hémopathies lymphoïdes du sujet âgé · • binet stades b et c • temps de doublement < 12...
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Lymphoproliférations du sujet âgé
Véronique Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière
Sujet âgé ?
• Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement– Allogreffe: 45-50 ans– Mini-allogreffe: 60-65 ans– Autogreffe: 65-70 ans– Chimiothérapie intensive: 60-65 ans– CHOP: 80-85 ans
Qu’est-ce qu’un sujet âgé?
Point de vue des hématologuesfaisabilité traitement optimal
Définition OMS – Medicare activité professionnelle
Point de vue des gériatres Caractéristiques sujet âgé* Modifications physiologiques liées au vieillissement -état de base / stress* Polypathologie; autonomie* Syndromes gériatriques * Intrication médico-sociale
Evaluation gériatrique
Complexité des sujets âgés
Patientâgé
Age
EquilibreChutes
Environnementsocio-familial
Modifications liées au vieillissement
Dénutrition
Dépression
Etat fonctionnelAutonomie
ComorbiditésPolymédications
Etat cognitif
Règle générale
• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)
• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?
• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge
Incidence des hémopathies(1)
36%
7%15%
0%
1%
4%
9%
10%
4%
2%
0%
12%
LNH
Hodgkin
Myélome
LLC/LL
LPL
Tricho
LAL/LL
Lymphoïde:autresLAM
LMC
LeucémiesautresDivers
Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001
Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508
Nouveaux cas de cancer en France, en 2000
11ème
Lymphoproliférationssujet âgé
Leucémie lymphoïde chronique
Lymphomes malins non hodgkiniens B• Indolents• Agressifs
⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ B-cell neoplasms ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯
Lymphoma/ Leukemia
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphomaChronic lymphocytic leukemia (CLL) / Small lymphocytic lymphoma (SLL)Lymphoplasmacytic lymphoma (SLLp) (Waldenström macroglobulinemia)
Indolent nodal orextranodal
lymphomas
Marginal zone B-cell lymphoma (MZL)MALT-type lymphomasSplenic and nodal marginal zone lymphomasFollicular lymphomas (FL)Mantle cell lymphoma (MCL)
Aggressive lymphomas
Diffuse large B-cell lymphomaBurkitt lymphoma/leukemia
⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ T-cell neoplasms ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯
Lymphoma/ Leukemia
Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (LL)T-cell large granular lymphocyte leukemia
Nodal or extranodal lymphomas
Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)Mycosis fungoides and Sézary syndromeExtranodal NK/T-cell lymphoma, nasal typeEnteropathy-type T-cell lymphomaHepatosplenic γ/δ T-cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaAngioimmunoblastic T-cell lymphomaPeripheral T-cell lymphomas (PTCL), unspecifiedAnaplastic large cell lymphoma (ALCL)Cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders
⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ Hodgkin’s lymphoma ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯
Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphomaClassic Hodgkin lymphoma
LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE
EPIDEMIOLOGIE
>50 ans = 90%
♂= 2 ♀
3 à 5 cas/100.000 par an
20 à 30 X plus en Europe, USA, AustralieQue Chine, Japon, Inde
UNE MALADIE DE LA PERSONNE AGEE
LLC : incidence en fonction de l ’âge
Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program 1983-87
Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9
- 910 sujets > 40 ans- hémogramme normal-sang périphérique cytométrie en flux 4 couleurs
Lymphocytose monoclonale de type LLC
3.5%
UNE MALADIE GRAVE ?
Mortalité par cancer
Survie : 73% à 5 ans, 44% à 10 ans
La LLC en tiers…
jamais besoin detraitement
traitement aprèsune périodepaisible
traitementd'emblée
leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques
- stade- lymphocytose sanguine - type d’infiltration médullaire (BM) - morphologie des lymphocytes - temps de doublement des lymphocytes sanguins
- marqueurs sériques CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline
- cytogénétique - profil mutationnel des gènes des immunoglobulines - expression du CD38-ZAP 70
- p27KIP1
définition des sites
ganglionnaires
1
2
3
54
CLL : classification de Binet
Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206
stade AHb > 100 g/l et plaquettes >100 x 109/l< 3 aires ganglionnaires
Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 109/l≥ 3 aires ganglionnaires
Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 109/lQuelque soit le nombre d’aire atteintes
stade B
stade C
Binet
stade A 63% > 10 ans(bon pronostic)
stade B 30% 5 ans 81 mois(pronostic intermédiaire)
stade C 7% 2 ans 60 mois(mauvais pronostic)
% des patients
survie médiane
étude LLC-76
étudeLLC-90
Leucémie lymphoïde chronique
Binet : survie
Sarfati et al., Blood 1996, 88 : 4259-64
stade A (n = 100)
stade B (n = 26)
stade C (n = 27)
survie globale
Examens au diagnostic
• Réticulocytes• Haptoglobine/VS• Coombs direct• Electrophorèse des protides sériques
• Imagerie… si adénopathies et traitement souhaité
Hémolyse
Hypogamma ? Pic ?
leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques
- stade- lymphocytose sanguine - type d’infiltration médullaire (BM) - morphologie des lymphocytes - temps de doublement des lymphocytes sanguins
- marqueurs sériques CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline
- cytogénétique - profil mutationnel des gènes des immunoglobulines - expression du CD38-ZAP 70
- p27KIP1
FAUT IL UTILISER LES NOUVEAUX FACTEURS
PRONOSTIQUES ?
Temps de doublement des lymphocytes
• Simple
• Extrapolation sur 3 à 4 mois
DT
DT < 1 yr
DT > 1 yr
0 10 20 30 40 50 60Time (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Prog
ress
ion
Free
Sur
viva
l
Stades A
Cytogénétique
Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910
17p-
11q- +12q
Nal
13q-(isolée)
Au total…
• NFS
• Caryotype si facilement disponible (17p)
Stades A : survie globale
Critères « classiques »
• Binet stades B et C
• Temps de doublement < 12 mois
Choix du traitement
• Etat du patient
• Espérance de vie
• Qualité de vie
La LLC: les paradoxes
SurvieDe quelques mois à une survie identique
à la population de même âge
TraitementsDe l’abstention à l’allogreffe
Raisonner encomorbidités et non en âge
Patients sans comorbiditéLe but: rémission complète avec
maladie résiduelle négative? (Guérison???)
• Patients avec comorbiditéLe but: qualité de vie ?
Des comorbidités qui augmentent avec l‘âge
Yancik R et al. Cancer 1997
100
80
60
40
20
0
% P
atie
nts
Age55–65 65–74 >75
>5
4
3
2
1
0
Co-morbiditiesSEER Cancer Registry
Nombre
Impact du nombre et de la gravité des comorbidités sur la survie des
patients avec une LLC
0 20 40 60 80Mois
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Surv
ie O
S
p = 0.0019
0
1
2+Su
rvie
OS
Sévérité
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 20 40 60 80Mois
p = 0.0007
CCS 0
CCS 1
CCS 2+
Goede et al. IWCLL 2005
Chloraminophène
• Schémas multiples• Réponse : 30 à 89%• RC : 0 – 10%• Pas d’intérêt de rajouter un corticoïde• Très bien toléré
Polychimiothérapie ?Fludarabine ?
Chimiothérapies avec anthracycline
• Efficacité similaire à celle de la fludarabine
• CAP < ChOP (efficacité)
• Cardiopathies, cholestase, rein …
Fluda 25 mg/m2/d x 5d q4wk
Chlor 0,4mg/kg - +0,1/15j – max 0,8mg/kgR
306 patients en première ligne
EFS RC
F 20 mois 12,3%CLB 14,1 mois
Schmitt et al., Pasteur 2005
German CLL Study Group CLL5 study
>65 ans
P=0,0385
6 cures
CLL4 CLL5 p-valuePatients in F-arms, n 182 92 –
Median (range) age, years 59 (37–65) 71 (65–79) –
Co-morbidity (mild) 36% 61% 0.001
Mean courses of F 5.2 4.9 n.s.
Cumulative dose of F 1194 mg 1076 mg 0.05
CR 7% 10% n.s.
ORR 83% 86% n.s.
Median PFS in months 19.8 18.7 0.03
Median OS in months – 29.0 <0.001
Myelotoxicities CTC III + IV 39% 41% n.s.
Infections CTC III + IV 9% 7% n.s.
Eichhorst, et al. ASH 2006
The F-regimen in elderly CLL patients
Fludarabine• Réponse globale : 80%• RC : 30%
• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn ou utiliser la leustatine
• infections, cytopénies • Bactrim + Zélitrex
Anticorps monoclonaux ?
lymphocyte
T
CD19
CD20
CD22
HLA-DR
CD52
CD3
CD52
CD25
CD4/8
TCRIdiotype
lymphocyte
B
Anticorps monoclonaux : cibles
Ac monoclonal anti-CD20 : rituximab (Mabthéra®)
Ac monoclonal anti-CD52 : alentuzumab (MabCampath®)
CLL : campath-1H (alemtuzumab) (anti-CD52)
Patients réfractaires/en rechute, réponse = 35%Normalisation de la NFS = 90%Résultats décevants sur les fortes masses tumoralesEfficace en cas de délétion p53
Incidence élevée d’infections opportunistes, CMV +++
41 pts Campath-1H 30 mg x 3/sem pour 18 semRéponse 87 % RC 19% RP 68% Temps médian jusqu’à progression 18 mois+Réactivation du CMV 10%
Lundin et al., Blood 2002, 100 : 768
Campath-1H en première ligne
23331619
N =HCLB-CLLFLMCLNormal
200
100
0
CD
20 (x
103
mol
ec. /
cèl.)
