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Immunothérapie : l’aube d’une nouvelle ère
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Cyril ABDEDDAIM
22.11.2016Réunion APHAL
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Plan
� Historique
� L’immunothérapie aujourd’hui� Immunothérapie ?� CTLA-4� PD-1/PD-L1� Indication� Effets secondaires/Tolérance
� L’avenir
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Introduction
� Immunothérapie = vaste sujet
� Sessions complètes de formation� Spécifiques à l’immunothérapie
� Organe/organe
� En augmentation constante dans les congrès d’oncologie non spécifique (ASCO-ESMO)
� Un regard large : histoire de l’immunothérapie
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Introduction
� Importance de l’information et de la formation des professionnels de santé� Médecins
� Spécialistes en oncologie (internes, FMC)
� Spécialistes (endocrinologie, HGE, Médecine Générale…)
� Paramédicaux� IDE hospitaliers
� IDE libéraux
� Pharmaciens� Hospitaliers
� D’officine4
�
HISTORIQUEDepuis quand parle-t-on d’immunothérapie en
oncologie ?
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Interferon et IL2
� Tolérance…� Administration par voie systémique
� IL-2 (PROLEUKIN) iv, unité de soins intensifs
� Aldesleukine ou IL-2 humaine recombinante
� effets secondaires importants (troubles cardiaques,
syndrome de fuite capillaire avec hypotension, syndrome
pseudogrippal…...)
� « Les sévères effets secondaires sont nécessaires pour
une réponse anti-tumorale » (Rosenberg)
� Mode d’action
� activation des cellules T et des cellules NK6
Interferon et IL2
� Cancer du rein, mélanome
� 15 ans de thérapie IL-2 (1985-2000) : � rémission au long terme (> 5ans) 9% des patients
� rémission partielle (avec diminution de 50% de la masse tumorale) 10% des patients
� Des résultats faibles mais qui apportent la preuve du concept
� Immunothérapie non spécifique : stimulation globale du système immunitaire
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Aujourd’hui…
� « L’immuno-oncologie implique le développement qui peuvent exploiter ou potentialiser la capacité intrinsèque de l’organisme pour générer une réponse immunitaire efficace contre le cancer », Eggermont et al. 2012.
� Immunothérapie spécifique : passive (?) et active
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Immunothérapie passive
� Administrer un anticorps
� Implication indirecte du système immunitaire
� Design par les différentes partie des anticorps� Fab/Fc
� Nécessité = connaître les antigènes tumoraux
� Possibilité d’augmenter l’efficacité des anticorps ?
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Ac monoclonal de souris
100% souris
Ac monoclonalHumanisé
90 % homme10% souris
Ac monoclonal chimérique
souris-homme
75% homme
25% souris
Ac monoclonal Humain
Immunothérapie passive : différents anticorps
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Ac monoclonal de souris
100% souris
Ac monoclonalHumanisé
90 % homme10% souris
Ac monoclonal chimérique
souris-homme
75% homme
25% souris
Ac monoclonal Humain
Immunothérapie passive : différents anticorps
Nomenclature des -mab (Monoclonal AntiBody)
-ximab
-momab
-zumab
-mumab
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celluletumorale
ADCCcytotoxicité cellulaire dépendante des Ac
CDCcytotoxicité dépendante du
complément
macrophage
NK
éosinophile
neutrophile
lyse de la cellule cible
FcgR
C1qC1qRCR1CR3
celluleseffectrices
lyse de la cellule cible
lyse
Immunothérapie passive : mode d’action
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Immunothérapie passive : augmenter l’efficacité
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Immunothérapie passive : indications
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Immunothérapie passive : indications
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Immunothérapie passive : exemples
DCI Nomcommercial
Classe Cible Indications
trastuzumab Herceptin® Ac humanisé HER 2 Cancer du sein
cétuximab Erbitux® Ac chimérique EGFR Cancer VADS, colo-rectal
panitumumab Vectibix® Ac humain EGFR Cancer colo-rectal
bévacizumab Avastin® Ac humanisé VEGF Cancer du sein,colorectal, de l’ovaire,du col, poumonDMLA
pertuzumab Perjeta® Ac humanisé HER 2 Cancer du sein M+ (L1)
trastuzumab-emtansine
Kadcyla® Ac humanisé + chimiothérapie
HER 2 Cancer du sein M+ (>L2)
rituximab MabThera® Ac chimérique CD20 LMNH
abciximab Réopro® Ac chimérique IntégrineGpIIb/IIIa
SCAangioplastie
infliximab Remicade® Ac chimérique TNF-⍶ Polyarthrite,Crohn,…
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�
Immnothérapie activeL’immunothérapie d’aujourd’hui
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Costimulatory and coinhibitory ligand–receptor inte ractions between a T cell and a dendritic cell, a tumor cell, and a macrophage, respectively, in the tumor microenvironment.
