Master 2011 1

•Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique

•Les facteurs de risque de l’antibiorésistance en relation avec les usages vétérinaires des antibiotiques

•Le schéma posologique

Pr P.L. TOUTAIN

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Mars 2011

Master 2011 2

Usages des antibiotiques

Treatment & prophylaxis

Human medicineCommunity

Veterinary medicine Animal feed additives

Environment

Hospital Agriculture

Plant protection

Industry

Master 2011 3

La démarche sociétale prioritaire pour l'antibiothérapie vétérinaire

Ne pas favoriser l'émergence des bactéries résistantes ou

de gènes de résistance capables de poser des

problèmes (réels, potentiels) médicaux à l'homme

1. transfert direct de germes zoonotiques • paysans, propriétaires d'animaux de compagnie (immunodéprimés)

2. transfert indirect de germes ou de gènes de

résistance principalement via la chaîne alimentaire

Master 2011 4

Les 4 dangers liés aux usages vétérinaires des antibiotiques et qui menacent la santé humaine

1. La diminution de la sensibilité des pathogènes zoonotiques qui passent à l’homme soit directement soit par voie alimentaire

2. Développement de résistance au niveau des flores commensales animales et passage vers l’homme des gènes de résistance par la chaîne alimentaire ou l’environnement

3. Contamination de l’environnement par les antibiotiques et émergence de résistance dans les écosystèmes environnementaux

4. Présence d’antibiotique dans les aliments

Master 2011 5

1-Antibiorésistance: la montée des périls

Master 2011 6

• "One can think of the middle of the 20th century as the end of one of the most important social events in history: the virtual elimination of the infectious diseases as a significant factor in social life" Sir Mac Farland Burnett, Natural History of Infectious Disease, 1962

• "The war against infectious diseases has been won" U.S. Surgeon General, 1969

Master 2011 7

Aujourd'hui

• De nombreuses maladies infectieuses qui étaient jugulées resurgissent

• Émergence de résistances

Master 2011 8

Causes de mortalité ans le monde

Maladies transmissibles

Master 2011 9

Causes de mortalité (WHO, 2004)

Cause   % mortalitéCardiovascular diseases 29.4

Infectious and parasitic diseases 19.12

Malignant neoplasms (cancers) 12.49

Respiratory diseases 6.49

Unintentional injuries 6.23

Digestive diseases 3.45

Intentional injuries (suicide, murder, war, etc.) 2.84

Neuropsychiatric disorders 1.95

Master 2011 10

Antibiorésistance: qu’elle est l’implication vétérinaire

Master 2011 11

Résistance en médecine humaineQuels sont les germes qui résistent et

qui concernent la médecine vétérinaires?

Master 2011 12

Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine

Micro-organismes Origine animale ?

S. Aureus Méthicilline-résistant possible; évolution rapideMycobacterium tuberculosis Non (interdiction de traiter la tub en véto)Streptococcus pneumoniae NonStreptococcus pyogenes NonNeisseria meningitidis NonNeisseria gonorrhoea NonCampylobacter spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.)Salmonella spp Possible (évidence d'échec thérap.)E coli (urogen 0157) Possible (taux de résistants très faible)Vancomycin-resistant enterococci Peut-êtrePseudomonas aeruginosa NonKlebsiella sppAcinetobacter spp NonEnterobacter spp NonPneumocoque Non

Master 2011 13

Implication vétérinaire dans les problèmes d’antibiorésistance

1. Implications démontrées pour certains pathogènes zoonotiques

• Salmonelles, Campylobacter…

2. Implication supposée des flores commensales d’origine animales comme étant capables de transférer des déterminants de résistance à l’homme via l’alimentation ou l’environnement soit à des pathogènes humains ou à des germes commensaux qui peuvent eux-mêmes devenir pathogènes notamment chez des patients immunocompromis (problématique des maladies nosocomiales)•Rem: WHO do not consider that transmission of such organisms or their genes must be proven, but only the potential for such transmission to occur (precaution principles)

Master 2011 14

1-Pathogènes zoonotiques

Master 2011 15

Causes de mortalité pour les toxi-infections alimentaires

Master 2011 16

Problèmes actuels de santé publique pour les pathogènes zoonotiques

• Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention des infections intestinales

• Salmonella – Résistance aux Fluoroquinolones– Résistance aux céphalosporines de troisième

génération (C3G)

• Campylobacter – Résistance aux Fluoroquinolones– Résistance aux Macrolides

Master 2011 17

Usage des antibiotiques et résistance des salmonelles

Q1 : existe-t-il une relation entre l’usage des antibiotiques en médecine humaine et les patterns de résistance des salmonelles isolées chez l’homme?

Non

Q : existe-t-il une relation entre l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire et les patterns de résistance des salmonelles isolées chez l’homme?

