�

Immunothérapie : l’aube d’une nouvelle ère

?

Cyril ABDEDDAIM

22.11.2016Réunion APHAL

1

Plan

� Historique

� L’immunothérapie aujourd’hui� Immunothérapie ?� CTLA-4� PD-1/PD-L1� Indication� Effets secondaires/Tolérance

� L’avenir

2

Introduction

� Immunothérapie = vaste sujet

� Sessions complètes de formation� Spécifiques à l’immunothérapie

� Organe/organe

� En augmentation constante dans les congrès d’oncologie non spécifique (ASCO-ESMO)

� Un regard large : histoire de l’immunothérapie

3

Introduction

� Importance de l’information et de la formation des professionnels de santé� Médecins

� Spécialistes en oncologie (internes, FMC)

� Spécialistes (endocrinologie, HGE, Médecine Générale…)

� Paramédicaux� IDE hospitaliers

� IDE libéraux

� Pharmaciens� Hospitaliers

� D’officine4

�

HISTORIQUEDepuis quand parle-t-on d’immunothérapie en

oncologie ?

5

Interferon et IL2

� Tolérance…� Administration par voie systémique

� IL-2 (PROLEUKIN) iv, unité de soins intensifs

� Aldesleukine ou IL-2 humaine recombinante

� effets secondaires importants (troubles cardiaques,

syndrome de fuite capillaire avec hypotension, syndrome

pseudogrippal…...)

� « Les sévères effets secondaires sont nécessaires pour

une réponse anti-tumorale » (Rosenberg)

� Mode d’action

� activation des cellules T et des cellules NK6

Interferon et IL2

� Cancer du rein, mélanome

� 15 ans de thérapie IL-2 (1985-2000) : � rémission au long terme (> 5ans) 9% des patients

� rémission partielle (avec diminution de 50% de la masse tumorale) 10% des patients

� Des résultats faibles mais qui apportent la preuve du concept

� Immunothérapie non spécifique : stimulation globale du système immunitaire

7

Aujourd’hui…

� « L’immuno-oncologie implique le développement qui peuvent exploiter ou potentialiser la capacité intrinsèque de l’organisme pour générer une réponse immunitaire efficace contre le cancer », Eggermont et al. 2012.

� Immunothérapie spécifique : passive (?) et active

8

Immunothérapie passive

� Administrer un anticorps

� Implication indirecte du système immunitaire

� Design par les différentes partie des anticorps� Fab/Fc

� Nécessité = connaître les antigènes tumoraux

� Possibilité d’augmenter l’efficacité des anticorps ?

9

Ac monoclonal de souris

100% souris

Ac monoclonalHumanisé

90 % homme10% souris

Ac monoclonal chimérique

souris-homme

75% homme

25% souris

Ac monoclonal Humain

Immunothérapie passive : différents anticorps

10

Ac monoclonal de souris

100% souris

Ac monoclonalHumanisé

90 % homme10% souris

Ac monoclonal chimérique

souris-homme

75% homme

25% souris

Ac monoclonal Humain

Immunothérapie passive : différents anticorps

Nomenclature des -mab (Monoclonal AntiBody)

-ximab

-momab

-zumab

-mumab

11

celluletumorale

ADCCcytotoxicité cellulaire dépendante des Ac

CDCcytotoxicité dépendante du

complément

macrophage

NK

éosinophile

neutrophile

lyse de la cellule cible

FcgR

C1qC1qRCR1CR3

celluleseffectrices

lyse de la cellule cible

lyse

Immunothérapie passive : mode d’action

12

Immunothérapie passive : augmenter l’efficacité

13

Immunothérapie passive : indications

14

Immunothérapie passive : indications

15

Immunothérapie passive : exemples

DCI Nomcommercial

Classe Cible Indications

trastuzumab Herceptin® Ac humanisé HER 2 Cancer du sein

cétuximab Erbitux® Ac chimérique EGFR Cancer VADS, colo-rectal

panitumumab Vectibix® Ac humain EGFR Cancer colo-rectal

bévacizumab Avastin® Ac humanisé VEGF Cancer du sein,colorectal, de l’ovaire,du col, poumonDMLA

pertuzumab Perjeta® Ac humanisé HER 2 Cancer du sein M+ (L1)

trastuzumab-emtansine

Kadcyla® Ac humanisé + chimiothérapie

HER 2 Cancer du sein M+ (>L2)

rituximab MabThera® Ac chimérique CD20 LMNH

abciximab Réopro® Ac chimérique IntégrineGpIIb/IIIa

SCAangioplastie

infliximab Remicade® Ac chimérique TNF-⍶ Polyarthrite,Crohn,…

16

�

Immnothérapie activeL’immunothérapie d’aujourd’hui

17

Costimulatory and coinhibitory ligand–receptor inte ractions between a T cell and a dendritic cell, a tumor cell, and a macrophage, respectively, in the tumor microenvironment.

