hémostase et hémopathies

Hémostase et hémopathies

Journée AIH – Le 24/05/2014

Dr Benoît Guillet, MCU-PH, MD, PhD Hémostase bio-clinique et Centre régional de traitement des maladies

hémorragiques de Rennes-Bretagne

http://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Janus-Vatican.JPG

Les complications

thrombo-hémorragiques

des

syndromes myéloprolifératifs


Introduction

• Syndromes myéloprolifératifs (SMP) : un Janus hémostatique

= risque à la fois thrombotique et hémorragique.

Thrombose Hémorragie

Thrombocytémie essentielle (ET) 30.7% 9.3%

Polyglobulie de Vaquez (PV) 13.4% 8.1%

Rosendaal Lancet 1999;353:1167-73 Eichinger et al. Thromb Haemost 1997;77:624-8



Epidémiologie des thromboses dans SMP

Répartition des thromboses dans les SMP

Papadakis et al. Blood Rev 2010;24:227-32

Au diagnostic Après diagnostic

64-75%

PV

ET

25-36% 57-80% 15-43%

72-91% 3-32% 65-94% 6-35%


– Décès de cause cardio-vasculaire = 45% de toutes mortalités dans la PV.

Etude ECLAP Marchioli et al. J Clin Oncol 2005;23:224-32

(versus décès par transformation maligne in PV = 13%)

– Thromboses artérielles = 69% de l’ensemble des évènements thrombotiques Etude rétrospective GIMEMA-MPD De Stefano et al. Haematologica 2008;93:372-81

– Distribution des thromboses artérielles dans PV et ET : • AVC ischémiques : 38.6%

• Sd coronarien aigu : 21.4%

• Thrombose artérielle périphérique : 5.3%

• Thrombose d’une artère splanchnique : 2.4%

• Thrombose d’une artère de la rétine : 0.8% De Stefano et al. Haematologica 2008;93:372-81

Les thromboses artérielles dans les SMP



– Globalement, prévalence = 9% à 36% des SMP Papadakis et al. Blood Rev 2010;24:227-32

Rappel: dans pop générale, 1 à 2 cas / 1000 pers-années Naess et al. J Thromb Haemost 2007;5:692-9

– Thromboses veineuses profondes des MI et embolies pulmonaires

• Les plus fréquentes dans l’ensemble des SMP

• Plus fréquentes dans PV / ET.

– Thromboses veineuses superficielles : 16.7% des SMP De Stefano et al. Haematologica 2008;93:372-81

– Thromboses des veines splanchniques (TVSp)

Prévalence : 9.2% à 13% des ET

5.5% à 10% des PV De Stefano et al. Haematologica 2008;93:372-81 Anger et al. Klin Wochenschr 1989;67:818-25

Les thromboses veineuses dans les SMP



– SMP Phi- : cause la plus fréquente de TVSp

• 31% des thromboses veineuses porte

• 53% des thromboses veineuses hépatiques (Sd de Budd-Chiari) Denniger et al. Hepatology 2000;31:587-91

– Présence de la mutation JAK2 V617F sans diagnostic connu de SMP

• 34.4% des TVSp toutes confondues

• 45% des thromboses veineuses porte

• 17% des Sd de Budd-Chiari Smalberg et al. ATVB 2011;31:485-93

Odds ratio JAK2 V617F pour TVSp

Dentali et al. Blood 2009;113:5617-23

OR de TVSp : 53.98 (13.1 – 222.45)

Méta-analyse

Les thromboses veineuses splanchniques (TVSp)



– Les SMP JAK2 V617F+ seraient plus à risque thrombotique

– En réalité, apparemment vrai pour la ET et non la PV

• Etude rétrospective (n: 962) :

– Pour ET : JAK2 V617F +/+ risque thrombotique plus élevé que JAK2 V617F +/- ou -/-, à

la fois avant et après diagnostic

– Pour PV : aucune différence (mais >90% sont JAK2 V617F+) Vannuchi et al. Leukemia 2007;21:1952-9

• Etude prospective (n: 776) de patients ET :

– JAK2 V617F+ chez 53% des patients

– Significativement associé à un risque thrombotique augmenté avant diagnostic d’ET Campbell et al. Lancet 2005;366:1945-53

Thromboses liées à la présence de JAK2 V617F



• JAK2 V617F

et SMP

Campbell et al. Lancet 2005;366:1945-53

(2.7%) (0.6%)

(2.9%) (1.1%)

(4.3%) (3.9%)



• Quel effet pro-thrombotique des mutations somatiques de CALR

dans les SMP ?

