hémopathies lymphoïdes familiales : état des lieuxla leucémie lymphoïde chronique [llc]) [2]....

d o s s i e r t h é m a t i q u e

Formes familiales des hémopathies

malignes

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 4-5 - juillet-octobre 2013162

Hémopathies lymphoïdes familiales : état des lieuxFamilial lymphoid haemopathies: state of the artS. Choquet*

* Service d’hématologie, hôpital de la Pitié

Salpêtrière, Paris.

RÉ

SU

MÉ

Su

mm

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» L’incidence des hémopathies lymphoïdes familiales (HLf ) est largement sous-estimée, les antécédents familiaux hématologiques étant généralement absents du questionnaire médical. Pourtant, les apparentés au premier degré d’un patient atteint de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ont un risque d’hémopathie lymphoïde (HL) multiplié par 8,5 et les apparentés d’un patient atteint d’une maladie de Waldenström ont 18,7 % de chances de développer une HL, des chiffres que l’on ne peut négliger. Presque toutes les HL ont été décrites comme pouvant être familiales : LLC, lymphomes non hodgkiniens (LNH), myélomes, lymphomes de Hodgkin, lymphomes de Poppema, leucémies à tricholeucocytes, leucémies aiguës lymphoïdes, etc. Le plus souvent, on retrouve des types d’HLf différents dans une même famille (familles “mixtes”) sauf dans le cas des LLC familiales (LLCf ) où la situation est inversée, avec davantage de familles n’ayant que des LLC (familles”pures”). Ces dernières peuvent par ailleurs être associées à des lymphocytoses monoclonales.Aucun gène responsable n’a à ce jour été identifié, que ce soit par recherche de gène candidat, par hybridation génomique comparative ou par étude d’associations sur l’ensemble du génome. Le Registre national des hémopathies lymphoïdes familiales (RNHLf ) a pour objectif d’améliorer la connaissance des HLf et d’identifier les gènes responsables.

Mots-clés : Hémopathies lymphoïdes – Familial – Registre – Leucémie lymphoïde chronique.

Familial lymphoid hemopathies (fLH) incidence is largely underestimated as familial hematological history is usually absent of medical queries. First-degree relatives of a patient with a chronic lymphoid leukemia (CLL) have a relative risk of lymphoid hemopathy increased by 8,5, and members of a family in which a Waldenström disease is diagnosed in one person will have a 18,7% risk to develop an LH. Nearly all kinds of LH have been reported as possibly familial: CLL, non-Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, Hodgkin lymphoma, paragranuloma of Poppema-Lennert, hairy-cell leukemia, acute lymphoid leukemia… In affected families the phenotype is mostly mixed (different kinds of fLH) except for CLL, for which the phenotype is mostly “pure” (CLL only with or without monoclonal lymphocytosis). No gene has been identified to date, whatever the approach used: candidate gene research, comparative genomic hybridization or genome-wide association studies. The French registry of familial lymphoid hemopathies has been developed in order to increase knowledge on fLH and to help to identify the genes involved.

Keywords: Lymphoid hemopathies – Familial – Register – Chronic lymphoid leukemia.

B ien que l’existence de formes familiales d’hémo-pathies lymphoïdes (HLf ) soit connue depuis plus de 30 ans (1), les publications sur le sujet

sont rares, les connaissances éparses et limitées, et la quête du ou des gènes de prédisposition s’est révé-lée infructueuse jusqu’à ce jour. Que sait-on de leur fréquence, de leurs caractéristiques cliniques et bio-logiques, où en sont les recherches et pourquoi tant de difficultés et de résultats contradictoires ? Cet article se propose de faire l’état des lieux en 2013 en s’appuyant sur les données du Registre national des hémopathies lymphoïdes familiales (RNHLf).

