères syn sont beaucoup plus stables que les isomères anti (l’atome d’azote du cycle A et le groupe X du cycle B sont situés d’un part et de l’autre, par rapport au plan de référence déterminé par les atomes C2’C2’’C5’C5’’, Schéma 5, Figure 6) dans le cas des composés 3a (∆Esyn – anti = 8,37 Kcal / mol) et 5a (∆Esyn – anti = 7,72 Kcal / mol). La différence entre les énergies relatives des isomères syn et anti (∆Esyn–

anti = 1,71 Kcal / mol) est beaucoup plus petite pour le composé 2a. Le résultat est en accord avec les spectres RMN à basse température des composés 2a, 3a et 5a. Ces spectres présentent des signaux correspondants à une seule conformation (syn) pour les composés 3a et 5a alors que deux séries de signaux, correspondants aux conformations syn (majoritaire) et anti (minoritaire), peuvent être observés dans le spectre à basse température du composé 2a (voir aussi chapitre 3.2.4, Figures 10 et 11)

2a–anti 3a–anti 5a–anti

Figure 6. Les structures des conformères anti, d’après les calculs B3LYP/6-31G(d) pour les monomères 2a, 3a et 5a

10

L’orientation axiale-orthogonale des groupes aromatiques en position 2 des cycles 1,3-dioxaniques est une caractéristique commune44,45,46 de ces composés. Les cyclophanes 2a–5a sont de bons modèles pour étudier la rotation du cycle pyridinique dans le macrocycle (Schéma 6).

NO

OOO

H3C CH3

CH3H3C

N OOO

O

H3C CH3

CH3H3C

O O

C CO O

O O

C C

O O

OOOO

H3C CH3

CH3H3C

O O

N

C C

O O

OOO

O

H3CCH3

CH3CH3

N

O O

C C

O OII

rotamère bisectionalIa

Ib

rotamère orthogonal

rotamère orthogonal

III

rotamère bisectional

12

34

5

61'

2'

3'

4'

5'6'

1''

2''

3''

4''

5''6''

A

B

B B

B

A

A

A

Schéma 6

Les calculs de modélisation moléculaire ont montré que la rotation de cycle aromatique A à l’intérieur du macrocycle (Schéma 6, transformation Ia II Ib) est énergétiquement interdit. Seule une demi rotation (180 °) est favorable dans les quatre cas. Cette rotation incomplète du cycle A conduit à un mouvement similaire à celui d’un gouvernail. Les équilibres conformationnels pour les composés 3a et 5a sont plus complexes (Schéma 7). La demi-rotation des cycles A et B se fait en tandem de façon disrotatoire Cette rotation concertée des deux cycles aromatiques peut être assimilée avec le travail des dispositives appeler en anglais «wringers»

11

N OOO

O

H3C CH3

X

CH3H3C

OC

O

OC

O

OOOO

H3C CH3

CH3H3C

O O

X

N

OO

NO

OOO

H3C CH3

X

CH3H3C

OC

O

OC

O

NO

OOO

H3C CH3

X

CH3H3C

OC

O

OC

O

VI

syn - Va

X=CH (3a); X=N (5a)

A

B

A

B

A

B

A

B

anti - IV

syn - Vb

12

34

5

6

1'

2'

3'

4'5'

6'1''

2''

3''

4''

5''6''

12

34

5

61'

2'

3'

4'

5'6'

1''

2''3''

4''

5''

6''

Schéma 7

3.2.4 Analyse structurale en solution

Les analyses RMN à température variable montrent des différences majeures entre les spectres des structures mobiles (équilibre conformationnel rapide) et ceux des structures figées (équilibre conformationnel lent) des (2,6)pyridinocyclophanes (Tableau 4). Les spectres 1H-RMN des structures figées sont complexes et présentent des signaux différents pour les groupes diastéréotopiques (e.g. les groupes CH2 de chaqu’un des cycles 1,3-dioxaniques sont diastéréotopiques du fait de la chiralité planaire des cyclophanes figés). Dans le cas des molécules à structures mobiles, les spectres présentent des signaux isochrones pour ces groupes CH2, qui sont équivalents, du fait de la rotation rapide du cycle A.

12

Tableau 4. Données RMN (δ, ppm, CDCl3) pour les composés 2a - 5a et 4b

δaxiale δéquatoriale δ5-CH(H’) Rotor* T

(K) Solvent4(4’) 6(6’) 4(4’) 6(6’) H H’

4a S 293 CDCl3 3.97 4.05 3.79 4.16 3.58 4.03 4b W 295 CD2Cl2 3.86 3.67 3.63 4b S 180 CD2Cl2 3.18-4.20 † 3a W 393 DMSO-d6 3.82 3.59 4.17 3a S 253 CDCl3 3.78 3.97 3.61 3.77 3.51 4.86 2a W 293 CDCl3 3.73 3.54 4.00 2a# S 185 CD2Cl2 3.48 3.75 3.41 3.51 3.60 4.15 5a W 393 DMSO-d6 3.84 3.52 4.18 5a S 253 CDCl3 3.73 4.07 3.61 3.74 3.64 4.89

* Rotation libre (W = working); rotation figée (S = stopped); † signaux superposés. # signaux correspondants au conformère majoritaire syn. Les analyses RMN à température variable montrent des différences importantes entre les comportements conformationnels des monomères 2a, 3a, 4a et 5a, en fonction de la température, en corrélation avec la substitution du cycle B, et entre le comportement conformationnel du monomère 4a et dimère 4b. Pour observer les structures figées (stopped rotors) et mobiles (working rotors), nous avons réalisé les analyses RMN par diminution de température (CDCl3 et CD2Cl2) et augmentation de température (DMSO-d6). Plusieurs coalescences ont été observées. L’analyse des données obtenues (Tableau 4) permet une observation facile du comportement des rotors. Par analyse RMN à température ambiante, nous avons fait les observations suivantes :

Dans le cas du (2,6)-pyridin-orthocyclophane 2a, la rotation du cycle A est libre (structure mobile).

Dans le cas du (2,6)-pyridin-métacyclophane 3a et du (2,6)-pyridin-2,6-pyridinocyclophane 5a, il y a coalescence du fait d’un encombrement plus élevé.

Dans le cas du (2,6)-pyridin-paracyclophane 4a, la rotation est empéchée (structure figée).

Les résultats obtenus par RMN sont en accord avec ceux obtenus par modélisation moléculaire. Les barrières d’énergie de la rotation du cycle A augmentent dans la série 2a < 3a ≈ 5a < 4a

Les expériences RMN à température variable pour le composé 2a (Figure 10) ont montré des modifications importantes en fonction des variations de température :

• Le spectre 1H-RMN à température ambiante correspond à une structure mobile. Nous observons une seule série de signaux pour les protons axiaux (doublet, δ=3.73 ppm) et équatoriaux (doublet, δ=3.54 ppm) en position 4 et 6 des deux cycles 1,3-dioxaniques et pour les protons des groupes CH2 équatoriaux en position 5 des hétérocycles (singulet, δ = 4.00 ppm).

13

• En diminuant la température, plusieurs coalescences peuvent être observées. A 225 K, tous les signaux des cycles 1,3-dioxaniques et les signaux des cycles aromatiques A et B sont en coalescence.

• Le spectre 1H-RMN à 185 K est beaucoup plus complexe. On observe deux séries de signaux correspondant aux conformères syn et anti en rapport 3 / 1 (déterminé à partir des intégrations des signaux pour les protons aromatiques à 7.28 et 7.41 ppm). La conformation majoritaire correspond au rotor bloqué syn, en accord avec la stabilité plus grande de cet isomère (∆Esyn-anti = 1,71 Kcal / mol, Schéma 6), Le spectre présente des signaux différents pour les protons axiaux et équatoriaux dans les positions diastéréotopiques 4 et 6 et pour les protons géminaux des groupes CH2 en position 5 des cycles 1,3-dioxaniques (Tableau 4).

O

O

OO

OO

CH3

CH3

H3C

H3C

O

N

O

1

23 4

561

23 4

56

a

c

d

a

b

c

d

2a

CD2Cl2, 295 K

CD2Cl2, 225 K

CD2Cl2, 185 K

a

b

cdH4(6)ax

H4(6)eq

5-CH2

H4ax

H4eq

H6ax H6eq5-CHH

5-CHHacd

b

Figure 10. Spectre 1H-RMN à température variable (CD2Cl2, 400 MHz) pour le

composé 2a. Les signaux attribués dans le spectre à 185 K correspond au conformère majoritaire (syn)

14

Dans le cas du composé 5a, le spectre 1H-RMN réalisé dans CDCl3 ou DMSO-d6 à température ambiante, montre que les signaux correspondants aux cycles 1,3-dioxaniques et aux groupes CH2 équatoriaux en position 5 sont en coalescence (Figure 11). Le spectre à haute température (393 K, DMSO-d6) présente une seule série de signaux et notamment, un doublet pour les protons équatoriaux (δ =3.52 ppm), un doublet pour les protons axiaux (δ =3.84 ppm) en position 4 et 6 des cycles 1,3-dioxaniques et un singulet pour les groupes CH2 équatoriaux en position 5 (δ =4.18 ppm).

NO

OOO

H3C CH3

C C

N

CH3H3C

OC

O

OC

O

HH

HHH

H

HH

Hb HaHbHa

4

6

5

c

ef

4

6

5

cd

e

5a

DMSO-d6, 393 K

DMSO-d6, 295 K

CDCl3, 253 K

CDCl3, 303 K

H4(6)éqH4(6)axH5c

de f

c

de fH4éq

H4ax

H6éqH6ax

H5aH5b

Figure 11. Spectre 1H-RMN à température variable (400 MHz) pour le composé 5a.