Expression du CD20
B. Bellosillo, Blood. 2001; 98: 2771
Keating et al.J Clin Oncol 2005
LLC / traitement de 1ère ligne / FCR (fludarabine + cyclophosphamide + rituximab)
le rituximab induit une diminution de l’expression de l’IL10 et de BCL2 et facilite l’induction de l’apoptose par la fludarabine
►
la fludarabine diminue l’expression des molécules CD55 et CD59, rendant les cellules plus vulnérables à la lyse complément
►
la fludarabine inhibe la réparation des lésions de l’ADN induites par le cyclophosphamide
►
Association FCR : justification
protocole FCR (i.v)cycles
1 2 à 6
Fludarabine 25 mg/m2 J2 à J4 J1 à J3
Endoxan 250 mg/m2 J2 à J4 J1 à J3
Rituximab 375 mg/m2
500 mg/m2J1
J1
Schéma
Keating et al.J Clin Oncol 2005
LLC / traitement de 1ère ligne / FCR
2Mort précoce
13Pas de réponse
(12%)37Réponse partielle
95%(10%)31Réponse partielle nodulaire
72%217Réponse complète
Réponse au FCR (n = 300 pts)
% cellules CD19(+) et CD5(+)
< 1% 183 (64%)1 à 5% 52 (18%)> 5% 24 (8%)
N pts
Réponse phénotypique à la fin du traitement
Réactualisation 2007 médiane de progression : 80 mois
RANDOMIS
ATION
ÉVALUATION
R-FC/4 sem. × 3
FC/4 sem. × 3
MS, MP sortie d’étude
ASH 2008 - D’après Hallek M et al., abstract 325 actualisé
R-FC/4 sem. × 3
FC/4 sem. × 3
LLC non traitéeStades Binet B ou CECOG PS 0-1
(n = 817)
RCRP
RCRP
LLC 1ère ligneÉtude CLL-8 (R-FC versus FC) (1)
Méthodologie
6
• Critère principal : survie sans progression• Schéma
• Traitements– fludarabine : 25 mg/m2 i.v., J1-J3– cyclophosphamide : 250 mg/m2 i.v., J1-J3– rituximab
– cycle 1 : 375 mg/m2, J0– cycles 2-6 : 500 mg/m2, J1
MS : maladie stable ; MP : maladie progressive.
Analyse en sous-groupes : Stades Binet A + B : allongement significatif de la SSP avec R-FC (p = 0,000001)Stade Binet C : SSP comparable dans les 2 groupes (p = 0,44)
Durée (ans)Abs
ence
de
prog
ress
ion
(%)
0 4,5
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,0
p = 0,000007
R-FC, médiane : 42,8 mois
FC, médiane : 32,3 mois
0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
LLC 1ère ligne Étude CLL-8 (2)
Résultats
7
• Critère principal : SSP (n = 817)• Suivi médian : 25,5 mois
ASH 2008 - D’après Hallek M et al., abstract 325 actualisé
RP/nRP CR/CRu/CRi
R-FC
Pat
ient
s (%
)
80
60
40
20
0
50
42
ORR = 92 %
30
55
ORR = 85 %
FC
100
0 4,5
Sur
vie
glob
ale
(%)
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,0
p = 0,18
R-FC
FC
0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4Durée (ans)
LLC 1ère ligne Étude CLL-8 (3)Résultats
8
• Réponse objectiveRC : R-FC versus FC (p < 0,01) • Survie globale
ASH 2008 - D’après Hallek M et al., abstract 325 actualisé
MD ANDERSON, Houston, USAFCR FC
Evaluated patients 44 17Age (years) 70+ 70+Co-morbidity No data No dataMean courses of F 5.0 4.0CR 52 % 18 %ORR 86 % 88 %Median OS in months – 27Myelotoxicities CTC III + IV 75 % 65 %
Infections CTC III + IV 18 % 11 %Ferrajoli, et al. IWCLL 2005
FCR versus FCchez les patients âgés avec une LLC
Age Nombre
pts
Réponse
globale/ R C (%)
Médiane PFS Doses
FCR (Tarhini 2007)
58 ans (35-85) 42 pts
100/85 NRIV: F= 20 mg (J1-3) C =150 mg(J1-3) R en
entretien
FC (Marotta 2000)
75 ans20 pts 85/15 NR IV: F=15mg (J1-4),
C=200mg (J1-4)
FC (Forconi 2007)
61-80 ans
13 pts100/61 NR PO:F= 25mg (J1-4),
C=150 mg (J1-4)
FC/FCR light chez les patients âgés avec une LLC