Klampfl et al. NEJM



– Secondaires à des microthrombi dans la microcirculation

• Dépôts de plaquettes/VWF (et fibrine) + inflammation paroi vasculaire (artérioles+)

• Dans la microcirculation artérielle périphérique : peau, cerveau, territoires

coronariens et intra-abdominaux

– Plus fréquent dans l’ET que PV

– Manifestations cliniques :

• Phénomènes de Raynaud

• Erythromélalgie (avec risque évolutif vers ischémie acrocyanotique voire gangrène)

• Troubles auditifs et visuels transitoires

• Céphalées

• Instabilité transitoire


Les troubles microvasculaires


• Plus fréquentes dans l’ET que PV, avant et après diagnostic


• Plus fréquent dans l’ET avec thrombocytose importante Van Genderen et al. Press Med 1994;23:73-4

Epidémiologie des hémorragies dans SMP

PV

ET 3-18%

3-8%


• Sites hémorragiques : principalement muqueuses et peau

donc sémiologe : anomalie de l’hémostase primaire

• Types hémorragiques classiques : – Ecchymoses

– Gingivorragies

– Ménorragies

– Epistaxis

• Types hémorragiques moins fréquents mais potentiellement graves => Hémorragies majeures : 5.5% des hémorragies (étude GIMEMA-CPD) De Stefano et al. Haematologica 2008;93:372-81

– Gastro-intestinales (le plus souvent associé à l’aspirine)

– AVC hémorragique

– Hématome musculaire



• Les médicaments anti-hémostatiques favorisent les hémorragies De Stefano et al. Haematologica 2008;93:372-81

Chez les patients avec hémorragie dans l’étude GIMEMA-CMD :

• Anti-agrégant plaquettaire : 63%

• Anti-vitamine K : 14.8%

• Association Anti-agrégant et AVK : 11.1%

• Pas de traitement anti-hémostatique : 11.1%



Physiopathologie

Hématocrite

• Dans la PV, l’augmentation de l’hématocrite est corrélé au risque thrombotique. Pearson et al. Lancet 1978;312;1219-22

• Effet secondaire à l’hyperviscosité et l’activation érythrocytaire directe de l’hémostase

• La précocité du diagnostic de PV et du traitement de l’hyperviscosité sanguine

=> réduction des complications thrombotiques

Erythrocytose / hématocrite


Physiopathologie

• La normalisation du taux de plaquettes des SMP : => Diminution des érythromelalgies

Diminution des occlusions vasculaires cérébrales et oculaires

transitoires

Diminution de l’ensemble des thromboses Van Genderen et al. Thromb Haemost 1995;73:210-4 Cortellazzo et al. NEJM 1995;332:1132-6

Palandri et al. Am J Hematol 2009

• Mais un taux de plaquettes très élevé est plus un

facteur de risque de saignement que de thrombose Buss et al. Am J Hematol 1985;20:365-72

= Par anomalie qualitative du facteur Willebrand (VWF)

La thrombocytose


Physiopathologie

• Les anomalies qualitatives du facteur Willebrand (VWF)

• Facteur VIII et VWF:Ag habituellement normaux dans les SMP

• Diminution de la capacité du VWF à l’adhésion plaquettaire Van Genderen et al. Br J Haematol 1996;93:962-5 et Br J Haematol 1997;99:832-6

• Phénomène également observé dans les thrombocytoses réactionnelles Budde et al. Blood 1993;82:1749-57

• Le syndrome de Willebrand acquis associé aux SMP

= Par clairance accélérée importante des multimères de haut PM du VWF

Habituellement associé à des thrombocytoses majeures (> 1 million plaq / mm3) Michiels et al. BBPCH 2001;14:401-36


Physiopathologie

- Hyperéactivité à l’AA

- Désagrégation à l’ADP

- Pas de réponse à l’Adrénaline

- Important changement de forme

au Collagène

Profil agrégométrique de TE

Les anomalies qualitatives plaquettaires


Physiopathologie

Tyr-phosphorylation aberrante

dans les SMP via JAK2 V617F

Thrombin

Fibrinogen

Actin

polymerization

PLC

PKC

Tyrosine kinases (Src, Syk, FAK)

PI3-kinase(s)

MAP kinase(s)

Phosphatase(s)

Cytoskeleton reorganization

Tyrosine kin.

