les approches de validation de procedes de...
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UNIVERSITÉ MOHAMMED V-RABAT FACULTE DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
ANNEE : 2016 THÈSE N° : 132
LES APPROCHES DE VALIDATION DE PROCEDES
DE FABRICATION ET LEURS APPLICATIONS SUR
LES FORMES SECHES ORALES.
THÈSE Présentée et soutenue publiquement le:………..….…2016
PAR Mr Mohammed Yacine UAKASS
Né LE 28/08/1991 à Fès
Pour l'Obtention du Doctorat en pharmacie
MOTS CLES : Les approches de validations de procédé de formation, validation, vérification en continu du procédé, quality by design
MEMBRES DE JURY
Mr Jaouad EL HARTI PRESIDENT
Professeur de Chimie Thérapeutique
Mr Younes RAHALI RAPPORTEUR
Professeur de Pharmacie Galénique
Mr OULAD BOUYAHYA IDRISSI MOHAMED
Professeur de Chimie Analytique
Mr Mustapha BOUATIA
Professeur de Chimie Analytique
JURY
Remerciements :
A Monsieur le professeur RAHALI Younes, Directeur de Thèse, pour m’avoir aidé
activement à la création de ce travail.
Pour votre disponibilité, vos conseils, et votre soutien durant tout notre cursus, merci
de rendre les séances des travaux pratiques de pharmacie galénique un vrai moment
de plaisir d’apprendre, de graver en nous la notion du respect du temps grâce aux 15
minutes des examens très stressants.
Trouvez ici ma sincère reconnaissance et ma profonde considération.
A mon Président de Thèse, Monsieur Jaouad EL HARTI, pour l’honneur que vous me
faites de présider cette thèse, veuillez trouver ici l’expression de ma sincère
reconnaissance, je garderai un très bon souvenir de votre positivité et de vos cours
les plus instruisant.
A Monsieur IDRISSI membre du jury, pour avoir accepté de prendre part au jury,
merci de votre générosité et de votre écoute, je vous en remercie.
A monsieur Mustapha BOUATIA Membre de jury, pour avoir accepté de prendre part
au jury, de votre gentillesse et votre suivi pendant tout notre cursus, merci beaucoup.
DEDICACES
A mes Parents, je vous dédie ce travail et je vous remercie de votre soutien
permanant, de vos encouragements, vos instructions précieuses, votre savoir-faire et
de vos sacrifices extraordinaires, vous avez la plus grande part dans ma réussite merci
pour tout ce que vous avez fait pour moi, je vous aime.
A mes frères Younes Omar et Karim sans vous rien n’aurai était pareil, merci pour la
confiance que vous m’avez porté pour l’amour que vous m’éprouvez, j’en serai
reconnaissant éternellement.
A ma chère grand-mère et toute ma famille.
SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE : .................................................................... 1
CHAPITRE 1: CONTEXTE REGLEMENTAIRE 12
1.1 Introduction : ............................................................................................... 2
1.2 Historique : ................................................................................................. 2
1.3 Pourquoi valider ? ...................................................................................... 5
1.4 Assurance qualité : .................................................................................... 6
1.5 GMP Européennes : .................................................................................... 7
1.5.1 Guide BPF : chapitre 5 « Production » .................................................... 7
1.5.2 Guide BPF : La ligne directive 15 ............................................................ 8
1.6 GMP Américaines .................................................................................. 10
1.7 Agence Européenne du médicament « EMA » : ................................... 13
1.8 La conférence internationale sur l’harmonisation « ICH » : ................. 15
1.8.1une volonte internationale de faire evoluer la reglementation pharmaceutique vers une harmonisation generale .......................................... 15
1.8.2Développement Pharmaceutique, ICH Q8 & Q8R : ............................... 17
1.8.3Management de risque par la qualité ICH Q9 : ...................................... 19
1.8.4Système pharmaceutique de qualité ICH Q10 : ...................................... 21
CONCLUSION : 23
CHAPITRE2 : NOTIONS DES TYPES DE VALIDATION DU PROCEDE DE FABRICATION .............................................................................................. 24
2.1 Introduction :. ............................................................................................ 24
2.2 Définitions générales : ............................................................................... 24
2.3 Les principaux documents en validation : ............................................. 27
2.3.3 Le Plan Directeur de Validation (PDV) ................................................. 27
2.3.2 Le protocole de validation ...................................................................... 28
2.3.3 Le rapport de validation ........................................................................ 29
2.4 La maîtrise des changements : ............................................................... 29
2.5 Autres types de validation ...................................................................... 33
2.5.1 Validation des équipements : Qualification ........................................ .. 33
2.5.2 Validation des méthodes analytiques .................................................. .. 36
2.5.3 Validation des procédés de nettoyage ................................................. .. 36
2.5.4 Validation des systèmes informatisés : .............................................. .. 37
Conclusion : .................................................................................................. .. 37
Chapitre3 :LES APPROCHES DE VALIDATION DE PROCEDES DE FABRICATION : ......................................................................................... .. 38
3.1 Introduction : ......................................................................................... .. 38
3.2 L’approche traditionnelle de validation : ............................................. .. 39
3.2.1La phase du développement : ............................................................... .. 39
3.2.1.1 Développement de la formule : ....................................................... .. 40
3.2.1.2 Développement du procédé : .......................................................... .. 40
3.2.2La phase d’Augmentation d’échelle : .................................................. .. 44
3.2.3La phase de validation : ........................................................................ .. 46
3.2.4La phase de production : ...................................................................... .. 48
3.3 L’approche de vérification en continue des procédés : ...................... .. 50
3.3.1 Conception du procédé ( process design) ........................................... .. 50
3.3.1.1« The quality target product profile » (QTPP): ................................. .. 52
3.3.1.2« The critical quality attributtes » : ................................................... .. 53
3.3.1.3“The material attributes” (ma) et “The process parameters” (pp) .... .. 53
3.3.1.4Relation entre les « material attributes », « process parameters » et les « critical quality attributes » : ....................................................................... .. 58
3.3.1.5Le design space : ............................................................................... .. 61
3.3.1.6 Stratégie de contrôle : ....................................................................... .. 62
3.3.1.6Les outils pat : ................................................................................... .. 64
3.3.2 Qualification du procédé : .................................................................. .. 66
3.3.3 Vérification continue du procédé (continued process verification) ... .. 66
3.3.3.1 les cartes de contrôle : ..................................................................... .. 68
3.3.3.2 L’étude des capabilités : .................................................................. .. 74
3.4 Comparaison entre « l’approche traditionnelle » et « L’approche QbD » :78
3.5 Conclusion : ............................................................................................ .. 79
Chapitre 4 : APPLICATION DES SUIVIS ET EVALUATION DE PROCEDE DE FABRICATION D’UNE FORME SECHE ........................................... .. 80
4.1 Introduction : .......................................................................................... .. 80
4.2 Développement du produit .................................................................... .. 81
4.2.1 Développement de la formule : .......................................................... .. 81
4.2.2 Développement de procédé : ............................................................... .. 82
4.3 La fabrication ......................................................................................... .. 85
4.3.1 Le mélange des poudres : .................................................................... .. 87
4.3.2 La granulation : ................................................................................... .. 87
4.3.3La compression : .................................................................................. .. 88
4.4 Les contrôles sur les comprimés pharmaceutiques : .......................... .. 88
4.5 Evaluation du procede et selection : ................................................... .. 92
4.5.1 Mélange ............................................................................................... .. 92
4.5.2 Granulation humide ............................................................................. .. 93
4.4.4 Compression ........................................................................................ .. 96
4.6 Enrobage des comprimés ....................................................................... .. 97
4.6.1 Conception & Contrôle du procédé d'enrobage : ................................ .. 97
4.7 Les gélules : ........................................................................................... 102
4.7.1 Composition des gélules : .................................................................. 102
4.7.2 Evaluation du procédé et sélection : ................................................... 102
4.7.3 Mise en gélule : ................................................................................. 102
Conclusion : .................................................................................................. 103
CONCLUSION GENERALE : .................................................................... 104
Bibliographie ................................................................................................ 106
RESUME : .................................................................................................... 106
TABLE DES FIGURES
Figure 1 : Système de « qualité par la conception » 32 Figure 2 : Intégration du management du risque dans un espace de conception 32 Figure 3 :Schématisation du control Strategy 33 Figure 4 :Contribution de l’ICH Q8,Q9,Q10 à la réduction de risque 36 Figure 5 : schéma représentant le rôle de la qualification dans l’entreprise 49 Figure6 : Représentation des différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une
approche "traditionnelle" de validation 54 Figure 7 : Exemple de procédé de fabrication d’un comprimé pelliculé 59 Figure 8 : Schéma représentant les différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une
approche de Vérification en Continu du procédé 70 Figure 9 :Etapes du développement d’un produit pharmaceutique appliquant le quality by
design 71
Figure 10: Succession des différentes étapes de la démarche QbD 72 Figure 11:Exemple de diagramme d’ishikawa ou diagramme des 5M 76 Figure 12:Diagramme des 7 M 77 Figure 13: Diagramme schématique des étapes d’un procédé et variables respectives pourla
fabrication de comprimés pelliculés puis dragéifiés 77 Figure 14: Schéma de décision du niveau de risque qualité pour une matrice initiale
d’évaluation de risque 79 Figure 15: Schéma de prise de décision du niveau de risque qualité pour une matrice revue
d’évaluation de risque 79 Figure 16:Interaction entre l’espace de connaissance, le design space, et l’espace de Contrôle 81 Figure 17:Graphique représentant le pourcentage de dissolution (CQA) en fonction de deux
paramètres d’une opération de granulation 81 Figure 18:Représentation du Design Space en fonction des deux paramètres permettant une
dissolution satisfaisante, selon une relation linéaire 82 Figure 19: Niveaux de contrôle 83 Figure 20:Stratégie de contrôle, design space et PAT 84 Figure 21: Le graphique 6 sigma 87 Figure 22: Boites à moustaches 88 Figure 23: Exemple de carte de contrôle 89 Figure 24: Carte de position : suivi de la moyenne 91 Figure 25: Carte de dispersion : suivi de l’écart type 92 Figure 26:Dispersion à six écarts types 96 Figure 27:Capabilité de deux procédés au regard de l’intervalle de tolérance et de la
Dispersion 96 Figure 28: Capabilité de deux procédés au regard de leur centrage 98 Figure 29: Schéma de fabrication de comprimés 108 Figure 30: Schéma de l’opération d’enrobage 122
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1: Comparaison de la réglementation entre l’Europe et les Etats-Unis 13
Tableau 2: Enchaînement des étapes clé du développement d’un procédé de Fabrication 57 Tableau 3: Exemple de matrice d’influence simplifiée 60
Tableau 4: Présentant les différents variables de contrôle et attributs qualité pendant une opération de dragéification 75
Tableau 5: Détaillant les 7 M dans un diagramme d’ishikawa 76
Tableau 6: Matrice d’évaluation de risque 78
Tableau7 : Comparaison de « l’approche traditionnelle » et « l’approche QbD » 99
LISTE DES ABREVIATIONS
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé AMM : Autorisation de Mise sur le Marché BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication Cp : Capabilité potentielle Cpk : Capabilité réelle CFR : Code of Federal Regulations CQAs : Attributs qualités critiques CTD : Common Technical Document DLU : Date Limite d’Utilisation DS : Design Space (espace de conception) EFTA : European Free Trade Association EMEA / EMA : European Medicinal Agency EU : European Union FAT : Factory Acceptance Test FDA : Food and Drug Administration GAMP : Good Automated Manufacturing Practices (c)GMP (current) : Good Manufacturing Practices ICH : International Conference on Harmonization IPC : In Process Control LIS : Limite Inférieure de Spécification LSS : Limite Supérieure de Spécification MA : Material attributes MSP : Maitrise Statistique des Procédés OMS : Organisation Mondiale de la Santé PAT : Process Analytical Technology PIC : Pharmaceutical Inspection Convention PIC/S : Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme PP : The Process parameters PQR : Revue Qualité Périodique QbD : Quality by Design (qualité par la conception) QC : Qualification à la Conception QI : Qualification à l’Installation QMP : Plan Maitre de Qualification QO : Qualification Opérationnelle QRM : Quality Risk Management QTPP : Quality Target Product Profile (profil cible qualité du produit)
SAT : Site Acceptance Test VMP : Plan Maître de Validation (Validation Master Plan)
1
INTRODUCTION GENERALE
Le développement d’un médicament passe par plusieurs étapes: la découverte de la molécule
active, les essais de laboratoires, les études sur l’animal, les essais cliniques et les
enregistrements réglementaires. Afin d’améliorer l’efficacité et la sécurité du médicament.
Avant sa mise sur le marché, les agences réglementaires exigent que le médicament soit testé
sur son identité, son dosage, sa pureté, sa stabilité et sa qualité.
Les laboratoires pharmaceutiques se doivent d’un point de vue éthique, de produire et de
mettre sur le marché des médicaments d’un haut degré de qualité, ces obligations
réglementaires et commerciales exigent de mettre en place un système d’assurance qualité à
tous les niveaux de l’entreprise depuis le développement du médicament jusqu’à sa mise sur
le marché.
Cette notion essentielle de qualité découle la nécessité de la validation, cette dernière a vu le
jour avec les effets secondaires de la thalidomide en 1962. Elle est effectuée en se basant sur
des principes scientifiques afin d’établir la culpabilité et la respectabilité du procédé et
d’assurer la conformité du médicament.
Les organismes de santé mondiale, afin d’établir des règles et des normes de qualité, ont pu
proposer des approches de validation optimisant la qualité, la sécurité et même le cout des
médicaments, bénéfiques à la fois aux patients acheteurs et aux organismes de l’industrie
pharmaceutique. Ce travail vient mettre le point sur l’importance de la nouvelle approche
« Vérification en continue des procédés » mettant en exergue ses différentes qualités,
exposant un exemple de validation de procédé des formes sèches décrivant le suivi minutieux
qui comprend la fabrication de ces formes galéniques couramment utilisés.
2
CHAPITRE 1 : CONTEXTE REGLEMENTAIRE
1.1 Introduction :
Un procédé de fabrication correspond à une succession d’étapes déterminées qui vont
permettre d’obtenir un produit (« output ») à partir de différents éléments entrants (« inputs
»).
Dans le domaine pharmaceutique, les « inputs » vont être : Les matières premières les
équipements de production et le personnel.
L’« output » va correspondre au produit fini, c’est-à-dire au médicament.
Ce procédé de fabrication est réalisé en suivant différents paramètres définis dans le procédé
(vitesse d’agitation, débit de pulvérisation, etc.) et intervenant lors des différentes étapes de
celui-ci.
Dans cette partie il sera évoqué le contexte historique marquant l’évolution de la
réglementation concernant la validation du procédé de fabrication, en détaillant les
organismes Européen, Américains et internationaux participant aux différents ouvrages
régissant et cernant cette nouvelle procédure (BPF, ICH..).
1.2 Historique :
Avant 1960, les autorités de santé mondiale n’exigeaient pas la validation du procédé de
fabrication d’un médicament. La seule voie que les autorités avaient pour vérifier la sécurité
de ce dernier était de montrer des écarts ou des défauts sur le produit fini.
L’exigence réglementaire de la validation a commencé à voir le jour suites aux événements
tragique du thalidomide sur les nouveaux nés, pris pendant la grossesse de leurs mères, et
depuis 1962 les laboratoires sont tenus à démontrer la sécurité, l’efficacité et diffuser
clairement les avantages et les risques de leurs produits, ces événements ont mené à
l'évaluation des procédés de fabrication.
Les premiers règlements GMP, basés en grande partie sur les directives de contrôle
industrielles de l’Association des Fabricants Pharmaceutiques, ont alors été publiés et sont
devenus effectifs en 1963,ce qui a pu donner pour la première fois la possibilité aux autorités
3
de refuser l’approbation d’un nouveau produit si son procédé de fabrication fait défaut ou est
incapable de garantir la sécurité et l’efficacité du médicament.
Avec l’apparition de nouveaux événements indésirables qui ont eu de sérieuses répercussions
sur la santé des patients, l’attention de la FDA s’est refocalisé sur l’inspection des procédés de
fabrication. En 1978 un programme de Conformité d'Inspections de Processus de Médicament
fut lancé en se focalisant sur le contrôle des lots fabriqués.
Des inspections complètes de procédés ont commencé d’être appliquée régulièrement par la
FDA grâce à la directive de 1987, des principes généraux de validation de procédé, après
seulement deux ans la première édition du guide européen a vu le jour et remplaça toute les
directives nationales européennes.
En septembre 2001, l’Annexe 15 du Guide européen GMP (intitulée « Qualification et
Validation ») (Commission Européenne, 2001) et la « Note for Guidance on Process
Validation » (The Européen Agence for the Evaluation of Médicinal Products, 2001) ont été
présentées.
Successivement intitulé agence du médicament puis, l'Agence Française de Sécurité Sanitaire
des Produits de Santé (AFSSAPS) a évalué les couts de la validation entre 1.2% et 7.8%des
couts totaux du département qualité.
L’Afssaps commença a donné des instructions particulièrement détaillé afin de minimiser le
nombres des procédés insuffisamment validé, récemment en 2012
Actuellement, la validation de procédé de fabrication est bien acceptée et considérée comme
une partie de la gestion de qualité. Elle a de nombreux avantages aussi bien pour les fabricants
que pour les patients, l’avenir de la validation de procédé est d’un grand intérêt,
particulièrement avec l’expansion mondiale de la fabrication et le désir de normes et
d’exigences internationales harmonisées.
4
TABLEAU 1 : Comparaison de la réglementation entre l’Europe et les Etats-Unis
ETATS-UNIS DATES
D’INSTAURATION EUROPE
1er guide cGMP 1963 -
-
1971 1ère édition du guide Orange GMP
par le PIC -
1977 2ème édition du guide Orange GMP
par le PIC Drug process inspections
compliance programme, révision des cGMP
1978
-
-
1983 3ème édition du guide Orange- GMP
par le PIC
Directive General Principles on Process Validation
1987
-
-
1989 Guide européen des GMP par la
Communauté Européenne
Proposition d’amendements c GMP, incluant les règles de la
validation 1996
-
-
2001
Directive EMA : Note for guidance on process validation
Guide GMP: annexe 15 qualifications et validation
-
2010 révision directive EMEA de 2001
Nouvelle directive Process Validation : GENERAL
PRINCIPLES AND PRACTICES 2011
5
1.3 Pourquoi valider ?
La validation, d’une manière générale, peut se définir comme la preuve documentée que le
procédé, mis en œuvre dans des conditions opératoires précises et définies, permet d’obtenir
de façon efficace, régulière et reproductible, un produit conforme à des spécifications
préalables et décrites notamment dans les dossiers d’enregistrement.
Différentes raisons poussent les industriels à réaliser la validation de leurs procédés de
fabrication. Tout d’abord, la validation est une exigence réglementaire et une étape
indispensable dans le cycle de vie des médicaments. En effet, dans l'industrie pharmaceutique,
elle fait partie des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF): «en vertu des BPF, les fabricants
sont tenus de définir le travail de validation à effectuer, en vue de démontrer qu’ils contrôlent
les aspects critiques de leurs opérations spécifiques.»
De part la complexité potentielle de la composition ou des procédés de fabrication des
médicaments, des tests à libération effectués uniquement sur le produit fini ne seraient pas
suffisants et ne permettraient pas d’assurer convenablement leur qualité. De ce fait, la
validation des procédés va permettre de concevoir et de construire la qualité, la sûreté et
l’efficacité au sein même du produit. Chaque étape du procédé de fabrication va être contrôlée
afin de s’assurer que le produit fini possèdera toutes les caractéristiques requises pour
l’efficacité du traitement et la sécurité du patient. Par conséquent, cela signifie non seulement
que le produit doit répondre aux spécifications définies, mais aussi qu’il doit être fabriqué en
suivant rigoureusement les méthodes décrites, et en suivant les mêmes conditions opératoires
à chaque fois.
De plus, la validation est vue comme une démarche de progrès qui, grâce à une meilleure
connaissance et une meilleure maîtrise des procédés, permet de diminuer les coûts de
production. En effet, pour les fabricants, la validation va permettre de :
• Mieux comprendre le procédé, réduisant ainsi les risques d’incidents lors de la
production
• Réduire les défauts (moins de retraitements)
• Alléger les contrôles en cours de production et en fin de fabrication
Tout ceci participant ainsi à la réduction des coûts.
6
1.4 Assurance qualité :
1.4.1 Définitions :
La qualité : c’est l’ensemble des propriétés et caractéristiques d’un produit ou service lui
confèrent l’aptitude à satisfaire des besoins exprimés ou implicites.