Oui

Master 2011 18

2-Antibiorésistance, flores commensales & maladies

nosocomiales

Master 2011 19

Mortalité par maladies nosocomiales et par le Sida

Nosocomiale environ 10 fois le Sida en France

Absence de recueil systématique de données

Master 2011 20

Les maladies nosocomiales par l’InVS

Master 2011 21

Maladies nosocomiales & mortalité

• On appelle infection nosocomiale ou infection hospitalière toute infection contractée à l'hôpital, – soit par le malade

• du fait de son admission à l'hôpital ou des soins qu'il a reçu en tant que patient hospitalisé ou en traitement ambulatoire,

– soit par le personnel hospitalier • du fait de son activité,

• Les 2/3 sont dues à des bactéries

Master 2011 22

Maladies nosocomiales: germes en cause & résistance

• Les bactéries en cause sont par ordre décroissant : – Escherichia Coli :25%; – Staphylococcus aureus 15%; – Pseudomonas aeruginosa: 15%

• Certaines de ces bactéries posent avant tout le problème des multirésistances aux antibiotiques, en particulier le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).

• Implication vétérinaire à ces phénomènes de résistance?

Master 2011 23

2-Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans

l'émergence d'antibiorésistance

Master 2011 24

Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

• Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports)• Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire)

• Chaîne alimentaire

• Usages industriels d’antibiotiques• Usages phytosanitaires d’antibiotiques• Surpopulation, urbanisation• Fréquence et nature des contacts interindividuels• Mobilité des populations (voyage, migration…)• Pauvreté

• Facteurs climatiques (température, humidité)

Master 2011 25

Importance des échanges commerciaux

Environ 40% des échanges commerciaux pour les produits de agriculture et de la pêche se font entre pays développés et pays en développement

La mondialisation vue par un microbe

Master 2011 26

Un exemple de mondialisation des approvisionnements alimentaires consécutifs à l’interdiction des quinolones

chez les volailles au Danemark en 2003

• L’interdiction d’usage des fluoroquinolones a entraîné une diminution du pourcentage de résistance à E coli ( bactérie indicatrices ) de 10% en 2003 à 4.5% in 2006 pour les volailles domestiques.

• Parallèlement on observe un pourcentage de résistance de 24.2% à la ciprofloxacine sur les poulets importés pour E coli

• Question: Quel est le bilan net pour le consommateur en sachant que l’interdiction des quinolones au Danemark a entraîné une augmentation des importations de 17 à 23% entre 2003 et 2006

• Nécessité de réaliser des analyses de risque pour prendre toute décision pour en évaluer les impacts

Master 2011 27

Les voyages sont un facteur majeur de risque

Première étude prospective démontrant que les voyages internationaux sont un facteur majeur de risque de colonisation intestinale avec des

entérobactéries produisant des BLSE

Master 2011 28

Les voyages sont un facteur majeur de risque

• Healthy volunteers traveling outside Northern Europe were enrolled.– Rectal swabs and data on potential travel-associated risk factors

were collected before and after traveling. • Twenty-four of 100 participants with negative pretravel samples

were colonized with ESBL-producing Escherichia coli after the trip.– All strains produced CTX-M enzymes, mostly CTX-M-15, and

some coproduced TEM or SHV enzymes. – Coresistance to several antibiotic subclasses was common. – Travel to India was associated with the highest risk for the

acquisition of ESBLs (88%; n = 7).• Five of 21 volunteers who completed the follow-up after 6

months had persistent colonization with ESBLs.

Master 2011 29

Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

• Surconsommation globale d’antibiotique– Accès libre aux produits de santé, automédication

– Les génériques ( augmentation de la consommation de vieux

antibiotiques : ex: ciprofloxacine )

• Techniques médicales (service d'urgence, réanimation)

• Schémas posologiques inadéquats

• Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser

• Population immunodéprimée en expansion (greffés,

sujets âgés, SIDA)

Master 2011 30

Les consommations et surconsommations d’antibiotiques

Master 2011 31

Dispositif français de recueil et d’analyse des consommations d’antibiotiques en

médecine vétérinaire en France

AFSSA-Agence Nationale du Médicament Vétérinaire (ANMV)

Rapports annuels (AFSSA_consommation antibiotiques) permet de connaître les ventes (tonnage, espèces de destination, voie d’administration etc.)

Master 2011 32

Répartition de la consommation des antibiotiques entre la médecine humaine et vétérinaire

9%

6%

85%

Human Animal therapy Non-therapeutic

Source: Source: UCS 2000UCS 2000

65%

29%

6%

Human Veterinary Growth promotion

65%

29%

6%

Human Veterinary Growth promotion

Source: Source: FEDESA 2001FEDESA 2001

Master 2011 33

Consommation pondérale d’antibiotiques pour les différentes espèces en France 2008

56.7%

15.2%

4.46%

1.69%0.39%

19.61.48

Master 2011 34

Réseau européen de surveillance de la consommation des antibiotiques

Master 2011 35

Consommation d’antibiotique EU 2008

Master 2011 36

Consommation d’antibiotique:comparabilité difficile entre les deux médecine

• Difficultés pour exprimer les niveaux de consommation– Puissance très différentes des antibiotiques – Poids des espèces très différents– Modalité d’usage propre à la médecine vétérinaire

• Élevage de masse & animaux jeunes

Master 2011 37

Consommation mondiale annuelle d’antibiotiques chez l’animal (tonnes)

• Oxytétracycline 5 300• Chlortétracycline 3 900• Monensine 3 500• Bacitracine 3 200• Tylosine 2 300• Salinomycine 2 100• Lasalocide 1 800• Penicilline G 900• Narasine 700• Virginiamycine 600