Patrick A. Ott et al. Clin Cancer Res 2013;19:5300- 5309
©2013 by American Association for Cancer Research
Ipilimumab
PembrolizumabNivolumab
Immunothérapie active : Cibles
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Immunothérapie active : Indications
� Mélanome métastatique� BRAF muté (L2)� BRAF non muté (L1)
� CPNPC métastatique
� Cancer du rein métastatique (cellules claires) (essai clinique d’EAP)
� Et… c’est tout !
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Immunothérapie active : Modalités de traitement
� Nivolumab OPDIVO®
� 3mg/kg toutes les 2 semaines
� Perfusion de 60 minutes
� Avec filtre
� Pas de prémédication
� Pas de surveillance après perfusion
� Jusqu’à progression
� Ipilimumab YERVOY®
� 3mg/kg toutes les 3 semaines
� Perfusion de 90 minutes
� Avec filtre
� Pas de prémédication
� Pas de surveillance après perfusion
� 4 cycles puis arrêt
� Médecine ambulatoire
� Perfusion
� Pembrolizumab KEYTRUDA®
� 2mg/kg toutes les 3 semaines
� Perfusion de 30 minutes
� Avec filtre
� Pas de prémédication
� Pas de surveillance après perfusion
� Jusqu’à progression 20
Immunothérapie active : Effets secondaires
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Immunothérapie active : Effets secondaires
DysthyroïdieInsuffisance surrénalienne
Pneumopathie non infectieuse
NéphritesInsuffisance rénale
hépatite
Colitediarrhée
Pruritérythème
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Immunothérapie active : Effets secondaires
DysthyroïdieInsuffisance surrénalienne
Pneumopathie non infectieuse
NéphritesInsuffisance rénale
hépatite
Colitediarrhée
Pruritérythème
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Immunothérapie active : Gestions des effets
secondaires� Information du patient +++
� Pas d’automédication / Pas de vaccination
� Prescription de traitements symptomatiques� Émollient� Antidiarrhéique
� En l’absence d’amélioration sous 48h : consultation
� Corticothérapie +/- hospitalisation
� Persistance : hospitalisation� Corticothérapie IV� Anti TNF-⍶ (infliximab – Remicade®)
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Immunothérapie active :Gestions des effets
secondaires
MédecinPharmacienIDEAutres spécialistes
MédecinPharmacienIDE
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Immunothérapie active :Gestions des effets
secondaires
MédecinPharmacienIDEAutre spécialistes
MédecinPharmacienIDE
AMBULATOIRE = A DOMICILE
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Immunothérapie active :Gestions des effets
secondaires
MédecinPharmacienIDEAutres spécialistes
MédecinPharmacienIDE
FormationInformationSupports ? (papier, DPI)
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�
Développement futurL’aube d’une nouvelle ère
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C’est pour bientôt !
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C’est pour bientôt !
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C’est pour bientôt !
� Développement en cours dans de nombreux cancers� ORL� Sein (TN)� Vessie� Lymphome� Gynécologie� …
� Développement de « nouvelles » molécules� avelumab� atezolizumab
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A l’étude :Combinaisons de traitement
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A l’étude :Combinaisons de traitement
Cancer de l’ovaire : anti PD-1 +/- DLP
Mélanome : anti BRAF+/-anti MEK +/-anti PD-1
VADS : RT + anti PD-1 vs anti EGFR
ORL : préparation à la chirurgie
Mélanome : combinaison anti PD-1 anti CTLA4 : métastatique et adjuvant !
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CONCLUSION
� Immunothérapie non spécifique (1986) �
� Immunothérapie passive (1997) ☺
� Immunothérapie active (2010) ☺☺
� Gestion des effets secondaires
� L’aube d’une nouvelle ère ? ☺☺☺
� Déjà en application� Nouvelles molécules +++� Combinaisons +++
� Immunothérapie� Chimiothérapie� Thérapie ciblée� Radiothérapie� Chirurgie
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Merci de votre attention� Des questions ?
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