effets bénéfiques d'un supplément riche en …...iii résumé le projet de maîtrise...
TRANSCRIPT
Effets bénéfiques d'un supplément riche en polyphénols de fraises et de canneberges sur la sensibilité à l’insuline et le profil
de risque cardiométabolique chez des hommes et des femmes résistants à l'insuline
Mémoire
MARTINE PAQUETTE
Maîtrise en nutrition Maître ès sciences (M.Sc.)
Québec, Canada
© Martine Paquette, 2015
iii
Résumé
Le projet de maîtrise présenté dans ce mémoire avait pour objectif de vérifier les effets d’un
supplément d’extraits riches en polyphénols provenant de fraises et de canneberges, sur la
sensibilité à l’insuline et sur divers marqueurs du métabolisme du glucose et de la santé
cardiométabolique d'hommes et de femmes en surpoids et résistants à l'insuline. Pour ce
faire, un total de 41 sujets ont consommé pendant 6 semaines un supplément liquide
fournissant 330 mg de polyphénols par jour ou un placebo. Un clamp hyperinsulinémique-
euglycémique ainsi qu’un test de tolérance au glucose ont été réalisés en pré et post-
intervention. Les résultats obtenus révèlent que la consommation régulière de polyphénols
de petits fruits peut améliorer la sensibilité à l’insuline périphérique et prévenir une hausse
de l’hyperinsulinémie compensatoire, ce qui représente ainsi une approche alternative
intéressante en vue d’améliorer le profil métabolique de sujets à risque de développer le
diabète.
v
Table des matières
Résumé………………………………………………………………... ….iii Table des matières………………………………………………..... ……..v Liste des tableaux………………………………………….….....………vii Liste des figures………………………………………………..... ….……ix Liste des abréviations………………………………………….. ...………xi Avant-propos……………………………………………………………xiii Chapitre 1 : Introduction générale………………………….……………1 Chapitre 2 : Revue de la littérature………………………………………5 1. Métabolisme du glucose et de l’insuline…………………………………………….5
1.1. Métabolisme du glucose chez une personne en santé………………... ……..5 1.2. Résistance à l’insuline…………………………………………...…………..9 1.3. Diabète de type 2 : diagnostic, prévalence et complications….. ……..……11 1.4. Méthodes d’évaluation du métabolisme du glucose………….. ……..…….12
1.4.1. Clamp hyperinsulinémique-euglycémique…………….....………12 1.4.2. OGTT…………………………………………................ ……….15 1.4.3. Indicateurs à jeun……………………………………... …………16
2. Santé cardiométabolique……………………………………... ……...…………….16 2.1. Syndrome métabolique et risque cardiovasculaire…………...…...………..17 2.2. Inflammation et stress oxydatif……………………………………... ….….19
3. Prévention de la résistance à l’insuline et du syndrome métabolique…...………21 3.1. Perte de poids (par restriction énergétique)…………………….. …………22 3.2. Autres approches nutritionnelles……………………………...……………23
4. Fruits et légumes et santé cardiométabolique………………... ……….………….24 5. Les polyphénols………………………………………………………... .…………..25
5.1. Caractéristiques des polyphénols et classification…………………... …….25 5.2. Consommation moyenne et teneur dans les aliments…………...………….27
5.2.1. Profil de la fraise et de la canneberge………………….. ………..28 5.3. Biodisponibilité………………………………………………. ……………29 5.4. Effets sur la santé cardiométabolique et mécanismes impliqués…… .…….33
5.4.1. Métabolisme du glucose……………………………... …….…….33 5.4.2. Inflammation et stress oxydatif………………... …….…………..39 5.4.3. Profil lipidique et risque cardiovasculaire………...……………...42
Chapitre 3 : Objectifs et hypothèses……………………... .……………45
vi
Chapitre 4 : Polyphenol-Rich Strawberry and Cranberry Extracts Improve Insulin Sensitivity in Insulin-Resistant, Non-Diabetic Subjects : A parallel, double-blind, placebo-controlled and randomized clinical trial…………………..…………………… ……………............... .………47 Résumé…………………………………………………………………... ………….…48 Abstract…………………………………………………………….. …………………49 Introduction……………..……………………………………...……………………...50 Research Design and Methods……………………………... …..…………………….51