Il n’y a pas de comparabilité dans la nature des principes actifs utilisés en MV et MH

Master 2011 38

Part des utilisations vétérinaire et humaine des principaux antibiotiques

usage vétérinaire Uusage humain

Master 2011 39

Les indicateurs pour exprimer l’usage des antibiotiques en 2008

Indicateurs Définition/Calcul/unités

WactiWeight of active ingredient

Quantité pondérale vendue en France

Kg ou Tonnes d’antibiotique vendus par an en France

Wacti/WAPWeight of animal population

mg d’antibiotique utilisés par Kg de PV de l’espèce animale élevée en France et susceptible d’être traitée par l’antibiotique

WATWeight of Animal Treated

Wacti/posologie nominale de l’espèceKg ou tonnes de masse animale d’une espèce traités avec la posologie nominale pour cette espèce

ALEAAnimal Level of Exposure to Antimicrobials

WAT/WAP% de la masse totale d’une espèce animale traité avec la posologie nominale

Master 2011 40

Ventes (%) d’antibiotique en France en 2008 pour les principales espèces et selon différents

indicateurs

ALEA Indicateur du niveau de l’exposition des animaux aux antibiotiques L’indicateur ALEA représente le mieux l’exposition aux antibiotiques car il prend en compte des informations sur les traitements (dose et durée) et une information sur les utilisateurs potentiels (masse de la population animale potentiellement consommatrice d’antibiotiques). Il s’avère alors que les chats et chiens, les lapins, les porcs et la volaille sont les espèces les plus exposées aux antibiotiques

Master 2011 41

Modalités différentes d’usage des antibiotiques

Master 2011 42

Maladie Santé

Thérapeutique Métaphylaxieprophylaxieprévention

Facteur de croissance

Animaux malades

Présence de signes cliniques sur un % donné

d’animauxCertitude de l’extension de la maladie à tout le groupe

Animaux non malades mais présence d’un

facteur de risque comme le sevrage

du porcelet

Animaux sains & usages

zootechniques (interdit en UE)

Les différents types d’usage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…)

Master 2011 43

Médecines individuelle & collective

Les modalités d’administration des antibiotiques sont

inéluctablement différentes en médecine humaine et vétérinaire

Master 2011 44

Age des animaux

• Les animaux de rente sont abattus jeunes– Poulet: 35-40 jours– Porc & veaux : 6mois

• L'Europe consomme 100 mg d'antibiotique par kg de viande produite

Master 2011 45Sermet C., IRDES, 2002

Exposition aux antibiotiques de la population françaiseen fonction de l'âge (exprimée en % / mois)

Crèches et regroupements

Master 2011 46

Un exemple d’encouragement à la surconsommation

d’antibiotiques:La promotion des génériques

Master 2011 47

Influence du nombre de génériques sur le marché sur le prix du générique (US)

Est-ce une bonne nouvelle ou un facteur possible de surconsommation des médicaments?

Le cas des antibiotiques en MV

Master 2011 48

In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-117

Master 2011 49

Correlation between community use and the number of trade names for oral-use agents for 6 antibacterial

classes in EU

High consumption countries Low consumption countries

Nb of trade names Nb of trade names

Master 2011 50

Generics and antibiotic consumption

Master 2011 51

The objective of this survey wasto evaluate, in a community setting, the

effect of price on consumption of ciprofloxacin and on ciprofloxacin

resistance in Escherichia coli urine isolates

Master 2011 52

Methods

• A retrospective study collecting monthly national data on the number of marketed versions and sales of ciprofloxacin during January 1995–December 2005.

• Data were compared with a median price per defined daily dose (DDD) of ciprofloxacin during September 1999–December 2005.

• Yearly consumption data were compared with the antimicrobial resistance profiles of E. coli urine isolates.

Master 2011 53

Number of ciprofloxacin trade names (black line) and the median price per DDD (red line) and the influence of the

introduction of generics

Number of trade names

Generics

PriceNumber of

trade names

Generics

Price

Generics

Price

Generics

Price

Master 2011 54

The influence of the introduction of generics on the total use of ciprofloxacin (blue line) and median price per DDD

(red line)

GenericsConsumption priceGenericsConsumption price

Master 2011 55

Trends in the frequency of ciprofloxacin resistance among E. coli urine (brown line) and the consumption of ciprofloxacin (black line)

from 1995 to 2005

Generics

ResistanceConsumption

Generics

ResistanceConsumption

Master 2011 56

Conclusion

• After the introduction of generic ciprofloxacin, a significant increase in the total consumption of oral ciprofloxacin was observed in Denmark.

• The increase in consumption was significantly correlated with ciprofloxacin resistance in E. coli obtained from urine isolates

Master 2011 57

Influence of generics marketing on the fluoroquinolone use (oral route) in poultry (2003-2008); national survey in France

TotalGenericsPioneers

TotalGenericsPioneers

Master 2011 58

Géneriques d’antibiotique : conclusions

Plus de génériques

Réduction du prix

Augmentation de la consommation des AB

Augmentation des résistances

Master 2011 59

Est-ce une bonne pratique que d’encourager l’usage des vieux

antibiotiques plutôt que celui des antibiotiques nouveaux?