15

Le spectre à basse température (253 K, CDCl3), ou la rotation du cycle A est figée, est beaucoup plus complexe et présente une seule série des signaux correspondant à l’isomère syn (équilibre conformationnel lent entre deux structure homomères). On observe deux doublets de doublets pour les protons équatoriaux dans les positions diastéréotopiques 4 et 6 (δ4éq = 3.61, δ6éq= 3.74 ppm) des deux cycles dioxaniques et deux doublets pour les protons axiaux (δ4ax = 3.73, δ6ax= 4.07 ppm). Le spectre présente aussi deux doublets, avec une grande diastéréotopicité pour les protons des groupes CH2 en position 5 (δ5a= 3.64, δ5b = 4.89; ∆δa-b = 1.25 ppm, Figure 11). Les spectres RMN et le comportement conformationnel du composé 3a sont très similaires à ceux du composé 5a. Par contre, nous avons noté une différence importante entre le monomère 4a et le dimère 4b. Le spectre 1H-RMN du composé 4a à température ambiante correspond à une structure figée. La structure mobile n’a jamais été observée, par augmentation de la température. Par contre, le dimère 4b, a une structure mobile à température ambiante et la structure figée du rotor est obtenue à180 K. Comme attendu, le spectre 1H-RMN du complexe 6a présente des modifications importantes par rapport au spectre du cyclophane de départ 5a. Mais une attribution complète des signaux n’a pas pu être réalisée.

3.2.5 Aspects structuraux à l’état solide

La structure moléculaire à l’état solide a été déterminée, pour les monomères 2a et 5a et pour le complexe 6a (Figures 12, 15 et 16), en utilisant la diffractométrie par rayons X. Dans toutes les structures, les cycles 1,3-dioxanique présentent une conformation chaise et une orientation axial-orthogonale des cycles aromatiques par rapport aux hétérocycles saturés.

.

Figure 12. Diagramme ORTEP du composé 2a.

L’analyse structurale par rayons X pour le composé 2a a montré la présence dans le cristal des quatre types de structures peu différentes qui ont cristallisées avec deux molécules d’éther éthylique.

16

Les quatre types de molécules, présentes dans le cristal du composé 2a, sont organisés dans la maille du composé (Figure 14), avec la formation de canaux où se situent les molécules d’éther éthylique.

Figure 14. Vue de la maille du composé 2a

La structure moléculaire du composé 5a, obtenue par diffraction de rayons X (Figure 15), confirme l’orientation syn des cycles pyridiniques. De même que pour le composé 2a, les angles dièdres entre le plan du cycle pyridinique de type A et les plans des hétérocycles (81,15° et 81,17° respectivement) sont en accord avec une orientation axiale-orthogonale du cycle A. L’angle de torsion entre les deux groupes carbonyle est nul.

Figure 15. Diagramme ORTEP du composé 5a

La structure moléculaire du complexe 6a {[(C26H30N2O8)2Ag4](OTf)4·4H2O} (Figure 16) présente des particularités très intéressantes. Le complexe est formé par : quatre cations d’argent, deux molécules de cyclophane, deux anions de triflate et quatre molécules d’eau.

17

Figure 16. Diagramme ORTEP du composé 6a

Les quatre cations d’argent sont coordonnés différemment : deux cations d’argent sont coordonnés au cycle pyridinique A et sont notés avec Ag+

A. Les deux autres sont coordonnés au cycle pyridinique B et sont notés avec Ag+

B. Le complexe contient un cycle anorganique central formé par huit atomes (avec une conformation chaise croise47 ), formé des deux atomes Ag+

A reliés par les deux anions triflate. Des structures similaires sont décrites48,49,50 dans la littérature. Chaque cation Ag+

A est heptacoordonné et présente une géométrie de polyèdre irrégulier. Le diagramme ORTEP montre la participation de :

o deux atomes d’oxygène (un de chaque cycle 1,3-dioxanique), o l’atome d’azote du cycle pyridinique de type A, qui appartient à la même

molécule de cyclophane, o les deux anions triflate o une molécule d’eau et o le cation Ag+

B. Les cations Ag+

B sont hexacoordonnés. La sphère de coordination est formée par : o les deux atomes d’oxygène sp3 des groupes ester, o un atome d’oxygène d’un des cycles 1,3-dioxaniques, o l’atome d’azote du cycle pyridinique de type B (tous les atomes

appartiennent à la même molécule de cyclophane), o et une molécule d’eau.

La géométrie de coordination est toujours un polyèdre irrégulier. Il est important de préciser que la complexation se fait avec inversion des cycles 1,3-dioxaniques. Dans le complexe 6a, le cycle pyridinique de type A a une orientation équatoriale par rapport aux deux cycles 1,3-dioxaniques. Par contre, dans le cyclophane de départ 5a, ce cycle présente une orientation axiale. De même, le cycle

Ag+BAg+

A

18

pyridinique B est relié aux 1,3-dioxanes par un groupe –CH2OCO- axiale dans le complexe 6a et équatoriale dans le ligand 5a. Chaque molécule de complexe inclut une molécule de chloroforme. Dans la maille du composé 6a (Figure 17), on peut observer des canaux renfermant des molécules de chloroforme.

Figure 17. Vue de la maille du composé 6a

3.2.6 Conclusion

Au cours de notre travail, nous avons réalisé la synthèse de nouveaux [7.7](2,6)pyridinocyclophanes. Les réactions ont conduit à des monomères comme produit principal et des dimères comme produits secondaires (observés pour les composés 2 et 4). Les calculs de modélisation moléculaire, en accord avec la RMN dynamique confirment le comportement de ces composés comme des rotors moléculaires. La rotation du cycle 2,6-pyridinique peut être décrite comme la dynamique des dispositifs nomes en anglais «rudder» et «wringers» (dans le cas des composés 3a et 5a) moléculaires. La complexation du composé 5a avec le cation argent, stoppe le rotor et conduit à un complexe à deux cations d’argent reliés par deux anions triflate (qui forme un cycle anorganique à huit atomes). La complexation se fait avec des modifications conformationnelles importantes au niveau des cycles 1,3-dioxaniques.

19

3.3 Design, synthèse, analyse structurale et réactivité de nouveaux [4.4]cyclophanes diéthers

Avec le [4.4]cyclophane des études théoriques et expérimentales sur les interactions entre les cycles aromatiques51,52 et sur l’étude des équilibres conformationnels (inversions des chaînes ou rotation des cycles aromatiques) ont été effectuées. Ces mouvements déterminent des équilibres entre des structures homomères53,54 ou entre des stéréoisomères (structures syn et anti, 55,56,57 isomères like et unlike58 ou d’autres conformères avec différents arrangements des cycles aromatiques59,60,61). Certains équilibres entres les cyclophanes avec des interactions edge to face et face to face peuvent être contrôlés éléctrochimiquement.62 Les principales méthodes utilisées pour analyser ces composés sont la RMN63 et la diffraction par rayons X. Les bons résultats obtenus dans notre groupe pour la synthèse des [7.7]cyclophanes41 et [7.7]pyridinocyclophanes (chapitre 3.2), nous ont encouragés à utiliser les dérivés 1,3-dioxaniques du 1,4-diacétylbenzène pour la synthèse de nouveaux [4.4]cyclophanes XV (Schéma 8). Nous avons étudié leur comportement conformationnel ainsi que la réaction de déprotection pour obtenir les dicétones correspondantes XVI (Schéma 8).

OO

OO

H2C

H2C

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

X

CH2

n

R1

R2

XV

AB

O

O O

OXVI

R1

R2

B A

Schéma 8

La présence des cycles 1,3-dioxaniques dans les composés de type XV assure la pré-organisation nécessaire du substrat pour la formation du macrocycle. En effet, le cycle aromatique présente une orientation axiale-orthogonale.38 De même, la présence des cycles 1,3-dioxaniques facilite les investigations RMN sur la dynamique des cyclophanes (rotation des cycles aromatiques). Si la rotation du cycle B (non-symétrique) est empêchée, les groupes méthylènes des hétérocycles saturés sont différents (diastéréotopiques). Si la rotation du cycle B se réalise vite dans l’échelle de temps de la RMN, ces groupes deviennent équivalents. La présence des deux groupes cétones dans les chaînes qui relient les cycles aromatiques dans les dicétones XVI peut rendre possible l’utilisation de ces composés comme récepteurs exo-topiques, basés sur des liaisons d’hydrogène.64,65 Les deux centres électrophiles présents dans la molécule rendent possible l’utilisation des ces composés comme intermédiaires dans la synthèse des composés plus élaborés, comme les cyclophanes stratifiés.

20

3.3.2 Synthèse des cyclophanes La synthèse des [4.4]cyclophanes 20–23 et 25 (Schémas 13 et 14) s’effectue avec des rendements de 34 à 67 %, (Tableau 7), selon la réaction des bis(bromométhyl)arènes 16–19 et 24 avec le diol 13 en utilisant des procédures classiques pour la synthèse des éthers macrocicliques.66,67,68

12

3

4

+R

R1

Br

Br

O

O

O

O

HO

HO

CH3

CH3

CH3

CH3

R

R1

O

O

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

AB

13R=R1=H, ortho meta para R=R1=-(CH)4-;1,4

C

D

16171819

20212223

1

2

3 4

56

7

89

10

1112

13

1'2'

3'

4'

5'

1"

2"

3"4"

5"

NaH, THF

reflux

R=R1=H, ortho meta para R=R1=-(CH)4-;1,4

haute dilution

Schéma 13

Le [4.4](2,5)pyridinocyclophane 25 a été oxydé par le m-CPBA, en dérivé N–oxyde correspondant 26 avec un bon rendement (83 %) (Schéma 14).

