Programme d’Actions Intégrées de Recherche en cancérologie pédiatrique

(PAIR Pédiatrie)

Maison de la Chimie - 13 avril 2016

PAIR Pédiatrie

Groupe de Travail Immunothérapie:

Aurelien Marabelle (IGR Villejuif)

Jean-Hugues Dalle (Hôpital Robert Debré Paris)

Christophe Caux (CRCL Lyon)

Jean Michon (Institut Curie Paris)

Emanuela Romano (Institut Curie Paris)

Bertrand Nadel (CIML Marseille)

L’ Immunothérapie pédiatrique

o L’immunothérapie (IT) est depuis peu une révolution thérapeutique en cancérologie adulte. L’IT entraîne des réponses durables et des gains en survie globale chez l’adulte.

o Mais bases biologiques des répondeurs vs. non-répondeurs encore mal comprises & toxicités « auto-immunes » nouvelles en oncologie

o Enjeux chez l’adulte: Identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse ou de toxicité Comprendre l’immunologie spécifique des différents sous-types de patients

o Cependant chez l’enfant:

• spécificités immunitaires et développementales chez l’enfant/AJA

• spécificités tumorales avec des histologies très différentes de chez l’adulte (taux de mutation, type d’infiltrats immuns intra-tumoraux,…)

Quelle IT pour quel sous-type avec maitrise de la toxicité ?

L’ Immunothérapie pédiatrique

ROLE ET ENJEUX DU PAIR PÉDIATRIE:

1. Favoriser continuum cognitif/préclinique/clinique et stimuler transdisciplinarité

2. Favoriser/intégrer la structuration des cohortes, des collections d’échantillons (et leur caractérisation (épi)génomique et cellulaire), et des outils expérimentaux (modèles ex vivo, in vivo) afin de générer et mettre à disposition des moyens concrets de réalisation expérimentale et thérapeutique

3. Attirer les compétences des développeurs/modélisateurs cognitifs (de bispécifiques, de CAR T-cells, virus oncolytiques etc..) et les experts en IT adulte vers la spécificité pédiatrique, en ouvrant soutenant et stimulant un champ d’investigation de « niche » très prometteur dans l’une des thématiques les plus compétitives au niveau mondial à l’heure actuelle qu’est l’IT

4. Aider à développer de façon innovante et proactive l’IT pédiatrique, forte de ses différences et spécificités, plutôt qu’une posture « attentiste » se basant sur les résultats/succès de l’IT adulte pour les translater (parfois sans succès) chez l’enfant

1. Mieux comprendre le microenvironnement tumoral des cancers pédiatriques et ses mécanismes immunosuppressifs

2. Identifier de nouvelles cibles d’IT et bâtir le rationnel préclinique pour de nouvelles combinaisons et stratégies thérapeutiques

3. Développer de solides études ancillaires d’immunomonitoring adossées aux futurs essais cliniques d’IT pédiatriques

Challenges pour une immunothérapie efficace en oncologie pédiatrique

Challenges pour une immunothérapie efficace en oncologie pédiatrique

1. Mieux comprendre le microenvironnement tumoral des cancers pédiatriques et ses mécanismes immunosuppressifs

- Contexture immunitaire reste largement inconnue et incomprise

- Très peu d’informations sont disponibles concernant les mécanismes d’évasion immunitaire, et en particulier l’expression des « Immune Checkpoints» n’est pas/peu documentée

Freins majeurs actuels, conditions de réalisation, rôle du PAIR

- Rareté des tumeurs pédiatriques Sur la base des réseaux existants, favoriser constitution/accès à des collections d’échantillons annotées cliniquement, dont issues de cohortes protocolaires homogènes (voir groupe 7: essais précoces?)

- Favoriser l’accès à des prélèvements sanguins & tumoraux frais/congelés/fixés d’enfants pour des explorations biologiques/immunologiques

- Aider à la constitution de cohortes contrôle (enfants/AJA sains) appareillées en âge, pour la définition des paramètres immunitaires de référence

Objectif 1: mieux comprendre le micro-environnement tumoral des cancers pédiatriques et ses mécanismes immunosuppressifs

Les projets viseront à: - Caractériser la contexture immune des tumeurs pédiatriques et son impact diagnostique et

pronostiqueo Analyse des infiltrats immunitaires au diagnostic et à la rechute dans les formes de bon et de mauvais

pronostic par des techniques avancées/standardisées o Analyse/décryptage de l’expression des immune checkpoints et des cibles d’IT au sens largeo Analyse comparative de la contexture immune entre sous-types tumoraux pédiatriques et entre âge

adulte et pédiatrique pour les histologies tumorales communes

- Identifier les mécanismes fonctionnels d’immunosuppression et d’évasion immunitaireo Analyse fonctionnelle de la réponse immune chez l’enfant, en précisant l’impact des tumeurs à la fois

sur la modulation de la réponse adaptative et de l’immunité innée o Analyse de l’impact de la tumeur sur les paramètres immunitaires dans le sango Analyse des propriétés immunologiques spécifiques vis-à-vis des différents cancerso Analyse comparative des propriétés immunologiques spécifiques vis-à-vis de la situation chez l’adulte