Définition

Avec une incidence annuelle pour chacune d’elle de moins de 20 cas pour 100 000 personnes, les hémopathies lymphoïdes (HL) sont considérées comme des maladies relativement rares (13 à 15 cas pour 100 000 personnes pour les lymphomes, 5 cas pour 100 000 personnes pour les myélomes, de 3 à 4 cas pour 100 000 personnes pour la leucémie lymphoïde chronique [LLC]) [2]. En effet, l’Institut national du cancer (INCa) considère qu’un cancer est fréquent à partir de 15 000 diagnostics par an, ce qui n’est le cas que pour les cancers de la prostate, du sein,

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 4-5 - juillet-octobre 2013 163

Hémopathies lymphoïdes familiales : état des lieux

du côlon ou du rectum et du poumon (3). À ce titre, l’existence de plusieurs HL dans une même famille est considérée comme statistiquement improbable. Une HL chez un patient ayant un proche au premier ou au second degré également atteint d’une HL, identique ou différente, suffit à définir cette HL comme “familiale”.

Épidémiologie

Leucémie lymphoïde chroniqueGrâce au registre des cancers suédois − pays où la déclaration des cas est obligatoire −, une large étude a analysé les parents proches au premier degré de patients ayant eu une LLC diagnostiquée entre 1958 et 2004 (4, 5). En comparant 26 947 sujets proches de 9 717 patients atteints de LLC et 107 223 sujets appa-rentés à 38 159 sujets témoins, il a pu être établi que le risque relatif d’un apparenté au premier degré d’un patient atteint de LLC de développer également une LLC est de 8,5, un taux qui est variable selon le sexe et l’âge : 9,9 pour les hommes et 6,7 pour les femmes ; 7,9 avant 65 ans et 9,5 après 65 ans. Le risque, toutefois, n’est pas limité au développement d’une LLC, mais inclut également celui de développer un lymphome non hodgkinien (LNH) [risque relatif : 1,9] et varie selon les sous-types. Dans cette étude, l’incidence de certaines hémopathies ne semble pas être augmentée ; ces HL ne sont donc probablement pas génétiquement liées. Il s’agit des lymphomes de Hodgkin (LH), des LNH folli-culaires (LNH F), des lymphomes à cellules du manteau (LCM), des LNH B agressifs, des LNH T, des myélomes multiples (MM) et des gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS).Toutefois, au sein du RNHLf, sur 115 familles de LLC familiales (LLCf ), 12 comportent au moins un LH, 9 un MM, 5 un LNH B à grandes cellules, 4 un LF, 2 un LCM, 5 un LNH de la zone marginale, 5 une maladie de Waldenström (MW), 11 un LNH dont le type n’est pas précisé et 3 une MGUS.L’ensemble des risques selon le type d’hémopathie a été mis à jour récemment (5) et est présenté dans le tableau I. Bien que nombre de ces LLC aient probablement un dia-gnostic hasardeux, établi pour beaucoup d’entre eux uniquement sur la cytologie, et que la population sué-doise puisse différer des autres populations, ce registre retrouve des chiffres assez proches de ceux publiés dans des études de plus faibles effectifs (6). Dans un travail portant sur plus de 500 cas, environ 8,6 % des LLC ont une composante familiale (7). Globalement, on estime le risque de LLC dans une vie à 0,41 % ; ce risque s’élève à 3,05 % lorsqu’un apparenté au premier degré a une LLC (4).

Lymphocytoses monoclonales de signification indéterminéeLes lymphocytoses monoclonales de signification indé-terminée (LMSI) sont des populations lymphocytaires B circulantes monoclonales qui ont le plus souvent un phénotype identique à celui des LLC mais dont la pré-sentation ne répond pas aux critères diagnostiques d’une hémopathie maligne. Les LMSI sont retrouvées chez 5 à 9 % des personnes âgées de plus 60 ans (8, 9) et représentent un risque d’évolution vers une LLC évalué à 10 % par an les 6 premières années, puis à 3 % par an. Le temps médian d’apparition d’une LLC semble dépendre du taux de lymphocytes : il est estimé à 200 mois en deçà de 1 200/mm3 et à 32,3 mois au-delà de 3 700/mm3 (10). En appliquant les méthodes qui les avaient amenés à découvrir des LMSI dans la popula-tion générale, A.C. Rawstron et al. en détectent 13,5 % chez les apparentés de patients atteints de LLC (11). Il n’y a toutefois aucune donnée sur le risque évolutif de ces LMSI dans les familles de LLC ; dans le doute, nous proposons à ces personnes un suivi annuel. La figure 1, p. 164 représente une famille du RNHLf souffrant de LMSI et de LLC.

