hémopathies lymphoïdes : conduite à tenir

Hémopathies lymphoïdes Conduite à tenir

Docteur Cécile Moluçon Chabrot Service Thérapie Cellulaire & Hématologie Clinique

Le 24 Septembre 2012

COREVIH Auvergne

1 - Introduction

Pourquoi cette présentation ?

Le risque de développer un lymphome est environ 100 fois plus élevé pour une personne infectée par le VIH et 20 plus pour une maladie de Hodgkin.

De plus en plus, les traitement des hémopathies du patient VIH se calque sur les traitements de référence du patient non VIH.

Les lymphomes restent la principale cause de mortalité des patients infectés par le VIH.

1 - Introduction

Répartition des hémopathies malignes

1 - Introduction

1 - Introduction

Répartition des LMNH

DGCB = LNH Diffus à Grandes Cellules B

Foll = LNH Folliculaire

MALT = LNH de la Zone Marginale

MCL = LNH du Manteau

MW = Maladie de Waldenström

Au. = Autres LNH Lymphoplasmo Lymphoplasmocytaires

Burkitt = Lymphome de Burkitt

MF/DS = Mycosis fungoïde/ Syndrome de Sézary

LAI = LNH Angio-immunoblastique

AGC = LNH Anaplasique à Grandes Cellules

Au. LNH T = Autres LNH T périphériques

LNH T/NK

1 - Introduction

LNH systémique 85%:

Lymphome primitif du SNC :15%

Lymphome des cavités (PEL): 1%

Burkitt et Burkitt like : 25%

Plasmablastique <5%

DLCL : 75 %

1 - Introduction

2 – Quand suspecter un lymphome ?

Adénopathie isolée ou multiples - Asymétriques

- Volumineuses

- Souples,

- non inflammatoires.

Syndrome compressif - Dysphagie, douleur

- Syndrome obstructif,

- OMI,

- Syndrome cave,

- Occlusion.

Signes généraux

Insuffisance médullaire

Amaigrissement, AEG, Sueurs, Prurit.

Anémie, Neutropénie, Thrombopénie.

Syndrome de lyse Insuffisance Rénale, Hyperkaliémie.


Troubles de la conscience,

Syndrome déficitaire,

Crise comitiale,

Atteintes du trijumeau (signe de la houppe du menton) et des occulo-moteurs sont les plus fréquentes,

Compression médullaire ou épidurite,

Méningite lymphocytaire ou blastique,

Atteinte occulaire : Atteinte du II, de la rétine ou de la chambre antérieure.

Cas particuliers des formes neurologiques


Ne pas oublier les cas plus rares :

- atteinte testiculaire,

- atteinte mammaire,

- atteinte digestive…

3 – Conduite à tenir

• Seule la biopsie permet le diagnostic de certitude.

• Avant toute corticothérapie.

• Analyse histologique, cytogénétique et Immunophénotypage.

Penser à la biopsie par echoendoscopie


Autres examens : • Myélogramme en cas de lymphome lymphoblastique ou de lymphome de Burkitt , • Biopsie ostéo-médullaire, • Examen ORL, fibroscopie gastrique, si signe d’appel ou suspicion de localisation au TEP-TDM, •Ponction lombaire en cas de lymphome agressif (leucémique, épidural, ORL, testiculaire, mammaire), de lymphome immunoblastique, de lymphome lymphoblastique ou de lymphome de Burkitt, • Caryotype et Biologie moléculaire dans le sang +/- moëlle :IgH /bcl2 , gH/bcl1, c myc…, • Conservation de sperme chez malades jeunes.

• Bilan cardiaque pour évaluation de la FEVG.

Bilan biologique : NFS, plaquettes, Ionogramme, créatininémie, uricémie, calcémie, Bilan martial, Bilan hépatique, EDP, CRP, LDH, ß2 microglobuline, Sérologies des hépatites virales B et C, HIV, EBV, Beta HCG, Groupe sanguin.