Subjects………………………………………………... ……………………….51 Experimental design…………………………….. ……………………………..52 Supplements……………………………………………... …….……………….52 Anthropometric and blood pressure measurements…………… ……………….53 Food records and questionnaires…………………………...…... ………………53 Hyperinsulinemic-euglycemic clamp………………………..………………….53 Oral glucose tolerance test (OGTT)………………………..... …………………54 Biochemical analyses……………………………………... ………...………….54 Statistical analyses…………………………………….. ……………………….55
Results………………………………………………………... ………………………..56 Subject baseline characteristics……………………………….. ……………….56 Food consumption………………………………………………... …………….56 Anthropometric measurements and blood pressure………………... …………..57 Insulin sensitivity and other parameters of glucose homeostasis…… …………57 Plasma lipid concentrations……………………………………………… …….58 Plasma inflammatory, oxydative stress and CVD markers……………………..58 Sex effect…………………………………………………………….………….58
Discussion and Conclusions…………………….…………………………...……..….58 Acknowledgements…………………………………………………………....……….61 References…………………………………………………………………... …………63 Chapitre 5 : Discussion générale et conclusion…………….. ………….75 1. Premier objectif spécifique……………………………………... ..………………..76 2. Deuxième et troisième objectifs spécifiques……………….. …..…………………82 3. Quatrième et cinquième objectifs spécifiques………………………… ……....….83 4. Sixième et septième objectifs spécifiques……………………..…... ………………85 5. Forces et limites de l’étude……………………………………………... ………….87
5.1. Forces de l’étude…………………………………………... ………………87 5.2. Limites de l’étude…………………………………….. ………..………….88
6. Conclusion générale………………………………………………... …..…………..89 7. Perspectives futures……………………………………………... ……..…………..90 Bibliographie des chapitres 1, 2, 3 et 5……………………... ………….93
vii
Liste des tableaux Chapitre 2 Tableau 2.1. Les principaux paramètres et indicateurs du métabolisme du glucose…… ..13 Tableau 2.2. Définition du syndrome métabolique proposée par la FID………… ………18 Chapitre 4 Table 4.1. Baseline characteristics of subjects……………….…………....... …...….……66 Table 4.2. IAUC and timepoint values over time during OGTT for glucose, insulin and C-peptide before and after the experimental period………………………………….. .……..67 Table 4.3. Plasma lipids and inflammatory, cardiovascular and oxidative stress markers and total antioxidant capacity before and after the experimental period….………....... .…68 Supplemental Table S4.1. Phenolic composition of the strawberry and cranberry extracts’ blend (GlucoPhenol)……………..………………………………..............................….…70
Supplemental Table S4.2. Dietary energy, macronutrient and total polyphenol intake per day assessed by FFQ ……………………..………………………………………. …….....71
Supplemental Table S4.3. Anthropometric measures and blood pressure before and after the experimental period……………………..………………………………………. …….72
ix
Liste des figures Chapitre 2 Figure 2.1 Principales molécules impliquées dans la signalisation cellulaire de l’insuline………………………………………………………………………... …………..8 Figure 2.2. La résistance à l’insuline et sa progression vers le diabète de type 2…... ……10 Figure 2.3. Le clamp hyperinsulinémique-euglycémique………………………... ………14 Figure 2.4. Molécule de Phénol, la structure de base des polyphénols……………………26 Figure 2.5. Structure de base des acides phénoliques……………………………………..26 Figure 2.6. Structure de base des flavonoïdes…………………………………... ………..26 Figure 2.7. Classification des polyphénols……………………………………... ………...27 Figure 2.8. Teneur totale en polyphénols (mg) par 100g d’aliment pour plusieurs fruits et légumes……………………………………………………………………………… …….28 Figure 2.9. Composition en polyphénols des fraises et des canneberges……………… …29 Figure 2.10. Absorption des polyphénols ingérés sous forme de glucosides et d’aglycones………………………………………………………………………… ……...31 Figure 2.11. Principaux facteurs ayant un impact sur la biodisponibilité des polyphénols dans l’organisme……………………………………………………………………… …...32 Figure 2.12. Quelques mécanismes par lesquels la consommation de polyphénols pourrait améliorer la sensibilité à l’insuline……………………………………………… ………...37 