Cette définition fait référence aux « besoins exprimés » c’est-à-dire à la notion de satisfaction
des besoins du client mais aussi aux «besoins implicites » correspondant à la conformité du
produit ou du service. En effet, le client définit la qualité de manière plutôt subjective, c’est
pourquoi l’entreprise doit la traduire de manière plus objective.
Au sein d’une industrie pharmaceutique c’est au service Assurance qualité de veiller à la
bonne application des normes et des référentiels.
L'assurance de la qualité : C’est un large concept qui couvre tout ce qui peut,
Individuellement ou collectivement, influencer la qualité d'un produit. Elle représente
l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les médicaments fabriqués sont de la qualité
requise pour l’usage auquel ils sont destinés. L'assurance de la qualité comprend donc les
bonnes pratiques de fabrication mais également d'autres éléments qui sortent du sujet de ce
guide.
Actuellement la validation de procédé de fabrication est bien acceptée et considérée comme
une partie de l’assurance de la qualité, et à de nombreux avantages aussi bien pour les
fabricants que pour les consommateurs.
L’avenir de la validation de procédé de fabrication est d’un grand intérêt, particulièrement
avec l’expansion mondiale de la fabrication.
La validation est définie par les BPF comme étant : « l’établissement de la preuve en
conformité avec les principes de bonnes pratiques de fabrication, que la mise en œuvre ou
l’application de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de
conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d’atteindre les résultats
escomptés ».
7
La qualification s’applique, selon les BPF, principalement aux équipements et aux
installations. C’est une «opération destinée à démontrer que tout matériel ou équipement
utilisé pour la fabrication, le conditionnement et donne des résultats attendus pour l’usage
auquel il est destiné».
La qualification d’un équipement va démontrer par des tests appropriés, une documentation
complète et des enregistrements, que le matériel a été correctement mises en service et que les
futures utilisations seront fiables et s’inscriront dans les limites d’utilisation prescrites ou
spécifiées.
1.5 GMP Européennes :
Les GMP européennes sont des normes de qualité définies par l'Union Européenne, en vue de
garantir une production et un contrôle cohérent des médicaments, conformément aux normes
de qualité applicables à l'usage auquel ils sont destinés.
Par ailleurs, dans le cadre d’une exigence réglementaire et de qualité, les fabricants industriels
sont dans l’obligation de se conformer aux exigences GMP, tant pour la fabrication des
médicaments, que pour l’utilisation de principes actifs fabriqués aussi selon les GMP.
Le secteur pharmaceutique doit se conformer au guide des BPF publié au Bulletin Officiel
n°2009/9 bis (AFSSAPS, 2009), mais les BPF ne sont pas censés freiner le développement de
nouveaux concepts, à condition qu'ils aient été validés et qu'ils procurent un niveau de
garantie au moins équivalent à celui prévu par le guide des BPF.
Le guide des BPF est constitué de 9 chapitres généraux et de 20 Lignes Directrices
particulières. Les concepts de la validation d’un procédé de fabrication sont décrits dans le
chapitre 5 « Production » et dans la Ligne Directrice 15 « Qualification et Validation ».
1.5.1 Guide BPF : chapitre 5 « Production »
Dans cette phase, 4 recommandations font référence à la validation :
• «Les études de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication, elles
doivent être menées conformément à des procédures définies. Les résultats et les
conclusions doivent être consignés ».
8
• «Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle méthode
de préparation, il convient de démontrer qu'elle satisfait à la production de routine et
que le processus choisi, avec les produits et le matériel prévus, donne
systématiquement un produit de la qualité requise ».
• «Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y
compris au niveau du matériel ou des produits, lorsque cette modification peut
affecter la qualité du produit ou la reproductibilité du processus ».
• «Les procédés et les procédures doivent être périodiquement soumis à une nouvelle
validation critique en vue de confirmer leur aptitude à conduire aux résultats
escomptés».
Ces recommandations concernent les différentes approches de la validation d’un procédé de
fabrication devant se faire lors de tout changement apporté aux procédés de fabrication,
paramètres opératoires de l’équipement, aux matériaux qui peuvent avoir une incidence sur la
qualité du produit fini ou sur la reproductibilité du procédé, et se résument dans trois points
essentiels :
1- Les études de validation doivent être menées conformément à des procédures
définies ;
2- Tout changement dans la formule de fabrication doit aboutir systématiquement à un
produit de qualité requise, et toute modification dans le processus de fabrication doit
être validé ;
3- Des validations critiques doivent être périodiquement réalisées sur les procédés et les
procédures afin de confirmer la qualité du produit.
1.5.2 Guide BPF : La ligne directive 15
Cette annexe décrit les principes de qualification et de validation qui s’appliquent aux
installations, à l’équipement, aux utilités et aux procédés utilisés pour la fabrication de
médicaments, et qui sont susceptibles d’être utilisés aussi comme une orientation éventuelle
supplémentaire pour les substances actives, sans ajouter de nouveaux critères.
Les BPF stipulent que le fabricant se doit de contrôler les aspects critiques des opérations
qu’il met en œuvre au moyen d’un programme de qualification et de validation, tout au long
9
du cycle de vie du produit et du procédé. Tout changement planifié apporté aux installations, à
l’équipement, aux services et aux procédés, susceptible d’influer sur la qualité du produit, doit
être formellement documenté, et l’incidence sur le statut de validation ou la stratégie de
contrôle être évaluée. Les systèmes informatisés utilisés pour la fabrication des médicaments
doivent aussi être validés conformément aux exigences stipulées en Annexe 11. Les concepts
connexes et les recommandations figurant en ICH Q8, Q9, Q10 et Q11 doivent aussi être pris
en compte.
Cette annexe décrit la documentation à mettre en œuvre pour toute planification de validation,
et donne les définitions des validations existantes (prospective, rétrospective, concomitante,
revalidation…):"L’article 21 dans la ligne directive 15définit les différents types de
validation :
• Validation prospective: La validation des procédés doit normalement
s’effectuer préalablement à la distribution et à la vente du médicament;
• Validation simultanée, ou concomitante : Lorsque la validation prospective
n’est pas possible, il peut, à titre exceptionnel, s’avérer nécessaire de
valider les procédés au cours de production de routine;
• Validation rétrospective : Les procédés en service depuis un certain temps
doivent également être validés.Elle précise l’utilité d’effectuer une analyse
de risque visant à évaluer et caractériser les paramètres critiques d’un
procédé ou équipement: «Une méthode axée sur une évaluation des risques
doit être utilisée afin de déterminer le champ d’application et l’étendue de
la validation».
Ainsi qu’un rapport renvoyant au protocole de qualification doit être élaboré, elle se
décompose selon la ligne directive 15 en quatre étapes :
• La Qualification de Conception (ou design qualification): il s'agit de vérifier
que le système en cours de préparation chez le fournisseur correspond aux
exigences préalablement définies dans le cahier des charges et que les
éléments critiques sont bien maîtrisés. Il convient également de s'assurer que
les éléments critiques sont bien spécifiés et intégrés dans le cahier des charges.
10
• La Qualification d'Installation (QI): il s'agit de vérifier avant, pendant et après
l'installation que celle-ci correspond aux exigences du cahier des charges. On
vérifie également que toute la documentation nécessaire est présente et qu'elle
est en adéquation avec l'installation. Tout ceci correspond à une vérification
statistique hors fonctionnement.
• La Qualification Opérationnelle (QO): il s'agit d'une vérification dynamique
hors production. On s'assure par le test des fonctions déterminées comme
critiques, que l'installation est capable de réaliser ce pour quoi elle a été
conçue. On vérifie que chaque fonction s'accomplit normalement de façon
répétée.
• La Qualification de Performance (QP) : elle permet de vérifier dans les
conditions de production que le système est capable de fonctionner en
garantissant la qualité du produit et ceci de façon reproductible.
La ligne directive 15 : précise l’utilité d’effectuer une analyse de risque visant à évaluer et
caractériser les paramètres critiques d’un procédé ou équipement: « Une méthode axée sur
une évaluation des risques doit être utilisée afin de déterminer le champ d’application et
l’étendue de la validation ».
1.6 GMP Américaines
Comme en Europe les Etats unis ont conçu un programme similaire aux bonnes pratiques de
fabrications européennes intitulées : « Code of Federal Regulations, Title 21, part 211,
contenant 11 chapitres », les règlements de cette partie contiennent les bonnes pratiques de
fabrication courant minimum pour la préparation de produits pharmaceutiques pour
l'administration aux êtres humains ou les animaux.
Ainsi ces chapitres décrivent qu’il doit y avoir une unité de contrôle de la qualité qui a la
responsabilité et l'autorité d'approuver ou rejeter tous les composants, les contenants de
produits de la drogue, des fermetures, des matériaux en cours de fabrication, les matériaux
d'emballage, l'étiquetage et les produits pharmaceutiques, et le pouvoir d'examiner les dossiers
de production pour assurer qu'aucune erreur ont eu lieu ou, si des erreurs se sont produites,
11
qu'elles ont été entièrement étudiées. Le contrôle de la qualité est responsable d'approuver ou
de rejeter les produits pharmaceutiques fabriqués, transformés, emballés ou détenus sous
contrat par une autre société. Néanmoins ne décrit pas de manière spécifique la validation de
procédé.
Ainsi en aout 2002 la FDA a annoncé une nouvelle initiative importante nommé
« Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century »,afin
d'améliorer et de moderniser la réglementation de la fabrication pharmaceutique et la qualité
du produit et d'apporter une mise au point du 21ème siècle à cette responsabilité cruciale et
avait comme objectif d’encourager l’adoption de nouvelles technologies dans la fabrication
pharmaceutique, aussi bien que la mise en œuvre de la gestion des risques et des outils et
concepts du système qualité.
Cette révision est basée sur une approche du « cycle de vie », qui se concentre
scientifiquement sur des pratiques de conception, de qualification (robustesse) et de
vérification du procédé.
L'approche du cycle de vie construit la validation de procédé en trois étapes: la conception, la
qualification et la vérification en continu du procédé.
Cette directive est aussi en adéquation avec les documents fournis par la Conférence
Internationale de l'Harmonisation (ICH) comme l’ICH Q8: Développement Pharmaceutique
(ICH Harmonised Tripartite Guideline, 2009), l’ICH Q9: Gestion des Risques Qualité (ICH
harmonised Tripartite Guideline, 2005) et l’ICH Q10: Système de Qualité Pharmaceutique
(ICH Harmonised tripartite Guideline, 2008).
Cette directive mise-à-jour précise la définition de la validation du procédé de fabrication
(Food and Drug Administration, 2009) comme étant la collection et l’évaluation de données,
de l’étape de conception du procédé jusqu’à l’étape de production, qui établit la preuve
scientifique que le procédé est capable de délivrer des produits de qualité, ainsi que les
condition de Qualité, sécurité, et efficacité ont été conçus ou construits dans le produit. En
insistant que la qualité du produit ne peut être assurée uniquement sur le contrôle du produit
fini, chaque étape du procédé devant être contrôlée pour garantir les caractéristiques et les
attributs qualité du produit.
12
Aux fins de cette orientation La validation du procédé implique une série d'activités qui se
déroulent au cours du cycle de vie du produit et processus. Ce guide décrit les activités de
validation de processus en trois étapes :
• Étape 1 : Processus de conception: Le processus de fabrication commerciale est défini au
cours de cette étape basée sur les connaissances acquises parle développement et
les activités de l'échelle.
• Étape 2 : Processus de qualification: Au cours de cette étape, la conception processus est
évaluée pour déterminer si le procédé est capable de fabrication commerciale
reproductible.
• Étape 3 :Vérification en continue du processus: l'assurance en cours est acquise au cours de
la production de routine que le processus reste dans un état de contrôle. Ce guide
décrit les activités typiques de chaque étape, mais dans la pratique, certaines
activités peuvent se produire en plusieurs étapes.
Les caractéristiques de cette nouvelle approche par le cycle de vie du produit sont :
• Un haut degré de confiance dans la performance du procédé de fabrication avant
commercialisation du produit.
• La connaissance des sources de variation, la détection de leur présence et le degré de
variation, la compréhension des impacts des variations sur le procédé et sur le produit et les
risques associés.
• Une stratégie de contrôle appropriée pour obtenir un procédé de fabrication basé sur la
connaissance et la compréhension.
• Une connaissance scientifique de chaque étape.
• Un état de contrôle du procédé tout au long de la vie de celui-ci.
• Une vérification continue du procédé.
Ce document insiste également sur la nécessité de posséder des compétences internes pour
l’analyse statistique des données (dont celles recueillies sur les lots commerciaux) ayant pour
objectif la vérification continue et la maitrise du procédé et des dérives. Elle conseille de
prendre en considération l’expérience obtenue des procédés ou produits similaires. De la
13
même manière, elle recommande de répertorier les erreurs des opérateurs dans le but de
mesurer la qualité de leur formation.
1.7 Agence Européenne du médicament « EMA » :
L’agence européenne du médicament a été créée en 1995 sous le nom de « European agency
for the évaluation of the Medicinal products »,elle devient en 2004 l’EMA.
Le but de l’EMA est de protégé est de promouvoir la santé publique et animale à travers
l’évaluation et la supervision des médicaments à usage humain et vétérinaire destinés à être
utilisés dans l’union Européenne.
Dans la directive de 2001 le procédé de fabrication est définit comme «l’assurance et la
preuve documentée qu’un procédé est capable de produire de manière reproductible un
produit fini de qualité requise.» (The European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products, 2001).
Cette directive tend à systématiser les données devant être incluses dans un dossier de
demande d’autorisation de mise sur le marché. Néanmoins, il est reconnu que toutes les
données de validation ne sont pas toujours disponibles lors du dépôt du dossier : cette
directive tente alors de lier les études de développement à l’échelle laboratoire et pilote, le
développement de procédé et son optimisation, avec les données à l’échelle industrielle. La
progression de l’étape de pré-formulation jusqu’à la production industrielle doit être
démontrée comme étant logique, raisonnée et continue.
La nouvelle directive concernant la validation des procédés de fabrication « guideline on
process validation » publié en mars 2012 remplaçant la dernière « note for guidance on
process validation » a comme objectif :
-Suivre les nouvelles technologies et s’accorder avec les éléments des ICH Q8,
Q9 etQ10.
-Intégration du nouveau modèle Continuous process vérification grâce à un suivi et à
une amélioration continue du procédé (continual improvement).
- Dans la nouvelle définition du procédé l’EMA n’intègre pas la notion du cycle de vie
d’un médicament et considère toujours classique comme un des approches possibles
de la validation cependant évoque qu’une approche cycle de vie pourra être appliquée.
14
Ainsi selon l’EMA, les industriels doivent valider leurs procédés selon trois possibilités :
L’approche traditionnelle
L’approche de vérification en continu
L’approche hybride
Dans le cas de l’approche traditionnelle, les données relatives à la validation ne doivent pas
forcement être disponibles lors de la soumission du dossier d’enregistrement, mais il est
indispensable de communiquer le schéma de validation.
Aussi il est souligné que la validation du procédé doit se focaliser sur les contrôles, et lors de
la validation de procédé le nombre de lots étudié dépendra de la variabilité du procédé de sa
complexité de celle du produit et de l’expérience du fabricant.
Il vient comme alternative l’approche de vérification continue se basant sur des connaissances
scientifiques et sur l’analyse de risque en temps réel ,il est indiqué que les données concernant
les attributs qualités , les paramètres doivent être collectées et que les tendances des ‘critical
quality attributes’ et des ‘critical process parameters’ doivent être analysées suivis et
contrôlées durant les premiers lots analysées, cependant cette approche doit être renseigné
dans le dossier d’enregistrement et nécessite pas la notion des trois lots, cette méthode peut
être introduite à n’importe quel moment du cycle de vie du produit.
La troisième possibilité est la méthode hybride regroupant les deux précédant approche et
donnant possibilité de les appliquer alternativement dans différents étapes du cycle de vie de
produit, cette méthode doit être justifié et détaillée dans le dossier d’enregistrement.
Enfin l’EMA a développé la notion du ‘continued process verification’ correspondant au suivi
de la production de la qualité du produit, afin de s’assurer de leur maitrise lors de la
production de routine.
Il faut faire attention à ne pas confondre la ‘continous process verification’et ‘continued
process verification’, en effet la ‘continous procès verification’ correspond à une approche au
cours de laquelle la performance doit continuellement être contrôlée et évaluée, quant à elle le
‘continuedprocess verification’ se déroule uniquement dans la phase de production de routine
pour fournir la preuve que le procédé reste sous contrôle.
15
En conclusion, la directive de l’EMA évolue avec les technologies actuelles en parallèle de
l’évolution de la directive de la FDA. Avec ces révisions, les considérations requises pour une
validation de procédé selon la FDA ou l’EMA vont dans la même direction.
1.8 La conférence internationale sur l’harmonisation « ICH » :
On assiste depuis une décennie à un effort d'harmonisation de réglementation
pharmaceutique. Le moteur de cet effort d'harmonisation est la nécessité d'améliorer la
disponibilité des produits pharmaceutiques, tout en répondant aux pressions du commerce
international et en offrant des règles techniques suffisamment complètes et uniformisées
relatives à l'innocuité, à la qualité et à l'efficacité des médicaments.
1.8.1 UNE VOLONTE INTERNATIONALE DE FAIRE EVOLUER LA
REGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE VERS UNE
HARMONISATION GENERALE
La Conférence internationale sur l'harmonisation à des critères d'homologation des produits
pharmaceutiques à l'usage de l'homme aussi appelée «International Conference on
harmonisation »(ICH) a été créée en 1990, suite à une initiative associant les autorités de
réglementation européennes, américaines et asiatiques et les laboratoires pharmaceutiques.
Son principal objectif était initialement de constituer un forum de discussions constructives
sur les différences constatées entre les différentes réglementations imposées pour
l'homologation des nouvelles molécules chimiques. Le but était de parvenir à une meilleure
harmonisation dans l'interprétation et l'application des directives techniques et parvenir à une
plus grande efficacité dans la mise au point des médicaments dans le monde, tout en limitant
les études redondantes.
Cette harmonisation permet une normalisation des dossiers d’AMM dans le cadre de demande
conjointe sur plusieurs pays avec une diminution du nombre d’essais à faire.
Pour mener à bien ce projet unique d'harmonisation des exigences techniques pour
l'enregistrement des médicaments, cette institution réunit les autorités réglementaires de
16
l'Europe, du Japon et des États-Unis. Au total, six institutions sont habilitées à voter au
Comité directeur de l'ICH:
- la Commission européenne et l'EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries
andAssociations/Fédération européenne des industries et associations pharmaceutiques).
- le Ministère japonais de la Santé et des affaires sociales et la JPMA (Japanese
Pharmaceutical Manufacturers Association/Association japonaise des fabricants
pharmaceutiques);
- et enfin la FDA (US Food and Drug Administration/Administration des Etats-Unis chargée
des aliments et des médicaments) et la PhRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers
of America /Association américaine de la Recherche et de la Fabrication pharmaceutiques).
Trois autres institutions siègent en qualité d'observateurs au Comité directeur de l'ICH :
-L'OMS,
-Le Ministère canadien de la Santé
- l'AELE (Association européenne de libre-échange).
Au début des années 2000, le Comité de pilotage de l’ICH perçut la nécessité de définir une
nouvelle approche de la qualité en production pharmaceutique. Elle devrait reposer davantage
sur une assise scientifique solide et la gestion du risque, ainsi que sur un système de gestion
de la qualité approprié.
Ainsi, des normes ont été élaborées introduisant le concept de gestion de la qualité dès la
conception et le développement du médicament (l’ICH Q8), la gestion du risque lors de la
fabrication du médicament (l’ICH Q9), et plus récemment l’organisation du système qualité
pharmaceutique (l’ICH Q10) pour un management global de la qualité.
Alors que certaines normes ICH sont déjà opposables (comme par exemple l’ICH Q7 : ‘Good
Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredient’, qui a été intégré à la
partie II des Bonnes Pratiques de Fabrication, ces trois dernières guidances ne sont pas encore
obligatoires, mais en cours d’intégration dans les bonnes pratiques de fabrication européennes
(GMP) et en cours de mise en œuvre par les entreprises pharmaceutiques.
Le développement de ces moyens de gestion globale de la qualité et de la maîtrise des risques
signe la volonté politique de garantir la sécurité du médicament au monde.
17
Toutefois, il est important de noter que si les grandes firmes pharmaceutiques, représentant
environ 80% de la production mondiale, ne trouvent aucun souci à appliquer les normes ICH
pour commercialiser leurs produits et développer d'autres molécules dans le monde entier, les
petites structures et l'industrie pharmaceutique des pays en développement auront du mal à
respecter des normes maximalistes dont l'application demande des coûts élevés.