Imagerie : Radiographie pulmonaire Examen TDM CTAP TEPscan, notamment dans les lymphomes agressifs

Bilan pré thérapeutique

• Stade I: atteinte d ’une seule aire ganglionnaire ou d ’une seule localisation extra ganglionnaire,

• Stade II: Atteinte de 2 aires au plus du même coté du diaphragme,

• Stade III: Atteinte de par et d ’autre du diaphragme d ’une ou de plusieurs aires ganglionnaires,

• Stade IV: atteinte ganglionnaires et/ou extra ganglionnaires.


Classification Ann Arbor

4 – Le lymphome diffus grandes cellules

Hétérogénéité génétique :

translocation BCL6 (3q27) : 30-40%

translocation BCL2 (18q21) : environ 20 %

mutations BCL6, PIM1, RhoH/TTF, MYC, PAX5 : >50%

Il peut survenir à tout âge, représente 30 à 40% des LMNH. Agressif mais curable. Taux de guérison >50%. De novo ou secondaire à un LMNH indolent. Les formes localisées au moment du diagnostic sont rares. Attention à l’atteinte neuro méningée.

Association EBV : 20%

Prolifération diffuse de grandes cellules B avec destruction de l ’architecture ganglionnaire. CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+

CRITERES PRONOSTIQUES

IPI ajusté à l’âge (< 60 ans vs > 60 ans) Critères retenus : - Stade Ann Arbor III ou IV

- LDH supérieures à la normale

- ECOG > 2

Nbre de facteurs Risque Fréquence Survie à 5 ans Fréquence Survie à 5 ans

0 Faible 22% 83% 18% 56%

1 Intermédiaire faible 32% 69% 31% 44%

2 Intermédiaire haut 32% 46% 35% 37%

3 Haut 14% 32% 16% 21%

< 60 ans > 60 ans



Stades localisés (I-II) et IPI 0 ou 1 : Standard : 6 R CHOP 14 ou 21 + 2 R + 1 PL

Stades étendus et/ou IPI ≥2 - Pour les sujets de moins de 60 ans : 8 R-CHOP 14 + PL avec évaluation TEP à 4.

Si TEP + à 4 : traitement de rattrapage et une autogreffe.

- Pour les sujets + 60 ans : 8 cures de R-CHOP 21, avec évaluation à 4. - Traitements des sujets dit « frails » : 6 RCOP ou R miniCHOP +2 R


J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):579-86. Epub 2007 Jan 22

• Toute rechute doit être autogreffée si moins de 65 ans.

• chimiothérapie de rattrapage habituelle :

• R-DHAC (Carboplatine AUC 5) • R-ICE • R-NIMP

• Rechute localisée, radiothérapie complémentaire post-chimiothérapie ou post-autogreffe….


5 – Lymphome de Burkitt

t(8 ;14)(q24 ;q32) ou variants

t(2 ;8)(p11 ;q24) ou t(8 ;22)(q34 ;q11)

Ces translocations mettent en contact l’oncogène Myc (situé en 8q24) avec le gène des chaînes lourdes des Ig en 14q32 : activation de l’oncogène Myc : stimule ainsi le cycle cellulaire.

Tumeur à la croissance la plus rapide avec un temps de doublement cellulaire compris entre 1 et 2 jours. Ki67 >99% Histologiquement, apparence de "ciel étoilé"

Immunophénotype Pan B + sIgM+ CD10 + bcl2 - CD5 – CD23-

Les trois formes du Lymphome de Burkitt La forme endémique tumeur des maxillaires des jeunes enfants africains.

La forme sporadique :enfants + les jeunes adultes. L’infection à EBV n’a été mise en évidence que dans 15 à 20% des cas. Lié à l’infection par le VIH. Cette forme se manifeste tôt dans la progression vers le sida. L'EBV n'est décelable que chez 30 à 40% des LB porteurs du VIH.



•Atteinte hépatique, splénique, médullaire et neurologique…

•Syndrome de lyse: - insuffisance rénale - hypocalcémie, hyperphosphorémie - hyperuricémie - LDH > 10N

-> diagnostic en urgence

Temps de doublement tumoral du lymphome de Burkitt (de 12 à quelques heures), syndrome de lyse tumorale : URGENCE THERAPEUTIQUE. Traitements stratifiés selon : l’âge, l’atteinte méningée et/ou médullaire. La stratégie thérapeutique est celle d’un traitement court: - une phase cytoréductive : COP - un traitement d’induction par 2 cures successives de COPADM incluant de hautes doses de méthotrexate (3 g/m2) - 2 cures de consolidation incluant de l’aracytine en perfusion continue ; - un traitement d’entretien reprenant les mêmes médicaments ; - une prophylaxie méningée.