F: fludarabine, C: cyclophosphamide R: rituximab
Phase II Pentostatin, Rituximab, Cyclophosphamide (PCR) in Previously
Untreated CLLPatients with progressive, untreated B-CLL (N = 64)
Rituximab 375 mg/m2 (Day 1 , 3, 5 of cycle 1; Day 1 of cycle 2-6)
Pentostatin 2 mg/m2 (D1)
6 cycles (cycle=21 days)
Cyclophosphamide 600 mg/m2 (D1)
A total of 8 doses
Staging
Allopurinol for 15 days of cycle 1Filgastrim on day 3 Acyclovir and TMX/SMZ (12 months)
Kay N et al. Blood 2006; 108: abstract 35, Kay Blood 2007 , 109:405-411
Patient Characteristics (n = 64)
Median age (range) 62.5 (38 - 80)Male 49 (77%)Rai stage III / IV 34 (53%)Risk factors
Unmutated IgVH 71%ZAP-70 positive 34%Del 17p 5%Del 11q 22%Complex karyotype 36%
Kay N et al. Blood 2006; 108: abstract 35
Toxicity and Tolerability• Most common grade 3+ toxicities:
– Neutropenia: 44% of pts, 16% of cycles– Thrombocytopenia: 21% of pts; 5% of cycles– Nausea: 10% of pts
• Only 5 pts required transfusion (4 pRBC, 1 platelet)
• Grade 3+ infection (w/ or w/o neutropenia) in 6 pts, 1% of Rx cycles
• Autoimmune hemolytic anemia in 2 pts
• Two pts with co-morbid illnesses died on study
Kay N et al. Blood 2006; 108: abstract 35
Tolerability of PCR in Patients Age > 70
age<70 n=46
age>70 n=18
P value
Mean / Median # cycles 5.3 / 6 5.6 / 6 0.36% requiring dose reduction 13% 11% 1% requiring dose delay >1wk 7% 28% 0.03% grade 3-4 infection 11% 6% 0.67% grade 3-4 non-heme tox 28% 22% 0.76% any grade 3-4 heme tox 48% 61% 0.41
Neutropenia 35% 56% 0.16Thrombocytopenia 22% 17% 0.74
Anemia 2% 0% 1Shanafelt T et al. Blood 2006; 108: abstract 36
Progression free survival by age cut off of 70 years
Traitement du patient âgéFCR / FC n‘est pas bien toléré chez les
patients âgés avec des comorbidités• F a une toxicité acceptable mais pas
supérieure au chlorambucil pour PFS et Survie (Eichhorst 2007)
Modifications de dose F / FC peuvent avoir un effet anti-leucémique efficace et une relativement bonne tolérance chez les patients âgés avec une LLC mais à démontrer !!!!
La pentostatine peut être utilisée
Traitement du patient âgé
Plusieurs essais vont débuter chez le sujet âgé avec des comorbidités utilisant de nouvelles drogues ou associationGA 101LénalidomideR- Bendamustine R-chloraminophène
- infections (hypogammaglob). bactériennes. virales
- insuffisance médullaire
- anémie et thrombopénie auto-immunes
- syndrome de Richter
- autres K
- Ig IV… attention au pneumocoque
- transfusions
- corticothérapie, endoxan, csa
- chimiothérapie
- selon…
Complications
Recommandations
État général
Bon Mauvais
Fludarabine
Fluda+ endoxan?
Fluda+Rituximab+/-endoxan
Pentostatine+Rituximab+/- endoxan
Chloraminophène
Bendamustine?
+/-Rituximab
Nouveaux anticorps monoclonaux
Stade A progressif, stades B et C
17p-
Campath + dexaméthasone
Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO 2007
Adéquation entre la qualité de vie et la réponse….
LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS
Incidence
• Elle augmente régulièrement– Car l’incidence augmente dans la population
globale– Car la population âgée augmente
régulièrement
• Augmentation variable selon les types
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)
non-Hodgkin’s lymphoma
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
L’âge est il un facteur pronostique?