Subst.

PleckstrinP

P

P PP

??

IIb 3

REGULATORS ?

1

2

3« Oustide-

In »

SIGNALLING

SIGNALLING

REACTIONS

« Inside-

Out »

SIGNALLING D’après Levy-Toledano

Hyperréactivité plaquettaire

post-stimulation


Physiopathologie

• Hyperleucocytose : facteur de risque thrombotique

L’hyperleucocytose

8,0-11,0x109/L

white blood cell count

(n=432)

More than 11,0x109/L

white blood cell count (n=220)

HR (95% CI) P HR (95% CI) P

Major thrombosis

(1) Unadjusted 1,3 (0,8-1,9) 0,3 1,7 (1,0-2,7) 0,04

(2) Variables

adjusted 1,4 (0,9-2,1) 0,2 1,8 (1,1-2,9) 0,02

(3) +JAK2V617F

adjusted 1,5 (0,9-2,5) 0,1 2,0 (1,1-3,6) 0,02

• Model 1: Platelet count (3 categories) or white blood cell count (3 categories).

• Model 2: model 1 plus center (3 categories), sex (2 categories), standard risk factors: age 60 years or older and/or previous

thrombotic event (yes/no), hemoglobin at diagnosis (2 categories, median value used as cutoff), white blood cell count or

platelet count at diagnosis (2 categories, median value used as cutoff), antiplatelet use (yes/no), chemotherapy use (yes/no)

• Model 3: model 2 plus JAK2V617F status (yes/no)

Barbui et al. Blood 2009


Physiopathologie

Etat procoagulant

Peak Height

CTR ET

Th

rom

bin

(n

M)

400

300

200

100

0

Lag Time

CTR ET

Tim

e (m

in)

40

30

20

10

0

ETP

CTR ET

Th

rom

bin

(n

M.m

in)

2500

2000

1500

1000

0

500

Trappenburg et al. Haematologica 2009

Génération de thrombine et TE


Physiopathologie

Microparticules et génération de thrombine (GT) dans l’ET CD41

CD62E

CTR ET

CTR ET

8000

6000

4000

2000

0

4000

3000

2000

1000

0

Nu

mb

er

of

MP

*

10

6/L

CD

41

/CD

62

E+

MP

x 1

06/L

Nu

mb

er

of

MP

*

10

6/L

4000

3000

2000

1000

0

Risk factors 0 0 1 2 3

CTR ET

Trappenburg et al. Haematologica 2009

Augmentation des MP d’origine plaquettaire et endothéliale


Wild-type JAK2

(n=31)

JAK2 V617F

(n=22)

P value

Reticulated platelets, % 17,1 ± 8,1 17,3 ± 7,1 0,938

Tissue factor, pg/ml 67,6 ± 16,1 88,1 ± 32,6 0,023

Factor II, IU/dL 101,8 ± 14,6 99,4 ± 13,5 0,576

Factor V, IU/dL 118,9 ± 23,6 120,0 ± 26,2 0,871

Factor VII, IU/dL 124,2 ± 31,4 129,3 ± 27,9 0,566

Factor VIII, IU/dL 137,1 ± 41,2 149,8 ± 35,2 0,232

Factor IX, IU/dL 114,5 ± 21,8 112,1 ± 21,3 0,699

Factor X, IU/dL 104,9 ± 14,9 106,7 ± 19,0 0,720

Factor XI, IU/dL 117,2 ± 26,6 109,6 ± 19,4 0,257

Factor XII, IU/dL 95,5 ± 20,5 97,9 ± 20,1 0,677

Factor XIII, IU/dL 135,5 ± 53,5 135,7 ± 36,2 0,988

sP-selectin, ng/mL 67,9 ± 36,2 104,3 ± 45,3 0,004

sCD40L, pg/mL 173,2 ± 74,6 248,2 ± 115,4 0,007

VWF:Ag, IU/dL 99,9 ± 30,5 121,1 ± 32,3 0,019

sTM, ng/mL 24,2 ± 5,7 40,3 ± 33,2 0,026

D-dimer, µg/L 76,8 ± 52,9 70,2 ± 43,4 0,226

F1§2, nmol/L 2,36 ± 1,7 2,80 ± 2,2 0,362

Plaquettes

Cellules endothéliales

Leucocytes,

cellules endothéliales

Physiopathologie

Arellano-Rodrigo et al. Am J Hematol 2009

53 patients ET

Mutation JAK2+ :