Groupe B Groupe C

COP Phase de Cytoréduction Initiale COP

COPADM 1 et 2

+

Rutiximab

COPADM 1 et 2

+

Rutiximab

phase d ’induction

Evaluation à J7 de COP

Evaluation à J7 de COP

Non réponse au

COP =Modification

consolidation

INTENSIFICATION EN

CLOTURE


CYM 1

CYVE 1

M1

Phase de maintenance/entretien M1, M2, M3,

M4

RT encéphalique 18Gy

(à J10-J12 de la séquence 1)

Groupes C2, C4 et C6

Evaluation après CYVE 1 Evaluation après CYM 1

CYM 2

CYVE 2

RP = modification fin

de traitement INTENSIFICATYION

EN CLOTURE

phase de consolidation


• Ils sont fréquents au cours de l’infection par le VIH (15 % contre 0,1 % dans la population générale).

• Habituellement DLCL

6 – Lymphome du SNC

Déficits focaux 50% Troubles cognitifs 25-50% HTIC 20% Convulsions 10% Atteinte oculaire 10-20%

LNH primitifs du système nerveux central origine cellulaire ? Localisation dans le SNC ? Absence de dissémination ?


Lymphomes cérébraux primitifs

Lésions péri ventriculaires sous épendymaires.

Lymphome B à grandes cellules : Richter d’une LLC

Aspect atypique en TDM et nécrose centrale à l’IRM

Aspect chez l’immunocompétent :

1 ou plusieurs nodules qui se rehaussent

intensément et homogène.

Œdème périphérique modéré.

Aspect chez l’immunodéprimé : Nodule à centre d’allure liquidienne,

rehaussement périphérique annulaire « pseudo abcès ».

CAT devant tout nouveau lymphome cérébral

1 - DOUBLE LECTURE ANAPATH dans le cadre du réseau lymphopath CD 20, CD3, CD30, Ki67, Bcl2, Bcl6, MUM 1, EBER sont à réaliser. 2 – EVALUATION NEUROPSYCHOLOGIQUE 3 – IMAGERIE Une IRM multi modalités est nécessaire et à réaliser avant le traitement. 4 - OPHTALMOLOGIE Lors de la découverte d’un lymphome cérébral, une consultation ophtalmo est obligatoire. 5-PRELEVEMENT SANGUIN POUR RECHERCHE BIO MEDICALE A partir de maintenant, pour tout nouveau diagnostic de lymphome cérébral, des prélèvements sanguins avant traitement. (gène MyD88 ou pertes en 6q22 ou délétions homozygotes de CDKN2A) 6 – DIVERS Bien penser à mettre ces patients sous BACTRIM et ZELITREX du fait d’une corticothérapie prolongée. Attention à la corticothérapie prolongée : biphosphonates, calcium ++


6 – Lymphome du SNC Patient de moins de 60 ans

< 60 ans – 1ère rechute - (1)

Sans ATCD d’autogreffe

Chimiothérapie de rattrapage

puis intensification (TT-Bu-

CPM)+ AutoCSP

Recommandation de grade B.

Niveau de preuve IIa

Avec ATCD d’autogreffe

Chimiothérapie de rattrapage

puis Radiothérapie

< 60 ans Chimio de rattrapage

RC > 1 an

Chimiothérapie à base

MTX + Ara-C +/-

Mabthera

RC < 1 an

DHAP ou DHAC ou ICE si

Ara-C dans le TT de

première ligne +/-

Mabthera

Niveau de recommandation B. Niveau de preuve IIa, voire III

> 60 ans – 2ème ligne (1)

entre 60 et 65 ans en bon EG,

sans comorbidité

Idem < 60 ans mais pas de

radiothérapie

65 ans ou ne pouvant être

candidat à une

intensification

RC > 1 an

Reprendre chimio

initiale

RC < 1 an

R+Temozolomide

NP 4

ou

DHAP ou DHAC

+/- R


FLIPI : 5 facteurs pronostiques : Âge > 60 ans Hémoglobine ≤ 12 g/dl LDH > N Stade Ann Arbor III ou IV Nombre de sites ganglionnaires

atteints ≥ 5

CRITÈRES DE FORTE MASSE TUMORALE (GELF) masse tumorale > 7 cm ou au moins 3 adénopathies, chacune > 3 cm ou symptômes B ou LDH >1N ou B2 micro >1N ou splénomégalie ou compression ou épanchement Calcul FLIPI