Lymphomes non hodgkiniens autres que la maladie de WaldenströmToujours grâce aux données suédoises, il a été établi, à partir de 4 455 cas de LNH, que le risque relatif, pour un apparenté au premier degré, de développer également

Tableau I. Risques relatifs de développer une HL pour les apparentés au premier degré d’un patient atteint de LLC.

Hémopathie Risque relatif Intervalle de confiance (95 %)

LLC 8,5 6,1-11,7

LNH 1,9 1,5-2,3

LNH B 1,8 1,3-2,5

LNH indolents 2,2 1,5-3,2

LNH folliculaires 1,6 0,87-2,8

LNH à cellules du manteau 1,1 0,24-5,5

Leucémie à tricholeucocytes 3,3 1-10,9

Maladie de Waldenström/LNH lympho-plasmocytaires

4 2-8,2

LNH B agressifs 1 0,41-2,5

LNH T 1,3 0,36-4,9

Lymphomes de Hodgkin 1,5 0,86-2,6

Myélome multiple 1,2 0,85-1,8

MGUS 1,4 0,88-2,2

Toutes hémopathies confondues 2,6 2,2-3


malignesd o s s i e r t h é m a t i q u e


un LNH était de 1,8 pour les parents et de 1,9 dans la fratrie (12). Dans une étude américaine, ce risque relatif est de 2,9 dans la famille et va jusqu’à 7,6 dans la fratrie (13). Le risque de LNH périnatal est augmenté de 9,84 si un cas a été diagnostiqué dans la fratrie, 2,36 si un cas a été diagnostiqué chez un parent (14). Le type histologique n’est pas toujours conservé au sein d’une même famille, mais le risque de LNH identique est nettement augmenté : 11,8 pour les LNH B diffus à grandes cellules ; 6,1 pour les LNH folliculaires (12). Des chiffres confirmés dans une autre étude : 10 pour les premiers et 4 pour les seconds (15). Comme pour les LLCf, le risque intrafamilial d’avoir une autre HLf est augmenté : 2,5 pour un MM ; 5,9 pour une LLC (12) ; 3,2 pour un LH (16). Au total, on estime le risque de LNH dans une vie à 2,1 %, et il s’élève à 3,6 % lorsqu’un apparenté au premier degré a un LNH (17).

Lymphomes de Hodgkin et de PoppemaÀ partir de 943 cas de LH de l’enfant ou de l’adulte jeune (sur plus de 3,5 millions de dossiers analysés), les auteurs suédois ont estimé que le risque relatif de développer un LH est de 8,83 si un membre de la fratrie est atteint, et de 7,19 si un parent a eu un LH (18). Dans le cas rare des lymphomes de Poppema, le risque relatif pour un appa-renté au premier degré est de 19 et varie en fonction du sexe : 33 pour une femme et 14 pour un homme (19).

Myélome multiple et MGUSEn analysant 4 458 cas de MGUS et 14 621 parents au premier degré, l’étude du registre suédois estime que le risque relatif familial de MGUS augmente de 2, celui de MM de 2,9, celui de MW de 4, et celui de LLC de 2, ce dernier chiffre montant à 5 en cas de pic IgM (20). Dans une étude de la Mayo Clinic, le sérum de 911 apparen-tés au premier degré de patients ayant un MM ou une MGUS a été analysé par électrophorèse et immuno-

fixation. Cette étude était limitée à des personnes de plus de 40 ans. Le risque relatif de MGUS est de 2 si l’apparenté a un MM, de 3,3 s’il a une MGUS (21) : des résultats qu’il faudra affiner avec l’utilisation du dosage des chaînes légères libres circulantes.

