l’année du sein 2017 - biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

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L’année du sein 2017 Biomarqueurs : Signatures génomiques & immunothérapie Elisabeth Russ (1) (2) - Guillaume Bataillon (2) M. Laé (2) - P. Fréneaux (2) Anne Vincent Salomon (2) (1) SENOPATH75 (2) INSTITUT CURIE 115 rue du Château Service de Pathologie 75014 Paris 26 rue d’Ulm 75005 Paris

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Page 1: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

Lrsquoanneacutee du sein 2017

Biomarqueurs Signatures geacutenomiques amp immunotheacuterapie

Elisabeth Russ (1) (2) - Guillaume Bataillon (2)

M Laeacute (2) - P Freacuteneaux (2)

Anne Vincent Salomon (2)

(1) SENOPATH75 (2) INSTITUT CURIE

115 rue du Chacircteau Service de Pathologie

75014 Paris 26 rue drsquoUlm

75005 Paris

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Signatures geacutenomiques=

signatures transcriptomiquesARN

Place des signatures transcriptomiques dans les cancers du sein

bull Facteurs pronostiques classiques clinico-pathologiques (acircge T N grade type histologique emboles)

bull Facteurs preacutedictifs de reacuteponse au traitement (RH Her2)

Cas pour lesquels la balance beacuteneacuteficesrisques de la chimiotheacuterapie est difficile agrave deacutefinir

essentiellement les grade 2 (40) RH+ HER2- mais pas exclusivement

Nouveauteacute 2016 Aide agrave la prise en charge des cas difficiles avec un remboursement RIHN

bull N537 signature drsquoexpression geacutenique dans le cancer du sein = 184950 euros

bull Indications (i) eacutevaluation pronostique (ii) eacutevaluation preacutedictive (iii) classification moleacuteculaire de la tumeur

bull Patientes prises en charge en public amp en libeacuteral

Les critegraveres de

prescription de ces tests

doivent ecirctre deacutefinis

preacuteciseacutement

Signatures transcriptomiques remboursement = indications bien cibleacutees encadreacutees

bull Carcinomes infiltrants RH+HER2 ndash

grade 1 grade 2 grade 3pT1cN1 pT2N0 pT1cN0pT2N0 pT1cN0 et Ki67 eacuteleveacutepT2N1 ou emboles

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

journalspermissionsoupcom

Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 2: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Signatures geacutenomiques=

signatures transcriptomiquesARN

Place des signatures transcriptomiques dans les cancers du sein

bull Facteurs pronostiques classiques clinico-pathologiques (acircge T N grade type histologique emboles)

bull Facteurs preacutedictifs de reacuteponse au traitement (RH Her2)

Cas pour lesquels la balance beacuteneacuteficesrisques de la chimiotheacuterapie est difficile agrave deacutefinir

essentiellement les grade 2 (40) RH+ HER2- mais pas exclusivement

Nouveauteacute 2016 Aide agrave la prise en charge des cas difficiles avec un remboursement RIHN

bull N537 signature drsquoexpression geacutenique dans le cancer du sein = 184950 euros

bull Indications (i) eacutevaluation pronostique (ii) eacutevaluation preacutedictive (iii) classification moleacuteculaire de la tumeur

bull Patientes prises en charge en public amp en libeacuteral

Les critegraveres de

prescription de ces tests

doivent ecirctre deacutefinis

preacuteciseacutement

Signatures transcriptomiques remboursement = indications bien cibleacutees encadreacutees

bull Carcinomes infiltrants RH+HER2 ndash

grade 1 grade 2 grade 3pT1cN1 pT2N0 pT1cN0pT2N0 pT1cN0 et Ki67 eacuteleveacutepT2N1 ou emboles

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

journalspermissionsoupcom

Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 3: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Signatures geacutenomiques=

signatures transcriptomiquesARN

Place des signatures transcriptomiques dans les cancers du sein

bull Facteurs pronostiques classiques clinico-pathologiques (acircge T N grade type histologique emboles)

bull Facteurs preacutedictifs de reacuteponse au traitement (RH Her2)