Chapitre 4 Figure 4.1. A) Glucose disposal rate (GDR) (mg·kg-1·min-1) and B) insulin sensitivity (M/I) (mg·kg-1·min-1·pmol-1) before (Pre) and after (Post) the 6-week experimental period. Values are means ± standard error of the mean (SEM) represented by vertical bars, n=39. * P < 0.05, ** P < 0.01. P values refer to comparisons between the variations of the two groups with the baseline M/I as covariate. C) Responses of plasma C-peptide at 0, 15, 30, 60 and 120 min during the OGTT before (Pre) and after (Post) intake of SCPRE and Placebo. Dotted line – circles = SCPRE Pre values, continous line – circles = SCPRE Post values, dotted line – triangles = Placebo Pre values, continous line – triangles = Placebo Post values. Values are means ± standard error of the mean (SEM) represented by vertical bars, n=41. P = 0.002. D) Repeated measures ANOVA for C-peptide (pmol·L-1) over time
x
during the OGTT, expressed as mean variations (Post values – Pre values) for C-peptide concentrations. Circles = SCPRE, Triangles = Placebo. Positive incremental area under the curve (IAUC), respectively E) for the 120 minutes and F) for the first 30 minutes of the OGTT for C-peptide concentrations (pmol·L-1·min-1). Values are means ± standard error of the mean (SEM) represented by vertical bars, n = 41. * P < 0.05, ** P < 0.01. P values refer to comparisons between the variations of the two groups. SCPRE, Strawberry and Cranberry Polyphenol-Rich Extracts............................................... ........... ........... ........... 69 Supplemental Figure S4.1. Flowchart. SCPRE, Strawberry and Cranberry Polyphenol-Rich Extracts. ………….…………………………………...................................... ……...73 Supplemental Figure S4.2. A) Responses of serum free fatty acids (FFA) (mmol/L) at 0, 30, 60, 90 and 120 min during the clamp before (Pre) and after (Post) the experimental period. Dotted line – circles = SCPRE Pre values, continus line – circles = SCPRE Post values, dotted line – triangles = Placebo Pre values, continus line – triangles = Placebo Post values. Values are means ± standard error of the mean (SEM) represented by vertical bars, n=39. P = 0.95. B) Repeated measures ANOVA for FFA (mmol/L) over the time of the OGTT, expressed as mean variations (Post values – Pre values) for FFA concentrations. Circles = SCPRE, triangles = Placebo. * P < 0.05, * * P < 0.01. P values refer to comparisons between the variations of the two groups. SCPRE, Strawberry and Cranberry Polyphenol-Rich Extracts. ………………………........................................... ……………74
xi
Liste des abréviations ADP Adénosine diphosphate AGJ/IFG Anomalie de la glycémie à jeun (impaired fasting glucose) AGL/FFA Acides gras libres (free fatty acids) Akt Protéine kinase B (protein kinase B) AMP Adénosine monophosphate AMPK Protéine kinase activée par l’AMP (AMP-activated protein kinase) ANCOVA Analyse de la covariance (ANalysis of COVAriance) ANOVA Analyse de la variance (ANalysis Of VAriance) ATP Adénosine triphosphate AUC Aire sous la courbe (area under the curve) AVC Accident vasculaire cérébral C Celsius Ca Calcium cm Centimètre (centimeter) COX-2 Cyclooxygénase-2 CRIBIQ Consortium de recherche et innovations en bioprocédés industriels au
Québec CRP Protéine C réactive (C-reactive protein) ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay EPIC European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition FFQ Questionnaire de fréquence alimentaire (food frequency
questionnaire) FID Fédération internationale du diabète FRAP Ferric reducing ability of plasma g Gramme (gram) GDR Taux de captation de glucose (glucose disposal rate) GIP Glucose-dependent insulinotropic polypeptide GLUT Transporteur de glucose (glucose transporter) GLP-1 Glucagon-like peptide-1 h/hrs Heure(s) (hour(s)) HbA1c Hémoglobine glyquée (glycated hemoglobin) HDL Lipoprotéine de haute densité (high density lipoprotein) HMW Poids moléculaire élevé (high molecular weight) HOMA-IR Homeostasis model assessment of insulin resistance hs À haute sensibilité (high-sensitivity) IAUC Aire incrémentale sous la courbe (incremental area under the curve) IG/IGT Intolérance au glucose (impaired glucose tolerance) IL-6 Interleukine-6 (interleukin-6) IMC/BMI Indice de masse corporelle (body mass index) INAF Institut sur la nutrition et les aliments fonctionnels (Institute of