Maladie de WaldenströmAlors que les publications sont particulièrement rares dans cette maladie, elle apparaît comme la plus impli-quée génétiquement, avec un risque de développer une HLf de 18,7 % en cas de MW au premier degré : 5,1 % pour la MW ; 3,5 % pour les autres LNH ; 3,1 % pour les MM ; 2,7 % pour les LLC ; 1,9 % pour les MGUS (22). Dans le registre suédois, sur 2 144 cas de MW et 6 177 appa-rentés au premier degré, le risque relatif est de 20 pour la MW, de 3 pour les autres LNH, de 3,4 pour la LLC, et de 5 pour les MGUS (23). Les risques relatifs de développer une HL lorsqu’un cas index est connu dans une famille sont résumés dans le tableau II.

Mode de transmission et structure des familles

Dans les familles à risque (au moins 2 HL), les hommes et les femmes sont également atteints et les hémopathies sont retrouvées d’une génération à l’autre ; parfois, une génération est épargnée. L’analyse du registre suédois confirme ce mode de transmission et ne retrouve pas d’augmentation du risque dans la fratrie (4). Ces élé-ments sont en faveur d’une transmission autosomique dominante à pénétrance variable et laissent présager l’existence d’un seul gène de prédisposition dans une famille. L’avis n’est toutefois pas consensuel car, dans une étude s’intéressant aux LNH, les LNH B diffus à grandes cellules sont de transmission dominante mais les LNH F de transmission récessive (12). De même, pour

Figure 1. Famille du RNHLf comportant des LLC et des lymphocytoses monoclonales de signification indéterminée.

SainLLCLMSIMGUS



L.R. Goldin et al., le LH serait de transmission réces-sive (24). Un exemple de transmission, issu du RNHLf, est présenté dans la figure 2.Dans les familles à risque, les hémopathies ne sont pas toujours homogènes : il peut en effet y avoir unique-ment des HL de même type, par exemple des LLC avec ou sans LMSI – nous appellerons ces cas des familles “pures” –, ou des HL de types différents (lymphomes, leucémies aiguës, MM, etc.), mais quasiment exclusi-vement lymphoïdes – nous appellerons ces cas des familles “mixtes”. Il n’y a aucune donnée dans la litté-rature au sujet de la proportion de familles mixtes et pures selon l’hémopathie. Dans le RNHLf, les familles de LLCf sont majoritairement “pures” (60 %), c’est-à-dire ne comportant que des LLC alors que la répartition est inverse pour les autres HLf ; l’ensemble est présenté dans le tableau III. Cette différence est en faveur d’une origine génétique différente pour les LLCf pures et les autres HLf.

Phénotype

Les HLf ont-elles des caractéristiques clinico-biolo-giques qui les distingueraient des HL sporadiques ? Très peu d’éléments dans la littérature permettent de répondre à cette question, et l’essentiel des données concernent la LLCf.

Sex-ratioPour 2 études, la proportion de femmes dans les LLCf semble plus importante que dans les LLC sporadiques, le sex-ratio étant respectivement de 1,4 (p < 0,01) [25] et de 2,3 (p < 0,05) [26], des chiffres similaires à ceux du RNHLf, où, sur 217 cas de LLCf, le sex-ratio est de 1,48. Toutefois, le choix du groupe témoin est primordial. Ainsi, dans une étude française récente (27), le sex-ratio est de 1,5 sur 339 cas de LLC sporadique, la différence n’est alors plus significative…

ÂgeLes premières publications dans le domaine ont laissé entendre qu’il existait, dans les familles de LLCf, un phénomène d’anticipation ; en d’autres termes, que l’âge au diagnostic était de plus en plus bas au fil des générations (par exemple, 50 ans pour le fils, 60 ans pour le père et 70 ans pour la grand-mère). Dans les études les plus récentes (28), notamment dans le vaste registre suédois (4), la prise en compte de l’âge médian à l’époque où le diagnostic de LLC a été effectué ne permet pas de retrouver ce phénomène. Dans le RNHLf, l’âge médian au diagnostic est de 58 ans, contre 64,8 dans l’étude française des LLC sporadiques (27).