1.8.2 Développement Pharmaceutique, ICH Q8 & Q8R :
L’ICH Q8 a permis de préciser le type d’informations nécessaires aux dossiers
d’enregistrements pour démontrer la connaissance des facteurs ayant un impact sur la qualité
du produit. De même, les notions de Qualité par Conception, Espace de Conception et de
Technologie Analytique des Procédés ont ainsi vu le jour.
- APPORT DE L’ICH Q8 :
L’élaboration du niveau de qualité se fait au moment de la phase de conception /
développement.
La Qualité par conception (ou Quality by Design - QbD) est une approche systématique de
développement qui met l’accent sur le produit, la compréhension et la maitrise du procédé,
fondée sur une assise scientifique et sur la gestion du risque qualité.
Cette approche permet d’identifier comment les « Attributs Qualité Produit » sont influencés
par la mise en œuvre du process. Elle repose sur la culture scientifique et la gestion qualité et
nécessite une approche multidisciplinaire.
Pour cela, on commence par définir un Profil Qualité cible du produit (ou Quality Target
Product Profile – QTPP). On résume les caractéristiques « Qualité » dumédicament qui
devront être atteintes pour assurer le niveau de qualité requis.
On définit ensuite des « Attributs Qualité Critiques » du produit (Critical Quality Attributs -
CQA). Un attribut qualité critique est une propriété ou une caractéristique physique, chimique,
biologique ou microbiologique qui doit demeurer dans des limites pour assurer le niveau de
qualité requis pour le produit (exemples : teneur, dissolution ou désagrégation, teneur en eau
si hydrolyse, polymorphisme…). Ces attributs doivent servir de base pour les spécifications.
18
On définit ensuite des « Attributs Critiques de Formulation » du produit (Critical Formulation
attributs – CFP) de la même façon.
Ensuite on va identifier les « Paramètres Critiques du Procédé » (Critical Process Parameter -
CPP). Un paramètre du procédé dont la variabilité a un impact direct sur un attribut qualité.
De ce fait il nécessite d’être contrôlé pour s’assurer que le procédé conduit bien au niveau de
qualité attendu.
Un paramètre critique du procédé reste critique même s’il est maitrisé (Exemples : pour une
opération de fabrication : temps de séchage, Pour des composants : API, Excipients,
conditionnement, Pour du contrôle : des méthodes analytiques…).
Elle définit l’espace de Conception (Design space) comme un espace multidimensionnel à
l’intérieur duquel chaque paramètre peut varier en préservant la qualité, l’efficacité et la
sécurité du produit. De nombreux modèles sont possibles mais chaque cas est un cas
particulier (Approches statistiques, probabilités,…). Cet espace de Conception permet de
déterminer la robustesse d’un procédé, la capacité de ce procédé à absorber les variations de
certains paramètres sans avoir une influence sur le résultat du processus et de sa qualité.
Figure 1 : Système de « qualité par la conception »[29]
19
1.8.3 Management de risque par la qualité ICH Q9 :
A partir des résultats obtenus précédemment avec l’ICH Q8, l’ICH Q9 décrit le management
du risque et des exemples d’outils possibles pour cette évaluation, qu’elle soit prospective ou
réactive, Au sens commun, le risque se définit comme l'existence d'une probabilité de voir un
danger se concrétiser dans un ou plusieurs scénarios, associée à des conséquences
dommageables sur des biens ou des personnes.
Attention toutefois, il faut toujours garder à l’esprit que le risque zéro n’existe pas, en
particulier lorsque le facteur humain est en jeu. Pour cela, il est important de détecter les
risques potentiels rapidement et de mettre en place des mesures de prévention et de maîtrise
permettant de minimiser les conséquences en cas d’apparition de l’évènement indésirable.
Le risque dans un projet est un élément très important à identifier, car il peut avoir de lourdes
conséquences sur le déroulement du projet et sur sa réussite. Prenons le cas par exemple de la
découverte tardive d’une erreur de conception, ceci peut induire un risque technique lourd de
conséquences, et entraîner des surcoûts et des retards parfois importants pour le projet.
L’apparition du risque peut aussi conduire à la mise en cause de la sécurité des personnes et
des biens, à la dégradation de l’environnement, à la perte de fonctions ou tout simplement à la
dégradation de l’image de marque. Il faut donc identifier les risques au plus tôt, très en amont
dans le cycle projet…
20
Figure 2 :Intégration du management du risque dans un espace de conception[29]
L’ICH Q9 fournit une approche systématique pour l’évaluation de la gestion du risque qualité
en proposant les principes et des exemples d’outils qui peuvent être appliqués à tous les
aspects de la qualité du produit, tout au long de la vie du produit. Il recommande qu’une
approche de gestion des risques soit mise en place.
Cependant il laisse le libre choix à l’entreprise sur l’utilisation des outils nécessaires à cette
gestion, chacun ayant ses avantages et ses inconvénients et devant être sélectionné selon la
problématique concernées.
Il permet une harmonisation internationale partagée de la gestion du risque et permet une
meilleure utilisation des ressources.
Globalement, par son application, il accroit la confiance réciproque entre industrie et autorités
en apportant la preuve d’une meilleure gestion et maitrise des risques.
21
1.8.4 Système pharmaceutique de qualité ICH Q10 :
Figure 3 : Schématisation du control Strategy [28]
En s’appuyant sur les GMP (good manufacturing practices) existantes et sur les modèles ISO
de systèmes de management de la qualité, le référentiel ICH Q10 élargit le cadre des GMP et
fournit un modèle harmonisé de système qualité pharmaceutique (PQS: Pharmaceutical
Quality System) dont la portée est globale à tout le cycle de vie du produit.
Il introduit de façon formelle l’amélioration continue, l’engagement de la Direction, la
maitrise des modifications, la maitrise de la connaissance et la gestion de la qualité.
Ce document nous rapproche un peu plus des systèmes de management couverts par les
normes ISO.
L’ICH Q10 pose trois objectifs qui peuvent être lus comme des niveaux de maturité vers
l'excellence :
1. Délivrer un produit conforme à ses attributs qualité et répondant aux attentes du patient,
des professionnels de la santé, des autorités et des clients internes ou externes.
22
2. Établir et maintenir un état de maîtrise
3. Permettre et faciliter l'amélioration continue.
Globalement, il complète à ce jour les exigences BPF pour le management de la qualité et
permet d’assurer des produits de qualité et une amélioration continue tout au long de la vie du
produit.
L’utilisation conjointe de Q8, Q9 et Q10 permet de bénéficier d’opportunités dans le contexte
réglementaire avec :
- Une démarche Qualité devant être soutenu par la Direction
- La description du système Qualité
- La gestion du système Qualité (et de son amélioration continue)
- Le management de la Qualité (sur tout le cycle du produit)
- L’existence d’un Manuel Qualité ou équivalent
- Une revue de Direction avec un engagement direct de la Direction
- Des objectifs Qualité pour l’année
- La mise à disposition de Ressources
- La nécessité de maîtrise des opérations sous-traitées
- Une Amélioration Continue du système qualité
- Et une Amélioration Continue du produit
D’après Janet Woodcock: « En améliorant la compréhension scientifique des produits et des
procédés, QbD rend possible la conformité fondée sur le risque. Son but n'est pas d'éliminer la
variabilité dans les processus, mais de développer un processus qui peut supporter la gamme
de variabilité acceptable pour le maintien de la qualité du produit. A partir d'un profil cible du
produit (PPT) sur la base des attributs qualité critiques (AQC), vous pouvez alors utiliser des
méthodes analytiques appropriées et des outils pour comprendre la conception spatiale,
définie par l'ICH Q8 comme «la combinaison et l'interaction multidimensionnelle des
variables d'entrée (par exemple, les caractéristiques des matières premières) et les paramètres
de processus qui ont été définis/validés pour fournir une maîtrise de la qualité. » Avec Q10,
on acquière un réel système de management de la qualité. Avec Q8 et Q9, on va dans le sens
des enjeux liés à la qualité pour l’entreprise, tels que définis par ISO : le système de
23
management de la qualité est avant tout là pour l’amélioration continue du produit, de
l’entreprise, avant de satisfaire l’inspection ou les autorités de Tutelle »
Figure 4 : Contribution ICH Q8, Q9, Q10 à la réduction du risque [29]
CONCLUSION :
Après les effets tragique de la thalidomide en 1962, il est devenu désormais indispensable
pour les industries pharmaceutiques de valider la totalité du procédé de fabrication , les
agences réglementaires de santé s’aperçoivent de l’importance de cette validation et instaure
petit à petit cette tendance d’abord en élaborant les différentes lois en Etats unis GMP
Américaines ,et en parallèle en Europe( GMP Européennes et les bonnes pratiques de
fabrication) ainsi ensuite le monde a choisi d’ évoluer vers un système d’harmonisation avec
l’apparition des «ICH», ce qui a pu donner des effets positifs sur la qualité et la sécurité du
médicament.
24
CHAPITRE2 : NOTIONS DES TYPES DE VALIDATION DU PROCEDE DE
FABRICATION
2.1 Introduction :
Selon le moment où se situe la validation par rapport à la production commerciale, on
distingue les trois types de la validation.
Dans la majorité des cas l’étape de validation est terminée avant la fin de la production du
médicament : validation prospective, néanmoins il peut s’avérer nécessaire de réaliser une
validation pendant la production de routine: validation simultanée ou concomitante, enfin et
dans le cadre des médicaments utilisés depuis un certain temps et jamais eu de validation du
procédé, on a recours à la validation rétrospective.
Mais il peut exister plusieurs autres types de validation comme celles décrites dans ce
chapitre: validation des équipements, des systèmes informatisés, des procédés de nettoyage
…, et on aura un petit aperçu sur les plus importants documents nécessaire à la validation du
procédé de fabrication.
2.2 Définitions générales :
a. Validation prospective
C’est une validation de produits destinés à la vente ou sur un produit fabriqué selon un
procédé modifié, comportant des modifications importantes pouvant se répercuter sur les
caractéristiques du produit, elle est effectuée préalablement à l’étape de production, de
distribution et de vente de médicaments.
Cette validation doit être complète et doit se conformer aux différentes réglementation et
exigences propre à chaque entreprise.
Voici les différents éléments qui peuvent apparaitre dans les documents de validation :
� Une brève description du procédé.
� Un résumé des étapes critiques de la fabrication à étudier.
� La liste des équipements et installations destinés à être utilisés assortie de leur statut
d’étalonnage.
� Les spécifications du produit fini en vue de la libération.
25
� La liste des méthodes analytiques.
� Les contrôles en cours de fabrication proposés.
� Les essais supplémentaires à pratiquer.
� Le plan d’échantillonnage.
� Les méthodes d’enregistrements et d’évaluation des résultats.
� Les fonctions et responsabilités.
� Une proposition de calendrier.
b. Validation concomitante (ou simultanée) :
La validation concomitante ou simultanée ne peut être réalisée qu’à titre exceptionnel et doit
être justifié, documenté et approuvé par le personnel autorisé.
La validation concomitante ne peut être appliquée que dans certaines circonstances, comme
tels définis par la « FOOD AND DRUG ADMINISTRATION 2001 » :
� Un nombre limité de lots a été produit pour une étude clinique ou un médicament
Orphelin ;
� Les lots sont rarement produits à cause d’une demande du marché limitée ou d’un
procédé complexe multi-étapes et long ;
� Les lots sont produits par un procédé modifié (par exemple, un procédé validé dérive à
l'extérieur des critères d’acceptation pour un paramètre critique donné etle lot est
soumis à des tests analytiques intensifs)».
Dans de tels cas, les industries pharmaceutiques devraient :
- Documenter les raisons pour lesquelles la validation du procédé ne peut être achevéeavant
l'expédition du lot ;
- Exécuter tous les éléments de la validation prospective, en dehors de la reproductibilité de
fabrication, avant la libération d’un lot pour la distribution ;
- Effectuer de manière intensive des contrôles en cours de procédé et des analyses, pour
démontrer que chaque production exécutée a abouti à un produit respectant ses
caractéristiques prédéterminées de qualité et ses spécifications.
26
Avec cette démarche le risque est de devoir modifier certains paramètres du procédé ou
certaines spécifications en cours de production faisant surgir des interrogations à propos des
mesures à prendre à l’égard des lots dont la vente à déjà été approuvée.
Cette validation requiert les mêmes exigences réglementaires que la validation prospective.
c. Validation rétrospective
Pour des produits plus anciens, la validation prospective n’était pas encore applicable, par
conséquent, ces produits doivent être à présent validés par une validation rétrospective (Ligne
Directrice 15, Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, 2009).
Cette validation n’est applicable que pour les procédés bien établis et qui n’ont subi aucun
changement important, elle se fait dans le cas ou il y’a suffisamment de lots fabriqués ainsi
qu’un historique suffisant du produit, Cette revue de toute la fabrication antérieure évalue les
données dans le but de prouver que le processus est toujours sous contrôle.
Ainsi constitue la preuve documentée qu'un système fait ce qu'il prétend Faire, « sur la base
des données relatives à la fabrication, aux essais et au contrôle du lot », (Ligne Directrice 15,
Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, 2009).
Ce type de validation doit comporter certains éléments essentiels tel que :
� Les lots fabriqués pendant une période donnée (au minimum les 10 derniers lots
consécutifs).
� Le nombre de lots libérés chaque année.
� La taille du lot, le fabricant, la concentration, l’année et la période.
� Les documents de fabrication et de conditionnement.
� Les spécifications des matières premières et du produit fini.
� La liste des actions correctives prises et les changements apportés aux documents de
validation.
� Les données des essais de stabilité.
� L’analyse des tendances.
� Enfin, la validation rétrospective pourrait aussi être employée pour fournir des
données supplémentaires pour compléter la validation prospective et construire la
27
confiance en un procédé de fabrication particulier ou le contester après réception des
résultats.
Cependant, ce type de validation tend à ne plus être utilisé.
2.3 Les principaux documents en validation :
2.3.3 Le Plan Directeur de Validation (PDV)
Le Plan Directeur de Validation, encore appelé « Validation Master Plan », est un document
qui explique la démarche générale de validation de l’entreprise et présente les différentes
approches qu’elle entend utiliser pour établir la performance des procédés. Le PDV permet de
planifier et d’avoir une vue d’ensemble de toutes les activités de validation et de définir
clairement les éléments clefs du programme de validation. Il doit comprendre aussi bien les
validations prospectives, rétrospectives ou concomitantes, que les revalidations.
Le PDV doit être approuvé par la direction de l’entreprise.
Selon les BPF, un plan directeur de validation doit inclure au minimum :
1- La politique de validation
2- La structure organisationnelle des activités de validation :
- description des responsabilités du personnel concernant la préparation, la
vérification et l’approbation des protocoles et rapports, la réalisation des
validations, la réalisation des formations relatives à la validation, etc…
3- Lerelevé des installations, systèmes, équipements et procédés à valider :
- résumé et compilation de toutes les activités de validation en précisant
l’approche de validation utilisée (prospective, concomitante, rétrospective), les
activités de revalidation, le statut actuel et le plan pour l’avenir en précisant
l’intervalle maximal entre chaque revalidation.
4- Le format de la documentation :
- description du format à utiliser pour les protocoles et les rapports de validation.
5- La planification et programmation :
- Réalisation d’un calendrier regroupant les différents projets de validation. Il
peut être regroupé avec le relevé des activités de validation indiqué ci-dessus.
28
- réalisation d’une estimation des ressources nécessaires concernant le
personnel, les équipements et autres besoins spécifiques pour accomplir la
validation.
6- La maîtrise des changements :
- engagement de l’entreprise à contrôler les changements critiques ou mineurs
impactant les matériaux, installations, équipements, systèmes, produits ou
procédés.
7- La référence aux documents existants et requis.
- Le PDV présente différents intérêts. Tout d’abord, il offre une vue d’ensemble
de toutes les validations à réaliser et de ce fait aide au respect des délais et des
coûts. Ensuite, les différentes personnes impliquées dans les validations
peuvent prendre connaissance de leurs responsabilités et de leurs missions.
Pour les inspecteurs, le PDV favorise la compréhension de l’approche de
l’entreprise ainsi que la mise en œuvre des activités de validation.
2.3.2 Le protocole de validation
La rédaction d’un protocole de validation est une exigence réglementaire qui va spécifier la
façon dont la validation d’un procédé particulier doit être conduite. Il décrit l’ensemble des
opérations à réaliser, les tests à effectuer et les critères d’acceptation.
Il doit se baser sur le Plan Directeur de Validation.
Un protocole de validation doit contenir au minimum les éléments suivants :
• l’objectif et le contenu de la validation.
• les responsabilités concernant l’exécution, la réalisation des analyses, l’approbation,
etc…
• la description du procédé de fabrication.
• l’identification des lots et la justification du nombre de lots réalisés.
• l’identification des équipements et des installations utilisées.
• l’identification des matières premières utilisées.
• les paramètres critiques du procédé et les critères d’acceptation.
• les IPC à réaliser et leurs spécifications.
29
• le plan de prélèvement.
• les méthodes d’essais analytiques utilisées.
• les études de stabilité devant être réalisées.
• la conclusion statuant sur le déroulement de la validation.
2.3.3 Le rapport de validation Toutes les données recueillies durant la phase de validation doivent être compilées au sein
d’un rapport de validation. Ce document permet de statuer sur la validation du procédé. Y
sont consignés les résultats et commentaires obtenus concernant la fabrication proprement
dite, les In-Process Controls (IPC), les tests réalisés sur le produit fini. Pour une meilleure
compréhension, les différentes données pourront être présentées sous formes de graphiques ou
encore de tableaux. Ces résultats sont ensuite évalués et analysés en les comparants aux
limites et critères d’acceptation définis dans le protocole.
Le rapport doit également comporter toutes les modifications et les déviations rencontrées
durant la réalisation des lots de validation, incluant leurs investigations, leur conclusion et les
actions correctives et préventives prises. Les premières données concernant les études de
stabilité peuvent être intégrées au rapport. Les dossiers de lots pourront également être joints à
ce rapport. Enfin, une conclusion finale vis-à-vis du statut de la validation sera rédigée. Elle
prendra en compte tous les résultats et constatations précédemment évalués.
2.4 La maîtrise des changements :
Le statut validé d’un procédé est obtenu suite à la réalisation de plusieurs lots de validation
selon des paramètres et des spécifications bien définis dans un protocole, et à l’analyse de la
conformité des résultats. Toute modification apportée à des équipements, systèmes, méthodes,
etc., peut changer les conditions opératoires et influer sur la qualité du produit. Tout
changement réalisé après la validation initiale doit donc être contrôlé.
La maîtrise des changements est un système formel par lequel des représentants qualifiés des
secteurs concernés examinent les changements proposés. Des procédures écrites doivent être
en place pour décrire les mesures à prendre lorsqu’un changement est proposé. Ces
procédures doivent comprendre la planification et la soumission d’une proposition de
30
changement avec sa justification. Il faudra évaluer les répercussions possibles sur la
performance du procédé et sur le produit, ainsi que le risque qui pourrait y être associé, et
déterminer la nécessité de procéder à une revalidation ou non selon l’importance du
changement. Une analyse de risque peut être conduite pour aider à l’évaluation de l’impact du
changement sur le procédé validé.
La finalité d’un système de maîtrise des changements est de veiller à ce que toutes les
modifications signalées ou demandées soient examinées, documentées et autorisées par
l’Assurance Qualité de façon satisfaisante.
La revue Qualité périodique :
La revue annuelle des produits (APR) ou revue qualité périodique représente le bilan de tous
les événements survenus pour un produit fini ayant une autorisation de mise sur le marché et
s’intègre dans le cycle développement / validation / maitrise des changements. C’est une
revue régulière, périodique, concernant tous les médicaments commercialisés par une
industrie pharmaceutique. Tout au long des différentes étapes de fabrication et au cours d’une
période déterminée.
Cette revue doit être conduite avec l’objectif de :
- Vérifier la conformité et la robustesse des procédés de production.
- Contrôle des spécifications des matières premières et du produit fini.
- Mettre en évidence les dérives.
- Identifier les mesures correctives ou préventives à mettre en œuvre, ainsi que les éventuelles
variations réglementaires ou qualité à introduire en vue d’améliorer la qualité du produit. A
chaque début d’année, un programme d’APR est établi par l’assurance qualité en tenant
compte des résultats de la revue précédente. Les produits, les lots impactés par la revue et la
date d’établissement seront fixés dans le programme.
En fonction de ce programme, des données sont collectées, des tendances sont établies et
interprétées par les différents départements et transmises à l’assurance qualité pour
compilation. Ces données concernent les paramètres suivants :
- Les résultats d’analyse du produit fini et une évaluation de la conformité de ces résultats par
rapport aux spécifications établies.
