P

IrI

1

rogrès en urologie (2019) 29, 922—928

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

mmunothérapie en urologie : principes etésultats

mmunotherapy in urology: Concept and results

G. Pignota,∗, N. Houedeb

a Service de chirurgie oncologique 2, institut Paoli-Calmettes, 13009 Marseille, Franceb Département d’oncologie médicale, Montpellier université, CHU Caremeau, 30000 Nîmes,France

Disponible sur Internet le 30 aout 2019

RésuméObjectif. — L’objectif de cet article est de faire une mise au point des données actuelles surl’immunothérapie en uro-oncologie.Matériel et méthodes. — Synthèse des données de la littérature récente et des données présen-tées en congrès nationaux et internationaux sur l’immunothérapie dans les cancers urologiques.Résultats. — Les nouvelles immunothérapies agissent en restaurant l’immunité antitumorale, enbloquant les points de rétrocontrôle négatif. Dans les cancers du rein et de la vessie, aux stadesmétastatiques, l’immunothérapie a montré un bénéfice en survie globale en deuxième ligne,et plus récemment en première ligne de traitement pour le rein. Des essais sont actuellementen cours en situation adjuvante et néoadjuvante. Dans le cancer de la prostate, les donnéessont encore préliminaires et peu de patients semblent en bénéficier.Conclusion. — L’immunothérapie a fait ses preuves dans les cancers du rein et de la vessie.L’identification de marqueurs prédictifs devrait nous permettre à l’avenir de mieux sélectionnerles patients potentiellement répondeurs.

© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : gg pignot@yahoo.fr (G. Pignot).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.08.267166-7087/© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Immunothérapie en urologie : principes et résultats 923

SummaryObjective. — The purpose of this article is to update current data on immunotherapy in uro-oncology.Material and methods. — Synthesis of data from recent literature and data presented at nationaland international conferences on immunotherapy in urological cancers.Results. — Current immunotherapies restore the anti-tumor immunity, by blocking immunity-negative feedback checkpoints. In metastatic renal cell carcinoma and bladder carcinoma,immunotherapy has first shown a significant survival benefit in second-line, and more recentlyin first-line for kidney cancer. Trials are currently ongoing in adjuvant and neoadjuvant settings.In prostate cancer, there is little data and immunotherapy seems to benefit a limited subgroupof patients.Conclusion. — Immunotherapy is a key treatment in kidney and bladder cancer. In the future,the identification of predictive markers should allow us to better select patients responding toimmunotherapy.© 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

ilirc«np

R

P

Lmlqc

elciaslvc

pdp

Introduction

La prise en charge du cancer a récemment été transfor-mée grâce à l’immunothérapie. La génération d’une réponseimmunitaire efficace contre le cancer dépend de la recon-naissance des antigènes tumoraux d’une cellule cancéreusepar une cellule T cytotoxique. Les points de contrôle immu-nitaires qui servent normalement à réguler négativementune réponse immunitaire efficace peuvent avoir une activitéexacerbée dans des conditions pathogènes telles que le can-cer. Le micro-environnement tumoral a un rôle majeur danscette réponse et devient la cible privilégiée des nouveauxtraitements. Les immunothérapies basées sur le blocage deces points de contrôle immunitaires ont déjà donné desrésultats prometteurs dans le traitement de plusieurs can-cers, s’intégrant ainsi rapidement à la pratique clinique. Leprofil de toxicité est également intéressant avec une bonnetolérance de cette nouvelle gamme thérapeutique.

Dans les tumeurs malignes génito-urinaires,l’immunothérapie a révolutionné l’approche du carci-nome rénal métastatique et du carcinome urothélialavancé en première et seconde ligne [1—6]. Différentesstratégies d’association d’immunothérapies sont en coursd’évaluation clinique afin d’améliorer encore les résultatsdes traitements. Un autre domaine d’intérêt récent estl’utilisation de l’immunothérapie dans le contexte néoad-juvant (c’est-à-dire avant un traitement curatif pour unemaladie localisée) ou adjuvant (pour réduire le risque derécidive après un traitement local curatif).