Figure 2. Mode de transmission dans une famille de LLCf.

Sain

p

LLCMyélome

Tableau II. Risque relatif de développer une HL chez une personne apparentée au premier degré d’un patient atteint d’une HL.

Cas indexRisque relatif des apparentés au premier degré

RéférenceLLC LNH MW LH Poppema MGUS MM

LLC 8,5 1,9 4 1,5 1,4 1,2 4

LNH 5,9 1,8-7,6 3,2 2,5 12, 13

MW 3,4 20 5 23

LH 7,19-8,83 18

Poppema 19 19

GMSI 2 4 2-3,3 2,9 20, 21

MM 2 21

Tableau III. Structure des familles, selon l’HL, dans le RNHLf.

LLC LNH LH Waldenström MM

Total (familles)

115 92 54 47 34

“Pures” 60 % (67) 26 % (24) 31 % (17) 43 % (20) 26 % (9)

“Mixtes” 40 % (46) 74 % (68) 69 % (37) 57 % (27) 74 % (25)




Stade de BinetAu diagnostic, le stade clinique de Binet ne semble pas différent dans les LLCf et les LLC sporadiques (25). Dans le RNHLf, sur 100 LLCf dont le stade au diagnostic est connu, 82 étaient de stade A, 13 de stade B, 3 de stade C, et 2 ont été diagnostiquées lors d’un syndrome de Richter.

Autres caractéristiquesOn peut citer une publication bien peu connue dans ce domaine sur le statut mutationnel des régions VH (régions variables du gène des chaînes lourdes des IgM) des immunoglobulines, en faveur d’un état plus souvent muté (68 versus 47 %) [25], mais dont le groupe témoin était constitué de patients inclus dans des études théra-peutiques, donc probablement de moins bon pronostic. Dans le RNHLf, le CD38 (négatif dans 70 versus 68 % des cas), le ZAP70 (négatif dans 50 versus 66 % des cas), et les délétions 13q (présentes dans 63 versus 56 % des cas) ne sont pas différents dans les HLf et les LLC de stade A sporadiques (27). Quant au temps jusqu’à progression et la survie à 10 ans, ils sont identiques dans les HLf et dans les LLC sporadiques dans une étude (25). Dans l’ensemble, les LLCf ont une présentation de bon pronostic au diagnostic.

Autres hémopathies lymphoïdes familialesEn dehors des LLCf, on ne trouve dans la littérature qu’une étude de la Mayo Clinic sur les LNH familiaux. Dans cette publication fondée sur 43 familles (17), il ne semble pas y avoir de différence d’âge, de sexe, d’aspect histologique ni de localisation entre les formes familiales et les formes sporadiques.

Recherche des gènes de prédisposition : exemple de la LLC

Approche du “gène candidat”Quelques gènes impliqués dans la physiopathologie des LLC ont été séquencés et exclus, comme le gène du CD79b (29) ou le gène ATM (30). À l’inverse, certains gènes semblent impliqués dans la physiopathologie des LLCf. C’est le cas de DAPK1 (Death-Associated Protein Kinase 1), inhibé par méthylation du promoteur dans les LLC sporadiques, dont l’expression est inhibée dans 75 % des cellules germinales dans une famille de LLCf (31).