+

O

O

O

O

HO

HO

H3C

CH3

CH3

CH3

N

Br

Br

O

O

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

N

O

O

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

NAB

C

D

AB

C

D

O

24

1113

2'

4'

2"

4"

24

1113

2'

4'

2"

4"

m-CPBADCM0 °C

NaH, THF

reflux

24 25 2613

haute dilution

Schéma 14

Il est important de remarquer que les réactions ont conduit uniquement à des monomères et que les rendements en cyclophanes diminuent dans la série para (67 %), méta (49 %), ortho (34 %) (Tableau 7). Ces résultats indiquent que les groupes hydroxyméthyles dans le composé 13 présentent une géométrie favorable à la cyclisation. La distance entre les deux groupes hydroxyméthyles et les groupes bromométhyles semble optimum dans le cas de l’isomère para.

21

Tableau 7. Synthèse des composés 20–23, 25 et 26..

Composé R,R1 Position des groupes Rdt. (%) 20 H, H ortho 34 21 H, H méta 49 22 H, H para 67 23 - (CH)4- 1,4-naphtalène 52 25 H, H 2,4-pyrydilène 43 26 H, H 2,4-pyrydilène 83

Afin d’obtenir les dicétones [4.4]cyclophaniques, nous avons essayé l’hydrolyse des cétals (les cycles 1,3-dioxaniques) des composés 21–23. Les déprotections à l’iode dans l’acétone,69 nitrate de cérium et ammonium (CAN) en quantités catalytiques70 ou stœchiométriques71,72 ou avec HCl73 6N dans l’acétonitrile ont échoué dans le cas du composé 22. Dans le cas des composés 21 et 23 les monocétones 27 et 28 ont été isolés (Schéma 15). Tous les essais pour obtenir les dicétones à partir des cyclophanes 21–23 ou à partir des dérivés monodéprotégés 27 et 28 ont échoué. Seules les monocétones 27 et 28 ou des produits de dégradations ont été obtenus. Néanmoins, dans le cas des procédures avec HCl 6N ou CAN en quantités stœchiométriques, la formation d’une petite quantité de dicétone 29 a été observée (monocétone 27 / dicétone 29 = 10 / 1; déterminé par 1H-RMN).

R

R1

O

O

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

AB

C

D

R

R1

O

O

O

O

CH3

CH3

AB

R=R1=H, meta 27 R=R1=-(CH)2-;1,4 28

O

D

R=R1=H, meta 21 R=R1=-(CH)2-;1,4 23

hydrolyse

Schéma 15

Enfin, l’hydrolyse des composés 21 et 22 par un mélange de CAN (10 mol %) et HCl 6N (0.01 mL) (Schéma 16) a permis d’isoler et de caractériser les dicétones 29 et 30 avec des rendements respectifs de 84 et 92 % (Tableau 8)

22

R

R1

O

O

AB

R=R1=H, meta 29 para 30

O

O

R

R1

O

O

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

AB

C

D

R=R1=H, meta 21 para 22

CAN (10 mol %), HCl 6NMeCN, H2O

Schéma 16

Tableau 8. Synthèse des composés 27–30.

Composé R,R1 Position des groupes Rdt. (%) 27 H, H méta 74 28 - (CH)4- 1,4-naphtalene 51 29 H, H méta 84 30 H, H para 92

Les différents composés obtenus ont été analysés par RMN, spectrométrie de masse (EI-MS ou FAB) et par diffraction de rayons X.

3.3.3 Analyse structurale en solution

L’analyse structurale en solution, a été réalisée par RMN. Nous avons étudié la préférence conformationnelle des cycles 1,3-dioxaniques (C et D, schéma 12 et 13) et la rotation des cycles aromatiques (A et B). Les spectres 1H-RMN (Tableau 9) ont montré des structures anancomériques pour les cycles 1,3-dioxaniques dans les dérivés 20–23 et 25–28. Le cycle aromatique A, présente une orientation axiale-orthogonale au niveau des deux cycles 1,3-dioxaniques dans les composés 20–23, 25 et 26 et au niveau du cycle 1,3-dioxanique dans les monocétones 27 et 28.

Les spectres 1H-RMN, des composés 20–22 à température ambiante sont très simples et présentent :

o un doublet pour les protons axiaux, o un doublet pour les protons équatoriaux des cycles 1,3-dioxaniques o un singulet pour les protons des groupes CH2 de type benzyle (en positions 2 et

13 ; Schéma 13) o un autre singulet pour les protons des groupes CH2 (positions 4 et 11; Schéma

13) reliés aux cycles 1,3-dioxaniques.

23

Tableau 9. Données RMN (δ, ppm, CDCl3, 300 MHz) des composés 20-23 et 25–30.

H-ax H-eq Composé 2’(2”),

4’(4”) 2’(2”), 4’(4”).

4-H, 4-H’

11-H, 11-H’

2-H, 2H’

13-H, 13-H’

20 3.51 3.72 3.46 3.53 21 3.47 3.63 3.57 4.30 22 3.31 3.37 3.78 4.27 23 3.09, 3.14 3.32, 3.26 3.52 4.22 4.09 5.44

25 3.33–3.43* 4.02 4.11

3.49 3.89

4.27 4.50

4.10 4.49

26 3.23–3.39* 3.65 3.87

4.02 4.49

4.10 4.25

4.28 4.13

27 3.49 3.59 3.56 5.53 4.34 4.11

28 3.16, 3.22 3.30, 3.37

4.70 5.37

3.49 4.10

4.06 5.33

4.57 4.75

29 - - 4.54 4.14 30 - - 4.60 4.49

*signaux superposés

Les expériences 1H-RMN, à température variable (dans l’intervalle des températures 210 – 320 K) réalisées dans le cas du composé 21 ne présentent pas de modification par rapport au spectre enregistré à température ambiante. Ce résultat et le fort blindage du proton aromatique ortho, ortho’ du cycle aromatique B (méta substitué) (δ = 6.28 ppm) suggèrent une grande préférence conformationnelle du composé 21 pour la structure edge-tilted to face. Ceci est en accord avec la structure trouvée à l’état solide, structure stabilisée par des interactions CH–π (Figure 36). Dans le cas du composé 22 (para), du fait de la symétrie moléculaire, la rotation des cycles aromatiques ne peut pas être étudiée par RMN. Par ailleurs, la rotation du cycle B n’est pas possible dans le cas du composé 20 (ortho). Le spectre 1H-RMN du composé 23 est plus complexe et présente deux doublets pour les protons axiaux (δ = 3.11 et 3.16 ppm) et deux doublets de doublets pour les protons équatoriaux (δ = 3.27 et 3.33 ppm; le couplage supplémentaire de ces signaux correspond à des constantes de couplage à distance, caractéristiques des protons équatoriaux des cycles 1,3-dioxaniques74) des deux cycles 1,3-dioxaniques. Les signaux correspondant aux groupes CH2 (2, 4, 11 et 13) sont, dans ce cas, des systèmes AB (Tableau 9, Figure 24). Ceci peut être expliqué par l’empêchement à la libre rotation du cycle naphtalénique (B). Le composé 23 appartient au groupe de symétrie CS et présente la prochiralité planaire. Les positions 2’(2’’) et 4’(4’’) des groupes CH2 du même cycle dioxanique et les protons du même groupe CH2 (positions 2 et 13 ou en positions 4 et 11) sont diastéréotopiques. Il n’y a pas de différences en RMN entre les cycles dioxaniques (C et D) et entre les groupes CH2 de type benzyle (en positions 2 et 13) ou entre les groupes CH2 en positions 4 et 11. Une caractéristique intéressante du spectre 1H-RMN du composé 23 (Figure 23) est la présence de deux signaux différents (doublets δ = 6.06

24

et 7.03 ppm, J = 1.1 Hz) pour les protons du cycle 1,4-phénylènique (A). Cela est du à l’empêchement à la libre rotation du cycle 1,4-phénylène.

(p p m)3 .03 .23 .43 .63 .84 .04 .24 .44 .64 .85 .05 .25 .45 .65 .86 .06 .26 .46 .66 .87 .07 .2

(p p m )3 .0 03 .0 53 .1 03 .1 53 .2 03 .2 5

*

**

*

*

***

CDCl3

ab c

*** *

* * * *

O

O

H

H

HHH

H

H

H

OO

OO

CH3

CH3H

HH

H

HH

H CH3

CH3

H

a

a

b

b

c

c

*

*

*

*

24

1113

Figure 23. Spectre 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz, fragment) du composé 23

Le fort blindage des protons a du cycle 1,4-phénylènique, (a, δ = 6.06, Figure 23) par rapport aux protons b du même cycle aromatique (b, δ =7.03 ppm, Figure 23) peut être expliquée par des interactions CH – π. Ceci est en accord avec une structure de type face-tilted to face, similaire à celle trouvée à l’état solide (Figure 37). Les spectres 1H-RMN à température variable, réalisés pour le composé 23 (dans l’intervalle des températures 293 K–390 K) ne présentent pas de modification par rapport au spectre enregistré à température ambiante. Ceci prouve l’empêchement à la libre rotation des cycles aromatiques égualement à haute température. Les spectres 1H-RMN des composés 25 et 26 sont encore plus complexes. Le deux cycles dioxaniques (C et D), ainsi que les groupes méthylène en positions 2 et 13 et les groupes méthylène en positions 4 et 11 deviennent différents. Cela s‘explique par une position plus ou moins éloignée de ces groupes par rapport à l’atome d’azote (ou du groupement N-oxyde) du cycle B (Schéma 14). De plus, dans les structures figées, les groupes similaires des deux cycles dioxaniques (cycle C: positions 2’ et 4’ ; cycle D : positions 2’’ et 4’’) et les protons du même groupe CH2 sont diastéréotopiques (proR ou proS). Du fait de la chiralité de la molécule (chiralité planaire), les protons géminaux des groupes méthylènes du cyclophane 25 (positions 2, 4, 11 et 13), les protons axiaux (positions 2’, 4’, 2’’ et 4’’) et les protons équatoriaux (positions 2’, 4’, 2’’ et 4’’) des hétérocycles saturés C et D sont différents en RMN. Mais, du fait de la faible différence d’environnement magnétique, une bonne partie de ces signaux sont superposées. Les

25

signaux correspondant aux protons axiaux et équatoriaux des cycles dioxaniques (C et D, 8 doublets théoriques) donnent un signal complexe (3.33 – 3.44 ppm). La diastéréotopicité des protons des groupes méthylènes du cycle cyclophanique est très bien observée. Les deux types de protons (proR et proS) de ces centres prochiraux (positions 2, 4, 11, et 13) donnent huit doublets dans la région 3.52 – 4.52 ppm (Figure 25)

6.47

85

5.93

92

1.23

57

0.56

410.