L’objectif de cet article est de faire une mise au point desdonnées actuelles sur l’immunothérapie en uro-oncologie.

Matériel et méthodes

C’est article fait la synthèse des données de la littératurerécente et des données présentées en congrès nationaux et

rTli

nternationaux sur l’immunothérapie dans les cancers uro-ogiques (rein, vessie et prostate). Une recherche Pubmedncluant les mots-clés suivants a été réalisée : « immunothe-apy » ; « checkpoints inhibitors » ; « urology » ; « renal cellarcinoma » ; « urothelial carcinoma » ; « bladder cancer » ;

prostate cancer ». Les articles jugés les plus pertinents,otamment les données d’essais cliniques multicentriquesrospectifs randomisés, ont été sélectionnés.

ésultats

rincipe de l’immunothérapie

e principe d’un traitement par immunothérapie est de sti-uler le système immunitaire pour qu’il puisse agir contre

es cellules cancéreuses. Ce concept repose sur l’hypothèseue chaque patient possède intrinsèquement la réponse auancer.

Naturellement, une réponse immunitaire antitumoralexiste déjà à l’état normal (immuno-surveillance), maise cancer fait en sorte de ne pas se trouver dans unontexte de vigilance immune, de telle sorte que le systèmemmunitaire, ne reconnaissant pas la cellule comme étantnormale, se met en tolérance. Les cellules cancéreusesont capables de diminuer l’expression des Ag tumoraux àeur surface et de produire des molécules inhibitrices quiont induire une anergie et/ou une apoptose des lympho-ytes T [7].

Lorsqu’une cellule tumorale est repérée par un lym-hocyte effecteur qui vient la détruire, elle est capablee freiner cette réponse, en exprimant à sa surface unerotéine qu’on appelle PD-L1. PD-L1 va interagir avec son

écepteur PD-1 qui est présent à la surface des lymphocytes, pour exercer un effet inhibiteur. À ce moment-là, la cel-ule cancéreuse va en quelque sorte « éteindre » la réponsemmunitaire qui était en train de s’enclencher. D’autres

924 G. Pignot, N. Houede

F ns l’

mtv

ctcd

H

LatBsm

nsfpLé

teanlr

R

Da

akbnteaqntdtdeecgsddmolarflatnpl

igure 1. Principaux points de contrôle immunitaire impliquer da

olécules sont impliquées dans l’interaction entre le sys-ème immunitaire et le développement tumoral, comme laoie CTLA4/CD80-86 par exemple (Fig. 1).

Les nouvelles immunothérapies ont pour but de bloqueres molécules inhibitrices pour réveiller le système immuni-aire des patients. Une fois la tumeur à nouveau reconnueomme dangereuse, le système immunitaire pourra laétruire [8].

istorique

’immunothérapie est en fait connue depuis de nombreusesnnées en onco-urologie avec l’utilisation du BCG dans lesumeurs de vessie non infiltrant le muscle par exemple. LeCG, souche atténuée du bacille de Calmettes et Guérin,timule l’action de certains lymphocytes (voie Th2) mais sonécanisme d’action exact reste imprécis [9].Dans le cancer du rein métastatique, les anciennes immu-

othérapies utilisées il y a 20 ans avaient une action nonpécifique médiée par les cytokines (interleukine et inter-éron). Leur action était modeste avec moins de 10 % deatients répondeurs et au prix d’une toxicité importante.e mécanisme d’action de ces anciennes immunothérapiestait de stimuler l’immunité antitumorale.

Depuis 5 ans, les nouvelles immunothérapies sont enrain de révolutionner la prise en charge de nos patientsn urologie. Il s’agit essentiellement de molécules de typenticorps, ciblant les points de contrôle immunitaires,otamment la voie PD1-PDL1, avec pour objectif de bloquer’immunosuppression pour restaurer l’immunité antitumo-ale (Fig. 2).