Approche générale : hybridation génomique comparativeL’hybridation génomique comparative (Comparative Genomic Hybridization [CGH]) a connu son heure de

gloire et n’a pas manqué d’être appliquée aux LLCf. Des gains et pertes semblent plus fréquents dans les LLCf, en Xp11.2-p21 et Xq21-qter, et, à un moindre degré, en 2p12-p14 et 4q11-q21 (32). En CGH haute résolution, sur une série limitée à une trentaine de LLCf, des gains en 14q, près du centromère et proche du gène VH des immunoglobulines, sont plus fré-quents par rapport au groupe témoin de LLC spo-radiques (33).

Approche générale : études d’associations sur l’ensemble du génomeLes études d’associations sur l’ensemble du génome (EAEG), plus connues sous le terme anglais de Genome-Wide Association Studies (GWAS), ont le vent en poupe parmi les approches actuelles pour la recherche de prédispositions génétiques. Le prin-cipe est de parcourir l’ensemble du génome à l’aide de marqueurs assez variables pour différencier des allèles mais avec une fréquence suffisante pour recon-naître des régions ou gènes communs d’une famille à l’autre (classiquement > 5 % de fréquence pour l’allèle minoritaire). Ces critères définissent les poly-morphismes et la meilleure façon d’en trouver tout au long du génome est d’utiliser les polymorphismes mononucléotidiques (Single Nucleotid Polymorphism [SNP]). Les résultats obtenus à ce jour sont variables d’une étude à l’autre (34-41), concernent rarement des LLCf, et ne mettent pas en avant un gène plutôt qu’un autre. Ces résultats sont donc quelque peu décevants et sont plutôt en faveur de gènes favo-risant le développement d’une LLC chez un patient prédisposé (augmentation de la pénétrance du gène responsable). Les principaux SNP liés aux LLC sont présentés dans le tableau IV.

Avantages et limites des EAEGDu fait du nombre impressionnant de marqueurs uti-lisés, les EAEG permettent une vision générale et fine du génome. Leur intérêt principal est la détection de séquences liées à un risque de développement d’un phénotype ; c’est ainsi que la première publication dans le domaine (42) a permis de trouver un lien entre le fac-teur H (cascade du complément) et la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Plus on agrandit la population étudiée ou le nombre de marqueurs, plus on augmente la possibilité de détecter des facteurs de risque… à influence faible. En somme, l’inverse de ce que cherche un généticien en quête d’un gène de prédisposition, a fortiori dans une maladie monogénique autosomique dominante ! Les limites de cette technique ne sont pas négligeables.



✓ Les SNP sont des marqueurs : ils ne sont liés étroi-tement à des séquences codantes que dans 12 % des cas ; le plus souvent, ils sont situés dans des introns ou des séquences intergéniques (43). Les EAEG doivent donc être complétées par des analyses des gènes de proximité pour établir clairement leur implication.

✓ Les maladies monogéniques sont de mauvais candi-dats : à moins qu’il ne s’agisse d’une mutation ancestrale unique transmise avec un ou des SNP très liés géné-tiquement (on parle de “déséquilibre de liaison”), un gène muté aura des séquences polymorphes proches différentes d’une famille à l’autre ; les SNP ne sont plus alors des marqueurs informatifs.

✓ La structure des populations est source de faux positifs : si le groupe étudié est de même origine, et le groupe témoin différent, il peut y avoir une “stratifica-tion de la population”. Des liens statistiques entre SNP et maladie peuvent être trouvés uniquement parce que les malades sont de même origine, ayant ainsi des séquences communes, et non parce qu’il existe un lien génétique entre marqueur et phénotype. Cet effet augmente avec la taille de la population étudiée et la faiblesse de l’effet des allèles (OR bas). Il existe toutefois des méthodes pour dépister de tels biais, comme celle de B. Devlin et K. Roeder (44).