Lymphomes du sujet âgé
Parameter Threshold International Prognostic Index
Age-adjusted International
Prognostic Index
Age <60 vs. >=60 + -
Performance status
0-1 vs. >=2 + +
Disease stage Localized (I-II) vs. disseminated
(III-IV)
+ +
LDH level Normal vs. >Normal
+ +
Number of extranodal sites of the disease
0-1 vs. >=2 + -
Prognostic Index in aggressive lymphoma
<20 20-35 35-50 50-60 60-70 >=70
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25 30
Survie de 2350 Lymphomes traités à Lyon
October 1998 B. Coiffier, CHLS
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25
Survie de 707 Lymphomes B à grandes cellulestraités à Lyon
<20 20-35 35-50 50-60 60-70 >=70
B. Coiffier, CHLS
Overall Survival according to Age(aggressive lymphoma) > 65 y
ASCO 96Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
69-7475-79
>=80
au diagnostic, des caractéristiques cliniques particulières?
Lymphomes du sujet âgé
Age-Adjusted Prognostic Index
<35 35-49 50-59 60-69 >=700
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1000 1 2 3
The International Non-Hodgkin Lymphoma Classification Project
Parameters included in the therapeutic decision
LYMPHOMA
- subtype
- Tumor mass
- Location
- IPI score
PHYSICIAN - Knowledge of lymphomas
- Health care structure
PATIENT
- Age
- Performance status
- Concomitant disease
- Patient's wish
TREATMENT
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)
non-Hodgkin’s lymphomas
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
lymphome folliculaire
Lymphomes du sujet âgé
World Health Organization Lymphoma ClassificationFollicular Lymphoma
– Sous-types:• grade 1: petites cellules• grade 2: petites et grandes cellules• grade 3: grandes cellules (3a et 3b)
– Variantes: • localisations cutanées ou digestives
– CD10+, t(14:18), ré-arrangement bcl-2
– Ganglions périphériques et profonds – Envahissement médullaire
– Indolent, faible masse tumorale– Masse tumorale importante– Transformation
lymphome folliculaireaspect histologique
CD 5 -
CD 10 +
lymphome folliculaire
CD 20+
bcl2 +
Follicular Lymphoma Patients: When to Treat?
Localized?
Bulky?
Radiation therapy
Radiation Therapy
+Chemotherapy
Yes
Yes
Treat at time of diagnosis?
No
No
Bulky tumor?
ChemotherapyAnd / or
monoclonal Antibodies:
Yes
Watch and wait
No
• At progression• If patient asks
?
How to Consider Patients with Follicular Lymphoma?
Disseminated disease without adverse prognostic parameters
Criteria of low tumor burden:• Good performance status• No B symptoms• Diameter of the largest mass < 7 cm (5, 10 ?)• Normal LDH or β2-microglobulin levels• No extranodal involvement but bone marrow
0 2 4 6 8 10
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Prop
ortio
n of
Fai
lure
Overall Survival
193 Patients with Low Tumor Burden
No initial treatment
Chlorambucil
Intron A
GELF-86 study
TRAITEMENT
• On traite que les fortes masses tumorales
• Le traitement repose sur l’association du Mabthéra et d’une polychimiothérapie avec anthracycline si possible
• L’entretien par Mabthéra augmente la durée de la réponse après l’induction
CVP ± MabThera in previously untreated follicular NHL: study design
Follicular NHL (IWF B, C, D)Stage III–IV≥18 yearsNo prior treatmentMeasurable diseaseCentral histology review
RANDOMISED
CVP x 4 cycles(every 3 weeks)
MabThera + CVP x 4 cycles
(every 3 weeks)
RESTAGING
CVP x 4 cycles(every 3 weeks)
MabThera + CVP x 4 cycles
(every 3 weeks)
SD, PD off treatment
CR, PR
MabThera 375mg/m2 i.v. day 1Cyclophosphamide 750mg/m2 i.v. day 1Vincristine 1.4mg/m2 i.v. day 1Prednisone 40mg/m2 p.o. days 1–5 Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87)
CVP ± MabThera in previously untreated follicular NHL: response rates
CVP (%) (n=159)
MabThera + CVP (%) (n=162)
p value
ORR CR CRu CR/CRu PR
57.2 7.5 2.5
10.0 47.2
80.9 30.2 10.5 40.7 40.1
<0.0001
<0.0001
Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87)
CVP ± MabThera in previously untreated follicular NHL: time to progression,
relapse or death
MabThera + CVP: median 27 months
CVP: median 15 months
1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1
00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Months
Prob
abili
ty o
f eve
nt-fr
ee
surv
ival
p<0.0001
CVP
MabThera + CVP
Patients at risk
159 140 130 106 75 49 31 24 16 2 0 0
162 156 143 134 110 83 60 44 25 9 3 0Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87)
• age < 60 vs ≥60• hemoglobin 12g/dL vs <12g/dL• serum LDH level• ann Arbor stage I–II vs III–IV• number of nodal sites involved <4 vs >4
the Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI): a five parameter model
(Ph. Solal-Celigny et al, Blood 2004)
the Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)
Overall survival
Risk groupNo. of factors
Patients (%) (n=1,795)
5-year (%)
10-year (%)
Relative risk
Good 0–1 36 91 71 1
Intermediate 2 37 78 51 2.3
Poor ≥3 27 53 36 4.3
Dg
Abstention et surveillance arméeou Immunothérapie (Ac monoclonaux +/- ?) à comparer dans le cadre d’un essai (RWW, RESORT)
Patient nécessitant un traitement de chimiothérapie (+/- intensive) ou Immuno-chimiothérapie
Masse tumorale, FLIPI, ou ?