5603

(p p m)1 .0

2.00

00

0.94

56

1.96

57

1.05

56

0.97

90

1.32

50

7.84

04

Integ

ral

4.51

714.

4795

4.47

32

4.29

124.

2510

4.12

554.

0928

4.08

404.

0414

4.01

00

3.90

953.

8782

3.51

543.

4827

3.39

113.

3497

3.33

46

(p p m)3 .33 .43 .53 .63 .73 .83 .94 .04 .14 .24 .34 .44 .54 .6

0.88

30

3.35

68

1.13

00

2.10

85

Integ

ral

8.04

338.

0370

7.26

007.

2311

7.22

367.

2048

7.19

107.

0466

7.02

026.

9298

6.91

356.

9035

6.88

84

(p p m)7 .27 .68 .0

3'-CH3-ax, 3"-CH3-ax

15-H

7-H

8-H

17,18-H

19-H 20-H

3'-CH3-eq,3"-CH3-eq

13-H2-H 4-H

13-H

2-H4-H

2',2'',4',4''-Hax

a)

2

3 4 5

7

8

9

101112

6

1819

1'2' 3'

4'5'

1'' 2''

3''4''5''

1

13

14

15

16 1720

OO

OO

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

H

H

H

H

HHH

H

N

2',2'',4',4''-Héq

11-H

* ** ***

*

11-H

**

**

*** *

CDCl3

AB

C

D

Figure 25. Spectre 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz, fragments) du composé 25

La différence entre les hétérocycles saturés C et D, induite par la présence de l’atome d’azote dans le cycle B, est également illustrée par la présence de signaux différents (deux singulets, δ = 0.560 et δ = 0.564 ppm) correspondant respectivement aux groupes méthyles équatoriaux en position 3’ et 3’’ des cycles C et D. Les protons (7, 8, 17 et 18) du cycle 1,4-phénylène (A) présentent trois signaux différents:

o un doublet à δ = 6.91 ppm (partiellement superposé avec le doublet des protons du cycle pyridinique B),

26

o un doublet à δ = 7.04 ppm o un singulet à δ = 7.20 ppm (superposé avec le signal du proton 19-H du cycle

pyridinique, Figure 25). L’attribution des signaux correspondants aux différents protons a été réalisée à l’aide du spectre NOESY (Figures 27).

(a)

2',4',2",4"1113 2 4 11

132 42'

,4' ,2

",4"

1113

24

11

13

24

(b)

2',4',2",4"

15

78

17,18

19

20

1113 2 411

132 4

Figure 27. Spectre NOESY (CDCl3, 600 MHz, fragments) du composé 25.

27

Les corrélations observées dans le spectre NOESY (Figure 27b) entre les signaux des protons des deux cycles aromatiques et les signaux des protons des groupes méthylènes appartenant aux chaînes qui relient les unités aromatiques sont les suivantes:

o le proton 15-H et les protons 13-H, 13-H’, 11-H, 11-H’ ; o le proton 19-H et les protons 13-H, 13-H’, 11-H, 11-H’ ; o le proton 20-H et les protons 2-H, 2-H’, 4-H, 4-H’ ;

Ces corrélations suggèrent une orientation parallèle des deux cycles aromatiques. La différence entre les deux cycles dioxaniques C et D du composé 25 est mieux observée dans le spectre 13C-RMN (Figure 28).

3'-CH3-éq + 3''-CH3-éq3'-CH3-ax + 3''-CH3-ax

13-C

2',2'',4',4''-C

3', 3''-C

2-C11-C

4-C

C-10

C-5

20-C8-C

15-C

17-C18-C

19-C

7-C

14-C9-C6-C

19-C

1-C

Figure 28. Spectre 13C-RMN (CDCl3, 600 MHz,) du composé 25 Les expériences de RMN dynamique (Figure 31 a-d) dans l’intervalle des températures 210 K – 400 K (CDCl3 ou DMSO-d6), réalisées pour le composé 25, présentent quelques aspects intéressants. Comment nous l’avons montré, le spectre 1H-RMN du composé 25, enregistré à la température ambiante (298 K, Figure 24 et 31b) correspond à une structure figée, dans laquelle la rotation des cycles aromatiques est totalement empêchée. En augmentant la température, plusieurs coalescences peuvent être observées. Par exemple, à 340 K (Figure 31c), les signaux des protons du cycle aromatique A (1,4-phénylène) et des groupes méthylènes (en position 2, 4, 11, 13) sont en coalescence. Le spectre 1H-RMN à 400 K (Figure 31d) correspond à une structure mobile, avec une rotation rapide (du point de vue de la RMN) du cycle pyridinique B (Schéma 17).

28

3'-CH3-ax, 3"-CH3-ax

2',4',2",4"15

7 8

17,18

19 20

3'-CH3-eq,3"-CH3-eq

11132

411

13

2

4

3'-CH3-ax, 3"-CH3-ax

4'(4")ax, 2'(2")ax

4'(4")eq, 2'(2")eq

15

19

207,8,17,18

3'-CH3-eq, 3"-CH3-eq

2,4,11,13

a)

b)

c)

d)

2

3 4 5

7

8

9

101112

6

1819

1'2' 3'

4'5'

1'' 2''

3''4''5''

1

13

14

15

16 1720

OO

OO

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

H

H

H

H

HHHH

N

Figure 31. Spectres 1H-RMN (600 MHz, fragmentes) à température variable pour le composé 25. a) 213 K (CDCl3); b) 298 K(CDCl3); c) 340 K (DMDO-d6);

d) 400 K (DMDO-d6) .

29

OO

OO

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

B A B AN

OO

OO

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

N

D

C

D

C

XVI XVII

Schéma 17 Cette rotation rend équivalents les protons du cycle 1,4-phénylènique A, (positions 7 et 17 ou 8 et 18); les protons géminaux de chaque groupe méthylène et les protons en positions 2’ et 4’, 2’’ et 4’’ des cycles dioxaniques C et D. Le spectre à 400 K devient beaucoup plus simple que celui enregistré à température ambiante. Les protons du cycle aromatique A donnent un système AA’BB’ (les signaux sont en limite de coalescence). Les protons axiaux et équatoriaux des deux cycles dioxaniques C et D donnent deux doublets (le cycle pyridinique B est trop loin pour différencier les cycles C et D). Enfin, les protons des groupes méthylènes (2, 4, 11 et 13) des chaînes saturés présentent quatre singulets (trois singulets sont proches de la coalescence). De plus une deuxième coalescence est observée en diminuant la température jusqu’à 213 K (Figure 31a). Ce fait s’explique par la présence d’un deuxième équilibre rapide à température ambiante. En accord avec d’autres exemples présentés dans la littérature,56,57 nous avons attribué cet équilibre à l’inversion des chaînes qui relient les cycles aromatiques. Les valeurs des barrières d’énergie rapportées pour ce type d’équilibre sont d’environ 10 Kcal / mol, en accord avec le fait que cet équilibre ne peut pas pu être figé en descendant la température jusqu’à 213 K. Le spectre 1H-RMN du N-oxyde 26 est très similaire à celui du composé 25, mais avec une meilleure séparation des signaux. Les difficultés rencontrées pour les réactions d’hydrolyse des cycles 1,3-dioxaniques pourrait être expliquées par le changement de géométrie du cyclophane. La formation du groupe carbonyle entraîne une contraction du cyclophane (les atomes de carbone sp3 sont remplacés par des atomes de carbone sp2) et rapproche les cycles aromatiques. Il est intéressant d’étudier l’influence des valeurs des distances entre les protons ortho- ortho’ du cycle B et le centre du cycle A dans les structures edge-tilded to face des composés 21 et 29 avec les valeurs des déplacements chimique en RMN de ces protons. Ces distances ont été déterminées à partir des structures moléculaires à état solide (Figure 36 et 38). Elles sont respectivement de 3.078 Ǻ pour le composé 21 et de 2.617 Ǻ pour le composé 29. Le spectre 1H-RMN du composé 21 (Figure 34c) présente le signal correspondant au proton ortho, ortho’ du cycle B à δ = 6.28 ppm. Le blindage de ce proton est du à des interactions C–H – π avec le cycle A. Un blindage supplémentaire (∆δ = 0.62 ppm) du proton ortho, ortho du cycle B peut être observé dans le spectre du composé 27 (Figure 34b). Le signal de ce proton apparaît à une valeur toute à fait inhabituelle (δ =4.96 ppm) dans le spectre du composé 29.