✓ Les liens ne sont pas souvent significatifs : un grand classique pour les statisticiens, plus les tests sont nom-breux, plus il y a de chances d’avoir des faux positifs. Pour 5 tests, la probabilité d’avoir un faux positif avec un p ≤ 0,01 est de 4,9 % ; elle monte à 9,6 % pour 10 tests, et pour 20 tests avec un p < 0,04… la probabilité est de 56 % ! Avec les millions de tests effectués dans les EAEG, il est donc nécessaire d’exiger des p particu-lièrement bas, habituellement inférieurs à 10−8 (43). Comme on peut le constater sur le tableau IV, seuls 7 SNP répondent à ce critère… et aucun dans les LLCf !

✓ L’influence des marqueurs est faible : exprimée en OR (rapport de cotes), l’implication des marqueurs est souvent très limitée, exceptionnellement supérieure à 2 (3 SNP dans les LLC) [tableau IV], alors que le fait d’avoir un proche au premier degré augmente le risque de développer une HL de plus de 8.L’analyse de l’exome aura-t-elle plus de chances d’aboutir ? Peut-être, mais l’aspect autosomique dominant rendra la tâche plus difficile, les exons mutés sur l’un des chromo-somes étant beaucoup plus fréquents que ceux mutés en homozygote. L’avenir passera probablement par les classiques familles “informatives” si chères aux généticiens, dans lesquelles on cherche des marqueurs transmis avec la maladie : avec cette approche, plus les membres atteints sont nombreux et plus les chances d’aboutir sont grandes.

Tableau IV. Principaux polymorphismes mononucléotidiques prédisposant aux LLC décrits dans la littérature.

Localisation Gène Référence Fam/spo OR p

rs783540 15q25.2 CPEB1 2021

nfnf

1,351,18

1,1.10-7

3,67.10-6

rs13397985 2q37.1 SP140 22232425

nfnfnfnf

–1,411,4

1,48

–5,4.10-10

1,72.10-3

4,22.10-3

rs872071 6p25.3 IRF4 25242322

nfnfnfnf

21,2

1,54–

9,96.10-7

7,75.10-3

1,91.10-20

–

rs1036935 18q21.1 212620

nffamnf

1,22–

1,12

2,28.10-6

4.10-3

1,3.10-5

rs17483466 2q13 2320

nfnf

1,391,27

2,36.10-10

0,02

rs735665 11q24.1 232025

nfnfnf

1,451,632,31

3,78.10-12

6,86.10-61,23.10-7

rs7176508 15q23 23 nf 1,37 4,54.10-12

rs11083846 19q13.32 PRKD2 23 nf 1,35 3,96.10-9

rs6449182 CD38 27 nf 7,51 4,1.10-20

Ne sont retenus ici que les SNP cités dans au moins deux publications et/ou ayant un p ≤ 10-8.Fam/spo : étude sur LLCf/étude sur LLC sporadiques ; OR : odds-ratio ; nf : non familial ; fam : familial.



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2 - HAS. Parcours de Soins : Questions/Réponses. Mai 2012. Document téléchargeable à l’adresse : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-05/quest-rep_parcours_de_soins.pdf.

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Conclusion

Le caractère familial d’une HL est souvent sous-estimé, et la recherche, à l’interrogatoire, d’autres HL dans la famille devrait être systématique. Les connaissances sur les HLf sont encore minces, mais on peut, à ce jour, déjà en don-ner quelques traits principaux : une transmission mono-

génique autosomique dominante à pénétrance variable, dans la majorité des cas, de nombreux polymorphismes influençant son expression, un phénotype, pour les LLCf, au moins au diagnostic, très proche de celui des LLC de stade A. Les registres, comme le RNHLf, sont essentiels pour avancer dans la compréhension des HLf et permettre de cerner les gènes de prédisposition. ■

1. Conley CL, Misiti J, Laster AJ. Genetic factors predisposing to chronic lymphocytic leukemia and to autoimmune disease. Medicine (Baltimore) 1980;59(5):323-34.

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R é f é r e n c e s

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

hémopathies lymphoïdes familiales : état des lieuxla leucémie lymphoïde chronique [llc]) [2]....

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