Master 2011 60

Vieux antibiotiques plutôt que antibiotiques nouveaux?

• Traditionally, from a public health perspective, doctor are encouraged not to employ newer drugs, but rather to use the older antibiotics.

• The recommendation whether to choose older rather than newer antibiotics was recently challenged on an epidemiological basis (Amyes et al., 2007) and shown to be flawed for quinolones, cephalosporins and carbapenems.

Master 2011 61

. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class. This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

Master 2011 62

Pourquoi critiquer les vieux antibiotiques?

1. Posologies inadéquates, • Développés à une époque ou les connaissances

(PK/PD, méthodologie des essais cliniques…) et les exigences réglementaires étaient moindres

2. Usure des vieux antibiotiques• Les distributions de sensibilité (CMI) aux

antibiotiques ont bougées depuis 40 ans

Master 2011 63

Les nouveaux antibiotiques peuvent être moins générateurs de résistance

3. Mécanismes d’action innovants• Fluoroquinolones de IVeme générations avec le double

mécanisme d’action (Gyrase & topoisomérase)

4. Propriétés PK plus favorables

• Sélectivité de la distribution (éviter la flore digestive)• Élimination rénale préférentielle

• Métabolisation en un métabolite microbiologiquement inactif (pas d’impact sur le tube digestif, l’environnement…)

• Meilleure compliance

Master 2011 64

Autres facteurs de risque médicaux pour l’antibiorésistance en médecine

humaine

Master 2011 65

Facteurs de risques en médecine humaine

• Areas associated with inadequate antimicrobial resistance– intensive care units

• Presence of invasive device, endotracheal tubes, IV catheters, urinary catheters

– oncology– bone marrow transplantation wards– Dialysis

Kollef, Clin.Inf. Dis., 2000,4:131

Master 2011 66

Compétences des prescripteurs?

Master 2011 67

2

26

7

43

1

8

1

22

12

1

19

3

0

5

10

15

20

25

30

I1 I2 I3 I4 I5 I6 I7 I8 I9 I10 I12 I13 I14

Infection non prouvée

Surdosage

Choix de la molécule

Non indicationde l’association

Indicationinadaptée

Durée trop longue

Audit de la prescription antibiotiqueCritères d’inadaptation (n=109)

Master 2011 68

Les antibiotiques,c’est pas automatique

«»

Le programme de l’Assurance Maladie pour un meilleur usage des antibiotiques depuis l’automne-hiver 2002-2003

Master 2011 69

Facteurs de risques en médecine humaine: Implication des patients et approche marketing pour

limiter les risques d’antibiorésistance

Master 2011 70

Facteurs de risques en médecine humaine: Implication des patients

• 44% of individuals who used an antibiotic within the past year reported skipping dose

• 45% of individuals who used an AB within the last year believed that AB can effectively treat viruses

• In almost every case where a respondent reported asking a healthcare provider for a prescription for an AB, the provider gave it

• Of 84% of the respondents who said they are aware of AB resistance, only 30 of those individual think AB resistance is very common

Edgar & al JAC 2009

Master 2011 71

Responsabilités des patients (consommateurs)

Master 2011 72

Production d’animaux sains pour fournir des denrées animales ou d’origine animale saines, abondante et

bon marché

Budgets des mènages consacrés à la santé et à l'alimentation

0

5

10

15

20

25

30

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

années

%

du

bu

dg

et

AlimentationSanté

Porc=1.2 €/kg de carcasse

Master 2011 73

La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à l’achat de ses aliments

Master 2011 74

La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à l’achat de ses aliments

Tant que le prix de l’aliment sera le principal critère de choix des consommateurs, il sera difficile de faire passer l’idée que l’hygiène et la santé publique ont un coût et que ce coût doit être répercuté sur le consommateur si on ne veut pas encourager les dérives visant à minimiser les prix

Master 2011 75

Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine

vétérinaire: présentation analytique

Master 2011 76

Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire

1. Rejet d’antibiotique dans l’environnement

2. Résidus d’antibiotique dans les aliments

3. Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire

4. Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

Master 2011 77

1-Problème liés à l’ excrétion des antibiotiques par l’animal dans

l'environnement

Master 2011 78

1-Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement

• Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et persister dans les lisiers et dans l’environnement

• Grande stabilité de certains antibiotiques – Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols– La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours– Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours

• Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) d’où l’analyse éco-tox réalisée lors des demandes d’AMM vétérinaires

Master 2011 79

Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance: temps de

résidence aux différentes étapes

Tube digestif: 48hLisier: quelques semaines

Pollution de l’air

Bio-aérosol

Pollution des sols, eau

Ex:T1/2 tiamuline=180 jours

Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux

Master 2011 80

Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire

1. Rejet d’antibiotique dans l’environnement

2. Résidus d’antibiotique dans les aliments3. Diminution de la sensibilité ou résistance des

pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire

4. Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

Master 2011 81

2- Problème posé par la présence de résidus d’antibiotiques dans les aliments

• Issus de l’animal– Négligeable en termes de santé publique– Non respect des délais d’attente– Plan de surveillance de la DGAL