30

(p p m)3 .63 .84 .04 .24 .44 .64 .85 .05 .25 .45 .65 .86 .06 .26 .46 .66 .87 .07 .27 .47 .6

(p p m)3 .43 .63 .84 .04 .24 .44 .64 .85 .05 .25 .45 .65 .86 .06 .26 .46 .66 .87 .07 .27 .47 .6

(p p m)4 .04 .24 .44 .64 .85 .05 .25 .45 .65 .86 .06 .26 .46 .66 .87 .07 .27 .47 .67 .88 .0

OO

OO

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

H

OO

CH3

CH3

O

O

H

O

O

O

H

O

Oa)

b)

c)

Figure 34. Spectre 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz, fragments) des composes 29 a), 27 b) et 21 c)

3.3.4 Analyse structurale à l’état solide La structure moléculaire à l’état solide, a été obtenue dans le cas des composés 20, 21, 24 et 29 (Figures 35, 36 et 37) par rayons X. Dans les structures des composés 20, 21 et 24, les cycles 1,3-dioxaniques présentent des conformations chaises. Les longueurs et les angles des liaisons présentent des valeurs normales.74

Dans toutes les structures analysées (Figures 35, 36, 37 et 38), nous avons observé l’orientation axiale du reste 1,4-phénylènique au niveau des deux hétérocycles saturés. La tension du cycle cyclophanique entraîne une déformation du cycle 1,4-phénylènique (mesuré comme angle entre les liaisons C(5) – C(6) et C(9) – C(10), Tableau 13). Cette déformation augmente dans la série para (1,4-naphtylène) < méta < ortho. Les structures moléculaires étudiées montrent l’orientation presque parallèle des cycles aromatiques dans le cas du composé 24 (Figure 37, Tableau 13), une orientation edge-tilted to face de ces cycles pour les composés 21 et 29 (Figures 36 et 38) et une orientation face-tilted to face des groupes aromatiques pour le composé 20. Des interactions π-π stacking et CH – π importantes ont été mises en évidence.

31

Figure 35. Diagramme ORTEP du composé 20

Figure 36. Diagramme ORTEP du composé 21. Interactions edge-tilted to face , comparaison avec le dimère du benzène (Figure 1)

H

H

HH

32

Figure 37. Diagramme ORTEP du composé 24. Interactions face-tilted to face , comparaison avec le dimère du benzène (Figure 1)

Figure 38. Diagramme ORTEP du composé 29. Interactions edge-tilted to face , comparaison avec le dimère du benzène (Figure 1)

H

H

H

H

H

H

HH

33

Tableau 13. Valeurs (distances et angles) calculées à partir des structures moléculaires des composés 20, 21, 24 et 29.

π-stacking Déformation du cycle B Angles de torsion Composé

Cycle B α1 (°) d (Å)* α2 (°) α3 (°) α4 (°)

20 ortho phénylène 23.6 H(2)-A

2.499 30.0 84.2 84.3

21 méta-phénylène 57.4 H(20)-A

3.078 20.5 84.8 79.0 or 72.9

24 1,4-naphtylène 17.3

H(21)-B 3.292

H(22)-B 3.316

4.1 84.0 84.1

29 méta-phénylène 42.9 H(18)-A

2.617 7.6 - -

α1 = (A / B) ; α2 = (C5-C6 / C9-C10); α3 = (A / C4C5C6); α4 = (A / C9C10C11).

Les distances C(20) – H dans le composé 21, C(18) – H dans le composé 29 et C(2) – H dans le composé 20 au centre du cycle aromatique A, sont très courtes (respectivement 3.078, 2.617 et 2.449) et montrent des interactions CH – π importantes. Les valeurs des angles α3 = (A / C4C5C6) et α4 = (A / C9C10C11) sont proches de 90°, valeur qui correspondant au rotamère orthogonal du cycle aromatique A. Des interactions CH – π très importantes peuvent être observées dans la maille du composé 29 (Figure 39).

Figure 39. Vue de la maille du composé 29.

On peut noter des interactions CH – π importantes entre le H(C19) appartenant à un cycle de type A et le cycle B d’une autre molécule de cyclophane (la distance

34

mesurée H(C19) au centre du cycle B est de 3.12 Ǻ) et entre le H (C18) d’un cycle de type B et le cycle A d’une molécule voisine est 2.76 Ǻ).

3.3.5 Conclusions

Nous avons réalisé la synthèse et l’analysé structurale de : six nouveaux [4.4]cyclophane-spiro-dicétals (20 – 23, 25 et 26 ) ; deux [4.4]cyclophanes-monocétones (27 et 28) deux [4.4]cyclophanes dicétones (29 et 30)

les rendements en produits purs et isolés varient de 34 à 92 %. La réaction de macrocicyclation a été réalisée à partir des substrats pré-organisés dans des conditions de haute dilution; cela a permis d’obtenir des monomères. Les cycles 1,3-dioxaniques ont montré une grande stabilité aux conditions d’hydrolyse habituelles. Cependant deux [4.4]cyclophanes-monocétones (27 et 28) ont été synthétisés. Enfin l’obtention des dicétones 29 et 30 a été possible en utilisant un mélange de CAN et HCl 6N en quantités catalytiques. L’analyse structurale par RMN et diffractométrie de rayons X a montré l’existence d’interactions C– H – π (pour les composés 20, 21, 27 et 29) et π–π (pour les composés 24, 28 et 30) tant à l’état solide qu’en solution. Nous avons déterminé la dynamique de la rotation du cycle aromatique B par des expériences RMN à température variable. Pour la gamme de température utilisée, les résultats indiquent :

un empêchement à la rotation des cycles aromatiques dans le cas du composé 24,

une rotation limitée dans le cas du composé 25, une libre rotation pour le composé 21.

3.5 Design, synthèse et analyse structurale de nouveaux [4.4]cyclophanes diesters.

Les macrocycles possédant de grandes cavités ont joué un rôle très important dans le développement de la chimie supramoléculaire.75,76,. Ces composés sont importants pour les études des interactions supramoléculaires,77,78 leurs possibilités d’assemblages79,80,81 et pour leurs différentes applications (chambres de nano-réactions,82 agents de solubilisation pour le transport dans les membranes,83 réactifs de transfert de phase,84 etc.) L’auto-assemblage85 et l’auto-organisation86 sont des processus d’une importance croissante dans les domaines de la chimie et les sciences des matériaux. L’auto-assemblage des complexes supramoléculaires bi- et tridimensionnels a suscité un intérêt considérable ces dernières années.86-92 Ces auto-assemblages peuvent conduire à la formation de rectangles,87,88,89,90 triangles,77,91,92,93,94 carrés,77,95,96,97 hexagones77,98,99 et autres polygones.84 Ces structures présentent des applications potentielles dans le domaine des systèmes hôte-invité78,100, sensors101 ou catalyseurs.102

35

Les interactions85,86 entre les molécules dans les processus d’auto-assemblage et auto-organisation sont des interactions faibles (interactions de type Van Der Waals, Coloumbien ou des liaisons d’hydrogène et non-covalentes. Toutefois les interactions covalentes faibles sont considérées comme appropriées pour les processus de l’auto-assemblages. Dans les composés qui contiennent des cycles aromatiques, un rôle très important est joué par les interactions π-stacking. Parmi ces interactions, on peut citer les interactions aromatique-aromatique,103,104,105 H – π149,150,106, halogène – π107,108 et carbonyle ou thiocarbonyle – π.109 Au cours de ce travail, nous avons réalisé la synthèse et l’analyse structurale de nouveaux cyclophanes macrocycliques XXII, avec différentes cavités et nous avons étudié les auto-assemblages possibles de ces molécules.

OO

OO

H2C

H2C

CH3

CH3

CH3

CH3

C

C

X

O

O

n

XXII

AB

O

O

n = 1 - 5

Ces composés présentent des applications potentielles comme molécules hôtes pour des cations ou des molécules de petites tailles. Des [4.4]cyclophanes, possédant des groupes esters dans les chaînes reliant les cycles aromatiques, sont considérés comme meilleurs récepteurs pour les cations ammonium. 110,111,112,113

La complexion sélective, basée sur la forme et la dimension de la cavité,114 par des acides aminés est envisageable.

3.5.1 Synthèse des cyclophanes

La synthèse de nouveaux cyclophanes macrocycliques 39–42 a été réalisée par la réaction du composé 13 avec les chlorures d’acides phtaliques ortho, méta et para ou avec le dichlorure de l’acide 2 ,6-pyridinedicarboxylique (Schéma 26). Les réactions se déroulent à température ambiante, dans un mélange acétonitrile et THF, en présence de DMAP et dans les conditions de haute dilution (4 x 10-3 mol/L). Les réactions ont conduit à des mélanges de monomère, dimère, trimère et même un tétramère et un pentamère (Tableau 14, Figure 41). Ceux-ci ont été séparés par chromatographie éclair et ont été analysés.

36

+X

COCl

COCl

O

O

O

O

HO

HO

CH3

CH3

CH3

CH3

X

C

C

O

O

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

AB

13

X=C , ortho X=CH, méta X=CH, para X=N, 2,6-pyridilène

39404142

DMAP

CH3CN, THFt. a.

n=1 (a), n=2 (b), n=3 (c), n=4 (d), n=5 (e)

O

On

Schéma 26 Tableau 14. Données concernant la synthèse des composés 39 – 42.