ésultats dans le cancer du rein

ans le cancer du rein métastatique, la prise en chargevant 2015 reposait essentiellement sur les traitements

qder

anergie des lymphocytes T.

nti-angiogéniques, notamment des inhibiteurs de tyrosineinase (sunitinib, pazopanib, sorafenib, axitinib) et des inhi-iteurs de la voie mTOR (everolimus, temsirolimus). Lesouvelles immunothérapies, ciblant la voie PD1-PDL1, ontout d’abord révolutionné la prise en charge des patientsn deuxième ligne (après une première ligne à base d’anti-ngiogéniques), avec l’essai de phase III CheckMate 025,ui a montré un bénéfice en survie globale de 5 mois duivolumab, traitement anti-PD1 (versus l’everolimus, trai-ement standard jusqu’alors) [1]. Plus récemment, l’essaie phase III CheckMate 214 a montré un bénéfice significa-if en survie globale en première ligne métastatique d’uneouble immunothérapie associant le nivolumab (anti-PD1)t l’ipilimumab (anti-CTLA4) (versus le sunitinib, standardn première ligne) [2]. Ce bénéfice semble cependantoncerner certains sous-groupes de patients, notamment lesroupes de pronostic intermédiaire ou mauvais (le sunitinibemblant garder un avantage dans le sous-groupe de patientse bon pronostic) ou patients présentant une sur-expressione PD-L1. Il semble important de pouvoir identifier desarqueurs prédictifs de la réponse au traitement pour

rienter la stratégie thérapeutique. Enfin, plus récemment,es combinaisons thérapeutiques associant une moléculenti-angiogénique et une immunothérapie ont montré desésultats encore plus prometteurs. Il existe un rationnelort à l’association des thérapies ciblant la voie du VEGF et’immunothérapie, notamment dans le cancer du rein. Lesnti-angiogéniques pourraient inhiber l’expression de cer-ains inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ainsi,otamment, l’essai de phase III Keynote 426, associant leembrolizumab et l’axitinib a montré une amélioration dea survie globale en première ligne (versus sunitinib) quelue soit le groupe pronostique et quel que soit l’expression

e PD-L1 [10]. Ces nouvelles immunothérapies sont doncfficaces en première ligne de traitement du cancer duein métastatique et constituent désormais le nouveau

Immunothérapie en urologie : principes et résultats 925

Figure 2. Mécanismes d’action des immunothérapies.

Tableau 1 Traitements de première ligne dans le cancer du rein métastatique.

Molécules (essaiclinique)

Survie sansprogression

Survie globale Taux deréponsecomplète (%)

Groupesbénéficiaires

Toxicités

Sunitinib SSPmédiane = 8,3 mois

SGmédiane = 18—26 mois

1—2 Bon pronostic ++

Nivolumab +ipilimumab(CheckMate 214)

SSPmédiane = 11,6 mois(vs 8,4 moissunitinib) (p = 0,03)

SG à 18 mois = 75 %(vs 60 % sunitinib)SG médiane = nonatteinte (vs26 mois) (p < 0,001)

9 Pronosticintermédiaireou mauvais

++++

Pembrolizumab +axitinib(Keynote-426)

SSPmédiane = 15,1 mois(vs 11,1 moissunitinib)(p < 0,001)

SG à12 mois = 89,9 % (vs78,3 % sunitinib)(p < 0,0001)SG médiane = nonatteinte dans les2 bras

6 Tous groupes ++

Avelumab +axitinib (JavelinRenal 101)

SSPmédiane = 13,8 mois(vs 8,4 moissunitinib)

Données nonmatures

3 Tous groupes ++

tfi(dcc

(p < 0,001)

standard de prise en charge de ces patients métastatiques(Tableau 1).