• Positivité: 0.3% pour les antibiotiques et 0.4% pour les sulfamides

• Contaminations– Glace historiquement fortifiée aux antibiotiques pour

conserver le poisson

Master 2011 82

Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire

1. Rejet d’antibiotique dans l’environnement2. Résidus d’antibiotique dans les aliments3. Diminution de la sensibilité ou résistance des

pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire

4. Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

Master 2011 83

Les deux dangers de santé publique liés à l’antibiorésistance

1. La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB– Salmonella– Campylobacter– E. coli

2. La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine– Enterococci (entérocoques)– autres enterobacteriaciae (entérobactéries)

G. Morris

Master 2011 84

Quels sont les germes de l’animal susceptibles de faire de la résistance et de poser

des problèmes à l’homme via la chaîne alimentaire

Master 2011 85

Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV

Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale

Efficacité des traitements vétérinaires

Efficacité homme

Problème écologique global

Surconsommation d'antibiotiques

Eradication naturelle

Risque de colonisation

définitive

Enjeux individuels Enjeux collectifs

Master 2011 86

Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales posant des

problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

Master 2011 87

Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à

l’antibiothérapie vétérinaire

• Systèmes ouverts et large réservoir– Tube digestif– Peau

• Système ouvert et faible réservoir– Arbre respiratoire

• Système fermé et faible réservoir– La mamelle

Master 2011 89

Biophases & antibiorésistance

G.I.TProximal Distal

1-F%

Résistance = lack of efficacyRésistance = public health concern

Target biophaseBug of vet interest

Blood

Food chain Environmental exposure

Man

Gut flora•Zoonotic (salmonella, campylobacter •commensal ( enterococcus)

F%

AB: oral route

Master 2011 90

Biophases & antibiorésistance

G.I.TProximal Distal

Intestinal secretion Bile

Résistance = lack of efficacy

Résistance = public health concern

BiophaseBug of vet interest

Blood

Food chain Environmental exposure

Man

Gut flora•Zoonotic (salmonella, campylobacter •commensal ( enterococcus)

Systemic administration

QuinolonesMacrolidesTétracyclines

Master 2011 91

Fluoroquinolone impact on E. coli in pig intestinal flora(From P. sanders, Anses, Fougères)

• Before treatment : E. coli R (0.01 to 0.1%)• After IV. :Decrease of total E coli , slight increase of E. coli R (4 to 8 %) • Back to initial level• After repeated IM (3d) : Decrease below LoD E. coli (2 days), fast growth (~ 3 106 ufc/g 1 d). E.

coli R followed to a slow decrease back to initial level after 12 days

Piglet 711

0

2

4

6

8

10

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46

Time (day)

[E. coli] total Log cfu/g faeces

1

10

100

1000

10000

100000[Marbo] µg/kg faeces

0 µg/mL >= 1 µg/mL >= 4 µg/mL [Marbo] Feaces I.V. [Marbo] Feaces I.M. 3 days

Master 2011 92

Les flores commensales chez l’homme

• Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème

• Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les zoonotiques)

• Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé– Ici le risque est associé à la prévalence de

l’antibiorésistance dans les flores humaines

Master 2011 93

Comment se mettent en place des résistances chez l’animal au cours des traitements vétérinaires par les

antibiotiques

Master 2011 94

How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens

1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Salmonella (which is not)

5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Salmonella enter human food supply

6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Salmonella

2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water

3- Fluoroquinolone kills E.coli

4- Resistant Salmonella survive fluoroquinolone treatment and multiply

8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Salmonella

7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

Master 2011 95

Comment des bactéries rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore des gènes de résistance d’origine vétérinaire

passent-ils à l’homme?

Master 2011 96

Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme

• Bactéries zoonotiques

• Bactéries commensales

Master 2011 97

Antibiorésistance : passage indirecte de l’animal à l’homme

via l’alimentation & l’environnement

Aliment

AlimentEnvironnement

Bactéries zoonotiques

Gène de résistance

(flore commensale)

Master 2011 98

Campylobacter: prevalence

60-100% prévalence dans les feces

0-32% prévalencedans les carcasses

0-<5% prévalenceAu comptoir

Master 2011 99

Prévalence des bactéries zoonotiques

• Salmonella spp– 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106 cas

par an sont d'origine alimentaire

• Campylobacter jejuni– 80% des cas humains (USA) soit 2x106 cas

par an sont d'origine alimentaire

Master 2011 101

Le cas des salmonelles

Non typhi

Master 2011 104

Evolution favorable du nombre d’isolements de salmonella en France

Master 2011 105

Problème de santé publique:Germes zoonotiques

Problème actuelProblème actuel: Emergence de résistance vis-à-: Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention pour vis des traitements de première intention pour les infections intestinales.les infections intestinales.