31
- Les déviations, les investigations analytiques et les actions correctives associées
- Les changements
- Les réclamations
- Les rappels de lots et arrêt de commercialisation
- Les données de stabilité : résultats des tests de stabilité et conclusion
- Les données de validation : résumé des validations effectuées sur le produit fini
- Les évolutions des rendements de fabrication
- Nombre de lots produits dans l’année
- Statut des lots : nombre de lots retraités et rejetés
- Tendance des résultats IPC
- Tendance annuelle des rejets de produits finis
- Données concernant l’échantillonnage
- Tendance des conditions de stockage
- Bilan des pannes des équipements
Les documents retraçant les étapes critiques de la production et du contrôle du produit fini
permettent de collecter les informations nécessaires à l’établissement des APR :
- Les protocoles de fabrication et de conditionnement.
- Les documents et rapports générés au sein des différents départements.
- Les fiches de suivi des déviations, des réclamations, des changements et des
Investigations.
Tout process validé doit faire l’objet d’une évaluation périodique, qui doit être documentée,
elle permet de vérifier que le process reste conforme à la validation initiale et qu’aucun
changement majeur ne remet en cause sa validation. Cette évaluation s’effectue lors de la
revue annuelle produit qui est réalisée à une fréquence déterminée basée sur le volume des
lots de produits finis fabriqués.
-Il existe des différences significatives entre la demande des Etats-Unis (par la FDA) etde
l’Union Européenne (par la CE) concernant la revue annuelle des produits.
32
La revalidation :
La revalidation constitue un outil de perfectionnent et de vérification que les changements
introduits volontairement ou non dans le procédé n’ont pas d’effets nuisant sur les
caractéristiques du produit et de sa qualité finale.
Il existe deux catégories de revalidation :
1. La revalidation périodique à intervalles déterminés, ça sert à la confirmation de la
maitrise du procédé
2. La revalidation à la suite d’un changement pouvant avoir une incidence sur
l’efficacité la sureté ou la qualité du produit, ces changements peuvent concerner :
- La matière première
- Une partie ou un équipement entier
- Le procédé
- La taille du lot
- Les locaux ou le site de production
- Le transfert d’un produit
- Des changements inattendus.
Les exigences documentaires de la revalidation sont les mêmes que celle de la validation
prospective.
Dans ce paragraphe nous illustrons les changements nécessitant une revalidation et
directement l’impact de ce changement :
- Formulation :
• Reproductibilité du procédé de fabrication
• Modification des propriétés physico-chimiques du lot
Revalidation prospective nécessaire avec dépôt aux autorités réglementaires avant
production de routine
- Approvisionnement en principe actif :
• Matière première
• Stabilité du produit fini
• Comportement pendant fabrication
33
• Propriétés physico-chimiques (densité, viscosité, distribution
granulométrique…)
- Procédé / paramètre critique du procédé : Qualité du produit fini
• Extension des limites d’un paramètre critique du procédé
• Reproductibilité de la qualité du produit fini
• Démontrer que ce paramètre n’est plus critique
- Matériaux de conditionnement primaire :
• Stabilité du produit fini
• Comportement pendant fabrication
- Locaux / installations / site de fabrication :
• Environnement modifié, validation initiale obsolète
- Equipement :
• Qualité du produit fini
• Comportement pendant fabrication
Un changement d’équipement « un pour un » ne nécessite pas de revalidation, excepté que le
nouvel équipement doit être qualifié Hors-spécifications / déviations répétées Qualité du
produit fini.
2.5 Autres types de validation
2.5.1 Validation des équipements : Qualification
La qualification est « l’action de fournir et documenter que l’équipement ou les matériels
annexes sont correctement installés, fonctionnent correctement et fournissent en réalité les
résultats attendus. La qualification fait partie intégrante de la validation mais les étapes de
qualification seules ne constituent pas la validation d’un procédé de production ».
La qualification permet de maîtriser les équipements afin de garantir la reproductibilité des
procédés et d’assurer la sécurité des opérateurs et protéger l’environnement. Elle concerne
tous les équipements ayant un impact direct ou indirect sur la qualité du produit.
Les concepts de qualification et de validation représentent des piliers de l’assurance qualité.
Ce sont des exigences règlementaires. L’intérêt de qualifier des équipements ou de valider des
34
procédés est de mener une étude technique qui permet d’améliorer la connaissance des
équipements ou du procédé par les utilisateurs mais aussi d’avoir la certitude d’une maîtrise
des équipements ou du procédé en fonctionnement de routine et en cas de dérive. La
qualification permet d’avoir une meilleure vision sur la maintenance préventive future de
l’équipement et surtout de prévoir et de réduire au maximum les surcoûts liés aux évènements
imprévisibles (pannes, rejets, retraitements, tests répétitifs…).
Ces études ont pour but de démontrer que les équipements peuvent fonctionner avec
constance dans les limites et tolérances établies. Cette qualification porte sur les
caractéristiques techniques de l’équipement et sur l’installation et le fonctionnement de toutes
les pièces principales servant à la fabrication de lots de produits. La qualification suit un ordre
logique d’opérations successives.
Figure 5 : schéma représentant le rôle de la qualification dans l’entreprise[22]
• La qualification à la conception (QC) Elle consiste en la vérification documentée que
la conception proposée des équipements, installations et systèmes correspond aux
usages auxquels ils sont destinés. C’est la première étape de la qualification.
35
*Factory acceptance test (FAT) : test d’acceptation dans l’usine fabriquant le matériel,il
permet de s’assurer de la conformité de l’équipement avant que le contrat d’achat soit conclu
ou que l’équipement soit livré.
*Site acceptance test (SAT) : test d’acceptation sur site, il permet de vérifier que l’équipement
fonctionne comme convenu.
• La qualification à l’installation (QI) Étape qui consiste à vérifier que l’équipement a
été correctement installé et que tous les éléments électriques et mécaniques censés être
fournis l’ont été. Cette étape sera effectuée par les services Engineering et Production.
La vérification métrologique (VM) Elle comporte l’étalonnage des appareils et les
rendus de conclusions sur la conformité des tests par rapport aux critères
d’acceptation.
• La qualification opérationnelle (QO) C’est la preuve documentée que les installations,
systèmes et équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, sont capables d’un
fonctionnement conforme répété dans les limites déterminées par le cahier des charges
et les spécifications du produit. Il s’agit d’une vérification dynamique du
fonctionnement mais en mode hors production. Elle doit succéder à la qualification
d’installation. C’est une réalisation d’essais dynamiques à vide (ou sur Placebo) de
chaque fonction critique de l’équipement. C’est au cours de cette phase que
l’étalonnage des équipements sera réalisé.
• La qualification de performance (QP) Il s’agit de la dernière étape de qualification,
c’est la vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels
qu’ils ont été agencés, permettent d’obtenir de façon reproductible un produit
conforme aux spécifications prévues. Elle va simuler les conditions réelles de
production, en utilisant le produit et non le placebo. Chacune des étapes de la
qualification (QI, QO, QP) fait l’objet d’un rapport de qualification qui recense ce que
l’on a fait et apporte la décision finale au regard des vérifications et des essais
effectués (résultats obtenus, commentaires sur toute déviation observée et conclusions
nécessaires, y compris sur les changements recommandés). Requalification périodique
36
(QR) Une fois les étapes initiales QI-QO-QP terminées, l’installation est déclarée
«qualifiée», et utilisable par la production. Un plan de maintenance de l’équipement
est mis en place, un programme de suivi périodique doit être rédigé et approuvé.
2.5.2Validation des méthodes analytiques
Le contrôle analytique d'un médicament est indispensable pour garantir que le médicament en
question restera sûr et efficace pendant toute sa durée de validité. La validation des méthodes
analytiques correspond à l’ensemble des opérations nécessaires pour prouver que le protocole
est suffisamment exact et fiable pour avoir confiance dans les résultats fournis et ceci pour un
usage déterminé. Des critères analytiques doivent être validés avant le commencement de tout
programme de validation (Spécificité, Linéarité, Exactitude, Fidélité, Intervalle de validité,
Limite de détection, Limite de quantification, Robustesse).
2.5.3 Validation des procédés de nettoyage
Valider un procédé de nettoyage, c’est démonter de manière scientifique et documentée, que
les différentes étapes de ce procédé permettent d’obtenir dans des conditions préétablies une
surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement
fixée, ceci de manière reproductible. Le nettoyage est une opération pharmaceutique
importante car elle garantit la qualité du produit fabriqué. Cette opération intervient tout au
long de la chaîne de production du médicament. La validation de nettoyage fait partie
intégrante des systèmes d’assurance de la qualité et s’inscrit dans la démarche de maîtrise des
procédés et des systèmes, selon les BPF, « la validation de nettoyage consiste à établir la
preuve documentée qu’une procédure de nettoyage approuvée fournira des équipements
adaptés à la fabrication des médicaments ».
Le principe d’une validation de nettoyage est de rechercher une fraction représentative de la
contamination résiduelle d’un équipement par prélèvement suivi d’une analyse et de vérifier
que le résultat est en dessous des limites d’acceptation. Les agents de nettoyage utilisés
doivent être évalués à la fois pour leur compatibilité et leur efficacité. Afin d’évaluer la
compatibilité, des études sont menées pour démontrer que la méthode de nettoyage ne réagit
37
pas avec les surfaces en contact. Pour évaluer l’efficacité, la méthode de nettoyage doit être
mise à l’épreuve avec des types d’organismes variés (par exemple : gram positif, gram
négatif, levure….) en vue de démontrer son objectivité. En pratique, une procédure de
nettoyage appliquée à trois reprises consécutives et donnant des résultats satisfaisants permet
de valider la méthode.
2.5.4 Validation des systèmes informatisés :
La validation des systèmes informatisés est une étape incontournable à l’ensemble des
systèmes intervenant dans le processus de recherche, de production et de distribution ayant un
impact direct ou indirect sur la qualité des produits de l’industrie pharmaceutique. Les BPF
définissent un système informatisé comme étant « Un système comprenant la saisie de
données, le traitement électronique et la sortie d’informations destinées à être utilisées à des
fins soit de rapport soit de contrôle automatique »
Les BPF indiquent également que « Le degré de validation nécessaire dépend d’un certain
nombre de facteurs et notamment de l’usage auquel le système va être destiné, de sa nature
prospective ou rétrospective et de l’introduction ou non de nouveaux éléments. La validation
doit être considérée comme une partie intégrante de l’ensemble du cycle de vie d’un système
informatique » La documentation doit être générée, revue et approuvée. Elle doit refléter
avec précision toute la vie du système et son état de validation.
Conclusion :
Les organismes de réglementation ne se sont pas arrêtés juste à la définition des obligations
vis-à-vis la validation des procédés de fabrication, mais instaurent tout un système de
validation prospective ,rétrospective et même une revalidation afin de toucher toutes les
étapes de vie du médicament, ainsi ils limitent avec le taux de détails requiert dans les
documents de validation le risque d’erreur.
Les différents types de validation exigés qui ont englobé même les systèmes informatisés,
analytiques, et de nettoyage ont pu garantir une certaine assurance de qualité minutieuse qui a
su sécuriser d’une manière très efficace le médicament.
38
Chapitre3 :
LES APPROCHES DE VALIDATION DEPROCEDES DE
FABRICATION :
3.1 Introduction :
De toutes les définitions actuelles, les 3 définitions les plus souvent référencées sont celles de
l’EMEA, de la FDA et du PIC/S.
- Selon les instances européennes du médicament (Commission
Européenne,2001), la validation est « l’évidence documentée qu’un procédé,
opérant sous des paramètres établis, est capable de produire de manière répétée
et fiable un produit fini de qualité requise », c’est-à-dire la conformité du
médicament aux spécifications prédéterminées et aux attributs qualité. Un
procédé validé est capable de produire successivement un produit fini de
qualité prédéterminée.
- Selon les instances américaines (U.S. Food and Drug Administration,
2011), un procédé validé est un procédé qui assure la qualité du produit, par la
preuve d’une « évidence scientifique que le procédé de fabrication délivre de
manière cohérente et systématique un médicament de qualité exigé ».
- Selon le PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, 2009), la
validation du procédé de fabrication est « l’action de prouver, en accord avec
les principes des BPF, que toutes les procédures, procédés, matériaux ou
systèmes amènent aux résultats attendus ».
La preuve de la validation est obtenue par la collection et l’évaluation de données, compilées
depuis le début de la phase de développement (si possible) jusqu’à la phase de production. La
validation inclut nécessairement la qualification du procédé (qualification du matériel,
équipements, systèmes, bâtiments, personnel), mais cela inclut également le contrôle du
procédé entier pour la fabrication de lots identiques (répétabilité des lots).
Cette 3ème partie détaille l’approche traditionnelle de validation en décrivant ces étapes depuis
le développement et jusqu’à la production de routine.
39
La deuxième partie de ce chapitre traite la nouvelle approche vérification en continue du
procédé et va énumérer ces différentes qualités en se basant sur la « quality by design » (ICH
Q8), et les méthodes statistiques utilisés dans le développement de cette nouvelle méthode.
3.2 L’approche traditionnelle de validation :
L’approche traditionnelle de validation de procédé décrit les étapes de vie d’un médicament
en 4 parties, commence par la phase du développement jusqu'à la production commerciale du
produit en passant par son industrialisation, selon le schéma si dessous :
Figure6 : Représentation des différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une
approche "traditionnelle" de validation[6]
3.2.1 La phase du développement :
Les études de développement d’un médicament sont réalisées afin d’établir que la forme
pharmaceutique, la formulation et le procédé proposés permettent d’obtenir un produit
performant. En général, les activités de développement d’un produit peuvent être subdivisées
en 3 parties majeures :
DEVELOPPEMENT
AUGMENTATION
D’ECHELLE
VALIDATION
PRODUCTIONDE
ROUTINE
40
• Le développement de la formule.
• Le développement du procédé de fabrication.
• Les activités de changement d’échelle.
3.2.1.1 développement de la formule :
Le développement de la formulation va fournir les informations de base concernant le
principe actif (PA), la formulation et l’impact des matières premières ou des excipients sur le
produit, et donne des informations sur :
-Les caractéristiques des produits de ses constituants ainsi que les caractéristiques physiques
et chimiques des principes actifs et des excipients.
- Le profil de formulation regroupant les caractéristiques physico-chimiques requises pour le
produit, les études de compatibilité principe actif-excipients et l’effet de la formule sur la
dissolution in vitro.
- Effet des variables de la formule, propriétés physico-chimiques des matières premières,
composition du produit fini, conditions opératoires, etc…) sur la biodisponibilité du produit.
- Spécificité des méthodes analytiques.
- Les attributs et/ou les spécifications clefs du produit.
- La formulation optimale.
3.2.1.2 Développement du procédé :
Dans la majorité des cas, la deuxième phase de développement concerne le procédé.
Cependant, la formulation et le procédé peuvent être développés simultanément.
Le programme de développement du procédé a pour objectif de :
- Mettre au point un procédé approprié respectant les spécifications du produit, les contraintes
industrielles et les BPF.
- Identifier les paramètres clefs du procédé affectant les attributs du produit.
- Déterminer les spécifications en cours de fabrication et mettre au point les méthodes
d’analyse.
41
- Identifier les potentiels équipements de fabrication.
Le développement de procédé peut être divisé dans plusieurs étapes : conception, mise en jeu
des paramètres critiques du procédé, caractérisation et vérification du procédé développé,
avec des points clés pour chaque étape, comme décrit dans le Tableau ci-dessous :
Tableau 2 : Enchaînement des étapes clé du développement d’un procédé de
fabrication[6]
• L’ORGANIGRAMME DE FABRICATION
Afin de définir techniquement le procédé et de résumer clairement les connaissances relatives
à celui-ci, différents outils peuvent être utilisés essentiellement durant la phase de conception
du procédé. Tout d’abord, un organigramme il peut souvent produire une vue globale de la
programmation des activités. Ce diagramme résume les séquences des étapes du procédé, les
1. Conception
Préparation des organigrammes
Mise en place des procédures d’expériences
Mise en place des critères
Préparation des plans d’étude et du protocole
2. Mise en jeu des
paramètres critiques
Identification des variables critiques
Définition des tolérances maximales des variables du procédé
3. Caractérisation
Modification du plan d’étude et du protocole
Définition des valeurs nominales pour les variables critiques
Définition des tolérances des variables critiques
4. Vérification
Modification du plan d’étude et du protocole
Détermination des variables du produit sous des conditions
constantes du procédé
Préparation des documents de transfert du procédé
Finalisation des spécifications du produit
42
équipements spécifiques à utiliser et les contrôles en cours de fabrication à effectuer. La
complexité d’un organigramme sera dépendante de la particularité du produit et du procédé.
L’organigramme fournit une base objective sur laquelle il est possible de développer une liste
détaillée de variables et réponses.
L’organigramme fournit une base objective qui permet de poser les variables à contrôler et
des caractéristiques des produits pouvant être mesuré, une fois les variables et caractéristiques
identifiées, il est utile de résumer leurs relations sous un format de matrice d’influence.
43
Figure 7 : Exemple de procédé de fabrication d’un comprimé pelliculé [20]
• La matrice d’influence
En fonction des connaissances disponibles, chaque variable du procédé est évaluée pour son
effet potentiel sur chaque caractéristique du produit, il est utile de résumer leurs relations dans
un format d’influence matricielle.
44
La force de la relation entre les Variables et les réponses peut être indiquée par des notations
appropriées, telles que fort (+++), modéré (++), faible (+) et nul (0) (N/A : Non Applicable).
Enfin la matrice d’influence permet d’identifier avec certitude les variables susceptibles
d’influencer sur la qualité finale du produit, Ces variables seront inclues dans les essais et
étudiées durant la suite de la phase de développement et d’augmentation d’échelle.
En général, les lots produits lors de la phase de développement sont de très petite taille : 100 à
1000 fois inférieurs aux lots de production.
Durant le développement d’un médicament, il ne faut pas oublier la finalité de la démarche
qui est la production de ce produit sur un site industriel. Autrement dit, l’aspect pratique et la
réalité du milieu industriel doivent être gardés à l’esprit pour pouvoir facilement transférer le
procédé sur le site de fabrication final.
Tableau 3 : Exemple de matrice d’influence simplifiée [19]
3.2.2 La phase d’Augmentation d’échelle : La phase de scale up correspond au processus d’augmentation de la taille de lot. En effet, il
est généralement essentiel de réaliser des lots de taille croissante afin de transférer les
résultats de l’échelle du laboratoire (phase de développement) à l’échelle industrielle dans les
meilleures conditions. Pour cela, une étape faisant intervenir des lots pilotes va être mise en
45
œuvre, à une échelle intermédiaire. Elle a pour but de réaliser une investigation plus
approfondie du produit et du procédé, fournissant ainsi des informations prédictives sur le
comportement du produit et du procédé à l’échelle de la production.
La production de ces lots pilotes peut être considérée comme un « cran de sécurité » dans la
réalisation du projet car elle fournit les informations permettant de prendre une décision sur la
faisabilité du projet, à l’échelle de la production, sans perte de qualité. Dans le cas d’un avis
favorable, la conception et la mise en place des installations adéquates, ou bien, la
modification des installations déjà présentes pourront être réalisées, ce qui ne serait pas
possible, uniquement à partir des données de développement à l’échelle du laboratoire. En cas
d’avis défavorable, cela évitera d’engager d’importantes sommes d’argent sur des essais
réalisés, au stade de la production, sur des lots de taille plus importante. De plus, ces lots vont
pouvoir être utilisés dans le cadre des études cliniques et permettront de fournir des
échantillons pour le marketing.
Concernant la taille des lots pilotes, elle doit représenter au moins 10 % de la taille du lot de
production.
La réalisation de ces lots pilotes va donc permettre de constituer le lien entre la phase de
développement et la production industrielle, grâce à l’optimisation du procédé de fabrication.
La finalité de cette phase est de fournir aux autorités un schéma de validation du procédé
(exigence réglementaire) comportant les éléments suivants :
- Une description du procédé, avec les étapes critiques, ou les paramètres
critiques, devant être suivis lors de la validation
- Les spécifications du produit fini (tests à libération)
- Les IPC avec leur critère d’acceptation
- Les tests additionnels prévus
- Le plan de prélèvement (où, quand et comment réaliser les prélèvements)
- Le détail des méthodes analytiques
- La description des méthodes d’enregistrement et d’évaluation des résultats
- Un délai indicatif pour la réalisation de la validation.
46
3.2.3 La phase de validation :
La phase de validation rassemble tous les éléments pré établis (paramètres, contrôles,..) et les
appliques en rajoutant les équipements prévus afin de réaliser les lots à l’échelle finale qui
sont en nombre de trois et de taille équivalente aux futurs lots commerciaux.