facteur tissulaire

marqueurs solubles de

l’activation cellulaire


Prise en charge des troubles de l’hémostase

dans les SMP

*

Evaluer le risque thrombotique


• JAK2 V617F

• Hyperleucocytose

• RPCa

• Taux de Facteur V

• Taux de plaquettes réticulées

• Degré de phagocytose plaquettaire

Autres facteurs de risque à prendre en compte ?

• Phénotype leucocytaire activé (facteur tissulaire, PSGL-1)

•Taux de P-sélectine soluble

• Test de génération de thrombine

• Activité procoagulante des microparticules

• Place du bilan thrombo-embolique ?

(FV Leiden, APL, homocystéinémie…)



dans les SMP

Evaluer le risque hémorragique

*




dans les SMP

Décision thérapeutique basée sur

la stratification du risque

Dans la PV : • Aspirine chez tous les patients

• Même si ATCD d’hémorragie gastrointestinale => associer IPP

• Si risque thrombotique faible : phlébotomies + aspirine

• Si risque thrombotique élevé : hydroxyurée + aspirine Papadakis et al. Blood Rev 2010;24:227-32 Tefferi et al. Mayo Clin Proc 2003;78:174-94

Dans la TE : • Aspirine non systématique => analyse de la balance bénéfice/risque

• Patient jeune à faible risque thrombotique : Aspirine ?

• Aspirine à faible dose + anagrélide => augmentation du risque hémorragique (étude PT-1)

• Hydroxyurée chez les patients à fort risque thrombotique

• Hydroxyurée + aspirine : + efficace et + sûr que anagrélide + aspirine Van Genderen et al. Br J Haematol 1997;97:179-84 Harrison et al. NEJM 2005;353:33-45

Dans tous les cas, réduire les facteurs de risque cardio-vasculaires


Le syndrome de Willebrand acquis


Benoît Guillet Hémostase bio-clinique et Centre régional de traitement des maladies


Syndrome de Willebrand acquis

Epidémiologie

Moins de 700 cas rapportés dans les publications

Mais prévalence certainement plus importante : cas non publiés, cas non diagnostiqués…

Situation finalement pas si rare dans les centres hospitaliers universitaires européens :

• 187 nouveaux cas / 5014 bilans faits devant des hémorragies typiques d’anomalies

de l’hémostase primaire (Tiede et al. J Thromb Haemost 2008)

• 35 nouveaux cas pour 1500 bilans sanguins bilans pour hémorragies récentes (Rudde

et al. Thromb Haemost 2002)

=> 1 cas pour 30-35 bilans indiqués pour hémorragies récentes

(Federici J Thromb Haemost 2008)


Circonstances associées

Sd lymprolifératifs (48%) : MGUS (28%), Myélome, LMNH…

Sd myéloprolifératifs : TE, Vaquez

(Tiede Thromb Res 2012)


Diagnostic

(Federici J Thromb Haemost 2008)


Diagnostic différentiel

(Tiede et al. Blood 2011)


Diagnostic : un exemple d’algorithme diagnostique



Epidémiologie


• Traitement de la cause

• Traitement anti-hémorragique


L’hémophilie acquise


Benoît Guillet Hémostase bio-clinique et Centre régional de traitement des maladies


Hémophilie acquise (HAcq)

• Affection rare - prévalence augmente avec l’âge

• Maladie auto-immune caractérisée par l’apparition d’auto-anticorps anti-facteur VIII

– => inhibition de l’activité du FVIII et/ou clairance accélérée

– => Hémorragies+++ (souvent plus graves que l’HA congénitale)

Incidence

UK Register : 1.48 / million / an (Collins et al. Blood 2007)

Mais < 0.3 avant 65 ans, 6 entre 65 et 85 et 15 après 85.