SalmonellaSalmonella –Résistance aux FluoroquinoloneRésistance aux Fluoroquinolone

–Résistance aux Céphalosporines de 3Résistance aux Céphalosporines de 3eme eme génération génération

CampylobacterCampylobacter –Résistance aux Fluoroquinolone Résistance aux Fluoroquinolone

–Résistance aux MacrolideRésistance aux Macrolide

Master 2011 106

Emergence of resistance for Salmonella typhimurium DT104 in UK to quinolones following the market autorisation of

enrofloxacin

Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

Master 2011 107

Estimation de risques d’échecs thérapeutiques liés à l’acquisition par l’alimentation d’une bactérie résistante

Pays Bactérie Antibiotiques Risque d’échec thérapeutique

US Campylobacter fluoroquinolones 18 à 53 / 1 million

US Campylobacter Macrolides 1 / 14 millions

US Enterococcus Macrolides 1/3 milliards

Allemagne salmonella Quinolones 250/an dont 20 mortels

Master 2011 108

Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme

• Bactéries zoonotiques

• Bactéries commensales

Master 2011 109

Les flores commensales chez l’homme

• Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème

• Les échanges interhumains sont fréquents – ce qui n’est pas le cas pour les zoonotiques

• Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé– Ici le risque est associé à la prévalence de

l’antibiorésistance dans les flores humaines

• Sujette à résistance plasmidique– Entérobactéries & Staphylocoques

Master 2011 110

Les 3 types de mécanisme de résistance

Master 2011 111

Résistance chromosomique (mutation)

• Mutation ponctuelle

• Processus rare, spontané (10-8)

• Généralement non influencé par l’antibiotique

• Stable, héréditaire et transmission verticale

• Généralement une monorésistance

• Ex: Résistance aux quinolones

Master 2011 112

Résistances plasmidiques

• Résistance portée par un élément mobile (ADN extra chromosomique)

• Essentiellement chez les entérobactéries

• Résistance multiple

• Transmission horizontale

• Instable et réversible

Master 2011 115

Echange de gènes de résistance entre organismes

Gram négatif

Pseudomonas

Enterobacteriaceae

Vibrio cholerae

Campylobacter

Gram positif

Staphylococci

Enterococci

Pneumococci

Streptococci

Master 2011 116

Les germes commensaux du tube digestifs à considérer

1. Les Entérobactéries

2. Les Entérocoques

Master 2011 117

Les entérobactéries (Enterobacteriaceae)

• E Coli : 80% de la flore aérobie (108/g)– Résistance plasmidique

• Autres entérobactéries pathogènes– Salmonella, Shigella…

• Autres entérobactéries généralement opportunistes– Klebsiella

Master 2011 118

Les entérocoques

• Les entérocoques sont des bactéries cocci à Gram positif

• Les deux espèces les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine sont : Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium qui peuvent être à l'origine d‘infections nosocomiales chez les patients fragilisés.

• Ce sont des bactéries pathogènes opportunistes transmissibles par voie alimentaire et à partir de l’environnement (4 mois sur surface sèche).

Master 2011 119

Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour l’antibiorésistance

• Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB

• Acquisition aisée de gènes de résistance et de leur transfert à d’autres espèces (Staphylococcus aureus, listeria monocytogene, bacillus spp).

Master 2011 121

Commensal bacteria

A low level of resistance in the

intestinal flora of food animals should

be considered as a safety and quality

mark for these animals

Van den Bogard, 1997

Master 2011 122

Les systèmes de surveillance

Master 2011 123

AntimicrobialResistance Monitoring

Resistance inzoonotic bacteria

Resistance inindicator bacteria

Salmonella sppCampylobacter spp

Escherichia coli(Gram negative)

Enterococcus spp(Gram positive

Master 2011 128

Antibiorésistance : les risques des professionnels

Master 2011 129

passage directe de l’animal à l’homme(risque professionnel)

Également manipulation sans précaution des AB (porc)

Master 2011 130

Antibiorésistance : les risques des usagers

Master 2011 131

Antibiorésistance : passage directe de l’animal à l’homme

(risque non professionnel)

immunodéprimé

Rare mais en progression

Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Master 2011 132

• sondage BVA auprès d'un échantillon de 1 009 personnes et publié dans le numéro de février 2002 du mensuel Trente Millions d'amis

• Près de la moitié (45 %) des propriétaires de chats dorment avec leur animal.

Master 2011 133

Les SARM ou SARO (MRSA)

• Staphylococcus aureus (SA) devenus résistant à la méthicilline (M) sont devenus une cause majeure d’infection nosocomiales;

on parle de SARM ou de SARO (résistance à l’oxacilline)

Master 2011 134

Overview of SA & MRSA in human

1. Staphylococcus aureus (SA) is part of normal human bacterial flora, and is found primarily in the nares

2. SA can causes serious invasive infections including endocarditis, osteomyelitis, bacteriema, pneumonia and toxic shock syndrome.

Master 2011 135

MRSA in human: nosocomial infections

• Major cause of morbidity and mortality in human Intensive Care Units (ICU)– Up to 50% staphylococcal infections in human ICUs

are now due to MRSA– Transmission via transiently colonised hands of health

care workers

• Hospital acquired strains commonly resistant to multiple classes of antibiotics

Master 2011 136

MRSA in animals

Master 2011 137

SA in animals

– A ubiquitous commensal with a host range that span to all vertebrates

– In domestic animals, SA is primarily an opportunistic pathogen associated with sporadic infections,

– but it is a major etiological agent of bovine mastitis– An Update on Staphylococcus aureus Mastitis

Master 2011 138

MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals

To read the full article

MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at aninternational veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians,4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others.