Cette phase peut se dérouler en plusieurs étapes décrites brièvement ci-dessous :
1) Etablissement de l’analyse de criticité des paramètres de contrôles des paramètres de
procédé et des IPC :
Comme tous les paramètres n’ont pas la même influence sur le procédé, et qu’il n’est pas
possible de les suivre et de les contrôler tous lors de la validation et de la production de
routine, une analyse de criticité est réalisée afin de les classer selon leur importance. Pour
cela, deux aspects de l’analyse de criticité doivent être abordés :
L’analyse de criticité liée aux procédés, correspondant aux risques connus par expérience
sur les procédés et/ou équipements du site (liés par exemple à la taille de l’équipement) ;
L’analyse de criticité liée au produit. Les principales informations sont issues du rapport de
développement. Elles concernent, par exemple, les caractéristiques physicochimiques (produit
hygroscopique, sensible à la lumière, point de fusion, etc.) qui sont responsables de, ou qui
démontrent, une modification des propriétés des matières premières ou du produit fini.
L’analyse de criticité aboutit à définir des niveaux de criticité pour chaque paramètre du
procédé et les IPC à mettre en place.
2) Définition du plan de validation du procédé et des critères d’acceptation, en y
intégrant les paramètres issus de l’analyse de criticité.
3) Définition et justification des plans d’échantillonnage qui seront appliqués dans le
protocole de validation correspondant, selon les modes opératoires en vigueur.
Les plans d’échantillonnage vont inclure les fréquences, le nombre et les différents points de
prélèvements (ex : haut, bas, milieu du contenant, chaque chambre de compression, etc.) à
effectuer. La détermination de ces différents éléments va être basée sur les propriétés du
produit et les points critiques des équipements. Pour plus de clarté, la localisation des
47
différents points de prélèvements peut être indiquée sous la forme d’un schéma pour chacun
des équipements.
En ce qui concerne le nombre d’échantillons à prélever, il doit pouvoir fournir l’assurance
statistique de la qualité du produit, au sein d’un lot et entre les lots. La méthode de
prélèvement devra être décrite ainsi que le matériel à utiliser, le type de contenant,
l’étiquetage, etc.
Des précautions particulières peuvent également être indiquées concernant la sécurité, les
conditions de stockage, etc.
La réalisation et l’analyse de ces échantillons visent à démontrer que le procédé est sous
contrôle à toutes les étapes du procédé.
4) Définition des différents types de traitement des données recueillies lors de la
validation.
Le choix du type de traitement de données se fera en fonction de l’élément étudié : paramètre
procédé, IPC, ou attributs qualité produit. Différents types de traitements peuvent être mis en
œuvre, tels que la réalisation de graphiques 6 sigma, l’étude de capabilité, le calcul de la
moyenne, le relevé des valeurs minimales et/ou maximales, etc.
5) Rédaction du protocole de validation, réalisation des lots de validation et rédaction du
rapport de validation.
Tout d’abord, en se basant sur le dossier de développement et l’analyse de criticité réalisée,
un protocole de validation est rédigé. Une fois ce protocole vérifié et approuvé par le service
qualité, les lots de validation vont pouvoir être réalisés en respectant le protocole décrivant les
différentes étapes de fabrication du produit.
Durant la validation, des tests et des contrôles supplémentaires vont être mis en place, afin
d’obtenir des informations supplémentaires sur le produit et le déroulement du procédé. Tous
ces tests additionnels seront décrits dans le protocole.
Les lots de validation devront être produits selon des conditions normales de fabrication, par
des personnes ayant l’habitude d'exécuter chaque étape de chaque opération unitaire du
procédé. Ces conditions normales de fonctionnement font référence aux équipements, aux
48
utilités (par exemple : traitement de l'air et de purification de l'eau), au personnel, à
l'environnement et aux procédures de fabrication.
Suite à la production des différents lots de validation, un rapport de validation est rédigé, afin
de statuer sur le bon déroulement du procédé, sa reproductibilité, et la conformité du produit.
Il va permettre de compiler toutes les données recueillies au cours de la validation.
L’approbation du rapport de validation est la condition sine qua non pour commencer à
produire les premiers lots commerciaux. Elle ne sera donnée que dans le cas où tous les lots
consécutifs de validation sont conformes aux spécifications préalablement établies.
Pour les nouveaux produits, si les résultats obtenus lors des lots de validation ne
correspondent pas à ce qui est attendu dans le schéma de validation, l’industriel doit en
informer les autorités réglementaires. Des actions correctives pourront être prises et mises en
place, seulement après accord des autorités.
3.2.4 La phase de production :
Tout au long de la phase de production commerciale du produit, un système permettant de
suivre et de contrôler le comportement du procédé et la qualité du produit doit être mis en
place. Pour cela, des Revues Qualité Produit (RQP), encore appelées PQR (Product Quality
Review) ou APR (Annual Product Review), vont être rédigées. Ce document a pour objectif de
vérifier la répétabilité du procédé, d’évaluer ses tendances, de mettre en évidence la nécessité
de modifier certains éléments tels que les spécifications ou les contrôles, de revalider le
procédé, et de favoriser la mise en place d’améliorations.
Selon les BPF, une RQP se compose au minimum de la revue des éléments suivants :
� Les matières premières et les articles de conditionnement utilisés pour le produit, en
particulier ceux provenant de nouvelles sources d’approvisionnement ;
� Les contrôles en cours de fabrication les plus critiques et les résultats de contrôle des
produits finis ;
� Tous les lots non conformes aux spécifications établies, ainsi que les investigations
correspondantes ;
� Toutes les déviations significatives et les non-conformités, les investigations
correspondantes et l’efficacité des actions correctives et préventives prises ;
49
� Tous les changements intervenus sur les procédés ou sur les méthodes d’analyse ;
� Les variations d’autorisation de mise sur le marché déposées, octroyées ou refusées y
compris celles de dossiers pour les pays tiers (exportation seulement) ;
� Les résultats du programme de suivi de stabilité et de toute dérive de tendance ;
� Tous les retours, les réclamations et les rappels liés à des problèmes de qualité des
produits ainsi que les investigations correspondantes ;
� La pertinence de toute autre mesure corrective antérieure relative au procédé de
fabrication ou aux équipements ;
� Les engagements pris après mise sur le marché, dans le cas de nouvelles autorisations
de mise sur le marché et de variations ;
� Le statut de qualification des principaux équipements et utilités tels que les systèmes
de traitement d’air, de production et de distribution d’eau ou de gaz comprimés,
etc… ;
� Les contrats et/ou cahiers des charges techniques afin de s’assurer qu’ils sont à jour.
Tous ces éléments sont des indicateurs de la qualité, de l’efficacité et de l’innocuité du
produit. Ils seront analysés, commentés et expliqués afin d’identifier les mesures correctives
et/ou préventives à mettre en place.
Les RQP doivent normalement être rédigées chaque année, pour chaque produit, et tenir
compte des revues précédentes. Tous les lots doivent être pris en compte, y compris les lots
rejetés ou détruits. Si le nombre de lots produits dans l’année est trop faible, induisant un
manque de données, il est possible de réaliser une RQP sur une durée de plus d’un an.
Cependant, cela n’est pas autorisé réglementairement dans tous les pays.
En conclusion, la revue qualité produit est une opération importante d’un point de vue
réglementaire, mais également, d’un point de vue qualité et amélioration puisqu’elle permet:
1- d’évaluer la maîtrise des procédés (robustesse, capabilité) en mettant en évidence les
tendances et les dérives
2- d’identifier les axes d’amélioration et les actions correctives et préventives à mettre
en œuvre, en ce qui concerne le produit, le procédé, la formulation, les méthodes
analytiques, etc..
3- de s’assurer de la maîtrise des changements.
50
3.3 L’approche de vérification en continue des procédés :
« Continuons process verification » ou couramment appelée la vérification en continue des
procédés, constitue la nouvelle approche de validation des procédés de fabrication intégrant le
concept de lifecycle. Ainsi que la validation est devenue indispensable depuis la phase du
développement et jusqu'à la production commerciale.
Cette nouvelle approche a vu le jour avec les différents textes r réglementaires émanant
comme vu précédemment tels que la : « process validation : general principles and practices
de la FDA », la « guideline on process validation de l’EMA » ou encore l’ICH Q8.
Figure 8 : Schéma représentant les différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une approche de Vérification en Continu du Procédé[18]
3.3.1 Conception du procédé ( process design)
Cette phase englobe les activités relatives au développement et au scale up, elle est appliquée
lors du développement de nouveaux produits ou quand des changements importants sont
effectués sur des produits déjà existants, elle a pour but d’obtenir des connaissances
concernant le procédé et le produit ainsi qu’établir une stratégie de contrôle du procédé.
Afin d’obtenir les résultats escomptés l’ICH Q8 a décrit une nouvelle démarche de
développement nommé Quality by design elle se définit comme : « une approche
systématique au développement, basée sur la science et la gestion du risque qualité, qui
51
débute par des objectifs prédéterminés et souligne la compréhension du produit, du procédé
de fabrication et du processus de contrôle »
Un développement de produit selon le QbD doit contenir au minimum la définition du Quality
Target Product Profile (QTPP), l’identification des critical quality attributes (CQA) et des
paramètres les influençant, ainsi que la stratégie de contrôle associée au procédé de
fabrication. En prenant en compte le cycle de vie d’un produit on peut alors déterminer
schématiquement les étapes d’un développement de produit pharmaceutique selon le QbD.
Figure 9 : Etapes du développement d’un produit pharmaceutique appliquant
le quality by design[23]
Chacune de ces étapes doit être abordée d’un point de vue de la gestion du risque qualité afin
de permettre l’augmentation des connaissances et une meilleure maitrise du produit et de son
procédé, sans générer une somme de travail disproportionnée. Cette gestion passe par
l’utilisation de méthodes qualité et statistiques plus ou moins complexes. L’ICH Q9 définit la
gestion du risque qualité comme « un processus systématique pour l’évaluation, le contrôle, la
communication et la revue des risques liés à la qualité d’un produit à travers le cycle de vie de
ce produit ». Puis un modèle schématique de ce concept est proposé.
52
Basé sur ce modèle de diagramme vertical et inspiré d’une présentation de Bruce Davis, je
propose le schéma suivant, intégrant les outils du quality by design appliqué à la gestion du
risque.
Figure 10 : Succession des différentes étapes de la démarche QbD[2]
3.3.1.1 « The quality target product profile » (QTPP):
• Le QTPP définit par l’ICH Q8 peut se traduire comme le « résumé prospectif des
caractéristiques qualités d’un produit (médicament) qui sera idéalement réalisé pour assurer la
qualité désirée, prenant en compte la sécurité (vis à vis du patient) et l’efficacité du produit ».
• Lors d’un projet de développement de médicament CHC ou générique, le QTPP est le
premier élément mis en place. Il est la base de conception du produit : sa « carte d’identité »
qualitative et quantitative. Le QTPP renseigne, par exemple, sur la forme pharmaceutique, le
mode d’administration, le dosage, le type de conditionnement… Il est semblable à l’actuel
cahier des charges. Ce document, qui peut être réalisé sous la forme d’un tableau, est
complété (renseigné de manière plus précise) au fur et à mesure du développement. Basé sur
le QTPP ainsi que sur des connaissances préalablement acquises, une ou plusieurs formules et
procédés de fabrication sont proposés.
53
3.3.1.2 « The critical quality attributtes » :
Les CQA sont définis comme une « propriété physique, chimique, biologique ou
microbiologique, ou caractéristique qui devrait être dans une limite appropriée, une gamme,
ou une distribution pour assurer la qualité désirée du produit » (traduit de l’ICH Q8).
Les « critical quality attributtes » sont associés à une propriété relative à la qualité du produit
fini lui-même ou à celle d’intermédiaire(s) de fabrication. Leur liste est établie précocement et
se base dans un premier temps sur la littérature et les connaissances déjà acquises par la
fabrication de produits similaires.
Exemple de CQA :
Pour une forme orale solide telle qu’un comprimé, les CQA sont typiquement l’uniformité de
teneur, la dissolution, la friabilité… Si le procédé de fabrication établi requiert une forme
granulée intermédiaire, la liste de CQA inclura, par exemple, la distribution
granulométrique.
Les CQA doivent être classés en fonction de leur criticité vis-à-vis de la qualité du produit et
de son impact sur la sécurité du patient. Une solution, afin d’évaluer et prioriser la criticité
de ces CQA, est de mettre en place une échelle d’évaluation de risque, basée sur la sévérité
ou l’incertitude de leur impact sur l’efficacité, la sécurité et la qualité du produit.
Les critical quality attributes, facteurs premiers de l’assurance de la qualité du produit, sont
sous l’influence de variables spécifiques qui sont les material attributes et les process
parameters. L’identification de ces paramètres et l’établissement de la relation fonctionnelle
entre eux et les CQA est primordiale
.
3.3.1.3 “The material attributes” (ma) et “The process
parameters” (pp)
• Les material attributes sont les caractéristiques liées aux matières utilisées pour la fabrication
du produit en développement et les process parameters sont les caractéristiques associées au
procédé de fabrication développé.
• Les MA et les PP sont les facteurs influençant les critical quality attributes. Leur liste est
établie précocement en fonction des CQA déterminés. Selon leur degré d’influence ils
54
peuvent être qualifiés de facteurs critiques : on les nomme alors critical material attributes
(CMA) et critical process parameters (CPP).
• Exemples de MA et PP Lors de la fabrication d’un comprimé les MA associés sont, par
exemple, la taille des particules du principe actif, la pureté des excipients ou encore la matière
du conditionnement primaire (pouvant influencer la stabilité du produit). Si le procédé
comprend une étape de granulation humide, alors le temps de granulation ou la vitesse de
rotation du granulateur sont identifiés comme des PP.
• La détermination primaire de ces paramètres doit être la plus exhaustive possible et sera
complétée au cours du développement par l’apport de nouvelles connaissances. L’outil qualité
le plus approprié est le diagramme d’Ishikawa.
55
Tableau 4 : présentant les différents variables de contrôle et attributs qualité pendant
une opération de dragéification
56
• Le diagramme d’Ishikawa :
Le diagramme d’Ishikawa ou diagramme en arêtes de poisson est généralement issu d’un
brainstorming et a pour objectif de recueillir les causes aboutissant à des effets de manière
méthodique. Dans le cas qui nous intéresse, les effets sont représentés par les CQA et les
causes par les MA et PP. Chaque embranchement du diagramme représente un ensemble de
paramètres organisés et liés à une même action .Ainsi, les PP sont répartis selon les étapes du
processus de fabrication (ex : mélange, granulation, séchage…)
Figure 11 : Exemple de diagramme d’ishikawa ou diagramme des 5M[11]
• Evolution vers un système 6M 7M :
Le diagramme causes-effets au départ limité à 5M peut être étendu à un diagramme
des 7 M pour permettre une visualisation plus nette des causes de problèmes qu’il
convient de traiter prioritairement.
Tableau 5 : détaillant les 7 M dans un diagramme d’ishikawa[11]
57
Figure 12 : Diagramme des 7 M [11]
Figure 13: Diagramme schématique des étapes d’un procédé et variables respectives
pour la fabrication de comprimés pelliculés puis dragéifiés[19]
58
3.3.1.4 Relation entre les « material attributes », « process
parameters » et les « critical quality attributes » :
Certains paramètres (MA et PP) influencent les CQA et par conséquent la qualité désirée du
produit. Le niveau d’influence doit être qualifié selon la criticité engendrée. Il existe une
échelle de risque à trois niveaux :
- Risque faible : la variation des paramètres n’influence pas le CQA,
- Paramètre clé: la variation des paramètres influence le CQA de façon non
significative,
- Risque critique: la variation des paramètres influence significativement le
CQA.
Les essais à prévoir afin d’évaluer ce risque et leurs résultats sont consignés dans une matrice
d’évaluation de risque : la criticité des MA et PP par rapport à leur influence sur le(s) CQA
est représentée par une couleur (vert, jaune et rouge pour les risques faibles, les paramètres
clés et les risques élevés).
Matrices d’évaluation de risque Les matrices sont des tableaux doubles entrées.
Tableau 6 : Matrice d’évaluation de risque
Trois types de matrices sont distingués au cours du développement : la matrice initiale, les
matrices revues et la matrice finale.
59
• La matrice initiale est établie à partir des connaissances préalables et a pour objectif de
prioriser les essais à effectuer. Tous les paramètres sont classés selon un schéma binaire :
risque faible ou risque potentiel (y compris le risque inconnu)
Figure 14 : Schéma de décision du niveau de risque qualité pour une matrice initiale
d’évaluation de risque [21]
Lorsque la matrice est achevée, les premiers essais de formulation, basés sur les risques
potentiels et inconnus, sont réalisés et les résultats permettent d’établir les matrices revues
d’évaluation de risque. Les paramètres (MA et PP) de niveau de risque élevé (couleur rouge)
de la première analyse deviennent des risque faibles, critiques ou des paramètres clés de la
qualité du produit.
60
Figure 15 : Schéma de prise de décision du niveau de risque qualité pour une matrice
revue d’évaluation de risque [21]
• Les matrices revues d’évaluation de risque évoluent périodiquement au cours du
développement et servent à réévaluer le niveau de risque attribué aux paramètres et à
déterminer les études complémentaires à réaliser.
• Les résultats de chaque essai sont classés suivant l’échelle de risque en place, c'est-à-dire en
fonction de la fourchette de variation du paramètre et de son niveau d’influence sur le CQA,
mais également selon la capacité à contrôler le paramètre.
L’ensemble des matrices revues sert à l’établissement du design space, de la stratégie de
contrôle et de la matrice finale d’évaluation de risque qualité. 0
• La matrice finale est l’ultime matrice d’évaluation de risque établie après la transposition
industrielle. Elle définit les critical material attributes et les critical process parameters. Elle
évalue également la réduction potentielle du niveau de risque des paramètres clés et critiques
de la dernière matrice revue en fonction de la stratégie de contrôle mise en place.
61
3.3.1.5 Le design space : Le design space est un élément important du quality by design. Il est la représentation de la «
combinaison multidimensionnelle et de l’interaction des variables d’entrées (par exemple des
attributs matière) et des paramètres de procédé qui ont démontré être des facteurs pertinents
de l’assurance qualité » (traduit de l’ICH Q8). Le DS est un espace représentant la haute
compréhension des influences des attributs (MA et PP), et notamment des attributs critiques
(CMA et CPP), entre eux et sur les CQA. Il est inclus dans l’espace de connaissance (domaine
global expérimenté) et comprend l’espace de contrôle (domaine dans lequel le processus
commercial sera exécuté et contrôlé).
Figure 16 : Interaction entre l’espace de connaissance, le design space,et l’espace de
contrôle [6]
62
Les DS sont élaborées grâce aux résultats d’expériences. Leurs limites acceptées lors du
projet de développement sont les proven acceptable range (PAR) : limite de l’espace dans
lequel la qualité désirée du produit est assurée. Les PAR incluent les normal operating range
(NOR) qui sont les limites de l’espace de contrôle lors d’une production commerciale. L’ICH
Q8 propose des exemples de construction de design space pour une meilleure compréhension
de leur réalisation.
Figure 17 :Graphique représentant le pourcentage de dissolution (CQA) en fonction de
deux paramètres d’une opération de granulation[21]
Figure 18 : Représentation du Design Space en fonction des deux paramètres permettant
une dissolution satisfaisante, selon une relation linéaire. [21]
3.3.1.6 Stratégie de contrôle :
La stratégie de contrôle est définie dans la recommandation ICH Q10 comme « un ensemble planifié
de contrôles, obtenu par la compréhension du produit et de son procédé de fabrication, qui assure la
63
performance du procédé et la qualité du produit ». Cette stratégie décrit les mesures à prendre pour le
contrôle des matières, du produit fini et de ses intermédiaires de fabrication, des équipements mais
aussi des utilités telles que les systèmes informatiques. Le but étant d’assurer que les critères
d’acceptation des CQA sont toujours atteints. L’utilisation d’une approche de développement
pharmaceutique selon le quality by design aboutit à une compréhension des variations impactant la
qualité finale du produit. Ces nouvelles connaissances, dont certaines sont explicitées dans les design
space, donnent l’opportunité d’établir des contrôles ciblés pendant le procédé et de réduire les
contrôles.