Nutrition and Functional Foods) IRS Substrats du récepteur de l’insuline (insulin receptor substrate) ISI Indice de sensibilité à l’insuline (insulin sensitivity index) j Jour
xii
kg Kilogramme (kilogram) L Litre (liter) LDL Lipoprotéine de faible densité (low density lipoprotein) Lps Lipopolysaccharide m Milli (milli) m Mètre (meter) MCP-1 Monocyte chemoattractant protein-1 MDA Malondialdéhyde MetS Syndrome métabolique (metabolic syndrome) mg Milligramme (milligram) M/I Sensibilité à l’insuline (insulin sensitivity) ml Millilitre (milliliter) min Minute (minute) mol Mole (mole) NCEP ATP III National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III NF-κB Facteur nucléaire κB (nuclear factorκB) NGT Tolérance normale au glucose (normal glucose tolerance) NHANES Enquête nationale d'Examen de Santé et de Nutrition (National
Health And Nutrition Examination Survey) NHS Nurses’ Health Study OGTT Test oral de tolérance au glucose (oral glucose tolerance test) OMS Organisation mondiale de la santé p Pico (pico) PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1 PI3K Phosphatidylinositol 3-kinase (phosphatidylinositol 3-kinase) Quicki Quantitative insulin sensitivity check index RANTES Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted SCPRE Strawberry and cranberry polyphenol-rich extracts SEM Erreur type (standard error of the mean) SGLT1 Transporteur du glucose dépendant du sodium (sodium-glucose
cotransporter 1) STZ Streptozotocin TG Triglycérides (triglycerides) TNF-α Tumor necrosis factor-α U Unité USDA Département américain de l'Agriculture (United States Department of
Agriculture) UV Ultraviolet VLDL Lipoprotéine de très faible densité (very low density lipoprotein) WHS Women’s Health Study
xiii
Avant-propos
Durant mes deux années d’études de maîtrise à l’Institut sur la nutrition et les aliments
fonctionnels (INAF), j’ai eu la chance de travailler sur un projet passionnant qui est
d’ailleurs le sujet de ce mémoire. Ces années de maîtrise m’auront permis de vivre une
expérience formidable en recherche et m’auront fait évoluer tant sur le plan scientifique que
sur le plan humain. Je suis aussi heureuse d’avoir pu participer à toutes les étapes de cette
étude clinique, ce qui a été pour moi un privilège très enrichissant dans ma formation. Lors
de la phase clinique, j’ai participé au recrutement des participants, aux rencontres en pré et
en post-intervention, à la saisie des données ainsi qu’à quelques dosages en laboratoire. Par
la suite, j’ai effectué les analyses statistiques et l’interprétation des données, ce qui m’a
permis de rédiger un article scientifique à titre de première auteure qui s’intitule
Polyphenol-Rich Strawberry and Cranberry Extracts Improve Insulin Sensitivity in Insulin-
Resistant, Non-Diabetic Subjects: A parallel, double-blind, placebo-controlled and
randomized clinical trial. Cet article sera soumis à la revue scientifique Diabetes Care.
Plusieurs personnes ont contribué à la réussite de ma maîtrise et je leur en suis très
reconnaissante.
Mes premiers remerciements reviennent à ma directrice de maîtrise, Dre Hélène Jacques,
qui a su m’accueillir à bras ouverts dans son équipe de recherche. Par son expérience et sa
grande rigueur en science, elle m’a appris énormément sur le plan scientifique. Sa bonne
humeur contagieuse, son positivisme quotidien et sa patience remarquable font d’elle une
directrice de maîtrise exceptionnelle avec qui je me suis toujours sentie valorisée et en
confiance. Merci de m’avoir transmis la passion pour la recherche !