Critères de

forte masse

tumorale Faible masse ou FLIPI 0 1 Forte masse ou FLIPI 2, 3, 4, 5

Surveillance ou

radiothérapie localisée si stade I

6 cures de RCHOP 21 +

Mabthera d’entretien

Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362:516–522

Age médian 57 ans

Disséminé 80% des cas

Peu de signes généraux

Faible masse tumorale

asymptomatique: 50%

7 – Lymphome folliculaire

• La cellule pathologique: cellule de Reed-Sternberg .

• Faible proportion de l ’ensemble des cellules de la tumeur.

• Facteurs favorisants: SIDA et peut être implication de EBV.

8 – Maladie de Hodgkin

CD30+, CD15+, EMA-, ALK-, IgSneg

1 - Lymphome de Hodgkin classique divisé en quatre variantes

Lymphome de Hodgkin classique à sclérose nodulaire : 80%.

Lymphome de Hodgkin classique à cellularité mixte : 15%.

Lymphome de Hodgkin classique à déplétion lymphocytaire : < 5%.

Lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes :


2 - Lymphome hodgkinien à prédominance lymphocytaire nodulaire : paragranulome de Poppema et Lennert)

adolescents et adultes jeunes (15 à 35 ans) et sujets plus âgés (> 50 ans)


- Le plus souvent une adénopathie cervicale isolé, ferme, mobile, indolore et non inflammatoire. - Les autres aires ganglionnaires peuvent être atteintes. - Sur des signes généraux. - Syndrome médiastinal. - Prurit. - Plus rarement: Douleurs ganglionnaires ou hémithoracique à l’ingestion d’alcool, syndrome cave supérieur.

• Stades I et II : 90% de survie à 5 ans • Stades III : 70% • Stades III et IV : 50%


Défavorable si

au moins 1 présent

Mauvais si ≥ 3

• Stades localisés favorables

Standard : 3 cycles ABVD + RT 30 Gy sur aires ganglionnaires initialement atteintes.

L’évaluation par TEP après 2 et 4 cures d’ABVD.

• Stades localisés défavorables

Standard : 4 cycles ABVD + RT 30 Gy sur aires ganglionnaires initialement atteintes.

TEP Scanner après 2, 4 cures.


• stades avancés 8 ABVD L’évaluation par TEP après 2, 4 cures ABVD. ⇒ si TEP positif à 4 cures : réfractaire primaire et rattrapage

+ double autogreffe ou auto / allogreffe. ⇒ si TEP négatif, 4 cures supplémentaires d’ ABVD. L’évaluation de la fonction cardiaque et pulmonaire. ⇒ Echographie cardiaque et EFR au début du traitement et

après 4 cures.


1.Rythme de surveillance : Tous les 3 mois la première année, Tous les 4 - 6 mois pendant 4 ans Puis une fois par an. 2.Examens à pratiquer : A chaque consultation : Examen clinique + NFS, plaquettes, CRP, LDH. TDM + TEP + BOM (si+) en fin de traitement. TDM TAP : Tous les 6 mois la première année, puis une fois par an durant 3 ans… Surveillance toxicité cardiaque, thyroïdienne, hormonale.

8 – Surveillance

8 – Surveillance

Complications secondaires à la maladie elle-même ou aux thérapeutiques: - Infections multiples, - Hémorragies, - Asthénie, - Dénutrition, amyotrophie, - Syndrome anxio dépressif, - Douleur, - Stérilité, - Hypothyroidie, - Changement physique, alopécie, - Toxicité cardiaque, neurologique, rénales pulmonaire des chimiothérapies, - Compression des vaisseaux, urétères ou autre par des ganglions, - ….