SACHA study : (Lévesque et al. J Thromb Haemost )

Âge moyen : 71.9 16 ans Range = [24 – 104]

> 70 ans 54/82 (69%),

> 75 ans 45/82 (57%)

> 80 ans 30/82 (38%)

50 hommes – 32 femmes

Caucasiens n = 76,

Africain n= 5,

Caucasien-asiatique n = 1

sexe et âge de découverte

[20-30[ [30-40[ [40-50[ [50-60[ [60-70[ [70-80[ [80-90[ [90-100[ [100-

110[

homme femme

Données SACHA

male

0

5

10

15

20

25

30

35

20 30 40 50 60 70 80 90 100 yrs

female Post partum

inhibitors

EACH 2 : 501 patients, 13 pays européens

EACH2. J Thromb Haemost 2012 ; 10 : 622-31

Age médian : 75.4 (63.6-81.2)

Homme /Femme : 1/0.85

179:152 (54.1:45.9)

Disorder No. of

patients (%)

Idiopathic (no underlying disorder reported)

260 (51.9)

Malignancy 59 (11.8)

Autoimmune diseases 58 (11.6)

Pregnancy 42 (8.4)

Infections 19 (3.8)

Drug-induced 17 (3.4)

MGUS 13 (2.6)

Polymyalgia rheumatica 11 (2.2)

Dermatology 7 (1.4)

Blood product transfusion 4 (0.8)

Others disorders 41 (8.2)


34.5% rheumatoid arthritis

67.8% solid tumours

MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance.

Distribution

consistent with

previous reports

Knoebl et al. J Thromb Haemost 2012;10:622-631 - Données EACH2

Hémophilie acquise : diagnostic aisé…

Expression clinique : syndrome hémorragique diffus - Hématomes sous-cutanés +++

- Hématomes profonds

- Rarement des hémarthroses

NE PAS NEGLIGER les formes apparemment minimes

Circonstances du diagnostic

– Syndrome hémorragique : (71/82 : 90%)

• Dans 47/82 cas, les premiers signes datant de moins de 30

jours, mais évocateur d’HA

• 15 transfusions dans les 6 mois précédents

(11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j)

– TCA allongé : (11)

• antécédents hémorragiques 5/11

• Totalement asymptomatique 6 (7%)

SACHA

UK Register

172 cas d’HA, mais données disponibles 155 cas

Manifestations hémorragiques dans 149 cas (95%)

All Severe Non severe P*

Total no. of bleeding

episodes [n (%)] 474 333 (70.3) 137 (28.9) NA

Cause [n (%)]

Spontaneous 367 (77.4) 250 (76.0) 113 (83.7) NS

Trauma 40 (8.4 ) 33 (10.0) 7 (5.2) NS

Surgery 39 (8.2) 30 (9.1) 9 (6.7) NS

Peripartum 17 (3.6) 14 (4.3) 2 (1.5) NS

Other 13 (2.7) 8 (2.4) 4 (3.0) NS

Accidents hémorragiques au diagnostic

Facteurs favorisants


All Severe Non severe P*

Total no. of bleeding

episodes [n (%)] 474 333 (70.3) 137 (28.9) NA

Site/type [n (%)]

Skin 252 (53.2) 152 (46.2) 97 (71.9) <0.0001

Deep 238 (50.2) 214 (65.0) 21 (15.6) <0.0001

Mucosa 150 (31.6) 113 (34.4) 35 (25.9) NS

Haemarthrosis 23 (4.9) 17 (5.2) 6 (4.4) NS

CNS 5 (1.1) 5 (1.5) 0 (0) NS

Hémorragies

type et localisation

Deep; musculoskeletal or retroperitoneal

CNS; central nervous system


Total [n] 474

1 bleeding episode without relapse [n (%)] 315 (66.5%)

> 1 bleeding episodes [n (%)] 159 (33.5%)

2 bleeding events 108

3 bleeding events 35

4 – 7 bleeding events 16

Median time between 1st and 2nd bleeding

episode

28 days (IQR 14-69)

Récidives hémorragiques éventuelles


Mortalité et hémorragies

• Diminution des hémorragies mortelles : – 22% à 31% dans les séries anciennes

– 9% (13/143) UK study

– 8.5% (7/82) étude SACHA

– 3% (16/501) registre EACH2

• Les raisons : – Meilleure efficacité des agents procoagulants (doses,

rapidité…)

– Moins de retard au diagnostic

Green D, Lechner K. Thromb Haemost 1981;45:200-3. Lottenberg R et al. Arch Intern Med 1987;147:1077-81.