Lymphome folliculaire après 70 ans
• Localisé: radiothérapie locale ? ou rien• Disséminé sans signes péjoratifs:
abstention thérapeutique• Disséminé avec signes péjoratifs:
– Rituximab seul– Rituximab + CHOP
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)
non-Hodgkin’s lymphomas
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphomes du sujet âgé
World Health Organization Lymphoma ClassificationDiffuse large B-cell Lymphomas
– Variants:• centroblastic• immunoblastic• T-cell or histiocytic rich• anaplastic• Burkitt-like• lymphomatoid granulomatosis type• pyothorax-related
– Subtypes• mediastinal • intravascular• primary effusion lymphoma
Plasmablastic
Immunoblastic
Centroblastic
Anaplastic
Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphomes du sujet âgé
Formes localisées
Pas d’avantage à l’association chimiothérapie + radiothérapie
R
CHOP«21» X 4
CHOP«21» X 4 + involved field radiotherapy40 Gy (5x1.8 Gy/wk)
patients stratified according to center and bulk ( > 10 cm) at randomization
the LNH93-4 study
93-4 study: Event Free Survival
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years
% survival
CHOP*4CHOP*4 + RT
m f-up: 80 mo
P= 0.7
5y EFS: 68% (62-74)
5y EFS: 66% (60-72)
n=277n=299
FR Fillet G, ASH 2005
93-4 study: Event Free Survival(age < 70 y)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years
% survival
CHOP*4CHOP*4 + RT
5y EFS: 67% (60-75)
5y EFS: 72% (65-79)
P= 0.2
n=155n=174
FR Fillet G, ASH 2005
93-4 study: Event Free Survival(age > 70)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years
% survival
CHOP*4
CHOP*4 + RT
5y EFS: 58% (49-67)
5y EFS: 69% 60-78)
P= 0.2
n=122n=125
FR Fillet G, ASH 2005
93-4 study: Overall Survival(age > 70)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years
% survival
CHOP*4CHOP*4 + RT
n=122n=125
5y OS: 70% (62-79)
5y OS: 58% (49-67)
P= 0.2
FR Fillet G, ASH 2005
Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphomes du sujet âgé
Formes étendues
Key issues in the treatment of aggressive lymphoma in elderly
1. less intensive chemotherapy than CHOP gives inferior results
2. which chemotherapy improves CHOP regimen ?
3. monoclonal anti-CD20 antibody combined with CHOP chemotherapy
FR
• acceptable response rate
• easy to use• reproducible results• but long terms results
insufficient• thus, improvement is
required
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15
CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACOD
Ove
rall
surv
ival
(%)
(R. Fisher et al. NEJM 1993)
the standard CHOP regimen
FR
LNH-98.5 CHOP compared with CHOP plus Rituximab
3 weeks 8 cycles
Cyclophosphamide 750 mg/m²Doxorubicine 50 mg/m²Vincristine 1.4 mg/m²Prednisone 40 mg/m²/d x 5 d
CHOP
Rituximab 375 mg/m²
• Patients 60-80 years old with untreated DLCL
• Primary endpoint: event-free survival
– events: progression, relapse, new alternative treatment, death from any cause
• Intent-to-treat analysis
• 399 patients with a median follow-up of 2 years
GELA 98.5 trial: Events after 5-year median follow-up
0
10
20
30
40
50
60
70R-CHOP
CHOP
Patie
nts
(%)
p=0.001
Same number of secondary cancers
R-CHOP CHOP
AML/MDS 1 1Lung 1 4Renal 3 -Colon 1 1Prostate - 1Ovarian - 1Melanoma/cutaneous 1 1Head & neck 1 -Skin 1 -Breast - 1
Total 9 10
Death Without Progression
R-CHOP CHOPDeath during treatmentin responding patients 12 12
Death in CR after the end of treatment 17 5
Same number of infections, cancers but more cardiac causes in R-CHOP
Death in CRCHOP R-CHOP
Cancers 3 2Neurologic attack 2 1Cardiac failure - 3Probable cardiac failure - 5Infection - 2Hemorrhages, cirrhosis - 2Suicide - 1Unknown - 1
Updated results – Median follow-up 5 y
0 1 2 3 4 5 6
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0Event-Free Survival Survival
R-CHOP
CHOP
R-CHOP
CHOP
p = .00002 p = .007
GELA Trial in Elderly
• Combination of rituximab to CHOP allowed to improve all outcomes: response, relapse, EFS, PFS, and OS
• Results improved with time• Improvement higher in low risk patients• A plateau is observed: how many patients
are cured?