Il est à noter que 5 à 10 % des patients peuvent êtreen réponse complète, c’est-à-dire avec une régression del’ensemble des lésions métastatiques initialement décrites.Enfin, l’immunothérapie peut donner des réponses prolon-gées, même après l’arrêt du traitement, soulignant le rôle

relais du système immunitaire et laissant espérer des rémis-sions à long terme chez certains patients.

le

Parallèlement à ces données d’efficacité, leur profil deolérance est correct avec des effets secondaires spéci-ques qui nécessitent une bonne connaissance du traitementnotamment diarrhées, hypothyroïdie, prurit, perturbationses enzymes hépatiques). Ils existent cependant quelquesontre-indications ; l’immunothérapie est contre-indiquéehez les patients atteints de maladies auto-immunes car, en

evant les mécanismes d’inhibition du système immunitaire,lle risquerait de causer des poussées de ces maladies.

926 G. Pignot, N. Houede

Tableau 2 Traitements évalués en deuxième ligne dans le cancer de la vessie métastatique.

Molécules (essaiscliniques)

Mécanismed’action

Phase Survie globale Taux de réponseobjective (%)

Pembrolizumab(KEYNOTE-045)

Anti-PD-1 III 10,3 mois (vs7,4 mois chimio)(p = 0,002)

21,1

Atézolizumab(IMvigor 211)

Anti-PD-L1 III 8,6 mois (vs8,0 mois chimio)(p = NS)

16

Nivolumab(CheckMate 275)

Anti-PD-1 II 8,7 mois 19,6

Durvalumab(NCT01693562)

Anti-PD-L1 I/II NA 17,8

Avelumab(NCT01772004)

Anti-PD-L1 Ib 13,7 mois 18,2

NA : non adapté ; NS : non significatif.

vpacd

R

Lésd

dmgl

edLsmqcqtn

épps

lccucv

dapplaipvCpm

cthfesh

R

Lpdptn

L

Lgamf

Fort de ces résultats au stade métastatique, de nou-eaux essais prospectifs sont en cours pour évaluer l’intérêtotentiel de ces nouvelles immunothérapies en situationdjuvante après néphrectomie chez les patients ayant unancer du rein localisé, mais considérés comme à haut risquee récidive.

ésultats dans le cancer de la vessie

a prise en charge des cancers de la vessie n’a que peuvolué depuis 20 ans, avec une survie globale au stade méta-tatique qui ne s’est pas améliorée (survie globale médianee l’ordre de 12 mois, survie à 5 ans : 5 à 10 %).

L’immunothérapie semblait d’emblée très intéressanteans les tumeurs de vessie en raison de leur forte chargeutationnelle. Les protéines mutées représentent des anti-

ènes potentiels exprimés à la surface cellulaire, cibles poura reconnaissance immunitaire.

Les premières études réalisées ont concerné des patientsn situation de deuxième ligne métastatique après échec’une première ligne à base de sels de platine (Tableau 2).’immunothérapie (pembrolizumab) a montré un bénéficeignificatif en survie globale de l’ordre de 3 mois versus chi-iothérapie de deuxième ligne (taxanes ou vinflunine), sansue ces données n’aient suffit à convaincre les autoritéshargées du remboursement des molécules [5]. Ainsi, bienue recommandée par les différentes sociétés savantes, ceraitement n’est actuellement toujours pas disponible pouros patients en France.

En première ligne métastatique, chez des patients nonligibles à une chimiothérapie à base de sels de platine, leembrolizumab a également montré un bénéfice chez lesatients présentant une sur-expression de PD-L1 (selon lecore CPS) [11].

Enfin, plus récemment, l’immunothérapie a été éva-ué en situation néoadjuvante chez des patients ayant unancer de la vessie infiltrant localisé, non métastatique,

hez qui une cystectomie était envisagée. Évaluée dansn premier temps chez des patients non éligibles à lahimiothérapie néoadjuvante, l’immunothérapie néoadju-ante (atezolizumab dans l’essai Abacus, pembrolizumab