Composé Position des groupes X n Macrocycle Rdt*. (%)

39a ortho# C 1 monomère 11 40a méta CH 1 monomère 50 40b méta CH 2 dimère 18 40c méta CH 3 trimère 2 41b para CH 2 dimère 19 41c para CH 3 trimère 14 41d para CH 4 tétramère 12 41e para CH 5 pentamère 9 42a 2,6-pyridilène N 1 monomère 46 * Rendements en produits isolés purs # Le dimère a été observé dans le spectre MALDI, réalisé sur le brut de réaction

Les réactions ont conduit aux monomères dans le cas des composés 39 et 42 (les termes supérieurs sont formés dans des quantités très faibles (<2 %) et n’ont pas pu être isolés. Dans le cas des composés 40 et 41, nous avons obtenu des quantités beaucoup plus importantes de dimères (40b : 18 %, 41b : 19 %), de trimères (40c : 2 %, 41c : 14 %), de tétramère (41d : 12 %) et pentamère (41e : 9 %). La présence du monomère 41a n’a pas été observée dans le spectre EI-MS réalisé sur le brut de réaction quand la réaction a été réalisée avec des dilutions de 4x10-3 mol/L, 2x10-3 mol/L et 10-3 mol/L. Ce résultat pourrait être expliqué par la tension plus importante du cycle [4.4]cyclophanique dans le cas du monomère 41a.

37

La formation des monomères semble favorisée lorsque les fonctions chlorures d’acide sont en position méta (40a) ou 2,6-pyridilène (42a).

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

X

CO

O

O

O O

OH3C

CH3 H3C

CH3

O O

O

O O

O

H3C

CH3 H3C

CH3

O O

C

C C

CO

O

O

O

(a)Monomères [4.4]cyclophanes (b) Dimères [4.4.4.4]cyclophanes ortho 39a, méta 40a, 2,6-pyridilène 42a méta 40b, para 41b

O

O

O

O

H3C

CH3

CH3

CH3

O

O

O

O

O

O

CH3

H3C

H3C

H3C

O

O

C

C

C

C

O

O

O

O

O

OO

O

CH3

H3CCH3

H3C

OO

C

CO

O

(c) Trimères [4.4.4.4.4.4]cyclophanes

méta 40c, para 41c

Figure 41a-c. Formules structurales des cyclophanes 39 – 42 (monomères, dimères et trimères)

38

O

O

O

CH3

H3C

H3C

CH3

O

O

O O

O

H3C

CH3 H3C

CH3

O

O

O

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

OO

O

CH3

H3CCH3

H3C

OO

O

O

O

O

O

O

O O

O

(d) Tétramère : [4.4.4.4.4.4.4.4]cyclophane

para 41d

(e) Pentamère : [4.4.4.4.4.4.4.4.4.4]cyclophane (para 41e)

Figure 41d et e. Formules structurales des cyclophanes 41 (tétramère et pentamère)

C

C

C

C

O

O

O

O

O O

O

O

C

C

OOO

O

O

O

OO

O

O

O

OO

O

O

O

C

O

O

O

O

O

O

OO

O

O

OO

O

CC OO

O

H3CCH3 H3C

CH3

H3CCH3

CH3

CH3

CH3

CH3

H3CCH3H3C CH3

CH3

H3C

H3C

H3C

H3CCH3

39

Tous les composés ont été isolés par chromatographie éclair sur silice. Les différents termes ont été analysés par RMN, diffraction par rayons X et spectrométrie de masse EI-MS, IC-MS, MALDI, ESI ou FAB .

3.5.2 Analyse structurale en solution

Les spectres 1H-RMN des composés 39–42 sont très simples. Tous les cyclophanes, qu’ils soient des monomères, dimères, trimères, tétramères ou pentamères présentent les cycles 1,3-dioxaniques anancomériques. Dans tous les cas, la structure initiale de la partie dioxanique des macrocycles est conservée et le noyau benzénique A montre une orientation axiale pour les deux 1,3-dioxanes. Cela est confirmé par les spectres 1H-RMN à température ambiante (Tableau 16), le spectre NOESY effectué pour 40a, le spectre ROESY réalisé pour le composé 39a et les expériences à température variable effectuées sur les composés 39a et 40a.

Tableau 16. Données RMN 1H (300 MHz, CDCl3) pour les composés 39a, 40a-c, 41b-e et 42a.

Cycle 1,3-dioxanique Composé

4(6)-Hax 4(6)-Heq 5-CH3(ax) 5-CH3(eq) -CH2-O

39a 3.73-3.77* 3.54 1.33 0.69 4.13-4.32*

40a 3.70 3.53 1.30 0.72 4.49

40b 3.56 3.48 1.24 0.63 4.50

40c 3.48 3.44 1.23 0.57 4.39

41b 3.52 1.25 0.71 4.46

41c 3.45 1.27 0.60 4.39

41d 3.46 1.28 0.60 4.37

41e 3.46 1.28 0.61 4.38

42a 3.52 3.73 1.32 0.69 4.60 *signaux larges

Le spectre 1H-RMN du composé 39a à température ambiante, réalisé dans CDCl3, montre la coalescence des protons des groupes -CH2O- et des protons du cycle benzénique A. Le signal des protons axiaux en position 4 et 6 des cycles 1,3-dioxaniques est un doublet large (δ = 3.6 – 3.85 ppm), (Figure 45b).

40

Les expériences RMN à température variable pour le composé 39a (Figure 45) ont montré des modifications importantes en fonction des variations de température.

aa

bbO

OO

O

CH3

H3C

H3C

CH3

OO

O

O

H

H

H

H

1

23

4

5

6

1

2

3

4

5

HH

H

HH

HH H

c cd d

39a

4(6)-Heq4(6)-Hax

2-CH2

CDCl3

CDCl3

CDCl3Ha

Hb

Ha,Hb

4(6)-Heq

4-Hax

6-Hax

H H

HdHc

HdHc

c)

b)

a)

Figure 45. Spectre 1H-RMN à température variable (CDCl3, 400 MHz) pour le

composé 39a

41

Le spectre 1H-RMN à 330 K (Figure 45c) correspond à une structure mobile. Nous observons une seule série de signaux pour les protons axiaux (doublet, δ=3.77 ppm), pour les protons équatoriaux (doublet, δ=3.55 ppm) des positions 4 et 6 des deux cycles dioxaniques et pour les protons des groupes CH2 équatoriaux en position 2 des hétérocycles (singulet, δ =4.23 ppm). Les protons aromatiques du cycle A présentent un singulet large à δ =7.42 ppm (Figure 45c). En diminuant la température, plusieurs coalescences ont été observées (Figure 45b) Le spectre 1H-RMN enregistré à 220 K (Figure 45a) est plus complexe. L’attribution des signaux a été possible à l’aide du spectre ROESY (Figure 46). On peut observé un doublet pour les protons équatoriaux (δ =3.56 ppm) en position 4 et 6 des deux cycles dioxaniques alors que les protons axiaux des mêmes positions donnent des signaux différents (deux doublets à δ =3.71 et 3.79 ppm). Les protons géminaux des groupes CH2 en position 2 des hétérocycles saturés sont différents et présentent un système AB (δ = 4.08 et 4.39 ppm). Une autre caractéristique intéressante est la présence de deux singulets pour les protons du cycle benzénique A (δ =7.25 et 7.58 ppm). Toutes ces observations, ainsi que les taches de corrélations (observées dans le spectre ROESY enregistré à 220 K, Figure 46) entre les protons axiaux en position 4 et les protons axiaux en position 6 des cycles 1,3-dioxaniques et entre les protons Ha et Hb appartenant au noyau aromatique A sont en accord avec la présence d’un équilibre, pour 39a ; équilibre figée à basse température (220 K). Cet équilibre se fait entre deux structures homomères XXIII et XXIV (similaires avec la structure trouvée à l’état solide, Schéma 27, Figure 52a) et consiste en un mouvement d’oscillation du cycle ortho-disubstitué de part et d’autre du plan de référence déterminé par les atomes C2C2C5C5 des deux cycles 1,3-dioxaniques. Du fait de ce mouvement, le composé 39a peut être assimilé à une pendule moléculaire.

OO

OO

CH3

H3CH3C

CH3

OO

O

O

H

H

H

H

OO

OO

H3C

CH3

CH3

H3C

OO

O

O

H

H

H

H

2

5

2

5

XXIII XXIV

2 2

5 5

Schéma 27

Les deux structures sont stabilisées par des interactions entre les groupes CO et les électrons π du cycle aromatique A.

42

4(6)-Heq4-Hax

6-HaxH H

4(6)-Heq

H

4-H

ax

6-Hax

H

CD

Cl 3

Ha

Hb

Hd

Hc

CDCl3Ha

HbHdHc

Figure 46. Spectre ROESY (fragments, 400 MHz, CDCl3, 220 K) du composé 39a. Les signaux représentant les corrélations entre les deux conformations sont représentées par des pics croisés positifs (noir par rapport à la diagonale positive) alors que les pics croisés négatifs (en rouge) représentent l’effet NOE.