Je voudrais également remercier le Dr. John Weisnagel pour avoir accepté d’être mon co-
directeur. Ses précieux conseils et ses réflexions ultra-pertinentes m’ont été d’une aide
majeure dans l’interprétation ainsi que dans la présentation des résultats de ce projet. J’ai
appris beaucoup de son expérience clinique et scientifique sur le diabète.
xiv
Je voudrais remercier spécialement Julie Marois, professionnelle de recherche dans
l’équipe d’Hélène Jacques, qui s’est occupée du projet PHENOL avec moi. Ses qualités
humaines exceptionnelles et son grand professionnalisme font de Julie une collègue idéale
avec qui j’ai adoré travailler. Tout au long de mes deux années de maîtrise, Julie a toujours
fait preuve de beaucoup de compréhension et a toujours été là pour me supporter. Je désire
également remercier les membres de l’équipe qui ont aidé de près ou de loin à la réalisation
de mon projet : Nadine Leblanc, qui a été mon premier mentor et ma première confidente
dans cette aventure, Junio Dort, Ana Sofia Medina Larque, Jean Mboma, ainsi que tous les
étudiants d’été : Julie Lachance, Michèle Kearney, Sarah O’Connor, Antoine Godin,
Andréanne Roy et Marjorie Lefloïc.
J’aimerais remercier par le fait même tout le personnel du CHUL : Marie-Christine Dubé,
Louise Rhéaume, Valérie-Ève Julien, Camille Lambert et Marie Tremblay, le personnel de
l’INAF : Steeve Larouche et Danielle Aubin, les collaborateurs scientifiques et de
laboratoire : André Marette, Yves Desjardins, Stéphanie Dudonné, Geneviève Pilon et
Bruno Marcotte, la statisticienne Hélène Crépeau ainsi que tous les participants qui ont
accepté de faire partie de cette étude et sans qui l’accomplissement de ce projet de maîtrise
aurait été impossible.
Un merci à tous les collègues de bureau avec qui j’ai partagé ces deux années formidables
et qui ont rendu mon quotidien aussi divertissant ! Un merci tout spécial à Simon Jacques,
mon best de l’INAF ! Quelle chance qu’on se soit rencontrés! Je me souviendrai toujours
de notre fameux « Grand projet »!
Je désire aussi exprimer ma reconnaissance et ma gratitude envers CRIBIQ, Atrium
Innovations et Nutra Canada pour leur subvention de recherche ou leur participation
financière ainsi qu’au Fonds Jean-Paul Houle, à Diabète Québec et à l’INAF pour les
diverses bourses que j’ai obtenues au cours de ma maîtrise.
Enfin, je voudrais remercier du fond du cœur mon amoureux Rémi, ma famille et mes ami(e)s pour leur présence dans ma vie. Merci !
1
Chapitre 1
Introduction générale
En 2014, le diabète de type 2 représente un problème de santé publique majeur, tant en
raison de ses proportions épidémiques qu’en raison de l’ampleur des complications qui y
sont associées. Actuellement, environ 371 millions d’individus en sont atteints dans le
monde, alors qu’en 2000, ce nombre s’élevait à 150 millions. Dans les prochaines années,
le nombre d’individus qui développeront la maladie ne cessera de s’accroître. En effet, la
Fédération internationale du diabète (FID) estime que près de 592 millions d’individus (ce
qui représente 1 adulte sur 10) souffriront de diabète de type 2 en l’an 2035 (FID, 2013).
Cette hausse alarmante de la prévalence de diabète est attribuable à plusieurs facteurs,
incluant la forte prévalence d’obésité ainsi qu’un mode de vie sédentaire. (Harris et al.,
1998; Anderson et al., 2003; Jeon et al., 2007). À cet effet, un surplus de poids situé au
niveau abdominal représente un plus grand facteur de risque de résistance à l’insuline qu’un
surplus de poids de type gynoïde (Wellen et Hotamisligil, 2005 ; Otani, 2011). La
résistance à l’insuline est caractérisée par une diminution de l’effet de l’insuline sur les
tissus cibles, ce qui réduit la captation du glucose par les tissus périphériques et le foie.