Patrick A. Ott et al. Clin Cancer Res 2013;19:5300- 5309

©2013 by American Association for Cancer Research

Ipilimumab

PembrolizumabNivolumab

Immunothérapie active : Cibles

18

Immunothérapie active : Indications

� Mélanome métastatique� BRAF muté (L2)� BRAF non muté (L1)

� CPNPC métastatique

� Cancer du rein métastatique (cellules claires) (essai clinique d’EAP)

� Et… c’est tout !

19

Immunothérapie active : Modalités de traitement

� Nivolumab OPDIVO®

� 3mg/kg toutes les 2 semaines

� Perfusion de 60 minutes

� Avec filtre

� Pas de prémédication

� Pas de surveillance après perfusion

� Jusqu’à progression

� Ipilimumab YERVOY®

� 3mg/kg toutes les 3 semaines

� Perfusion de 90 minutes

� Avec filtre

� Pas de prémédication

� Pas de surveillance après perfusion

� 4 cycles puis arrêt

� Médecine ambulatoire

� Perfusion

� Pembrolizumab KEYTRUDA®

� 2mg/kg toutes les 3 semaines

� Perfusion de 30 minutes

� Avec filtre

� Pas de prémédication

� Pas de surveillance après perfusion

� Jusqu’à progression 20

Immunothérapie active : Effets secondaires

21

Immunothérapie active : Effets secondaires

DysthyroïdieInsuffisance surrénalienne

Pneumopathie non infectieuse

NéphritesInsuffisance rénale

hépatite

Colitediarrhée

Pruritérythème

22

Immunothérapie active : Effets secondaires

DysthyroïdieInsuffisance surrénalienne

Pneumopathie non infectieuse

NéphritesInsuffisance rénale

hépatite

Colitediarrhée

Pruritérythème

23

Immunothérapie active : Gestions des effets

secondaires� Information du patient +++

� Pas d’automédication / Pas de vaccination

� Prescription de traitements symptomatiques� Émollient� Antidiarrhéique

� En l’absence d’amélioration sous 48h : consultation

� Corticothérapie +/- hospitalisation

� Persistance : hospitalisation� Corticothérapie IV� Anti TNF-⍶ (infliximab – Remicade®)

24

Immunothérapie active :Gestions des effets

secondaires

MédecinPharmacienIDEAutres spécialistes

MédecinPharmacienIDE

25

Immunothérapie active :Gestions des effets

secondaires

MédecinPharmacienIDEAutre spécialistes

MédecinPharmacienIDE

AMBULATOIRE = A DOMICILE

26

Immunothérapie active :Gestions des effets

secondaires

MédecinPharmacienIDEAutres spécialistes

MédecinPharmacienIDE

FormationInformationSupports ? (papier, DPI)

27

�

Développement futurL’aube d’une nouvelle ère

28

C’est pour bientôt !

29

C’est pour bientôt !

30

C’est pour bientôt !

� Développement en cours dans de nombreux cancers� ORL� Sein (TN)� Vessie� Lymphome� Gynécologie� …

� Développement de « nouvelles » molécules� avelumab� atezolizumab

31

A l’étude :Combinaisons de traitement

32

A l’étude :Combinaisons de traitement

Cancer de l’ovaire : anti PD-1 +/- DLP

Mélanome : anti BRAF+/-anti MEK +/-anti PD-1

VADS : RT + anti PD-1 vs anti EGFR

ORL : préparation à la chirurgie

Mélanome : combinaison anti PD-1 anti CTLA4 : métastatique et adjuvant !

33

CONCLUSION

� Immunothérapie non spécifique (1986) �

� Immunothérapie passive (1997) ☺

� Immunothérapie active (2010) ☺☺

� Gestion des effets secondaires

� L’aube d’une nouvelle ère ? ☺☺☺

� Déjà en application� Nouvelles molécules +++� Combinaisons +++

� Immunothérapie� Chimiothérapie� Thérapie ciblée� Radiothérapie� Chirurgie

34

Merci de votre attention� Des questions ?

35