Cas pour lesquels la balance beacuteneacuteficesrisques de la chimiotheacuterapie est difficile agrave deacutefinir

essentiellement les grade 2 (40) RH+ HER2- mais pas exclusivement

Nouveauteacute 2016 Aide agrave la prise en charge des cas difficiles avec un remboursement RIHN

bull N537 signature drsquoexpression geacutenique dans le cancer du sein = 184950 euros

bull Indications (i) eacutevaluation pronostique (ii) eacutevaluation preacutedictive (iii) classification moleacuteculaire de la tumeur

bull Patientes prises en charge en public amp en libeacuteral

Les critegraveres de

prescription de ces tests

doivent ecirctre deacutefinis

preacuteciseacutement

Signatures transcriptomiques remboursement = indications bien cibleacutees encadreacutees

bull Carcinomes infiltrants RH+HER2 ndash

grade 1 grade 2 grade 3pT1cN1 pT2N0 pT1cN0pT2N0 pT1cN0 et Ki67 eacuteleveacutepT2N1 ou emboles

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

journalspermissionsoupcom

Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 4: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

Signatures geacutenomiques=

signatures transcriptomiquesARN

Place des signatures transcriptomiques dans les cancers du sein

bull Facteurs pronostiques classiques clinico-pathologiques (acircge T N grade type histologique emboles)

bull Facteurs preacutedictifs de reacuteponse au traitement (RH Her2)

Cas pour lesquels la balance beacuteneacuteficesrisques de la chimiotheacuterapie est difficile agrave deacutefinir

essentiellement les grade 2 (40) RH+ HER2- mais pas exclusivement

Nouveauteacute 2016 Aide agrave la prise en charge des cas difficiles avec un remboursement RIHN

bull N537 signature drsquoexpression geacutenique dans le cancer du sein = 184950 euros

bull Indications (i) eacutevaluation pronostique (ii) eacutevaluation preacutedictive (iii) classification moleacuteculaire de la tumeur

bull Patientes prises en charge en public amp en libeacuteral

Les critegraveres de

prescription de ces tests

doivent ecirctre deacutefinis

preacuteciseacutement

Signatures transcriptomiques remboursement = indications bien cibleacutees encadreacutees

bull Carcinomes infiltrants RH+HER2 ndash

grade 1 grade 2 grade 3pT1cN1 pT2N0 pT1cN0pT2N0 pT1cN0 et Ki67 eacuteleveacutepT2N1 ou emboles

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 5: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

Place des signatures transcriptomiques dans les cancers du sein

bull Facteurs pronostiques classiques clinico-pathologiques (acircge T N grade type histologique emboles)

bull Facteurs preacutedictifs de reacuteponse au traitement (RH Her2)

Cas pour lesquels la balance beacuteneacuteficesrisques de la chimiotheacuterapie est difficile agrave deacutefinir

essentiellement les grade 2 (40) RH+ HER2- mais pas exclusivement

Nouveauteacute 2016 Aide agrave la prise en charge des cas difficiles avec un remboursement RIHN

bull N537 signature drsquoexpression geacutenique dans le cancer du sein = 184950 euros

bull Indications (i) eacutevaluation pronostique (ii) eacutevaluation preacutedictive (iii) classification moleacuteculaire de la tumeur

bull Patientes prises en charge en public amp en libeacuteral

Les critegraveres de

prescription de ces tests

doivent ecirctre deacutefinis

preacuteciseacutement

Signatures transcriptomiques remboursement = indications bien cibleacutees encadreacutees

bull Carcinomes infiltrants RH+HER2 ndash

grade 1 grade 2 grade 3pT1cN1 pT2N0 pT1cN0pT2N0 pT1cN0 et Ki67 eacuteleveacutepT2N1 ou emboles

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

journalspermissionsoupcom

Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 6: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

Nouveauteacute 2016 Aide agrave la prise en charge des cas difficiles avec un remboursement RIHN

bull N537 signature drsquoexpression geacutenique dans le cancer du sein = 184950 euros

bull Indications (i) eacutevaluation pronostique (ii) eacutevaluation preacutedictive (iii) classification moleacuteculaire de la tumeur

bull Patientes prises en charge en public amp en libeacuteral

Les critegraveres de

prescription de ces tests

doivent ecirctre deacutefinis

preacuteciseacutement

Signatures transcriptomiques remboursement = indications bien cibleacutees encadreacutees

bull Carcinomes infiltrants RH+HER2 ndash

grade 1 grade 2 grade 3pT1cN1 pT2N0 pT1cN0pT2N0 pT1cN0 et Ki67 eacuteleveacutepT2N1 ou emboles