• CIVD

• Agranulocytose

• Aplasie médullaire

• Syndrome de lyse

• MAT

• Hyperviscocité

• Leucostase

• Anémies hémolytiques

9 – Urgences en hématologie

Leucémies aiguës surtout – LAM 3

Risque vital ++

Urgence : Diagnostic

Traitement symptomatique

Traitement de la LA

Traitement symptomatique

Transfusion plaquettaire taux > 50 000

Plasma frais congelé (facteur de coag < 50%?) 15-20ml/kg

+/- fibrinogène

Héparinothérapie??

Mise en route d’urgence la chimiothérapie

9 – Urgences en hématologie: CIVD

FACTEURS DE RISQUE

Sexe féminin

> 50 ans

Médicaments

Infection à CMV?

9 – Urgences en hématologie: agranulocytose

Mécanisme immuno-allergique Formation d’auto-anticorps antimédicaments, qui se

fixent sur les PN et précurseurs provoquant une lyse cellulaire

Nombreux médicaments en cause (cf tableau) Anti-thyroidiens (basdène, néo-mercazole) Anti-inflammatoires ACE Inhibiteurs (Lopril) Anti-H2 (cimétidine, ranitidine) Antiagregant plaquettaire (Ticlid) Second contact avec le produit et réaction immédiate Mécanisme toxique direct Dose dépendante Sur les précurseurs médullaires (phénothiazine, sels d’or, pénicilline à

fortes doses)

Neutropénie < 1,5 109 /L Agranulocytose < 0,5 109 /L

Myélogramme +++++

Urgence diagnostique et thérapeutique Hospitalisation immédiate Arrêt immédiat de tout médicament non indispensable Lutte contre l’infection Intérêt du G CSF (Granocyte, Neupogen) : 5µg/kg/jour

Risque « poumon hyperleucocytaire » détresse respiratoire gravissime

RP infiltrats diffus poumons blancs

Hypoxie ++

Syndrome confusionnel (leucostase cérébrale)

Risque hémorragique

Cytaphérèse si GB > 100 000 mm3

si signes respiratoires ou neurologiques

Et chimiothérapie en urgence

9 – Urgences en hématologie: leucostase

Lymphome de haut grade et leucémies aiguës

Le plus souvent induites par le traitement +++

Peut être secondaire à une simple corticothérapie ou spontanée+++

D’installation et d’aggravation rapide (quelques heures)

Biologie

HyperKaliémie

Hyperphosphorémie

Hyperuricémie

Augmentation de la créatinine

Hyperlactacidémie

Traitement préventif

Hyperhydratation alcaline

Uricase

Surveillance du ionogramme sanguin toutes les 12 heures

Dans certains cas dialyse extrarénale préventive

9 – Urgences en hématologie: Syndrome de lyse tumorale

Syndrome d’hyperviscosité Syndrome cave

Compression médullaire

9 – Urgences en hématologie: autres

Virus EBV :

-est retrouvé dans 95 % des lymphomes de Burkitt endémiques africains et dans 15 % des formes non endémiques.

-Il est également associé aux LNH des immunodéprimés (présence dans 50 à 70 % des lymphomes après transplantation d'organe ou au cours du SIDA).

-Les LNH liés à l'EBV sont le plus souvent des lymphomes B. Il peut être détecté dans le tissu tumoral par immunomarquage par l'anticorps anti LMP-1 (antigène de latence membranaire de l'EBV) ou l'anticorps anti-EBNA-2 (antigène nucléaire de l'EBV).

10 – Infections virales et hémopathies

HTLV-1 : est associé à la leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T survenant avec prédilection dans le sud ouest du Japon, aux Caraïbes, en Afrique noire et en Amérique Centrale.

Un à 5 % des sujets séropositifs pour le HLTV-1 développent une leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T.

Hépatite C : cryoglobulinémie et lymphome de la zone marginale.

HHV-6 : Le HHV-6 est un virus lymphotrope. Il a été isolé chez des patients porteurs de lymphoproliférations variées mais la relation de cause à effet reste incertaine

HHV-8 : lymphomes des séreuses.

10 – Infections virales et hémopathies

11 - Conclusion

En cas de panique : 06 42 33 15 71

hémopathies lymphoïdes : conduite à tenir

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