vdpd

ans l’essai Pure-01) a montré des résultats prometteursvec 30 à 40 % de réponse pathologique complète (stadeT0 sur pièce de cystectomie) [12]. Ces taux de réponseathologique complète sont proches de ceux obtenus aveca chimiothérapie néoadjuvante actuellement utilisée, maisvec une toxicité probablement moindre de ces nouvellesmmunothérapies qui peuvent notamment être proposéesour les patients non éligibles à la chimiothérapie néoadju-ante (insuffisance rénale, état général altéré. . .) (Fig. 3).es résultats méritent d’être confirmés par des études dehase III et comparés à ceux de la chimiothérapie dans cetteême indication.Enfin, l’immunothérapie arrive à des stades plus pré-

oces de la maladie, avec plusieurs essais en cours dans lesumeurs de vessie non infiltrant le muscle, notamment àaut risque ou réfractaires au BCG. C’est le cas de l’essairancais ALBAN, actuellement en cours, qui compare le BCGn association à l’atezolizumab pour une durée de 1 an ver-us BCG seule pour des tumeurs de vessie non infiltrantes àaut risque (pT1 et/ou haut grade ± Cis).

ésultats dans le cancer de la prostate

es résultats sont pour l’instant mitigés dans le cancer de larostate. Les patients présentant des altérations des gènese réparation de l’ADN pourraient être de bons candidatsour l’immunothérapie, peut-être en association avec cer-ains inhibiteurs spécifiques (inhibiteurs de PARP), mais nouse disposons pas de données suffisantes à l’heure actuelle.

’immunothérapie en pratique

’arrivée de ces molécules dans la prise en charge d’unrand nombre de cancer modifie l’organisation des soins enmbulatoires, avec la chronicisation de la maladie, une aug-entation des patients à accueillir en hôpital de jour, à la

ois lié à la durée des traitements, qui peuvent être poursui-

is de nombreux mois voir des années, et par l’augmentationu nombre de patients, qui étaient antérieurement traitésar des thérapies orales, comme dans le cadre du canceru rein. Les patients viennent pour une durée de perfusion

Immunothérapie en urologie : principes et résultats 927

ités (

tdasrt

daédtmami

C

Llqlamdmdec

D

Figure 3. Taux de réponse pathologique complète (pT0) et toxictomie.

qui va de 30 à 90 minutes, toutes les 2, 3 ou 4 semaines. Sices traitements sont globalement plus confortables et moinstoxiques que les autres traitements anticancéreux, les effetssecondaires potentiels peuvent arriver à tout moment. Lasévérité des effets secondaires est monitorée selon la classi-fication internationale du National Cancer Institut (NCI) qui aété adaptée aux effets de l’immunothérapie (CTCAE version5.0). Globalement lorsque l’effet secondaire est modéréil est scoré de grade 1, quand il nécessite une prise encharge il s’agit d’un grade 2, lorsqu’il est sévère et néces-site une hospitalisation et/ou l’arrêt de l’immunothérapie,il s’agit d’un grade 3 et lorsque la vie du patient est enjeu il s’agit d’un grade 4. Les effets secondaires peuventêtre de différentes origines : par syndrome de relargagedes cytokines ou par inflammation non contrôlée [13]. Leseffets secondaires de grade 3 ou 4 arrivent dans 10 à20 % des cas, selon les molécules. Les plus fréquents sontles rashs cutanés qui peuvent arriver de facon précoce,les colites, les perturbations neuroendocrines avec dys-thyroïdie et hypophysite, les hépatites, les pneumopathiesinterstitielles et les toxicités rénales [14]. Ces évènements,différents de ce qui était répertorié avec les chimiothéra-pies ou les thérapies ciblées, nécessitent une surveillanceclinique et biologique régulière et adaptée. Les centres desoins ont dû s’adapter et notamment organiser la mise enplace d’interactions transdisciplinaires pour la gestion deces effets secondaires.