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

journalspermissionsoupcom

Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 7: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

Signatures transcriptomiques remboursement = indications bien cibleacutees encadreacutees

bull Carcinomes infiltrants RH+HER2 ndash

grade 1 grade 2 grade 3pT1cN1 pT2N0 pT1cN0pT2N0 pT1cN0 et Ki67 eacuteleveacutepT2N1 ou emboles

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 8: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 9: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

journalspermissionsoupcom

Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 10: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

MINDACT Suivi 5 ans

bull MammaPrint 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer

Fatima Cardoso et al N Engl J Med 2016 375717-729August 25 2016DOI 101056NEJMoa1602253

bull 6693 patientes (11288 patientes)

bull Etude prospective 2007- 2011 phase III

bull 112 institutions 9 pays

bull Tumeurs RH+HER2- HER2+ et TN

bull N0 ou N1

bull Survie sans meacutetastase agrave 5 ans

bull Frais puis frais ou FFPE (89 de concordance)

bull MammaPrint centraliseacute microarray (puces agrave ADN)

bull Reacutesultat haut risquebas risque

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 11: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

MINDACT- 2 groupes discordants randomiseacutes

- Groupe haut risque clinico-

pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 12: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 947 dans le bras sans chimio avec une borne basse de lrsquointervalle de confiance de plus de 92 (CI 925-962)

C-High MP low

48 Lymph Node Positive

93 Grade II or III

58 Tumor Size gt2cm

34 Age le50

Absence de beacuteneacutefice suffisament significatif de la chimiotheacuterapie en

terme de reacutecidive agrave distance (DMFS) (ne12)

Beacuteneacutefice en terme de survie sans reacutecidive (DFS) (933903) informer les patientes (ne 3)

MINDACT groupe haut risque clinico-pathologique bas risque MP

- survie agrave 5 ans sans reacutecidive agrave distance 959 dans le bras avec chimio

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

journalspermissionsoupcom

Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 13: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

MINDACT

Pas de valeur preacutedictive

Valeur pronostique eacuteleveacutee dans ce groupe

Niveau de preuve 1A de lrsquoutiliteacute clinique de MammaPrintreg

Descalade theacuterapeutique dans les haut risque cliniques

46 reacuteduction CT

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 14: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

MINDACT

bull Pas drsquointeacuterecirct de Mammaprint dans les laquo bas risque cliniquesMP eacuteleveacute raquo

bull pas de diffeacuterence entre groupe CT et groupe sans CT

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 15: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 16: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

TransATAC population eacutetalonneacutee pour deacutefinir la valeur pronostique de ProsignaROR5 signatures + CTS (paramegravetres clinico-pathologiques pris en compte)2 signatures integravegrent dans leur algorithme des facteurs cliniques TampN

Oncotype DX - 21 gegravenes centraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

PAM50ROR - 50 Gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat 3 niveaux de risque

EndopredictEpclin - 11 gegravenes deacutecentraliseacute qRT-PCR

Reacutesultat haut risquebas risque

SABCS 2016

Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 17: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

TransATAC Suivi 10 ans rechute agrave distance

bull 818 patientes meacutenopauseacutees RE+ HER2-

bull 591 N- 227 N+ (278)

bull 5 ans de TMX ou ARIMIDEX

bull Pas de chimio

bull Evaluation de la rechute agrave distance

bull N- 102 de rechute agrave 10 ans dont 57 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

bull N+ 291 de rechute agrave 10 ans dont 137 entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 18: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

TransATAC Valeur ajouteacutee des signatures par rapport agrave un score clinico-pathologique N- gtgtgt N+

Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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Trans ATAC N-

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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Trans ATAC N+

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute agrave distance pas de beacuteneacutefice de la chimiotheacuterapie

- ROREPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive extension de lrsquohormonotheacuterapie non justifieacutee

1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

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Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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1 - MammaPrint MINDACT 2016