Master 2011 139

Communication sur l’ antibiotique à 50 ans d’intervalle

Master 2011 140

Une courbe montrant que tout n’est pas négatif

Master 2011 141

Un facteurs de risque :schéma posologique inadéquat

Master 2011 142

Dosage regimen and prevention of resistance

the most important risk factor is repeated exposure to suboptimal antibiotic concentrations

dosage regimen should minimize the likelihood of exposing pathogens to sublethal drug levels

Master 2011 143

Schéma posologique et antibiorésistance

Odds ratio confidence interval

Oral lactams 3.0 1.1-8.3in past 30 daysDose lower than 5.9 2.1-16.7clinically recommendedTreatment >5 days 3.5 1.3-9.3

16 children carrying penicillin-resistant pneumococcal

Master 2011 144

Schéma posologiques et prévention des résistances: le

cas des quinolones

Master 2011 145

Pression de sélection

MIC

Temps

Concentration

Explication traditionnelle de la sélection de résistance

Master 2011 146

Notion de concentration préventive de mutants (CMP) : le

cas des quinolones

Master 2011 147

Without antibiotics

Blocking Growth of Single Mutants Forces Cells to Have a Double Mutation to Overcome Drug

With antibiotics

10-8

10-4

10-8

Wild population éradication

sensible single mutant Double mutant

Wild pop

single mutant population

single mutant population

Master 2011 148

Quinolone resistance:Spontaneous mutations

• Chromosomal mutation affecting drug permeation (alteration of efflux pump)– Probability: 10-5

• Point mutation: (gyrase, topoisomerase)– Probability: 10-8

Master 2011 149

Fréquence de mutation et CMI pour la ciprofloxacine

5*MIC 10*MIC

P. aeruginosa 10-7 10-9

S. aureus 10-6 10-9

Master 2011 150

L’hypothèse de la fenêtre de sélection

Mutant prevention concentration (MPC)(to inhibit growth of the least susceptible, single step mutant)

MICSelective concentration (SC)

to block wild-type bacteria

Pla

sma

con

cen

trat

ion

s

All bacteria inhibited

Growth of only the most resistant subpopulation

Growth of all bacteria

Mutant Selection window

Master 2011 151

Mutants are not selected at concentrations below MIC or

above the MPC

Master 2011 152

Strategies for Restricting the Development of Resistance

• Three possible strategies for restricting the development of antimicrobial resistance.

1. To keep concentrations above the MPC

2. To narrow the selection window.

3. To use combination therapy in which pharmacokinetic mismatch is avoided.

Master 2011 153

What is the concentration needed to prevent mutation and/or selection of bacteria with

reduced susceptibility?

• Beta-lactams: we do not know but most likely stay always above the MIC…

• Aminoglycosides: achieve a peak of 8x the MIC at least

• Fluoroquinolones: AUC/MIC > 100 h and peak/MIC > 8

Master 2011 154

The role of antibiotics is to eradicate the causative organisms from the site

of infection

Jacobs. Istambul, 2001

Master 2011 155

Preuve de l’efficacité des antibiotiques:

Les essais cliniques

Master 2011 156

Comment déterminer un schéma posologique pour un antibiotique

• Essais cliniques

• PK/PD

Master 2011 157

Les critères de jugement pour tester un antibiotique:

bactériologiques ou cliniques?

Master 2011 158

L'effet Pollyanna

89

27

74

100

0

20

40

60

80

100

bactériologie

effet placébo

Otite moyenne

Discordance des résultats bactériologiques et cliniques

Eff

icac

ité

(%)

Master 2011 159

Puissance des essais cliniques

•Il est rare de voir un essai concluant à la supériorité d’un nouvel antibiotique sur l’antibiotique (ancien) de référence

•On se contente de tester la

non-infériorité!!!

Définition de la non-infériorité???

Master 2011 160

Essais cliniques

• Ne sont pas des outils appropriés pour définir un schéma posologique

• Doivent vérifier (valider) que le schéma posologique sélectionné par d'autres approches est efficace (essai de confirmation)

Master 2011 161

Les indicateurs PK/PD d'efficacité

Inaptitude des critères cliniques à trouver les bons schémas

posologiques

PK/PD

Master 2011 162

Les indicateurs PK/PD d'efficacité

• Principe– contrôle l'exposition à l'antibiotique car la

"forme" de l'exposition contrôle l’effet (in vitro) et l'efficacité (in vivo)

Master 2011 163

In vivo model

• Murine thigh infection (neutropenic)

• Pneumoniae in rat

Master 2011 165

Relationship between 24h AUC/MIC and mortality for Fluoroquinolones against gram negative bacilli in

immunocompromised animal models

3 10 30 100 300 1000

0

20

40

60

80

100%

Mo

rtal

ity

24 h AUC/MIC

Master 2011 166

Relationship between PK/PD parameters and efficacy for cefotaxime against Klebsiella pneumoniae in a

pneumonia model

3 10 30 100 300 1000 3000

24 h AUC/MIC ratio

5

6

7

8

9

10

0 20 40 60 80 100

Time above MIC (%)