Discussion et perspectives

Si l’immunothérapie a déjà largement fait ses preuves enuro-oncologie, notamment dans le cancer du rein et de lavessie, il reste plusieurs points en suspens. Le mécanisme

exact d’action de ces molécules n’est pas parfaitementconnu et les cascades d’évènements immunitaires sont pro-bablement beaucoup plus complexes qu’on ne l’imagine.Les cinétiques de réponse au traitement peuvent être

Gt

grade 3/4) des différentes stratégies néoadjuvantes avant cystec-

rès variables avec des réponses immédiates ou différées,es pseudo-progressions, et des réponses prolongées mêmeprès l’arrêt du traitement. De nombreuses questions sub-istent, notamment concernant la séquence optimale parapport aux autres traitements et l’intérêt des associa-ions.

Enfin et surtout, il semble indispensable d’identifieres biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement,fin de permettre une meilleure sélection des patientsligibles à l’immunothérapie (« répondeurs ») et d’éviter’administrer ces traitements coûteux et potentiellementoxiques aux non répondeurs, selon le concept de phar-acogénomique [15]. De nombreuses études cherchent

ctuellement à identifier des profils tumoraux et desarqueurs prédictifs afin d’optimiser l’administration des

mmunothérapies.

onclusion

es nouvelles immunothérapies agissent en restorant’immunité, par le blocage des points de contrôle telue l’axe PD1-PDL1. Elles ont montré un intérêt danses cancers du rein et de la vessie, en permettant unemélioration significative de la survie globale aux stadesétastatiques. Des essais sont actuellement en cours àes stades plus précoces de la maladie. L’identification dearqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie estésormais indispensable pour optimiser la prise en charget guider la prescription rationalisée de ces nouvelles molé-ules.

éclaration de liens d’intérêts

P : Janssen, Ipsen, Roche, Takeda, MSD, Pfizer, BMS, Novar-is.

NH : Pierre Fabre, MSD, Astra Zeneca, Roche, BMS, Pfizer.

9

R

[

[

[

[

[

28

éférences

[1] Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, CheckMate 025 Investi-gators, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renalcell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803—13.

[2] Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, CheckMate 214Investigators, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus suni-tinib in advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med2018;378(14):1277—90.

[3] Powles T, Eder JP, Fine GD, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treat-ment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer.Nature 2014;515(7528):558—62.

[4] Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezo-lizumab in patients with locally advanced and metastaticurothelial carcinoma who have progressed following treatmentwith platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre,phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909—20.

[5] Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, KEYNOTE-045 Investi-gators, et al. Pembrolizumab as second-line therapy foradvanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376(11):1015—26.

[6] Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, IMvigor210 Study Group,et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastaticurothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial.

Lancet 2017;389(10064):67—76.

[7] Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancerimmunoediting: from immunosurveillance to tumor escape.Nat Immunol 2002;3(11):991—8.

[

G. Pignot, N. Houede

[8] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancerimmunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12(4):252—64.

[9] Sharma P, Old LJ, Allison JP. Immunotherapeutic strategies forhigh-risk bladder cancer. Semin Oncol 2007;34:165—72.

10] Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinibversus sunitinib for advanced renal cell carcinoma. N Engl JMed 2019;380(12):1116—27.

11] Balar AV, Castellano D, O’Donnell PH, et al. First-line pembro-lizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advancedand unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol2017;18(11):1483—92.

12] Necchi A, Anichini A, Raggi D, et al. Pembrolizumab as neoad-juvant therapy before radical cystectomy in patients withmuscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): anopen-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol 2018,http://dx.doi.org/10.1200/JCO.18.01148 [JCO1801148 (Epubahead of print)].

13] Kroschinsky F, Stölzel F, von Bonin S, et al. New drugs,new toxicities: severe side effects of modern targeted andimmunotherapy of cancer and their management. Crit Care2017;21(1):89.

14] Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, ESMO Guidelines Com-mittee, et al. Management of toxicities from immunotherapy:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and

follow-up. Ann Oncol 2018;29(Supplement 4):iv264—6.

15] Havel JJ, Chowell D, Chan TA. The evolving landscape ofbiomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. Nat RevCancer 2019;19(3):133—50.