Collins PW et al. Blood 2007;109:1870-7. Lévesque H J Thromb Haemost 2007

Isolated prolonged aPTT

Mixing test

Suspect coagulation

factor deficiency or LA

Exclude heparin contamination

Confirm aPTT

Consider anticoagulant influence

Negative personal and

family history of

bleeding disorder

No bleeding

Acute bleeding

Occult bleeding

Measure FVIII, IX, XI, XII

Single factor

deficiency

aPTT correction

Suspect clotting factor deficiency

37C at 0 and 2 h

Consult comprehensive

care hemophilia center

Tests for LA

Weak / no aPTT correction

Measure FVIII and inhibitor

Acquired hemophilia

Suspect acquired hemophilia or LA

Lupus Anticoagulant

Time and temperature

dependent

Not time and temperature

dependent

Negative Positive

Knoebl et al. J Thromb Haemost 2012;10:622-631

Données EACH2

EACH2 : traitements hémostatiques (n: 338)

EI: extracorporeal immunoadsorption Baudo et al. Blood 2012;120(1):39-46

Données EACH2

aPCCs = FEIBA (PPSB activé)

rFVIIa = Novoseven

Contrôle de l’hémorragie chez 79,6% (269/338)

PS, propensity score; rFVIIa, recombinant activated factor VII; aPCC, activated prothrombin complex concentrate;

FVIII, coagulation factor VIII; DDAVP, 1-desamino-8-D-arginine-vasopressin

Bleeding control was significantly higher in patients treated with

bypassing agents vs. FVIII/DDAVP and similar between rFVIIa and aPCC.

Unmatched groups PS-matched groups

Bypassing

agent

91.8%

Replacement

therapy

69.6%

rFVIIa

91.2%

aPCC

93.3%

Bypassing

agent

93.3%

Replacement

therapy

68.3%

rFVIIa

93.0%

aPCC

93.0%

FVIII

70.1%

DDAVP

64.3%

Baudo et al. Blood 2012;120(1):39-46 - Données EACH2

• Thrombotic events were significantly associated with age (79.4 vs. 68.3,

p=0.0341), but not with underlying clinical condition (p=0.6302)

Thrombotic events

61

4

Thrombotic events in

association with haemostatic

treatment (11 of 307 patients)

Myocardial infarctionStroke

Venous thromboembolism


Thrombotic events and haemostatic therapy

n Thrombotic event

n (%)

Patients with ≥1 bleeding episode 482 13 (2.7)

No haemostatic treatment 144 2 (1.4)

First-line haemostatic treatment 307 11 (3.6)

FVIII 56 0

DDAVP 14 0

rFVIIa 174 5 (2.9)

aPCC 63 3 (4.8)

Thrombotic events were reported in 3.6% of patients treated with a

haemostatic agent with a similar incidence between rFVIIa and aPCC.


Première intention rFVIIa

aPCC

Traitement alternatif

– si agents by-passants

non disponibles

FVIII humain

DDAVP


– non disponible en France FVIII porcin


– si échec du traitement de

première intention

Immunoadsorption et/ou

Plasmaphérèses

Les traitements anti-hémorragiques

recommandés

Eradication de l’auto-anticorps anti-

facteur VIII

Traitement immunomodulateur le plus tôt possible car :

– Risque important d’hémorragies graves et de mortalité liée aux

hémorragies

– Les rémissions spontanées sont possibles mais imprévisibles

Les immunosuppresseurs réduisent la mortalité MAIS sont associés à une comorbidité iatrogène et infectieuse accrue

Delgado J et al. Br J Haematol 2003;121:21-35. Hay CR et al.. Br J Haematol 2006;133:591-605. Collins PW. J Thromb Haemost 2007;5:893-900. Baudo F, de

Cataldo F. In: Blood Disorders in the Elderly; 2007:389-407. Kessler CM, Asatiani E. In: Textbook of Hemophilia; 2007:86-90. Green D, Lechner K. Thromb

Haemost 1981;45:200-3. Green D. Am J Med 1991;91:14S-9S. Lottenberg R et al. Arch Intern Med 1987;147:1077-81. Green D et al. Thromb Haemost

1993;70:753-7. Aggarwal Aet al. Haemophilia 2005;11:13-9. Sperr WR et al. Haematologica 2007;92:66-71.