Chez les individus résistants à l’insuline, il y a augmentation compensatoire de la sécrétion
d’insuline par les cellules β du pancréas, ce qui crée un état d’hyperinsulinémie pouvant
s’étendre sur plusieurs années avant que les premiers signes cliniques de la maladie ne se
manifestent. Il y a ensuite progression vers le diabète de type 2 lorsque les cellules β du
pancréas « s’épuisent », c’est-à-dire lorsqu’elles ne parviennent plus à sécréter le niveau
d’insuline requis pour maintenir une glycémie à des valeurs normales. Chez les individus
obèses, des taux élevés d’acides gras non-estérifiés, de cytokines pro-inflammatoires, de
radicaux libres et d’autres molécules produites et sécrétées par le tissu adipeux représentent
des facteurs clés associés au développement de la résistance à l’insuline.
La correction des anomalies métaboliques de la résistance à l’insuline pourrait donc
prévenir le développement de cette maladie et ainsi ralentir cette hausse épidémique des cas
de diabète de type 2. Plusieurs approches préventives ont été suggérées pour leur impact
favorable sur la sensibilité à l’insuline ou sur le métabolisme du glucose. Entre autres, la
2
perte de poids est la principale stratégie mise de l'avant comme méthode de prévention des
maladies chroniques. Par contre, même si la restriction calorique permet une perte de poids
corporel à court terme, seulement 15% des gens réussissent à maintenir le poids perdu après
trois ans (Sarlio-Lähteenkorva et al., 2000; Ayyad et Andersen, 2000).
Outre la restriction calorique, certains groupes de recherche ont étudié les diètes modifiées
en macronutriments, soit riche en fibres (De Munter et al., 2007 ; Schulze et al., 2007),
faible en acides gras saturés et riche en acides gras monoinsaturés (Van Dam et al., 2002 ;
Gillingham et al., 2011), riche en aliments à indice glycémique faible (Schwingshackl et
Hoffmann, 2013), etc. D’autres auteurs ont plutôt étudié la consommation d’aliments
particuliers. C’est le cas entre autres du poisson, dont la consommation régulière a
également été associée à une diminution du risque de développer le diabète (Patel et al.,
2009), non seulement pour sa teneur en oméga-3, mais aussi pour sa composition
particulière en acides aminés ayant un effet bénéfique sur la sensibilité à l’insuline (Ouellet
et al., 2007). Il en va de même pour la consommation de fruits et de légumes. En effet,
plusieurs évidences scientifiques ont démontré un lien entre une diète riche en fruits et en
légumes, comme c’est le cas avec la diète méditerranéenne (InterAct Consortium et al.,
2011 ; Martínez-González et al., 2008) ou avec une diète végétarienne (Rizzo et al., 2011),
et une incidence réduite de diabète de type 2 (Mursu et al., 2014) et d’autres maladies
chroniques (Bhupathiraju et al., 2013; Boeing et al., 2012).
Bien que la consommation de fruits et de légumes ait un effet protecteur reconnu sur le
métabolisme du glucose, on ne connaît pas précisément le rôle spécifique des éléments
phytochimiques que contiennent ces aliments sur les effets bénéfiques observés. Un
nombre grandissant d’études, majoritairement des études in vitro et chez l’animal,
démontrent que la consommation de polyphénols est associée à plusieurs bénéfices au
niveau de la santé cardiométabolique, notamment en ce qui concerne le métabolisme du
glucose. Entre autres, les polyphénols pourraient améliorer la captation de glucose par les
tissus périphériques sensibles à l’insuline et activer les récepteurs de l’insuline (Bahadoran
et al., 2013 ; Hanhineva et al., 2010). Les petits fruits tels que les fraises, les canneberges et
les bleuets constituent une source particulièrement riche en polyphénols (Basu et Lyons,
3
2012; Liu, 2013). D’ailleurs, il a été récemment démontré que la consommation d’un
extrait de poudre de canneberges améliorait la sensibilité à l’insuline chez un modèle de
rats nourris d’une diète riche en fructose (Khanal et al., 2010). Chez l’humain, les résultats
de Stull et al. (2010) vont également dans ce sens. En effet, ces derniers constatent une
amélioration de 22% de la sensibilité à l’insuline suite à la consommation régulière de
smoothies aux bleuets chez des sujets résistants à l’insuline.
Jusqu'à maintenant, l'effet des polyphénols sur l'homéostasie du glucose chez l'humain n'a
pas été clairement démontré et les quelques études cliniques ayant étudié l’effet des petits
fruits n’arrivent pas à des conclusions unanimes, entre autres en ce qui a trait à l’effet sur la
sensibilité à l’insuline (De Bock et al., 2012).