Les spectres 1H-RMN des composés 40a–c et 42a sont très comparables. On observe un système AB pour les protons axiaux et équatoriaux en position 4 et 6 des cycles 1,3-dioxaniques et un singulet pour les protons des groupes CH2 en position 2 des hétérocycles saturés. Les spectres 1H-RMN du composé 40a, réalisés dans l’intervalle de températures de 320 à 175 K (dans CDCl3 ou THF-d4) ne présentent pas de modification par rapport au spectre enregistré à température ambiante (Figure 49). Ce résultat, supporté par le

aa

bbO

OO

O

CH3

H3C

H3C

CH3

OO

O

O

H

H

H

H

1

23

4

5

6

1

2

3

4

5

HH

H

HH

HH H

c cd d

39a

43

spectre NOESY de ce composé 40a, confirme la structure anancomérique et l’orientation axiale du cycle A au niveau des deux cycles 1,3-dioxaniques en solution. Par contre, l’analyse par diffraction de rayons X réalisée dans le cas du composé 40a a montré une orientation axiale du noyau aromatique A par rapport à un des cycles 1,3-dioxaniques et équatoriale par rapport à l’autre (voir aussi chapitre 3.5.3, Figure 52a) à l’état solide. Malgré le nombre réduit des signaux et l’allure simple des spectres, si on compare les spectres 1H-RMN des monomères avec les spectres des dimères ou des trimères correspondants, des modifications importantes des déplacements chimiques pour les protons des noyaux aromatiques ainsi que pour les protons des cycles dioxaniques, peuvent être observées (Tableaux 16 et 17). Ces différences sont dues à des interactions π-stacking principalement présentes dans les monomères. Les noyaux aromatiques A et B des monomères sont proches dans l’espace. Par contre, dans les dimères et les trimères, ces noyaux aromatiques se trouvent à une distance plus grande l’un par rapport à l’autre.

Tableau 17. Données RMN 1H (300 MHz, CDCl3) pour les composés 40a-c et 41b-e.

Cycle aromatique A Cycle aromatique B

méta para Composé δHa (ppm)

δHb (ppm)

δHc (ppm)

δHd (ppm) δ(ppm)

40a 7.57 6.80 7.41 7.88 - 40b 7.75 8.25 7.34 8.06 - 40c 7.62 8.58 7.41 8.12 - 41b 7.57 - - - 7.59 41c 7.54 - - - 7.99 41d 7.55 - - - 8.02 41e 7.56 - - - 8.05

Par exemple, si on compare les spectres 1H-RMN des composés 40a-c (Figure 50, Tableau 17), on peut observer un fort blindage du signal correspondant aux protons ortho, ortho’ du cycle B dans le monomère 40a (δ=6,8 ppm) par rapport ou dimère 40b et trimère 40c, pour lesquels ce signal est plus déblindé (δdimère=8.25 ppm et δtrimère=8,58 ppm).

44

(p p m)6 .87 .07 .27 .47 .67 .88 .0

(p p m)7 .27 .37 .47 .57 .67 .77 .87 .98 .08 .18 .2

(p p m)7 .27 .47 .67 .88 .08 .28 .4

OO

OO

CH3

CH3

CH3

O

OO

O

H

n

40 a - c, n=1 - 3

H

H H

a)

b) c)

CDCl3

CDCl3

Figure 50. Spectre 1H-RMN (fragments, 300 MHz, CDCl3 du composé 40a (a), 40b (b)

et 40c (c).

Dans le cas des composés 41b-e, les spectres 1H-RMN montre un singulet unique pour les protons axiaux et équatoriaux. La structure anancomérique de ces composés est prouvée par la présence de signaux différents pour les protons des groupes méthyles axiaux et équatoriaux en position 5 des hétérocycles. De même, comme dans le cas des composés 40a-c, un blindage des protons aromatiques du cycle B du pentamère (δ=8.05 ppm) en comparaison à ceux du dimère (δ=7.57 ppm) peut-être observé.

3.5.3 Analyse structurale à l’état solide

La structure moléculaire à l’état solide a été déterminée pour les monomères 39a (Figure 51a) et 40a (Figure 52a), les dimères 40b (Figure 53a) et 41b (Figure 54a), le trimère 42c (Figure 55a) et le tétramère 42d (Figure 56). Dans toutes les structures analysées, les cycles 1,3-dioxaniques présentent une conformation chaise et le cycle aromatique de la partie acétalique (A) du macrocycle préfère le rotamère orthogonal (angle dièdre de référence proche de 90°). A l’exception du composé 40a, dans tous les composés analysés, le cycle aromatique A montre une orientation axiale au niveau des deux cycles 1,3-dioxaniques.

3.5.3.1 Composé 39a (monomère)

La structure moléculaire à l’état solide du composé 39a (Figure 51) a montré quelques aspects intéressants :

45

o On peut noter une interaction favorable p – π stacking entre les électrons p de l’atome d’oxygène d’un groupe carbonyle et les électrons π du cycle aromatique A (la distance entre l’atome d’oxygène du groupement carbonyle (O4) et le centre du cycle aromatique A est de 3.12 Ǻ).

o La tension du cycle [4.4]cyclophanique entraîne une déformation du noyau aromatique A de 31.86° (mesurée par l’angle entre les liaisons C5 – C6 et C9 – C10).

o Les angles entre le cycle aromatique A et les plans de référence des cycles 1,3-dioxaniques (C4C5C6) et (C9C10C11) sont respectivement de 88.51° et 83.91°. Ces valeurs confirment la préférence du cycle aromatique A pour le rotamère orthogonal.

o Les deux cycles aromatiques A et B présentent une orientation face-tilted to face, avec un angle A/B de 36.35°.

(a)

(b) (c)

Figure 51 Diagramme ORTEP du composé 39a (a) vues de la maille

du composé 39a. (b) et (c)

46

Dans la maille du composé 39a (Figure 51b), on peut observer des interactions CH – π entre:

o les hydrogènes du groupe méthyle équatorial d’un des cycles 1,3 –dioxaniques et le cycle para-disubstitué d’une molécule de cyclophane voisine (la distance C – H au centre du cycle para-disubstitué est de 3.27 Ǻ, Figure 51b).

o les hydrogènes du groupe méthyle axial (appartenant au même cycle 1,3-dioxanique) et le noyau aromatique ortho-disubstiué d’une autre molécule de cyclophane (la distance C – H au centre du cycle ortho-disubstitué est de 3.27 Ǻ, Figure 51b).

Les cycles aromatiques ortho-disubstitués des molécules des cyclophanes présentent une orientation face to face (Figure 51c, l’angle entre ces cycles est de 0° et la distance entre leurs centres est de 3.68 Ǻ).

3.5.3.2 Composé 40a (monomère)

Le diagramme ORTEP du composé 40a (Figure 52) montre une orientation edge- tilted to face des cycles aromatiques. La valeur de l’angle dièdre formé par les noyaux aromatiques est de 64.89° et la distance entre les centres des cycles aromatiques est de 5.26 Ǻ. Une interaction CH – π importante est observée entre le H ortho-ortho’ du cycle méta-disubstitué B, (H 20) et les électrons π du cycle para-disubstitué A, opposé (la distance H20 au centre du cycle A est de 3.01 Ǻ). L’angle entre les liaisons C5 – C6 et C9 – C10 de 15.34° indique une déformation du noyau aromatique A, inférieure à celle observée dans le cas du composé 39a. Il est important de préciser que la cristallisation du composé 40a se fait avec l’inversion d’un des cycles 1,3-dioxaniques. La structure moléculaire à l’état solide de ce composé montre une orientation axiale du noyau aromatique A par rapport à un des cycles 1,3-dioxaniques et équatoriale par rapport à l’autre. Les angles dièdres formés par le plan du cycle A et les plans de référence des 1,3-dioxanes (plans respectifs C4C5C6 et C9C10C11) sont de 78.16° et 86.53°, valeurs proches de 90°, caractéristiques pour le rotamère orthogonale de ce cycle.

(a) (b)

Figure 52. Diagramme ORTEP (a) et vue de la maille (b) du composé 40a

47

Dans la maille du composé 40a (Figure 52b), on peut observer des interactions C – H – π intermoléculaires entre le groupement méthyle en position axiale et les électrons π du noyau aromatique A d’une autre molécule de cyclophane. La distance C33-H au centre du cycle aromatique A opposé est 3.57 Ǻ. De même, on peut noter des interactions favorables des groupements carbonyle avec les noyaux aromatiques comportant la partie ester (la distance entre l’atome d’oxygène du groupe carbonyle et le centre du cycle B est 3.43 Ǻ).

Tous les cycles aromatiques similaires sont parallèles.

3.5.3.3 Composé 40b (dimère)

Dans la structure à l’état solide du composé 40b (Figure 53), les cycles aromatiques de type A présentent une orientation axiale orthogonale (l’angle entre le plan formé par le cycle A et les plans de référence des hétérocycles saturés, C4C5C6 et C9C10C11 sont respectivement de 86.07° et 83.52°). La déformation du cycle aromatique A diminue par rapport au monomère. L’angle entre les liasons C5 – C6 et C9 – C10 est de seulement 3.85 °.

Figure 53. Diagramme ORTEP du composé 40b

Les cycles aromatiques de type A et B présentent une orientation proche de l’orientation edge-tilted to face. L’angle entre ces cycles aromatiques est 38.34°. La distance entre le centre des cycles aromatiques est de 6.37 Ǻ et la distance entre H (C20) au centre du cycle A est de 4.02 Ǻ.

3.5.3.4 Composés 41b-d (dimère, trimère et tétramère)

Les structures moléculaires à l’état solide obtenues dans le cas des composés 41b-d (Figures 54a, 55a et 56a), montrent des interactions intra- et intermoléculaires importantes entre les cycles aromatiques. Les cycles aromatiques de type A présentent une orientation axiale orthogonale au niveau des deux cycles 1,3-dioxaniques. Les valeurs des angles dièdres formés par

48

les cycles A avec les plans de référence des cycles 1,3-dioxaniques sont résumées dans le tableau 15. De même, une déformation plus importante des cycles aromatiques de type A dans le dimère 41b (Figure 54a), par comparaison avec le dimère 40b, peut être observée. Cette déformation diminue en passant du dimère (41b) au trimère (41c) et au tétramère (41d), (Tableau 18).

Tableau 18. Valeurs des angles dièdres (déterminées à partir des structures de rayons X des composés 41b-d), permettant d’établir les rotamères des noyaux aromatiques de type A et la déformation de ces cycles.