Résultats EACH2:

Traitement anti-hémorragique en 1ère intention

Traitement RC

n

(%)

Délais depuis le début IS Rechute

n

(%)

RCP

% Inhibiteur

négatif

FVIII

>70IU/dL

IS arrêté

(RC)

Corticoides

seuls

n=142

83

(58%)

34

(17-76)

32

(15-51)

108

(55-208)

15

(18%)

48

Corticoides

+ CP

n=83

66

(80%)

32

(12-77)

0-386

40

(18-81)

2-386

74

(52-151)

11-386

8

(12%)

70

Rituximab

+ autre IS

n=51

31

(61%)

65

(29-144)

64

(28-206)

43

(22-96)

1

(3%)

59

Rituximab

seul

n=12

5

(42%)

53 145 209

334*

145 209

252 334*

21 21 21

21 22*

0

(0%)

42

Data are median and inter-quartile range, * actual days given because too few data

Collins et al. Blood. 2012 ;120(1):47-55.

% de patients non en rémission complète (Titre négatif et FVIII > 70%)

Steroids and cyclophosphamide n=83

Steroids seuls n=142

All rituximab regimens n=51

Délai d’apparition de la rémission complète


Steroids + cyclophosphamide vs steroids p=0.003

Steroids + cyclophosphamide vs rituximab p=0.02

Steroids and cyclophosphamide n=83

Steroids seuls n=142

Rituximab + other agent n=39

Rituximab alone n=12

Délai d’apparition de la remission complète


% de survivants


Stratégies proposées

Première

intention

• Corticosteroides seuls

• Corticosteroides+cyclophosphamide

Seconde

intention • Rituximab (ou 1ère intention si patient à comorbidités

multiples)

Alternatives

• Azathioprine

• Vincristine

• Mycophenolate

• Cyclosporine

Non

recommandée • Immunoglobulines IV

Stratégies immunomodulatrices

proposées en 1ère intention (Recommandations SFH / CRMH)

• Durée du traitement IS : 4 – 6 semaines

• Posologies :

Corticoïdes PO : 1 mg/Kg/jour jusqu’à RC puis rapidement

diminués

+/- Cyclophosphamide : 1,5 – 2 mg/kg/jour

Voies intraveineuses : intérêt mais trop peu de données

• En cas d’échec du 1er traitement, relais sur autre

traitement (Rituximab)

• Etude CREHA+++ en cours

= étude prospective, double bras CS+CPM vs CS+RTX

Stratégies en post-rémission (sans niveau de prevue)

• Après rémission complète, suivi clinique et biologique

régulier avec mesures du TCA et du FVIII sur rythme :

Mensuelle les 6 premiers mois,

puis tous les 2-3 mois pendant 6 mois,

puis tous les 6 mois la seconde année.

• Thromboprophylaxie au décours de la rémission chez tous les

patients surtout chez ceux dont le FVIII est significativement

augmenté

Haematologica. 2009 ;94 (4):566-75.

Traitement RC

+

délai depuis le début du tt

immunosuppresseur

rechute RC

Inh

< 0.4UB

FVIII

> 70%

Arrêt

Tt IS

Corticoïdes

Seuls

N =31

22

71%

47

6-410

40

6-562

105

33-371

2

10%

20/30

66%

CS + CP

N=6

5

83%

9,35,?

175,261

12, 60,?

175,261

57,60,?

265,363

0

5/6

CS + ritux

N=2

2

0

2/2

CS corticostéroides, CP cyclophosphamide, RC : rémission complète Tengborn et al. BJOG 2012.

HAcq et Post-Partum

Quel traitement immunomodulateur ?

HAcq et Post-Partum

Survie élevée

Tengborn et al. BJOG 2012.

hémostase et hémopathies

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