Niveaux de contrôle
Figure 19 : niveaux de contrôle [39]
Nécessité de la stratégie de contrôle :
La stratégie de contrôle doit prendre en compte toutes les opérations de la production du
produit, notamment celles impliquant des paramètres critiques (CMA et CPP), afin de
diminuer les variations de qualité du produit. Ainsi certains contrôles se basent sur les
données des design space et/ou utilisent des outils PAT (Process Analytical Technology)
Niveau 1 : sans stratégie de contrôle
- contrôles en fin de production
excessive
- paramètres (MA et PP) fixes
Niveau 2 : stratégie de contrôle
- réduction des contrôles en fin
de production
- variation des paramètres (MA et PP)
=
design space
Niveau 3 : contrôle de la qualité
- contrôles en cours de
production accrus,
peu de contrôles en fin de production
- - flexibilité du procédé de
production
64
Figure 20 : Stratégie de contrôle, design space et PAT[21]
3.3.1.6 Les outils pat : Le PAT est « un système permettant de définir, d'analyser et de contrôler le procédé de
fabrication par la mesure en temps réel des paramètres de qualité et de performance critiques
des matières premières, des matériaux et des procédés en vue de garantir la qualité du produit
fini » . Il est important de noter que le terme analytical dans process analytical technology
inclut de façon générale les analyses chimiques, physiques, microbiologiques, mathématiques
et les analyses de risque. Le système PAT a pour objectif de permettre aux industriels de :
- Réduire le temps du cycle de production, par l’utilisation de système de contrôle et de
mesure « en ligne » ;
- Prévenir les rebuts et les retraitements ;
- Favoriser la libération en temps réel ;
- Augmenter l’automatisation pour améliorer la sécurité des opérateurs et réduire les
erreurs humaines ;
- Perfectionner l’utilisation des énergies et matériels et augmenter les capacités,
65
- Faciliter les procédés continus pour améliorer l’efficacité et la gestion des variabilités.
Les outils du système PAT sont regroupés en quatre catégories :
1. les outils de conception, d’acquisition de données et d’analyse : Ils représentent les
éléments permettant un gain de connaissance scientifique, notamment par l’étude
des relations multifactorielles des attributs qualité. Ainsi les méthodes de
simulations de procédés ou les méthodes d’analyses statistiques telles que les plans
d’expériences font partie de cette catégorie d’outil PAT.
2. Les outils de contrôle de production : Ce sont les outils de mesure et de contrôle des
paramètres critiques à la qualité. Par exemple le monitorage d’un paramètre et son
contrôle afin de vérifier qu’il se trouve dans des valeurs acceptables (ex : design
space). Il est aisé de comprendre, par ces deux catégories d’outils PAT,
l’implication de ce système dans la méthodologie du quality by design.
3. les détecteurs ou analyseurs : Ce sont les appareillages de mesures des valeurs
qualité à contrôler : mesures environnementales (température, pression), chimique,
physique... Ces détecteurs, dont la plupart permettent l’exploitation des résultats en
temps réel, sont disposés at-line, on-line ou in-line4.
4. l’amélioration continue et la gestion des connaissances Toutes les données
recueillies durant le cycle de vie du produit constituent une base de connaissances
scientifiques utilisable pour l’amélioration du procédé et la communication avec les
agences réglementaires. Ces connaissances doivent être correctement gérées pour
une exploitation optimale. Traditionnellement, ces données sont dans des rapports
écrits (rapport papier), mais il est préférable d’opter pour un système informatisé de
gestion de données. La mise en œuvre du quality by design dans sa globalité permet
aux entreprises d’accroitre leurs connaissances scientifiques et de réaliser de
nombreux gains, aussi bien financiers que réglementaires.
66
3.3.2 Qualification du procédé :
La process qualification correspond à l’étape de validation dans l’approche classique, cette
étape qui évalue le process design pour vérifier si le procédé sera capable de produire de
manière reproductible un produit de qualité requise, pour cela un protocole de validation sera
rédigé puis vérifié et approuvé par la qualité.
Enfin les résultats obtenus seront analysés dans le rapport de validation qui devra être
approuvé avant la production des lots commerciaux.
Il existe cependant des différences et modification par rapport à la phase de validation de la
méthode approche traditionnelle comme l’intégration de la qualification des équipements,
ensuite le nombre de lots considérés auparavant de 3 n’est plus considéré comme tel, mais
dans la plupart des cas le nombre de lots est devenu plus élevé d’échantillonnage et va
dépendre de différents éléments tels que le volume de la production la complexité du procédé
et des variabilités et d’incertitudes …
3.3.3 Vérification continue du procédé (continued process verification)
La vérification en continue de procédé consiste à effectuer un suivi suite à la phase de process
qualification afin d’accroitre le niveau dans le procédé et de vérifier qu’il existe dans un état
de contrôle durant la production de routine.
Pour cela un programme de suivi doit être mis en place pour évaluer la capabilité du procédé
et continuer à analyser l’impact des variations sur le procédé, les matières les équipements et
tous les autres éléments entrants participant ainsi à l’augmentation et la connaissance du
procédé:
Sélection des paramètres et des attributs à suivre :
La FDA recommande de continuer de surveiller les paramètres et les attributs et de réaliser
l’échantillonnage comme ce qui a été établi pour la phase de qualification. Cependant certains
d’entre eux peuvent être ajoutés ou supprimés en fonction de l’augmentation de la
connaissance concernant le procédé.
67
Analyse de données recueillies :
Un système de collecte ,d’analyse et de stockage des données obtenues durant la phase de
production de routine, et différents outils statistiques peuvent être utilisés afin d’analyser les
données intra-lot et inter-lot, et de vérifier que le procédé reste sous contrôle on va utiliser
dans la plupart du temps :
-les représentations graphiques simples :
Figure 21 : Le graphique 6 sigma[6]
68
Figure 22 : Boites à moustaches [6]
3.3.3.1 les cartes de contrôle :
Pour suivre l’évolution du procédé, des prélèvements réguliers d’échantillons sont effectués
tout au long de la production conduisant à la construction de cartes de contrôle. Ces cartes
sont des représentations graphiques, images de la production, obtenues à partir des données
relevées sur les échantillons comme nous le montre la figure suivante.
69
Figure 23 : Exemple de carte de contrôle[33]
Les cartes de contrôle permettent de :
- Visualiser la variabilité du procédé ;
- Distinguer les causes spéciales de variation des causes communes ;
- Affirmer que le procédé est ou n’est pas sous contrôle ;
- Prévoir la performance du procédé lorsqu’il est sous contrôle ;
- Etablir des indices d’amélioration du procédé, en calculant la capabilité du procédé.
Les cartes de contrôle, d’utilisation simple et efficace, peuvent facilement être mises entre les
mains des opérateurs. Par conséquence, l’information sur les actions à décider est immédiate.
L’interprétation des cartes de contrôle n’est pas équivoque, le langage entre équipe, services
de l’entreprise et clients devient commun : les a priori et les débats d’idées font place aux
faits, la performance d’un procédé devient chiffrée et visualisée. Son amélioration devient
aisée.
L’objectif des cartes de contrôle est de suivre les résultats du procédé, en faisant ressortir les
dérives en position et les dérives en dispersion.
La production peut être suivie au moyen de différentes cartes de contrôle qui sont détaillées
dans les pages suivantes.
70
• Carte Shewhart :
La carte Shewhart, de construction assez aisée, permet de cerner très rapidement les dérives
brutales spécifiques aux processus discontinus.
Les fabrications continues, plus sujettes à des dérives lentes, nécessiteront l’exploitation des
résultats à l’aide d’autres cartes.
Les sites de production pharmaceutique travaillent généralement par « lot », processus
discontinus, et l’utilisation des cartes type Shewhart est amplement suffisante pour
l’interprétation des données.
Deux types de paramètres peuvent faire l’objet d’un suivi par carte de contrôle. Il s’agit des
paramètres quantitatifs, qui peuvent prendre une infinité de valeurs, et des paramètres
qualitatifs qui sont définis par des attributs.
Concernant les paramètres quantitatifs, le suivi de la position du paramètre étudié, par rapport
à la valeur cible, est réalisé à l’aide de la carte de contrôle du suivi, soit de la moyenne, soit de
celle de la médiane en fonction des outils mathématiques à disposition.
Pour le suivi de la dispersion du paramètre étudié, il s’agit d’utiliser la carte de suivi de
l’écart type ou de l’étendue.
Les cartes du suivi de la position :
Figure 24 : Carte de position : suivi de la moyenne[33]
Légende : LSC : Limite supérieure de contrôle LSS : Limite supérieure de surveillance LIS : Limite inférieure de surveillance LIC : Limite inférieure de contrôle
71
Le suivi de la position du paramètre étudié peut se faire par l’analyse de la moyenne ou de la
médiane.
Pour chaque échantillon prélevé, la moyenne ou la médiane est calculée, puis placée sur le
graphique. A mesure que l’on prélève les échantillons, la carte va se remplir et donner une
image rendant compte de la position du paramètre.
La carte de suivi de la médiane est la plus facile d’utilisation du fait de l’absence de calcul
pour déterminer sa valeur. Cependant, cette carte ne permet pas d’obtenir une finesse
d’analyse aussi précise que celle du suivi de la moyenne. Son efficacité à détecter les dérives
de position du procédé est moins performante. Mais compte tenu de la facilité de mise en
œuvre de cette carte, il est conseillé de l’utiliser au détriment de la carte de contrôle des
moyennes dans le cas d’un suivi manuel.
Ces cartes de suivi de la moyenne ou de la médiane détectent les dérives de position du
procédé. Un réglage de la machine suffit pour ramener le procédé centré sur la cible.
Les cartes de suivi de la dispersion :
Figure 25 : Carte de dispersion : suivi de l’écart type[33]
Le fonctionnement et l’interprétation de la carte écart type sont comparables à ceux de la carte
des étendues. Sur la carte, on porte l’écart type σ de l’échantillon, au lieu de porter l’étendue.
72
Ainsi, les cartes des écarts types ou celles des étendues reflètent la dispersion du procédé. Si
le graphe obtenu s’écarte de l’axe, il est impératif d’arrêter le procédé, car il risque fortement
de générer des rebuts.
L’utilisation de la carte de suivi des écarts types ne se justifie que dans le cas de cartes de
contrôle automatisées. Le calcul de l’écart type rend moins facile son application dans le cas
de cartes manuelles. La carte des écarts types rend mieux compte de la dispersion du procédé
que celles de l’étendue. Cet avantage est d’autant plus important que la taille des échantillons
est grande. En effet, le calcul de l’étendue ne tient compte que des deux valeurs extrêmes de
l’échantillon, alors que le calcul de l’écart type intègre toutes les valeurs.
Les cartes de contrôle par attribut :
L’attribut est une caractéristique discrète qu’on peut qualifier, quantifier, mais non mesurer,
par exemple : conforme/non-conforme, bon/mauvais… La variabilité des résultats est chiffrée
par la proportion « p » d’unités non-conformes ou le nombre de non conformités par lot
produit.
Carte EWMA :
EWMA correspond aux initiales de Exponentially Weighted Moving Average qui peut se
traduire par moyenne mobile à pondération exponentielle. La carte EWMA permet de suivre
l’évolution d’un paramètre d’un process au cours du temps en tenant compte des résultats
précédents.
Sur la carte EWMA, la valeur réelle du paramètre suivi n’est plus représentée, elle est
remplacée par un indicateur Mi déterminé par la formule suivante :
Mi = λ . X
i + (1- λ) . M
i-1
Où :
Xi correspond à la valeur du paramètre suivi
Mi est l’indicateur suivi sur la carte EWMA et sera reporté en ordonnée sur le graphique
Mi-1
est la valeur de l’indicateur du prélèvement précédent
73
λ est un coefficient de pondération. Il estime le « poids » accordé aux résultats antérieurs. Il
est généralement compris entre 0,25 et 0,75.
Le graphique obtenu ressemble à celui obtenu pour une carte de Shewhart à la différence que
les pics sont amortis par le coefficient de pondération λ. La présence d’une cause spéciale est
détectée lorsque Mi franchit une limite supérieure ou inférieure de contrôle.
Cette carte est particulièrement adaptée aux applications suivantes :
- détection de faibles écarts par rapport à la cible,
- suivi de valeurs individuelles.
L’utilisation de cette carte est plus fréquente pour les processus continus. En effet elle est plus
efficace pour déceler les faibles dérives grâce au coefficient de pondération. Les processus
discontinus, plus sujets aux dérives brutales ne nécessitent pas l’exploitation approfondie de
ce type de carte.
Carte CUSUM :
CUSUM provient également de l’anglais Cumulative SUMs que l’on peut traduire par
sommes cumulées. L’utilisation de la carte CUSUM, comme celle de la carte EWMA, est plus
adaptée à la recherche de faibles dérives survenant essentiellement dans les processus
continus.
La carte CUSUM est encore plus performante que la carte EWMA mais sa mise en œuvre et
son interprétation sont plus complexes. Son utilisation est réservée aux cas délicats de
recherche de faibles dérives.
Le principe de la carte CUSUM est de tenir compte des dérives antérieures, mêmes minimes,
du processus. Cela consiste à calculer les cumuls algébriques d’écarts entre des valeurs
d’échantillons et une référence.
A partir des moyennes de n résultats individuels successifs, deux indicateurs, SHi et SL
i, sont
déterminés :
SHi = écart maximum de O à SH
i-1 + (zi-k)
SLi = écart maximum de O à SL
i-1 + (-zi-k)
Avec zi, variable associée à la moyenne
74
zi = (moyenne de i – moyenne cible)/ écart type de la moyenne
Le paramètre k est une pénalité imposée de façon à restreindre le nombre de fausses alertes.
Cette constante est fonction de l’importance de l’écart que l’on souhaite détecter. Plus k est
petit, plus on décèle de faibles dérives mais plus on augmente le risque de fausses alertes.
Deux tracés sont suivis simultanément sur la carte, celui des SHi et celui des SLi. SHi sert à
détecter un décalage du côté positif et SLi sert à détecter un décalage du côté négatif. Ces
indicateurs sont toujours positifs, car c’est le maximum entre zéro et la valeur calculée qui est
relevé.
3.3.3.2 L’étude des capabilités :
L’étude de capabilité permet de vérifier si un procédé est apte à produire les performances
compatibles avec la qualité attendue. Pour un procédé, l’étude de capabilité compare
l’intervalle de tolérance à la dispersion, c'est-à-dire la performance demandée à la
performance réellement obtenue. Lors de l’étude d’un procédé, le terme capabilité désigne
son aptitude.
L’intervalle de tolérance est défini par la distance comprise entre les tolérances supérieure et
inférieure. Si les valeurs obtenues à partir des échantillons dépassent ces tolérances, les
échantillons sont alors considérés comme non-conformes, partant la production
correspondante. Cet intervalle théorique dans lequel le paramètre doit évoluer, est le plus
souvent déterminé par le service de développement lors de la mise au point galénique et des
études de faisabilité. Par exemple, l’intervalle de tolérance correspond aux normes figurant
dans le dossier d’AMM.
Pour le paramètre étudié, la dispersion du procédé est définie par le calcul de son écart type.
Dans le cas idéal, la distribution de ce paramètre suit une loi de Gauss centrée sur la valeur
moyenne. De plus, l’écart type de ce paramètre est correctement maîtrisé. La dispersion à «
six écarts types » (6σ) correspond à l’intervalle contenant 99,73 % des valeurs du paramètre
étudié. Autrement dit, la probabilité de trouver une valeur comprise entre plus ou moins trois
écarts types est de 0,9973, soit 99,73%.
75
Figure 26 : Dispersion à six écarts types[19]
Plus la dispersion du paramètre sera faible, plus l’écart type sera réduit et plus le risque de
dépasser les tolérances sera faible ou si l’on préfère, plus l’écart type sera réduit, plus la
production sera conforme.
Figure 27 : Capabilité de deux procédés au regard de l’intervalle de tolérance et de la
dispersion[19]
La figure met en évidence la différence entre un procédé non capable et un procédé capable:
- le premier procédé présente une dispersion supérieure aux tolérances. Il en résulte un
pourcentage certain de production non-conforme,
- le second procédé est caractérisé par une dispersion qui ne dépasse pas les limites de
l’intervalle de tolérance. Toute la production est conforme.
A partir de l’intervalle de tolérance et de la dispersion, deux types de capabilité sont étudiés
- la capabilité « potentielle »,
- la capabilité « réelle ».
76
La capabilité « potentielle » (Cp) :
La capabilité potentielle (Cp) compare l’intervalle de tolérance (IT) des spécifications à la
dispersion du procédé.
La formule permettant de calculer la capabilité est la suivante :
CP �Intervalle de tolérance
Dispersion�
��
6�
L’interprétation des études de capabilité est résumée dans le tableau ci-après.
IT Cp ≤ 0,67
0,67<Cp≤1,0
0
1,00<Cp≤1,3
3
1,33<Cp≤1,6
7
1,67<Cp≤2,0
0
Cp > 2,00
6σ
Très
mauvaise
Mauvaise
Très
moyenne
Moyenne
Bonne Très bonne
Un procédé est apte ou « capable », lorsque sa dispersion ne dépasse pas 75% de l'intervalle
de tolérance soit Cp supérieur à 1,33.
La capabilité « réelle » (Cpk) :
La capabilité réelle permet de mesurer le centrage du procédé par rapport à la valeur cible
attendue.
Pour caractériser la performance d'un procédé, le calcul de la capabilité potentielle n'est pas
suffisant. En effet, l’étude de la capabilité potentielle ne reflète pas la tendance centrale du
procédé, car deux procédés ayant une dispersion identique, peuvent se situer différemment au
sein de l’intervalle de tolérance.
77
Figure 28 : Capabilité de deux procédés au regard de leur centrage[19]
Le premier procédé est centré alors que le second est décentré, cependant leurs capabilités
potentielles sont comparables puisque leurs dispersions sont identiques. Dans ces deux cas, le
risque d’obtenir une production hors norme, c'est-à-dire en dehors des limites de tolérance, est
différent. C’est pourquoi, il est nécessaire de mettre en place un autre indicateur, la capabilité
réelle, notée Cpk, tenant compte du centrage du procédé.
��� ������ !" #$%&" " ' (�$��" (� �()� �*%!+",
½ de la dispersion
Lorsque les indicateurs Cp et Cpk sont identiques, le procédé est parfaitement centré sur la
valeur cible
78
3.4 Comparaison entre « l’approche traditionnelle »
et « L’approche QbD » :
Tableau 7 : comparaison de « l’approche traditionnelle » et « l’approche QbD »
79
3.5 Conclusion :
L’approche CPV montre une réelle évolution dans la démarche de validation, prenant en
compte l’ensemble du cycle de vie du médicament, ainsi que dans cette nouvelle méthode de
développement, la définition d’un Design Space montre une réelle connaissance du produit et
du procédé que l’industriel peut démontrer aux autorités réglementaires. De ce fait, les
industriels vont bénéficier d’une flexibilité réglementaire plus importante qu’auparavant et En
ce qui concerne « l’après validation », la Continued Process Verification permet un suivi
plus approfondi du procédé et du produit sur les premiers lots de production. L’avantage d’un
tel suivi est l’augmentation de la connaissance concernant le procédé et le produit, ce qui va
faciliter l’amélioration continue du procédé et de la qualité du produit, Finalement l’approche
de Continuous Process Verification met en évidence des interactions beaucoup plus
importantes entre les différentes phases du cycle de vie du médicament, ce qui va faciliter la
réalisation de feedbacks en cas de changements importants, et ainsi permettre une
amélioration continue des connaissances du produit et du procédé.
80
Chapitre4 :APPLICATION DES SUIVIS ET EVALUATION DE PROCEDE
DE FABRICATION D’UNEFORME SECHE
4.1 INTRODUCTION :
Les formes médicamenteuses solides dominent le marché du médicament, environ 80 pour
cent des médicaments commercialisés sont préparés à l’état solide.
La pharmacopée européenne indique que « les comprimés sont des préparations solides
contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en
agglomérant par compression un volume constant de particules ou par un autre procédé de
fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la cryodessiccation. Les comprimés
sont destinés à la voie orale. Certains sont avalés ou croqués, d’autres sont dissous ou
désagrégés dans de l’eau avant administration, certains, enfin, doivent séjourner dans la
bouche pour y libérer la substance active ». On distingue ainsi plusieurs catégories de
comprimés destinés à la voie orale : les comprimés non enrobés, enrobés, effervescents,
solubles, dispersibles, orodispersibles, gastrorésistants, à libération modifiée et les
lyophilisats).
C’est une forme qui est largement industrialisée, actuellement on dispose de machines à
comprimés qui peuvent fabriquer plusieurs milliers de comprimés par heure. Si tout a été
validé, c’est une forme précise où on a le plus faible dosage possible (de l’ordre des µg pour
quelques substances actives) et, étant donné que le milieu est sec et condensé, elle se conserve
bien. Ainsi c’est la meilleure forme pour camoufler les goûts ou les odeurs désagréables. On
peut également protéger les principes actifs sensibles à la lumière.