Angle de torsion (°) Déformation du cycle A (°) Composé

α1 α2 α3 α4 α5 α6 β1 β2 β3 41b 78.5 78.3 - - - - 24.2 - - 41c 86.7 87.6 87.6 86.2 86.2 88.3 11.1 10.7 11.0 41d 80.9 79.4 85.4 89.1 5.5 11.1 α1 = A/C4C5C6 ; α2 = A/C9C10C11; α3=A/C20C21C22; α4 = A/C25C26C27; α5 =

A/C36C37C38; α6 = A/C41C42C43; β1 = angle entre les liaisons C5 – C6 et C9 – C10 ; β2 = angle entre les liaisons C21 – C22 et C25 – C26 ; β3 = angle entre les liaisons C37 – C38 et C41 – C42 ;

Le diagramme ORTEP du composé 41b (Figure 54a) montre des interactions CH–π entre des groupes méthylène en position 2 des cycles 1,3 -dioxaniques et les cycles aromatiques de type A (la distance entre H11 et le centre du cycle A est 3.26 Ǻ).

Figure 54a. Diagramme ORTEP du composé 41b

Les cycles aromatiques de même type sont parallèles. La molécule est un parallélogramme ayant un côté de 5.8 Ǻ et l’autre côté de 11.7 Ǻ (Figure 54b).

49

Figure 54b. Représentation moléculaire (avec le programme Mercurey) du composé 41b.

L’analyse structurale par rayons X du composé 41c (Figure 55a) montre l’existence de deux types de cycles 1,3-dioxaniques. Trois cycles 1,3-dioxaniques sont orientés vers l’intérieur du macrocycle, alors que les trois autres sont orientés vers l’extérieur. Cet arrangement est déterminé par les interactions CH – π entre les atomes d’hydrogène appartenant aux groupes méthylènes en postion 6 des cycles 1,3-dioxaniques orientés vers l’intérieur et les cycles aromatiques B comportant les groupes esters. Les distances, mesurées de l’atome d’hydrogène au centre du cycle B opposé, sont de 3.35 Ǻ. Les distances entre les atomes d’hydrogène appartenant aux groupes méthyles équatoriaux des mêmes cycles 1,3-dioxaniques et les cycles aromatiques comportant les groupes esters (B), mesurés de l’atome d’hydrogène au centre du cycle B opposé sont de 3.91 – 3.93 Ǻ. Les distances de ces atomes d’hydrogène aux plans des cycles B sont de 2.48 – 2.77 Ǻ. Les angles dièdres entre les plans des cycles aromatiques B sont de 60 ° et déterminent un triangle équilatéral. Les côtés du triangle sont de 17.3 Ǻ. Les angles dièdre formé entres les cycles de type A et B appartenant aux mêmes côtés du triangle sont respectivement de 35.5, 35.6 et 38.7°. Le composé 41c est organisé par des triangles dans la maille (Figure 55 b) et par des étoiles (Figure 55c). Ces dernières présentent des canaux hydrophobes, définis par les groupes méthyles des cycles 1,3-dioxaniques externes. Cette organisation est déterminée par des interactions face to face entre les cycles de type B appartenant à des molécules différentes (l’angle entre ces cycles est de 0°) La distance entre les plans déterminés par les cycles de type B est de 3.17 Ǻ et la distance entre leurs centres est de 4.96 Ǻ. De même, dans la maille du composé 41c (Figure 55b) on peut observer des interactions entre les atomes d’hydrogène des groupes méthyles axiaux, en position 5 des cycles 1,3-dioxaniques orientés vers l’extérieur et les cycles A opposés, appartenant à une autre molécule de cyclophane. Les distances des hydrogènes au centre des cycles A sont de 2.88 Ǻ.

50

(a)

(b) (c)

Figure. 55 Diagramme ORTEP (a) et vues de la maille (b) et (c) du composé 41c

Le diagramme ORTEP du composé 41d (Figure 56) présente des cycles 1,3-dioxaniques orientés alternativement vers l’intérieur et vers l’extérieur du cycle. On observe des interactions CH – π entre les groupes méthylène en position 4 des hétérocycles saturés et les cycles de type B (les distances H(C45) et H(C63) au centre du cycle B opposé sont respectivement de 3.46 Ǻ et 3.16 Ǻ). Une autre interaction C–H – π peut être observée entre les groupes méthyles équatoriaux et les cycles aromatiques B (la distance H(C66) au centre du cycle B opposé est de 3.29 Ǻ).

51

Figure 56a. Diagramme ORTEP du composé 41d. Les atomes d’hydrogène ont été supprimés dans un but de simplification.

La molécule est un rhomboèdre, avec des côtés de approximative de16.4 Ǻ longueur (Figure 56b). Le composé 41d a cristallisé avec inclusion de deux molécules de chloroforme (Figure 57).

Figure 56b Représentation moléculaire (avec le programme Mercurey) du composé 41d.

Les molécules de cyclophane 41d sont organisées avec la formation des canaux remplis de molécules de solvant (Figure 57). Les molécules de solvant se trouvent à l’intérieur de la cavité et dans les espaces entre les molécules du cyclophane.

52

Figure. 57 Vue de la maille du composé 41d

3.5.4 Conclusions Nous avons réalisé la synthèse de dix nouveaux [4.4]cyclophanes esters: quatre monomères, deux dimères, deux trimères, un tétramère et un pentamère. Les composés ont été séparés par chromatographie éclair, et ont été analysés comme produits uniques. L’analyse structurale des composés a été réalisée par RMN, spectrométrie de masse et diffraction de rayons X. La comparaison des spectres RMN pour les monomères, dimères et trimères montrent, dans le cas des monomères, d’importantes interactions π-stacking intramoléculaires en solution. Les expériences de RMN dynamique, réalisées dans le cas du composé 39 ont montré l’existence d’un équilibre conformationnel entre deux structures homomères stabilisées par des interactions CO – π intramoléculaires. Du fait de ce mouvement, la molécule a été assimilée à une pendule moléculaire. Les structures de rayons X ont montré d’importantes interactions π – π, CH – π, et CO – π, intra- et intermoléculaires tant dans les monomères que dans les dimères, trimères, tétramère. Ces interactions déterminent la forme des molécules. Nous avons obtenu un parallélogramme, un triangle et un rhomboèdre moléculaire. La cristallisation du composé 40a se fait avec une modification conformationnelle importante au niveau d’un des cycles 1,3-dioxaniques L’auto-assemblage des molécules dans les mailles des composés se réalise avec la formation de canaux, contenant des molécules de solvant, comme dans le cas du composé 41d.

53

4. Conclusions générales

Au cours de ce travail, nous avons effectué la synthèse et l’analyse structurale de vingt-trois nouveaux composés macrocycliques :

deux [7.7]cyclophanes (monomères), dix [4.4]cyclophanes éthers monomères (six [4.4]cyclophanes-dispirodicétals;

deux [4.4]cyclophanes-monocétones et deux [4.4]cyclophanes-dicétones) dix [4.4]cyclophanes esters (trois monomères, trois dimères, deux trimères,

un tétramère et un pentamère). le complexe d’argent d’un [7.7]cyclophane

Nous avons synthétisé et analysé une nouvelle dicétone et huit nouveaux dérivés 1,3-dioxaniques du 1,4-diacétylbenzène. Ceux-ci ont été utilisés comme intermédiaires dans la synthèse des composés macrocycliques. La conception de ces macrocycles a été basée sur la connaissance de la stéréochimie des précurseurs et sur la pré-organisation de ces derniers, favorable à la formation du macrocycle. L’analyse structurale a été élaborée à l’état solide par diffraction de rayons X (treize structures moléculaires) et en solution par RMN haut champ (spectres 1H et 13C, corrélations bidimensionnelles : COSY, HMQC, HMBC ; des expériences ROESY, NOESY et des expériences à températures variables). Ces études ont été complétées par des expériences de spectrométrie de masse (EI-MS, CI-MS, ESI-MS, FAB et MALDI) et par des calculs de modélisation moléculaire. Ces résultats nous ont permis de :

Synthétiser des composés « hôtes » possédant des cavités différentes, tels que des [4.4]cyclophanes et des [7.7]cyclophanes et divers termes depuis les monomères jusqu’aux pentamères.

Déterminer la dynamique de la rotation des cycles aromatiques des [7.7]cyclophanes et d’établir le comportement des composés comme rotors moléculaires. Le mouvement des cycles aromatiques est similaire à la mécanique d’un « gouvernail » ou d’un « wringers ». La rotation des cycles aromatiques peut être bloquée par complexation avec des cations d’argent.

Déterminer la nature des équilibres conformationnels dans les [4.4]cyclophanes et d’assimiler une de ces molécules à des rotors moléculaire. Nous avons montré que l’ortho-phénylène [4.4]cyclophane ester est impliqué dans un équilibre conformationnel unique, due à une stabilisation remarquable de deux conformères équivalents, par des interactions C=O - π stacking. Le passage d’un conformère à l’autre se fait en basculant toute la partie ester. La dynamique de cette molécule est similaire à celle d’un pendule moléculaire.

Montrer la déformation des cycles aromatiques du fait de la tension des cyclophanes.

Mettre en évidence des interactions C – H – π, C=O – π, et π – π stacking intra et intermoléculaires dans les cyclophanes, tant à l’état solide qu’en solution et montrer l’importance de ces interactions pour la structure des molécules à l’état solide (nous avons obtenu un parallélogramme, un triangle et un rhombe moléculaires).

Observer l’auto-assemblage des molécules des cyclophane à l’état solide avec la formation de canaux, remplis ou non par des molécules de solvant.

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