Challenges pour une immunothérapie efficace en oncologie pédiatrique

2. Identifier de nouvelles cibles et stratégies d’IT et bâtir le rationnel préclinique pour de nouvelles combinaisons thérapeutiques

- L’identification des molécules et voies impliquées dans l’immunosuppression intra-tumorale pédiatrique proposer de nouvelles cibles thérapeutiques

- La validation préclinique de ce ciblage thérapeutique fournira le rationnel pour un développement pédiatrique dédié

Freins majeurs actuels et rôle du PAIR

- Manque de modèles précliniques « immunocompétents » adéquats (en relation avec l’action#4: modèles)

o Méthode de culture ex vivo (3D, co-culture)

o Mise en place de modèles murins de tumeurs pédiatriques immunocompétents permettant de construire un rationnel préclinique adéquat de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouvelles combinaisons (modèles syngéniques, greffes, PDX et souris humanisée/reconstituées, ..)

o Mise au point de tests fonctionnels sur tumeurs fraîches

Objectif 2: Identifier de nouvelles cibles et stratégies d’IT et bâtir le rationnel préclinique pour de nouvelles combinaisons thérapeutiques

Les projets viseront à: - Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, potentiellement propres aux tumeurs pédiatriques, notamment à

travers l’analyse (épi)génétique des tumeurs de patients (en relation avec l’action#5: (épi)génome)- Documenter l’immunogénicité des tumeurs au niveau fonctionnel- Développement de modèles précliniques « immunocompétents » adéquats (en relation avec le groupe 4)- Développer en modèles précliniques:

o des anticorps thérapeutiques (ADCC, ou ADC) dirigés contre les nouvelles cibles identifiéeo des stratégies innovantes d’IT visant à induire des réponses immunes dans des tumeurs potentiellement

peu immunogènes et qui pourraient être boostées par les anti-immune checkpoint (Reprogrammation du microenvironnement tumoral, virus oncolytiques, TLR-ligands, ciblage du compartiment myéloïde)

o des stratégies combinant IT (ex: immune checkpoint) et radiothérapie (ou traitement physique de la tumeur) ou thérapie ciblée

- Développer des stratégies d’administration et d’immuno-intervention locale pour limiter les risques d’auto-immunité systémique chez les jeunes enfant

Challenges pour une immunothérapie efficace en oncologie pédiatrique

3. Développer de solides études ancillaires d’immunomonitoring adossées aux futurs essais cliniques d’IT pédiatriques

• Initier des essais cliniques d’IT innovants (biology-driven) pour offrir de nouvelles options aux enfants en échec thérapeutique assurer continuum cognitif/clinique avec études ancillaires (réponses anti-tumorales; identification biomarqueurs de réponse; nouvelles cibles thérapeutiques)

• Sur la base des réseaux existants: constitution/exploitation de cohortes associées aux données cliniques; et de cohortes contrôles appareillées en âge (paramètres sanguins); développement de stratégie d’administration

• Maitrise de la toxicité: limiter les risques d’auto-immunité systémique chez les jeunes enfants (immuno-intervention locale; Ingénierie en ACT)

Freins majeurs actuels et rôle du PAIR

- Difficulté de mise en place de programmes d’IT, dont thérapie cellulaire (principe de précaution vs. innovation)

- Pb statut/accessibilité des médicaments de thérapie innovante en préparation ponctuelle (MTIPP) (utilisation hors essai pour des préparations réalisées « à façon » pour des situations individuelles peu reproductibles)?

Objectif 3: Développer de solides études ancillaires d’immuno-monitoring adossées aux futurs essais cliniques d’IT pédiatriques

Les projets viseront à:

- Profiter d’essais cliniques pédiatriques (pas forcément d’IT) ayant des prélèvements tumoraux protocolaires pour explorer la contexture immunitaire des tumeurs pédiatriques

- Identifier les voies immunosuppressives impliquées dans le microenvironnement tumoral pédiatrique par des techniques innovantes (multiplex IHC, RNAseq, nanostring,…)

- Analyser les liens entre:

o stress oncogénique, translocations activatrices, & immunosuppressiono mutations somatiques, néo-épitopes & immunogénicitéo Modifications épigénétiques et surexpressions de carcinogènes embryonnaires

- Mettre au point l’exploration de la contexture immunitaire et du sécrétome des tumeurs pédiatriques issues de biopsies tumorales pré/post thérapeutiques

- Développer le monitoring des réponses T spécifique d’antigènes tumoraux pré/post thérapeutique

- Démontrer que des stratégies thérapeutiques participent à augmenter l’immunogénicité des tumeurs pédiatriques

L’ Immunothérapie pédiatrique

CONCLUSION:

o Discipline « jeune »: beaucoup reste à faire AO reste relativement « ouvert »

o Besoin d’assurer le continuum cognitif/(pre)clinique

o AO s’adosse sur structuration/caractérisation des cohortes, collections et modèles

assurer faisabilité et attractivité de compétences multidisciplinaires

stimuler un champ d’investigation de niche à fort potentiel thérapeutique

o Résultat attendu: aider à développer de façon innovante et proactive l’IT pédiatrique

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