Comme toutes les formes pharmaceutiques elle présente aussi quelques inconvénients, une
mise au point assez lente et difficile à contrôler on peut citer par exemple les comprimés qui
ne se débitent pas dans l’estomac qui peuvent même parfois le perforer.
Les matières premières composants le comprimé sont constituées d’un ou de plusieurs
principes actifs et excipients tels que : diluants, liants, désintégrants, agents d’écoulement,
lubrifiants, colorants ou encore aromatisants. Ces matières occupent une place prépondérante
81
dans les formulations pharmaceutiques et doivent présenter des caractéristiques parfaitement
maîtrisées et contrôlées afin de garantir la reproductibilité du médicament.
Ce chapitre vient mettre le point sur le développement du procédé, de la formule en décrivant
les différents étapes du procédé de fabrication d’une forme sèche , les contrôles suivis et
essais réalisés sur cette forme galénique et finalement un suivi et évaluation en détail de toutes
les étapes de fabrication.
4.2 Développement du produit
Les activités de développement du médicament, pour le principe actif, la formule et le
procédé constituent la base sur laquelle les données de validation ultérieures sont construites.
En général, les activités de développement d’un produit peuvent être subdivisées en 3 parties
majeures : le développement de la formule, le développement du procédé de fabrication et
enfin les activités de changement d’échelle.
4.2.1 Développement de la formule :
Le développement de formule fournit les informations de base sur le principe actif, les
excipients et l'impact des matières premières sur le produit. Généralement, ce développement
de formule doit fournir les informations suivantes :
- Caractéristiques des composants de la formule, incluant toutes les informations physiques ou
chimiques de base des principes actifs et des excipients
- Caractéristiques physico-chimiques exigées pour le produit, études de compatibilité principe
actif-excipients, effet de la formule sur la dissolution in vitro.
- Effet des variables de la formule sur la biodisponibilité du produit.
- Spécificité des méthodes analytiques.
- Attributs clés du produit et/ou spécifications.
- Formule optimale
- Développement de procédures de nettoyage et des méthodes analytiques.
Le développement de la formule ne devrait pas être considéré complet jusqu'à ce que tous ces
facteurs qui peuvent significativement influencer la formule aient été étudiés.
82
Cependant des changements mineurs ultérieurs peuvent être acceptables, à condition qu’ils
soient évalués et qu’ils montrent n’avoir aucun effet sur le produit.
Le principe actif
Le principe actif est la molécule qui, dans le médicament, possède un effet thérapeutique, des
propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales. Le principe
actif est utilisé en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques en
exerçant une action pharmaceutique, immunologique ou métabolique. Il est un des
composants essentiels du médicament. Une étude complète de ses propriétés chimiques et
physiques permet de prévoir les incompatibilités du principe actif avec les autres constituants
du médicament et son comportement dans les milieux biologiques. Elles incluent sa solubilité,
son taux de dissolution, la porosité de ses particules et son degré de cristallinité.
Les excipients :
Les excipients sont des matières premières destinées à entrer dans la composition des
préparations pharmaceutiques à un titre différent de celui des principes actifs. Ils
correspondent soit à une entité chimique définie, soit à un mélange plus ou moins complexe,
d’origine synthétique ou naturelle et doivent :
• faciliter l’administration des principes actifs et la présentation du principe actif au
niveau de l’organisme. La recherche pharmaceutique avançant, des progrès ont été
réalisés quant à la découverte des caractéristiques des excipients : fluidité,
compressibilité, pouvoir glissant, pouvoir anti adhérent…
• améliorer l’efficacité du principe actif et éventuellement permettre une libération
modifiée (flash ou retardée). L’utilisation de certains excipients aux caractères bien
définis permet ainsi de régler la vitesse de dissolution du principe actif.
4.2.2 DEVELOPPEMENT DU PROCEDE :
Les activités de développement de procédé commencent typiquement après le
83
Développement de la formule, mais ils peuvent aussi être élaborés simultanément.
Le programme de développement de procédé a pour objectif :
- développer un procédé qui respecte les bonnes pratiques de fabrication ;
- identifier les paramètres clés du procédé qui affectent les attributs du produit ;
- identifier les spécifications en cours de fabrication et les méthodes d’analyse ;
- identifier l'équipement qui peut être exigé ;
- utiliser des méthodes de vérification de nettoyages complètes.
Le développement de procédé peut être divisé dans plusieurs étapes : conception, mise en jeu
des paramètres critiques du procédé, caractérisation et vérification du procédé développé
A. CONCEPTION :
L’étape de conception définie et planifie initialement le procédé, il faut prendre en
considération l’aspect pratique, la réalité de l’opération de fabrication et la capacité du site
industriel pour faciliter le transfert à l’échelle industriel.
Cette étape comporte :
-la préparation des organigrammes ;
-Mise en place des procédures d’expériences ;
-Mise en place des critères ;
-Préparation des plans d’étude et du protocole.
Des documents clés pour la définition technique du procédé sont :
*l’organigramme
*diagramme cause à effet
* la matrice d’influence
Ils ont pour but d’identifier en détails les variables et les réponses nécessaire pour une bonne
planification du programme.
B. Organigramme de fabrication :
Un organigramme de fabrication peut souvent produire une vue globale de la
84
Programmation des activités. Ce diagramme résume les séquences des étapes du procédé, les
équipements spécifiques à utiliser et les contrôles en cours de fabrication à effectuer. La
complexité d’un organigramme sera dépendante de la particularité du produit et du procédé.
L’organigramme fournit une base objective sur laquelle il est possible de développer une liste
détaillée de variables et réponses.
C. Diagramme cause à effet :
Une représentation de la relation qui existe entre un effet et toutes les causes d’un problème.
Il est utile pour faire la liste des causes potentielles de variabilité ou pour faire la liste des
facteurs X reliés à une variable de réponse Y dans la planification d’une expérience.
Méthode : 1-Enoncer le problème, effet (variable de réponse)
2-Faire la liste des causes associées à cet effet dans une session de brainstorming.
3-Penser aux grandes catégories : matériaux, machine, méthodes, procédures,
main-d’œuvre, environnement, système de mesures
4-tracer le diagramme Une flèche centrale pointe vers un effet unique particulier.
Les branches de la flèche centrale mènent à des cases représentant les étapes
spécifiques du procédé.
D. Matrice d’influence :
Une fois les variables et réponses identifiées, il est utile de résumer leurs relations dans un
format d’influence matricielle, comme montré en Tableau précédemment décrit.
Sur la base de la connaissance disponible, chaque variable du procédé est évalué pour son
effet potentiel sur chaque réponse du procédé ou caractéristique du produit. La force de la
relation entre les variables et les réponses peut être indiquée par des notations appropriées,
telles que fort (+++), modéré (++), faible (+) et nul (0) (N/A : Non Applicable).
La construction de la matrice d’influence facilite l’identification de ces variables avec
l’influence la plus grande sur les caractéristiques clés du procédé ou du produit. Ces variables
85
sont potentiellement les plus critiques pour maintenir le contrôle du procédé et devraient être
incluses dans les essais les plus précoces. Certaines d’entre elles devraient continuer à être
investiguées pendant le développement et le changement d’échelle.
4.3 La fabrication
La fabrication industrielle pharmaceutique met en œuvre des machines complexes, des
procédures particulières et un personnel qualifié nombreux. Le bon déroulement de la
fabrication nécessite une logistique rigoureuse permettant d’obtenir des médicaments de
qualité satisfaisante pour le patient. Les étapes de fabrication du médicament sont indiquées
dans le schéma ci-dessous.
En ce qui concerne les comprimés, leur fabrication nécessite la réalisation de plusieurs étapes
appelées opérations unitaires. Le nombre d’opérations unitaires va dépendre entre autres du
type de comprimé à fabriquer, du mode de fabrication et des matières premières utilisées.
Généralement, la fabrication est composée de trois grandes étapes qui sont : le mélange des
poudres de matières premières, la granulation et la compression qui peut être suivie ou non
d’une étape d’enrobage.
Figure 29
86
: schéma de fabrication de comprimés[13][13]
87
4.3.1 Le mélange des poudres :
Le mélange des poudres a lieu juste après la pesée des poudres des matières premières et
s’effectue dans un mélangeur, il existe trois types de mécanismes de mélange :
1- mélange par diffusion : un mécanisme lent dans lequel des particules sont déplacées
puis redistribuées suite à l’initiation d’un choc.
2- mélange par convection : une force extérieure telle qu’une pâle d’agitation permet de
mettre en mouvement un ensemble de particules.
3- mélange par cisaillement : une action mécanique va permettre le mélange grâce à la
création de plans de glissement de couches de particules.
Dans la pratique, il est assez difficile de dissocier ces trois mécanismes. La nature des
particules a une grande influence sur la prépondérance de l’un ou l’autre de ces mécanismes
de même que sur le type de mélangeur utilisé.
La ségrégation, aussi appelée démélange, est le processus inverse du mélange. Ce phénomène
de ségrégation n’est pas souhaitable pour les industriels, car il conduit souvent à des rejets de
lots. Néanmoins, il est possible de l’éviter grâce au procédé de granulation.
4.3.2 La granulation :
La granulation permet la préparation de granulés dont certains peuvent être destinés à la
fabrication de comprimés. De manière générale, la modification de la texture initiale de
poudre permet l’obtention des caractéristiques suivantes :
• Un meilleur écoulement;
• Une meilleure conservation de l’homogénéité;
• Une porosité supérieure qui favorise la dissolution.
Néanmoins, il est important de préciser que les caractéristiques citées ci-dessus dépendent des
matières premières utilisées pour la fabrication du médicament.
La granulation peut s’effectuer selon différents procédés, on parle de granulation par voie
sèche ou par voie humide.
88
4.3.3 La compression :
L’étape finale conduisant à l’obtention de comprimés pharmaceutiques est la compression.
La compression est une technologie qui consiste à transformer une poudre en comprimés par
réduction du volume de lit de poudre en éliminant une partie de l’air interparticulaire. Ceci a
pour conséquence d’augmenter la surface de contact entre les particules et de faciliter les
liaisons interparticulaires. La cohésion du comprimé résultera donc de mécanismes de
liaisons. Il s’agit ici de mécanismes induisant des points solides ou des forces d’attraction
entre les particules du mélange. L’importance de ces mécanismes varie en fonction de la
nature des particules.
La compression de poudres se décline en quatre étapes de procédé de mise en forme par
compression simple en matrice. Plus précisément, on distingue l’étape d’alimentation de la
poudre dans la matrice, l’arasage de cette poudre, la compression et l’éjection du comprimé.
Les paramètres à prendre en considération pour l’étape de compression sont nombreux. Des
paramètres liés aux caractéristiques intrinsèques des particules de la poudre comme leurs
tailles, leurs formes et leurs comportements mécaniques (fragile ou ductile) sont importants.
Les paramètres des procédés tels que la vitesse de compression, la forme des poinçons, et le
temps d'application de la force influent aussi sur les propriétés des comprimés.
4.4 Les contrôles sur les comprimés pharmaceutiques :
Au cours de la fabrication, le contrôle de la qualité de la poudre issue du mélange des
matières premières est très important. Ce contrôle est principalement réalisé par
échantillonnage de la poudre après le mélange et/ou après la granulation.
On distingue :
-les tests qualitatifs, qui consistent à l’observation des caractéristiques
organoleptiques de la poudre, à savoir son apparence, sa couleur ou encore son odeur.
Ce type de contrôle est généralement subjectif puisque le résultat de l’analyse dépend
de l’opérateur l’effectuant.
89
- Les tests quantitatifs sont en plus faible nombre et requièrent l’utilisation d’outils
analytiques. Il est possible de réaliser des tests pour déterminer l’humidité des
poudres.
Un des défis liés aux tests quantitatifs concerne l’échantillonnage de la poudre dans le
mélangeur. Des sondes voleuses sont généralement utilisées pour cette étape.
Elles sont introduites dans la poudre à différentes positions et les particules de poudres s’y
infiltrent par gravité. Des particules de tailles et densités différentes n’ont donc pas les mêmes
probabilités de s’écouler dans les cavités de la sonde. Pour cette raison, cette technique
d’échantillonnage peut perturber le mélange et affecter la qualité finale du lot.
De plus, l’utilisation de ces sondes voleuses enfreint les deux règles d’or de l’échantillonnage
des poudres d’Allen qui sont (Allen, 1981):
• une poudre ne doit être échantillonnée qu’en mouvement,
• un échantillon doit être pris sur l’intégralité d’une ligne du procédé pendant un
moment déterminé.
En effet, pour des raisons de santé et de sécurité, ces sondes ne peuvent être utilisées qu’en
cas d’arrêt de l’équipement. Par ailleurs, ce type d’échantillonnage rend impossible toute
caractérisation représentative de l’ensemble des régions de l’équipement contenant la poudre.
Ainsi, en raison des différents défis occasionnés par l’échantillonnage de poudre, les tests sont
généralement réalisés sur le produit fini. Peu d’informations sont finalement recueillies en
cours de fabrication des comprimés. Par conséquent, un mélange peut être inadéquat et cela
ne sera identifié qu’au moment des tests dans les laboratoires de contrôle qualité. Ces lots
défectueux peuvent rarement être retravaillés. Ils sont généralement détruits, ce qui provoque
une perte significative de temps et d’argent.
• la réalisation d’analyses physico-chimiques et microbiologiques.
Ces tests sont décrits dans les différentes pharmacopées, néanmoins, une explication succincte
de chacun de ces tests est donnée dans les paragraphes suivants :
90
a. Vérification de la quantité en principe actif
La vérification de la quantité en principe actif d’un comprimé est l’un des tests les plus
importants avant la libération des lots. Les étapes de ce test réalisé en laboratoire de contrôle
qualité sont :
1. Préparation de l’échantillon ;
2. Analyse de l’échantillon grâce à une technique analytique (en général spectroscopie
ultraviolet-visible ou chromatographie liquide haute performance). Si la quantité est en dehors
des spécifications, une investigation est réalisée.
b. Uniformité de teneur et de masse
Le contrôle de la répartition dans les comprimés a pour but de s’assurer qu’au cours de la
fabrication, la répartition du mélange initial en unités de prise a été suffisamment précise. Ce
contrôle définit ainsi le degré d’uniformité des comprimés. On distingue deux méthodes :
l’uniformité de teneur et la variation de masse.
c. Dimensions
La vérification de l’épaisseur ou du diamètre du comprimé n’est pas un test usuel de routine,
mais est plutôt un test de développement pharmaceutique. Néanmoins, la vérification des
dimensions du comprimé peut être réalisée au moyen d’un micromètre.
d. Résistance à la rupture
La cohésion des poudres est déterminée par des essais de résistance à la rupture. Au cours de
cet essai, les compacts se déforment d’abord de manière réversible puis, au-delà de la limite
d’élasticité, la rupture survient, brutalement ou après déformation plastique progressive.
La résistance à la rupture des comprimés est essentiellement déterminée par des essais de
résistance diamétrale, classiquement réalisés à l’aide d’un duromètre ou entre les deux
plateaux d’une machine de traction/compression, par application d’une force F jusqu’à
rupture du comprimé.
La résistance diamétrale (Rd en MPa) est calculée selon l’équation de Fellet Newton.
91
e. Friabilité
Les comprimés sont placés dans un appareil qui va leur faire subir des collisions et des chutes
pendant un temps déterminé. Les comprimés sont pesés avant et après l’essai. La friabilité est
exprimée en pourcentage de perte de masse par rapport à la masse initiale de comprimés.
f. Temps de désagrégation ou de délitement
Cet essai est destiné à la détermination du temps de désintégration des comprimés dans un
milieu liquide sous agitation. La désintégration est atteinte lorsqu'il n’y a plus de résidu
solide, c'est-à-dire lorsque le résidu n'est constitué que d'une masse molle, ne comportant pas
d'agrégats palpables et non imprégnés par des fragments d'enrobage.
g. Vitesse de dissolution du principe actif
La vitesse de dissolution du principe actif est déterminée par l’essai de dissolution. Cet essai
détermine la plus ou moins grande aptitude des formes galéniques à laisser passer en solution
dans un milieu déterminé, le ou les principes actifs qu’elles contiennent.
Dès l’arrivée des matières premières dans l’usine et à leur passage en production, les poudres
pharmaceutiques subissent différentes transformations engendrant la production de produits
pharmaceutiques et plus particulièrement dans le cadre de ce travail, de comprimés. Comme
nous venons de le voir, les tests en temps réels sur la poudre pharmaceutique en production
sont rares. Les tests de contrôle qualité sont réalisés généralement et majoritairement sur les
comprimés issus de la production. Il y a donc un paradoxe non négligeable à souligner ici,
bien que les informations à acquérir au cours du procédé pharmaceutique soient importantes,
il n’est pratiquement pas possible d’en obtenir en raison des problèmes occasionnés par
l’échantillonnage. Le procédé est alors considéré comme une boîte noire dans laquelle entrent
des matières premières et ressortent des produits finis à contrôler.
A. Contrôles du procédé :
Après avoir détaillé les contrôles de produit en cours de fabrication et celui du produit fini et
loin de la focalisation sur le produit, vient l’étape qui englobe la totalité du procédé ainsi les
92
contrôles du procédé, ça consiste à identifier certaines variables de procédé pour pouvoir les
contrôler :
- Temps de mélange, vitesse de mélangeurs et granulateurs.
- Quantité de solvant ajoutée en granulation
- Temps, température, et débit d’air dans les sécheurs et turbine d’enrobage
- Taille d’ouverture du tamis, alimentation et vitesse de mélange dans les mélangeurs,
- Vitesse et force de compression des presses,
- Vitesse et volume de remplissage des gélules.
Les tests de validation de procédé sont généralement réalisés sur les 3 premiers lots fabriqués
dans l’équipement à l’échelle industrielle. Les essais de revalidation sont réalisés uniquement
si un changement significatif est intervenu. Un changement significatif est un résultat qui
altère les spécifications des intermédiaires de fabrication ou du produit fini, établies pendant
le programme de validation ou un changement de formule, de procédé ou d’équipement.
4.5 Evaluation du procede et selection :
4.5.1 Mélange: l’opération de mélange peut intervenir une ou plusieurs fois pendant la
Fabrication selon le type de formulation de granulation sèche ou humide, et si les matières
sont de propriétés physiques similaires ou pas ce qui peut faciliter le mélange.
Technique de mélange :
-Diffusion, convection, technique pneumatique
-Différente en fonction de la formulation, de l’objectif du procédé et des excipients
additionnés.
Vitesse de mélange :
- intensité (cisaillement), vitesse
Temps de mélange :
-dépendant de la technique de mélange et de la formule des essais devraient être réalisés pour
savoir si les matières sont suffisamment mélangées (pour éviter le risque de démêlage ou de
ségrégation)
93
Capacité /chargement des équipements :
-masse volumique vrac des matières / grains influence la capacité optimale de l’équipement.
Si la masse volumique d’un excipient affecte le mélange final, une spécification de masse
volumique pour cet excipient doit être mise en place.
- sous-charge / surcharge d’un mélangeur peut potentiellement résulter en une inhomogénéité
de répartition du principe actif / excipients
Uniformité de répartition du principe actif :
-échantillons représentatifs prélevés dans le mélange
- taille de l’échantillon égale à 1 à 3 fois la masse d’un comprimé
Uniformité de répartition des excipients :
-en plus de l’uniformité de répartition du principe actif, les excipients doivent également être
uniformément distribués dans le mélange excipients clé : lubrifiant (pour éviter les problèmes
de marbrure, de collage et de désintégration) et colorant (pour avoir une apparence uniforme)
4.5.2 Granulation humide: déterminer le type de technique à utiliser (faible
cisaillement, haut cisaillement, lit fluidisé). Chaque technique produira un grain avec des
propriétés physiques différentes, et demandera des paramètres de contrôle différents.
Les paramètres de granulation humide à considérer pendant le développement et la
validation :
Addition du liant :
- Addition sous forme sèche ou liquide
- Ajout d’un liant sous forme sèche évite le besoin de déterminer une concentration optimale
de la solution de granulation, évite la fabrication d’une solution de granulation séparée, mais
n’est pas adaptée au procédé en lit fluidisé.