5

6

7

8

9

10R² = 94%

Peak MIC ratio

01 1 10 100 1000 10000

Lo

g1

0 C

FU

per

lun

g a

t 24

h

Craig CID, 1998

5

6

7

8

9

10

Master 2011 168

PK/PD indices as indicator of antibiotic efficacy

Master 2011 169

Quantitative indices of antimicrobial PK/PD

• Should be mixed (hybrid) indices considering microbiological (MIC) and PK criteria together

• Able to predict outcome of therapy

• Able to allow dual individualization (PK and PD) of the dosage regimen

Master 2011 170

Les critères PK/PD– AUIC (ou AUC/CMI) : quinolones, tétracyclines– Cmax/CMI : aminoglycosides– T>CMI : pénicillines, cephalosporines, macrolides

T>CMI

CMI

Cmax

Co

nce

ntr

atio

ns

24hTemps

Master 2011 171

AUC24h/MIC : definition

• AUC = exposition

• Obtenue dans les conditions d’équilibre (la valeur de l’AUC dans les conditions d’équilibre sur 24h est égale à l’AUC de 0 à l’infini d’une dose unique)

MIC

Co

nce

ntr

atio

ns

Time (h)24

AUC

Master 2011 172

Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD

PK: capacité à éliminer l’antibiotique

PD: en relation avec la puissance et l’efficacité de l’antibiotique

adaptation posologique mixte PK et PD (dual)

AUC

CMI

Dose / Clairance

CMI50(90)

Master 2011 173

Cmax / MIC

• Bonne prédiction de l’efficacité pour les antibiotiques concentration dépendants

– Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances– Le meilleur indice pour les aminoglycosides

Cmax

MIC90

PK (à l’état d’équilibre)

PD

• Biodisponibilité (%)• clairance• Vitesse d’absorption• Vitesse d’élimination

(clairance et VD)• Facteur d’accumulation qui

dépend du temps de demi-vie

Master 2011 174

T > MICTemps au dessus de la CMI

• T>MIC entre t2 - t1• les déterminants PK de cet indice sont la clairance

, le temps de demi-vie…• Exprimé en % de l’intervalle d’ administration à

l’état d’équilibre

Application:Bêtalactamines

CMI

Demi-vie

con

cen

trat

ion

s

Temps (h)24t1 t2

Master 2011 175

The validation of efficacy indexclinical data

Master 2011 177

Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines

Les concentrations libres de l’antibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40-50% de l’intervalle d’ administration pour obtenir une guérison

bactériologique chez 80% des patients

Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne

S. pneumoniaePénicillineCéphalosporines

H. influenzaePénicillineCéphalosporines

T>CMI (%)

Gu

éris

on

bac

téri

olo

giq

ue 100

50

00 50 100

(from Craig and Andes 1996)

Master 2011 178

Efficacy index: clinical validation

2 4 6 8 10 12

60

80

100

Relationship between the maximal peak plasma level to MIC ratio and the rate of clinical response in 236 patients with Gram-negative bacterial infections treated with aminoglycosides (gentamicin, tobramycin, amikacin)

Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

Maximum peak/MIC ratio

Re

sp

on

se

rate

(%

)

Master 2011 179

Validation clinique des indices PK/PD:Quinolones

Relation entre AUC/CMI et l’éradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale

Si AUC/CMI>250h: éradication du pathogène en 24h

100

50

04 8 12

Jours après l’initiation du traitement

% p

atie

nts

ave

c u

ne

cult

ure

po

siti

ve

Schentag Symposium, 1999

AUC/MIC < 125

AUC/MIC 125-250

AUC/MIC > 250

Master 2011 180

AUC/MIC and bacterial resistance

• Ciprofloxacin AUIC predicts bacterial resistance in nosocomial pneumoniae

simulation

AUIC < 100 = suboptimal

Resistance for AUIC < 100day %4 5020 93

Schentag-Symposium 1999

No.Days after start of therapy

Pro

bab

ility

of

rem

ain

ing

su

sc

epti

ble

AUC/MIC > 101

AUC/MIC< 100

0 5 10 15 200

25

50

75

100

Master 2011 181

Valeurs à atteindre pour les indices PK/PD

• AUIC : 125 h (5 x CMI)

• Cmax / CMI : 10-12

• T>CMI : 50 à 100%

Master 2011 182

Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques

libres et non tissulaires

pourquoi?

Master 2011 183

Tissue concentrations

According to EMEA

"unreliable information is generated from assays of drug concentrations in whole tissues (e.g. homogenates)"

EMEA 2000

Master 2011 184

Localisation des pathogènes

Liquide interstitielsLa plupart des pathogènes

•S. Pneumoniae, E. Coli,Klebsiella

•Mannhemia ; Pasteurella

• Actinobacillius pleuropneumoniae •Mycoplasma hyopneumoniae

•Bordetalla bronchiseptia

Cellule(le plus souvent des phagocytes)

• Mycoplasma (some)• Chlamydiae• Brucella• Cryptosporidiosis• Listeria monocytogene• Salmonella• Mycobacteria• Rhodococcus equi

Master 2011 185

Localisation intracellulqire des pathogènes

Phagosome

Lysosome

Chlamydiae

Listeria

No fusion with lysosome

Phagolysosome

S.aureausBrucella

SalmonellaCoxiella burneti

pH=5.0

3

4

2

1

Fusion

pH=7.4

BB

B

B

B

B

B B

Cytosol