Lymphome chez les + de 80 ans
205 patients présentant un lymphome malin non-hodgkinien
B. Coiffier, CHLS
Bilan scanner
Données manquantes
6%
Non fait19%
scanner75%
Données manquantes
10%
Non fait48%
BM 42%
Données manquantes
5%Non fait
21%
Myélogramme74%
Bilan Médullaire
Prise en charge du patient
BM
Myélo
B. Coiffier, CHLS
Répartition en fonction de l’histologie
Small cell2,4%
T-cell Large L.3,4%
T cells small cell5,4%
T small cell L. (angioim.)0.5%
Lymphoblastic L.0,5%
Burkitt0,5%
DLBCL38,0%
FL8,8%
MALT7,3%
MZL18,5%
SLL6,3%
MCL4,9%
Waldenstrom3,4%
Agressif Indolent
n = 102 n = 103
B. Coiffier, CHLS
Co-morbidités Pondération Affections
1 Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque congestive
Artériopathie périphérique
Maladie cérébro-vasculaire
Démence
Maladie pulmonaire chronique
Connectivite
Maladie ulcéreuse
Maladie hépatique
Diabète
2 Hémiplégie
Maladie rénale modérée ou sévère
Diabète compliqué
Tumeur
Leucémie
Lymphome
3 Maladie hépatique modérée à sévère
6 Néoplasie solide métastasée
SIDA
Index de Comorbidité pondéré Total L. Agressif L.Indolent
N = 205 n=102 n=103
Aucune co-morbidité (0) 28 (13%) 17(17) 11(11)
Co-morbidité Faible (1-2) 75 ( 38%) 56 (55) 19 (18)
Co-morbidité Intermédiaire (3-4) 69 ( 34%) 21 (21) 48 (47)
Co-morbidité élevée (>4) 31 ( 15%) 6 (6) 25 (24)
Données manquantes 2 2 (2) 0 (0)
Echelle Charlson
0
10
20
30
40
50
60
0 1 et 2 3 et 4 sup 4 D. M.
Total L. agressifs L. Indolents
%
B. Coiffier, CHLS
Survie Globale
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650
Years
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Cum
ulat
ive
Prop
ortio
n Su
rviv
ing
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650
Years
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Cum
ulat
ive
Pro
porti
on S
urvi
ving
L. Indolents L. Agressifs
p = 0,002
L. Indolents
L. Agressifs
Tous les patients
Définit par la date du début de premier traitement (= date de premier diagnostic par analyse morphologique) jusqu’à la date de dernière nouvelles)
Total L. Agressifs L. Indolents
Médiane, jours 808 442 979
Intervalle, jours 6-5406 6-5205 14-5406
B. Coiffier, CHLS
Causes de décès• Groupe entier
– 71% de patients décédés– 77% liés au lymphome– 8% de données manquantes
• Lymphomes agressifs– 80% de décès– 87% liés au lymphome
• Lymphomes indolents– 63% de décès– 77% liés au lymphome
B. Coiffier, CHLS
Causes de décès
0102030405060708090
100
Lymphome Toxicité Autres Inconnue
Total L. agressifs L. Indolents
Infections en cours d’aplasie.