94
Concentration du liant
- Concentration optimale du liant doit être déterminée (quantité de liant dans le solvant et
quantité de liant dans la forme solide)
- Si le liant est pulvérisé, la solution liante doit être suffisamment diluée pour supporter la
pulvérisation à travers une buse et suffisamment concentrée pour former des grains sans sur
mouillage des matières
Quantité de solvant de solution liante
- Trop de solvant de granulation entraînera un sur mouillage des matières et prolongera le
temps de séchage
- La quantité de solution liante est directement reliée à la concentration en liant
- Ajuster les modalités de débit de pulvérisation
Temps de mélange :
- déterminer la durée de mélange optimale pour assurer la formation correcte des grains
- grains friables ou incomplets si mélange trop court, propriétés d’écoulement et de
comprimabilité faibles des grains
- grains trop durs, taux de dissolution faible si temps de mélange trop long
-Séchage : le type de technique de séchage (lit fluidisé, micro-ondes…) doit être déterminée et
justifiée. La technique peut être dépendante de quelques facteurs comme la formulation, le
principe actif et les équipements. Le changement de technique de séchage peut affecter les
propriétés des comprimés telles que la résistance, la désagrégation, la dissolution et la
stabilité. La teneur optimale en humidité doit être déterminée : une humidité trop haute peut
résulter en un collage des comprimés aux poinçons et une faible stabilité chimique
(hydrolyse). Une granulation sur-séchée peut résulter en une résistance faible. L’analyse de
teneur en humidité peut être réalisée au moyen de techniques conventionnelles de perte à la
dessiccation, ou avec une technique plus élaborée telle que la spectroscopie infrarouge. Les
paramètres à considérer pendant le séchage.
95
Température d’entrée /de sortie
- Température d’entrée critique pour l’efficacité de séchage, réglée assez élevée pour
maximiser le séchage sans affecter la stabilité physicochimique du produit
- Température de sortie indique le taux d’évaporation
Débit d’air
- Suffisant pour assurer l’élimination de l’humidité
- Si insuffisant, peut prolonger le temps de séchage et affecter la stabilité chimique
Uniformité d’humidité
- Teneur en humidité peut varier en fonction de l’uniformité de chauffage, de la quantité de
grains, d’une fluidisation incomplète du lit d’air
Capacité de l’équipement
- Un chargement élevé nécessitera plus d’humidité à éliminer et affectera le temps de séchage
4.4.3 Calibrage : l’opération de calibrage vise à réduire la taille des grains secs, en faisant
traverser ces derniers à travers une grille d’ouverture de maille définie. La résultante de cette
opération affectera les propriétés telles que l’écoulement, la compressibilité, la désintégration
et la dissolution :
Type de calibrage
- contrôle la distribution granulométrique
Ouverture de maille du calibreur
- l’ouverture de maille sélectionnée affectera la distribution granulométrie finale
96
Vitesse de calibrage
- la vitesse de calibrage influencera la distribution granulométrique (plus la vitesse est élevée,
plus les particules seront fines)
Taux d’alimentation
- dépendant de la capacité du calibreur, taille de maille et vitesse
4.4.4 Compression: étape critique dans la fabrication des comprimés. Les matériaux à
comprimer devront avoir un écoulement adéquat et des propriétés satisfaisantes à la
compression.
Compression
- forme, taille, concavité des outils à définir, selon les propriétés de formulation et les
spécifications commerciales
- pour les comprimés embossés, la position et la profondeur de l’embossage doivent être
examinées pour assurer l’absence de collage à la compression ou de remplissage de
l’embossage par le film de pelliculage
Vitesse de compression
- compressions à plusieurs cadences pour déterminer l’intervalle opératoire adéquat et
l’impact de la cadence sur des résultats
IPC et analytiques
Force de compression / d’éjection
- profil de compression à déterminer pour établir la force optimale de compression pour
obtenir une résistance satisfaisante
97
4.6Enrobage des comprimés
L'enrobage des substances pharmaceutiques à l'état solide sert très souvent comme support de
dosage, soit sur la surface externe des comprimés soit sur les plaquettes ou emballages fournis
avec les capsules en gélatine. L'enrobage est utilisé à de nombreuses fins :
-Il protège le comprimé (ou le contenu de la capsule) des acides stomacaux
-Il protège la paroi stomacale des médicaments agressifs tels que l'aspirine à revêtement
entérique
-Il procure une libération retardée du médicament
-Il aide à conserver la forme du comprimé, idéalement le comprimé devrait libérer
graduellement la substance médicamenteuse et devrait être digéré hors estomac.
-L'enrobage peut être spécialement formulé pour réguler la vitesse de dissolution du
comprimé et l'endroit où les substances médicamenteuses actives doivent être absorbées dans
le corps après leur ingestion.
De nombreux facteurs peuvent influer les propriétés finales des comprimés pharmaceutiques :
-Composition chimique
-Procédé d'enrobage
-Temps de séchage
-Surveillance de l'environnement et du stockage
4.6.1 Conception & contrôle du procédé d'enrobage :
L'enrobage des comprimés est effectué dans un espace contrôlé, à l'intérieur d'un tambour
rotatif perforé. Des déflecteurs angulaires montés sur le tambour et un flux d'air permettent de
mélanger la couche de comprimés. De ce fait, les comprimés sont soulevés et se déplacent des
98
parois du tambour vers le centre, exposant ainsi toutes les surfaces des comprimés à un
enrobage déposé / diffusé en quantité encore plus grande.
Figure 30 : schéma de l’opération d’enrobage[32]
L'enrobage liquide par pulvérisation est ensuite séché sur les comprimés par de l'air chauffé
administré à travers la couche de comprimes depuis un ventilateur. Le débit d'air est régulé
selon la température et le volume pour obtenir des taux de séchage et d'extraction contrôlés, et
maintenir parallèlement la pression du tambour légèrement en négatif par rapport à la pièce,
pour que l'opérateur se trouve dans une atmosphère de process totalement isolée.
Le matériel dédié à l'enrobage des comprimés peut comporter des pistolets pulvérisateurs,
panneaux d'enrobage, panneaux de polissage, réservoirs à solution, mélangeurs et mixeurs,
homogénisateurs, broyeurs, pompes péristaltiques, ventilateurs, enveloppes à vapeur,
tubulures de chauffage et d'évacuation, échelles et filtres. Les procédés d'enrobage des
comprimés peuvent inclure un enrobage en sucre (tous les mélanges d'eau purifiée, dérivés de
99
cellulose, polyvinyl, gommes et sucre) ou une pellicule protectrice (eau purifiée, dérivés de
cellulose).
Le procédé d'enrobage est généralement une tâche effectuée par lot et elle se compose des
phases suivantes :
*Identification des lots et Choix de la formule (enrobage en sucre ou pellicule protectrice)
*Chargement / Préparation (toutes les matières premières doivent être dosées avec précision)
*Précaution
*Pulvérisation (l'application et le laminage sont effectués simultanément)
*Séchage
*Refroidissement
*Déchargement
Un système de contrôle doit de fait permettre une certaine souplesse dans la conduite des
tâches de contrôle. Ces tâches précises et réitérables sont inhérentes à l'environnement du
procédé d'enrobage, et comporte les fonctions suivantes :
-Contrôle précis en boucle, avec programmation des profils de points de consigne
-Système de gestion des formules pour une paramétrisation facile
-Contrôle séquentiel pour les stratégies de contrôle complexes
-Collecte sécurisée des données en ligne à partir du système de recouvrement pour analyse et
preuve
-Afficheur pour opérateur local avec des graphiques explicites et un accès contrôlé aux
paramètres
• Le pelliculage est la technique la plus commune ces dernières années et sera
discutée dans cette section. Les attributs clés à considérer pour le pelliculage
sont :
Propriétés des comprimés
- résistance, taille, embossage
- si attrition, surface rugueuse des comprimés
100
- forme ronde plus facile à pelliculer
- embossage ne doit pas être rempli par le film
Type d’équipement
- conventionnel (turbine pleine)
- turbine perforée
- lit fluidisé
Chargement de la turbine
- si turbine trop large : attrition
- si lit fluidisé : débit d’air suffisant pour fluidiser le lit de comprimés
Vitesse de la turbine
- reliée à la température d’entrée, taux de pulvérisation et débit d’air
Pistolets de pulvérisation
- nombre et type
- distribution continue sur le lit de comprimés
- prévention du colmatage
- emplacement et angle pour couverture adéquate
Taux de pulvérisation
- une pulvérisation trop rapide provoquera un surmouillage (donc collage des comprimés et
possibilité de dissolution de leur surface)
- une pulvérisation trop lente engendrera un phénomène de séchage de la suspension de
pelliculage avant le contact avec les comprimés (donc surface rugueuse et faible efficacité du
pelliculage)
101
Ecoulement des comprimés
- mouvement des comprimés dans la turbine suffisant pour assurer la distribution de la
suspension de pelliculage
- addition de pales peut être nécessaire pour assurer le mouvement
Température et débit d’air
- doivent assurer que la solution pulvérisée atteint la surface des comprimés et est rapidement
séchée
Suspension de pelliculage
- concentration et viscosité
- suspension suffisamment diluée pour être pulvérisée
- concentration détermine la quantité et le volume de suspension à appliquer
- stabilité de la suspension à investiguer pour déterminer sa durée d’utilisation
Masse de pelliculage
- masse minimale et maximale de pelliculage à établir
- quantité suffisante pour assurer une apparence uniforme
- quantité limitée pour éviter le remplissage de l’embossage
Apparence des comprimés
- apparition de craquelures
- phénomène de remplissage de l’embossage par le film de pelliculage
- adhésion du film aux comprimés
- rugosité de surface
- uniformité de couleur
102
4.7 Les gélules :
De nombreuses propriétés et procédés utilisés pour les gélules sont similaires à ceux utilisés
pour les comprimés. Seuls les items spécifiques aux gélules seront décrits.
4.7.1 Composition des gélules :
La composition des gélules est, d’un point de vue global, similaire à celle présentée pour les
comprimés (des différences de formules existent en fonction du rôle des excipients :
Par exemple, l’utilisation de liant n’est pas nécessaire pour la fabrication d’un mélange direct
pour le remplissage de gélules). Le contenant de la gélule (l’enveloppe) et son contenu seront
brièvement décrits :
- le contenant (l’enveloppe) : la présence des ingrédients de l’enveloppe doit être justifiée,
ainsi que leur quantité et leur grade. La sélection de la taille et de la forme doit être
déterminée en fonction de la formulation et de l’équipement utilisé. Le besoin d’identification
de la gélule doit être discuté, en termes de couleur ou d’impression.
La couleur a un rôle important dans l’observance du patient. En l’occurrence, la couleur de la
gélule devrait être définie en fonction de son activité thérapeutique
- le contenu : la compatibilité de l’enveloppe avec le contenu de la gélule doit être établie. La
nature hygroscopique de la formule doit être déterminée : une formule hygroscopique peut
attirer l’eau de l’enveloppe de la gélule, ce qui peut impacter le principe actif (dégradation,
polymorphisme), la formule (diminution du taux de dissolution) et la gélule (fragilité
augmentée).
4.7.2 Evaluation du procédé et sélection :
Le procédé de fabrication du contenu de la gélule est identique à la fabrication des
comprimés. Cela requiert seulement une étape de mélange (tel que pour la compression
directe) ou plusieurs étapes unitaires (tel que pour la granulation humide). Dans les deux cas,
les matières sont ensuite mises en gélule.
4.7.3 Mise en gélule :
La mise en gélule est une étape critique dans la production de gélules. Le mélange (dans le
cas d’un mélange direct) ou les grains (dans le cas d’une granulation humide) devront
posséder des propriétés d’écoulement et des masses volumiques satisfaisantes.
103
Elles doivent également être compressibles et adaptées pour la mise en gélule. Cependant
elles doivent aussi être facilement désagglomérées pour ne pas affecter la dissolution. Les
facteurs à considérer pendant la mise en gélule sont :
Type de mise en gélule : -technique à déterminer et à justifier
Vitesse de mise en gélule :-les formules devraient être mises en gélule selon plusieurs
cadences, pour déterminer l’intervalle opératoire adéquat et l’impact de la cadence sur des
résultats IPC et analytiques, en déterminant la masse des capsules, l’adéquation de
l’écoulement du mélange sera déterminée
Conclusion :
Les différents contrôles, essais et évaluation détaillées conçus pour les comprimés pendant et
après la fabrication ont joué un rôle primordial pour avoir un produit de qualité bien sécurisé.
Ainsi la validation de procédé de fabrication a pu remplacer le manque existant auparavant
dans la fabrication des comprimés qui nécessitent de plus en plus un travail rigoureux et
minutieux afin de répondre aux exigences réglementaires légales et de qualité.
104
CONCLUSION GENERALE :
Au travers cette thèse, la validation du procédé de fabrication s’est montrée très utile et
efficace dans la détection précoce et l’assurance de qualité, vue que cette dernière
accompagne le médicament depuis sa conception et jusqu'à sa commercialisation.
Les tendances réglementaires ont évolué autant en quantité qu’en qualité en définissant les
mesures nécessaires d’élaboration d’une méthode de validation complète, efficace et
efficiente. Ainsi le produit pharmaceutique sera de meilleure qualité et sécurité, les autorités
de santé ensuite ont pu évoluer vers une harmonisation mondiale contrôlant la qualité
pharmaceutique et aidant les industriels du domaine à perfectionner leurs produits d’une
manière plus aisés qu’auparavant.
Les définitions des différentes validations du procédé de fabrication cités dans les références
ont également montré avec exactitude l’horaire de l’évaluation précise de l’efficacité et la
sécurité du produit afin d’obtenir le produit de qualité désiré.
Et puisque le produit est en changement permanant pendant ses étapes de vie les autorités de
santé ont exigé une documentation détaillé informatif de la totalité des états du produits
pendant et après sa fabrication, ainsi la validation du procédé a englobé même les étapes
analytiques la validation des équipement et des procédés de nettoyage afin de définir des
bases extrêmement réglementés et assurés la qualité du médicament .
Ce travail a montré que l’amélioration des approches de validation en introduisant le
CONTINUOUS PROCESS VERFICATION a donné un saut très haut de la vision plutôt
scientifique de la validation tant désiré parla FDA et l’EMA , les industriels du médicament
ont pu récolter les fruits de cette nouvelle approche en bénéficiant d’une réduction des couts
de production, des problématiques de procédés et même une flexibilité réglementaire .
Dernièrement la validation prospective de procédé de fabrication des formes sèches orales a
été un exemple concret de cette validation montrant les principaux évaluation et essais sur les
différents étapes du procédé de fabrication sécurisant minutieusement le procédé à chaque
105
étape de sa vie en contrôlant en détail toutes les variables suspectées d’obtenir des
modifications de la qualité du produit.
La validation a permis quant à elle avec les différents contrôles et évaluation de sécuriser tout
le procédé afin d’assurer que le médicament respectera des normes pharmaceutiques
concernant l'identité, le dosage, la qualité, la pureté, la stabilité, la sécurité et l'efficacité.
106
RESUME
TITRE : LES APPROCHES DE VALIDATION DE PROCEDES DE FABRICATION ET LEURS APPLICATIONS SUR LES FORMES SECHES ORALES.
AUTEUR : Yacine UAKASS
MOTS CLES : Les approches de validation de procédé de formation, validation,
vérification en continu du procédé, quality by design
La nécessité fondamentale pour l'accès aux médicaments fiables et sans danger constitue un
droit inaliénable de tout citoyen. C’est partant de ce principe que l’OMS a fait de la qualité, la
sécurité et l’efficacité des médicaments le fondement de sa stratégie thérapeutique. Or, le
médicament est un produit d’une rare complexité, qui pour être bénéfique au patient, exige
dans sa conception, sa fabrication, sa manipulation et son usage des précautions extrêmement
rigoureuses. Ainsi, la politique des agences réglementaires régissant ce domaine a pu évoluer
d’une manière exponentielle avec l’accroissement du besoin, les autorités mondiales de santé
ont et depuis 1962 exigé certaines normes et mesures afin de sécuriser au maximum ce
secteur. C’est dans ce contexte que la validation de procédé de fabrication a été introduite,
afin de maitriser, démontrer et documenter qu'un médicament peut être fabriqué de façon
fiable et répétitive par des procédés déterminés.
Dans cette thèse, la première partie a évoqué succinctement le contexte historique et
réglementaire de la validation et les différents changements et améliorations apportés aux
organismes de santé Européens, Américains, et mondiales (ICH…). Ainsi a décrit les
définitions des différents types de validations existants (Prospective, rétrospective,
concomitante..), et énuméré les documents nécessaire d’établir une validation complète du
procédé. La nouvelle approche de validation de procédé de fabrication « LA
VERIFICATION EN CONTINUE DES PROCEDES », selon les directives de la FDA, BPF
et ICH (surtout ICH Q8), a montré une amélioration nette face à « l’approche traditionnelle ».
Un exemple du procédé de fabrication d’une forme sèche est décrit afin de montrer les
différents suivis et évaluations du procédé pendant et en fin de fabrication, et leurs effets sur
le produit final commercialisé.
La validation de procédé a certainement pu d’abord sécuriser l’industrie pharmaceutique
avant le produit et a donné une nouvelle vision plus claire sur le médicament.
107
ABSTRACT
Title : the approaches of Validation of manufacturing process and their Applications on
oral dry forms
Autor : Yacine UAKASS
Key words : Approaches of validation of manufacturing process, quality by design,
verification continuous process.
In recent decades the need of the drug has continued to rise, certainly very profitable change
to the pharmaceutical initiated a challenge of quality and safety of products made by these
organisms, given the important social and economic context of health products. Hence,
regulation organisms governing this sector have evolved exponentially with increasing needs .
Since 1962, Global health authorities have required certain standards and measures to control
and monitor the most of the quality required for such health products. The validation of
manufacturing process defined as the complete expression of a sequence of activities designed
to demonstrate and document that a drug can be manufactured reliably and repeatedly based
on methods with appropriate quality for their use was born with the tragic effects of
thalidomide.
In this thesis we discussed the historical and legal context of validation and various changes
and improvements of European health organizations, Americans and global (ICH ...). Besides,
we quoted the definitions of different types of existing validations (Prospective, retrospective
concomitant ..), and list of the various documents necessary to establish a complete process
validation .The different approaches to validation as required by the FDA, GMP and ICH
(especially Q8) showing the improvement of the new approach "VERIFICATION
CONTINUOUS PROCESS" vis-à-vis to the "traditional approach ."
An example of the manufacturing process of a dry form is described in order to show the
different monitoring and evaluations of the process during and after manufacture, and their
effect on the final product sold .
The validation process has certainly been able to secure the pharmaceutical industry process
before securing the product and gave a new clearer vision on the drug.
108
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109
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.
1-
Serment de Galien
Je jure en présence des maîtres de cette faculté :
- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon
art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à
leur renseignement.
- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la
santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers le malade et sa dignité humain.
- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation
en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du
désintéressement.
- De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été
confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de
ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et
favoriser les actes criminels.
- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais
à mes engagements.
Serment de Galien
Je jure en présence des maîtres de cette faculté :
- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon
art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à
leur renseignement.
- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la
santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers le malade et sa dignité humain.
- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation
en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du
désintéressement.
- De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été
confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de
ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et
favoriser les actes criminels.
- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais شهيد واهللا على ما أقول
Serment de Galien
Je jure en présence des maîtres de cette faculté :
- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement.
- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humain.
- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à législation en vigueur aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.
- De ne pas dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.
أن أراقب اهللا في مهنتي -
أن أبجل أساتذتي الذين تعلمت على أيديهم مبادئ مهنتي - .وأعترف لهم بالجميل وأبقى دوما وفيا لتعاليمهم
فيه صالحالصحة أن أزاول مهنتي بوازع من ضميري لما -العمومية، وأن ال أقصر أبدا في مسؤوليتي وواجباتي تجاه
.المريض وكرامته اإلنسانية
أن ألتزم أثناء ممارستي للصيدلة بالقوانين المعمول بها وبأدب - .السلوك والشرف، وكذا باالستقامة والترفع
أن ال أفشي األسرار التي قد تعهد إلى أو التي قد أطلع عليها -القيام بمهامي، وأن ال أوافق على استعمال معلوماتي أثناء
.إلفساد األخالق أو تشجيع األعمال اإلجرامية
من ألحضى بتقدير الناس إن أنا تقيدت بعهودي، أو أحتقر - .طرف زمالئي إن أنا لم أف بالتزاماتي
واهللا على ما أقول شهيد
���� ��� ا����ط- ا���� ������ط وا����� ا��� آ���
132: أ� و�� ر�2016 :��ـ�
مقاربات صحة عملية التصنيع وتطبيقاتها
.على األشكال الجافة
:أطروحة ����م����و���������..........................................� �
من طرف وقاص محمد ياسين :السيد
بفاس 1991-08- 28في المزداد
������ـ�ـ�ـ� �ـ�ـ�دة ا�ـ�آــرا� �ــ� ا� ، ا� ���ر��ت :األساسيةالكلمات �������� ����� ����� ا����، ��دة ا ����ا
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