2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al

3 - OPTIMA

OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

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Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )Comparaison des signatures en terme de risque

bull 313 patientes

bull ProsignaOncotypeDXMammaprintIHC4-AquaIHC4

bull Certaines signatures possegravedent 2 niveaux de risque laquo hautbas raquo(Mammaprint)

bull Certaines signatures possegravedent 3 niveaux de risque (OncotypeDX PAM50ROR) laquo intermeacutediaire raquo

bull Risque intermeacutediaire et bas risque dans le mecircme groupe

bull 394 de concordance entre toutes les signatures

bull 31 de concordance entre 4 signatures parmi les 5

bull Concordance drsquoau moins 4 signatures 70

Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology All rights reserved For permissions please email

journalspermissionsoupcom

Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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Signatures transcriptomiques

Valeur pronostique eacuteleveacutee ne

valeur preacutedictive de reacuteponse au ttt

Ce nrsquoest pas parce qursquoun test agrave une valeur pronostique de niveau 1

qursquoil faut en deacuteduire sa bonne valeur preacutedictive de reacuteponse agrave la

chimiotheacuterapie

Crsquoest une aide agrave la deacutecision de chimiotheacuterapie adjuvante

Eviter lrsquoexpression laquo preacutedicteur de rechute tardive raquo confusion

Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

Myeacuteloiumldes

Lymphoiumldes

Cellules de lrsquoimmuniteacute

Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer

R Salgado et al Ann Oncol 201526259-271

copy The Author 2014 Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

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Harmonisation

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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Signatures geacutenomiques

Immunotheacuterapie

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Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

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ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

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Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

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ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

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ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

Page 27: L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

Homogeacuteneacuteiteacute (relative) intra-tumorale des TILs

Mani et al Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancerBreast Cancer Res 2016 Jul 2918(1)78 doi 101186s13058-016-0737-

ldquoT and B lymphocytes show more

heterogeneity across the dimensions of a

single section than between different

sections or regions of a given breast

tumor This observation suggests that

the average lymphocyte score from a

single biopsy of a tumor is reasonably

representative of the whole cancerrdquo

- in the same tumor section (blue)

- between serial sections of the same core

(orange)

- between cores of the same tumor (green)

de variance dans un eacutechantillon

CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur preacutedictif de reacuteponse aux traitements neacuteo-adjuvants et adjuvants

TIL dans le

stroma = CD8

Cellules

tumorales

Basal-like immune-activated

pCR (reacuteponse histologique complegravete)

dans 50 Ly T CD8++++ TIL

Basal-like immune-suppressed pCR

dans 0 Theacuterapie cibleacutee anti-PD1+++

Evaluation des TIL lymphocytes du stroma

Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

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Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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Immuniteacute pro-tumorale phase promotion

analyse qualitative et quantitative PD-1PDL-1

bull PD-1PDL-1 laquo Programmed cell Death raquo

nous protegravege de lrsquoauto-immuniteacute

bull PD-1PDL-1 action pro-tumorale car inhibe lrsquoactivation de la reacuteponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+

Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

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bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

Monoclonal de souris 22C3 DAKO

PharmDX

Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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Nombreux anticorps disponibles reproductibiliteacute +- bonne Etude de reproductibiliteacute en cours (AFAQAP INCA hellip)Kits imposeacutes pour certains essais cliniques

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PDL1

bull - Cellules tumorales et cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

bull CR drsquoanalyse immunohistochimique anti-PD1

bull - Cellules immunes

bull - et lrsquointensiteacute

bull - localisation du marquage cytoplasmique et ou membranaire

Anti-PDL1 (CD274)

Anticorps monoclonaux de lapin

- E1L3N (Cell Signaling)

- SP142 (Ventana-Roche

DX)(FDA approved) SP 263hellip

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Pas drsquoexpression lt 1 Faible expression 1 agrave 49 Forte expression gt 50

Histopathology 2016 Jul69(1)25-34

PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant

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PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome

Beckers RK et al

161 patientes TN basal-like grade 3Cut-off agrave 1

64 marquage membranaire C tumorales

80 marquage cytoplasmique C tumorales

93 marquage des cellules du stroma

Expression de PDL1 correacuteleacutee agrave la densiteacute en TIL

Expression de PDL1 nrsquoest pas un facteur pronostique indeacutependant