Survie globale Groupe entier
Médiane 26.2 mois =2.2 ans A 3 ans 39%A 5 ans 20%
p
L. agressif
Médiane 14.5mois =1.2 ans3 ans =28%
5 ans =12.5%
p
L. Indolents
Médiane 32 mois = 2.67 ans3 ans =48% 5 ans =29%
p
DLBCL
Médiane15 mois = 1.3 ans3 ans =28%5 ans =12%
p
Stade Ann Arbor I II vs III IV 0,018 0,02 0,016 0.004
Performance Status (ECOG) 0.00000* 0.003* 0.0000* 0.003*LDH augmenté 0.00000* 0.00005* 0.009* 0.00005*Anémie 0,019 NS 0,003 NS
Albuminémie NS(0.08) 0.02 NS NS
Béta2micro. Ajustée/creat 0.005 0.01 0.005 0.01
IPIaa 0.00000 0.0002 0.002 0.00005
Index Comorbidité 0,1, 2 vs >3 NS NS 0.09 NS
Facteurs pronostiques
* Paramètres discriminants en analyse multivariée
Conclusions
• Les patients âgés peuvent et doivent être traités pour obtenir une rémission complète
• Une guérison est possible chez un certain nombre d’entre eux
• La toxicité du traitement n’est pas supérieure sauf chez les malades ayant une maladie co-existante sévère
• R-CHOP est le standard pour les lymphomes B agressifs
B. Coiffier, CHLS
Etude de phase II évaluant
l’efficacité de l’association mini-
CHOP plus Rituximab chez des
patients de plus de 80 ans non pré-
traités et porteurs d’un lymphome B
à grandes cellules CD20+
LNH 03-7B
F.Peyrade, A.Thyss
Etude de phase II, multicentrique, ouverte non randomisée
Rationnel
• 30% des LMNH B à grandes cellules CD20+ surviennent après 70
ans
• La majorité des études s’arrêtent à 75 ans
• Pas de différence de réponse au CHOP avant et après 70 ans
• Excès de mortalité des pleines doses de chimiothérapie après 70
ans
• LNH 98-5 : CHOP-Rituximab est la référence thérapeutique de 65 à
80 ans
• Le traitement des lymphomes après 80 ans est un « pistolet à un
coup »
Objectifs• OBJECTIF PRIMAIRE
– Efficacité du R-miniCHOP évalué par la survie globale
• OBJECTIFS SECONDAIRES
– Validité pronostique d’un index d’activité du sujet âgé
– Survie sans évènement
– Taux de réponse
– Survie sans maladie pour les répondeurs complets
Aptitude à utiliser le téléphoneAutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait
Les courses (minimum 3 achats)AutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait
Responsabilité à l’égard de son traitement
Prépare et gère ses médicamentsPrend ses médicaments s’ils sont
préparésNe prend pas ses médicaments et ne les prépare pas
Aptitude à manipuler de l’argentAutonome: gère ses financesBesoin d’aide pour certaines opérationsNe fait pas N’a jamais fait
Critère d’inclusion• Lymphome malin à grandes
cellules CD20+histologiquement prouvé
• Age > 80 ans• Patient non prétraité• IPI 0, 1, 2 ou 3
– Amendement du 7/03/06
• Index d’activité évalué etconsentement éclairé signé
• PBOS et PL non obligatoires
Analyse Statistique
• Objectif primaire: survieglobale
• Survie globale à 2 ansattendue à 30%
• 120 patients sur trois ans
Schéma de l’étude 03-3B
3 wks
Response3 weeks after the 3rd cycle
9 weeks
Consolidation Phase9 weeks
R-miniCHOP +/- G-CSF
3wks3 wks3 wks 3 wks
Induction Phase
I3 wks
C1 C2 C3
R-miniCHOP +/- G-CSF
C4 C5 C6
Evaluation3 weeks after the 6th cycle
R-miniCHOP Dose D1 D2 D3 D4 D5 Prednisone 40 mg/m² X X X X X Rituximab 375 mg/m² X Doxorubicin 25 mg/m² X Cyclophosphamide 400 mg/m² X Vincristine 1 mg DT X
Conclusion
• Question simple sur une population « d’avenir »
• Particularités
– Echelle IADL à adresser avec la fiche d’inclusion
– Bilan d’extension simplifié
– Doses réduites
• Question utile en pratique quotidienne
• Premières inclusions en février 2006
cardiotoxicité des anthracyclines
• pas de facteur de risque:• évaluer la fonction VG quand dose cumulative
potentiellement toxique atteinte (doxo ~ 450 mg/m2)
• arrêt si FEVG < 45%
conduite pratique (consensuelle?)
• présence de facteurs de risque:• évaluer la fonction VG avant traitement • puis, avant chaque cure ou au minimum quandla moitié de la dose toxique théorique est atteinte
cardiotoxicité des anthracyclines
dose cumulative (mg/m2) de doxorubicine
prob
abili
té d
e su
rven
ue d
’IC
C
cardiotoxicité des anthracyclines
controlDexrazoxane
dose cumulative d’anthracyclines
prob
abili
té d
e su
rven
ue
d’un
évé
nem
ent c
ardi
aque
patients observed expectedDexrazoxane 82 6 12.5Control 78 18 11.4
p = 0.006
Venturini et al. J Clin Oncol,1996
toxicité:- insuf. cardiaque clin.- FEVG < 45%- FEVG: -20% /départ
Intérêt des soins de support
• Correction de l’anémie +++ EPO, transfusion
• Utilisation des facteurs de croissance ( G-CSF)