Ainsi, nous avons donc entrepris de déterminer les effets d’un supplément d’extraits riches
en polyphénols provenant de fraises et de canneberges, principalement sur la sensibilité à
l’insuline, mais également sur divers marqueurs du métabolisme du glucose et de la santé
cardiométabolique d'hommes et de femmes en surpoids et résistants à l'insuline. Pour ce
faire, la technique du clamp hyperinsulinémique-euglycémique a été utilisée afin de
déterminer précisément la sensibilité à l’insuline.
Ce mémoire comprend 4 sections subséquentes. Le chapitre 2 consiste en une revue de
littérature portant en grande partie sur les caractéristiques des polyphénols et leurs effets sur
la santé. Ce chapitre porte également sur le métabolisme du glucose et de l’insuline, sur la
santé cardiométabolique, ainsi que sur les méthodes de prévention de la résistance à
l’insuline et du syndrome métabolique, incluant le rôle d’une consommation élevée de
fruits et de légumes sur la santé cardiométabolique. Le chapitre 3 expose les objectifs et
hypothèses du présent projet de recherche. Ensuite, un article en préparation et qui sera
soumis à la revue scientifique Diabetes Care est présenté au chapitre 4. Finalement, au
chapitre 5, les résultats obtenus sont discutés et sont suivis d’une conclusion ainsi que de
quelques perspectives futures découlant de cette étude.
5
Chapitre 2
Revue de la littérature
1. Métabolisme du glucose et de l’insuline
Le glucose est le principal substrat énergétique nécessaire au fonctionnement et à la survie
des cellules humaines. En effet, tandis que la majorité des cellules telles que les cellules
musculaires et adipeuses peuvent utiliser les acides gras comme carburant de substitution,
les neurones et les érythrocytes, pour leur part, utilisent exclusivement le glucose comme
substrat énergétique, ce qui requiert un apport continu en glucose (Ferré, 2005). Il y a
exception uniquement lors d’un jeûne prolongé où les corps cétoniques, produits à partir
des acides gras, sont synthétisés et peuvent être utilisés par les neurones comme source
alternative d’énergie. L’activité des cellules incapables d’oxyder les acides gras dépend
donc de la concentration sanguine de glucose. Cette concentration doit être régulée de façon
précise par des mécanismes endogènes afin de faire face aux apports exogènes inconstants
et discontinus. En effet, il faut d’une part que la glycémie soit suffisamment élevée afin
d’éviter les hypoglycémies, pouvant causer des dommages au cerveau, et d’autre part
qu’elle ne dépasse pas un certain seuil afin d’éviter les complications macrovasculaires et
microvasculaires associées à l’hyperglycémie prolongée (Gerich, 2000 ; Leturque et al.,
2009). L’organisme possède donc plusieurs mécanismes homéostatiques afin de réguler la
glycémie précisément à la hausse ou à la baisse.
1.1. Métabolisme du glucose chez une personne en santé
Plusieurs hormones régulent la glycémie. En réponse à une élévation de la concentration
sanguine de glucose, par exemple en état postprandial, l’insuline est sécrétée par les
cellules β du pancréas (Ferré, 2005; Gallagher et al., 2010). L’insuline est la seule hormone
ayant une action hypoglycémiante (Magnan et Ktorza, 2005). Au contraire, lorsque la
glycémie s’abaisse, la sécrétion d’insuline est supprimée et il y a sécrétion principalement
du glucagon, mais aussi des catécholamines (l’adrénaline par exemple) qui agissent en
quelques minutes afin d’augmenter la glycémie (Gerich, 2000). D’autres hormones, telles
que le cortisol, les hormones thyroïdiennes et l’hormone de croissance possèdent également
une action hyperglycémiante, bien que leur effet sur l’homéostasie du glucose ne soit pas
6
instantané (Gerich, 2000). Cette section portera principalement sur l’homéostasie du
glucose en état postprandial, c’est-à-dire sur les mécanismes reliés à l’insuline.
La sécrétion de l’insuline par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas est
principalement stimulée par la hausse de la concentration sanguine de glucose (Magnan et
Ktorza, 2005). En fait, chez l’humain, le transporteur de glucose 1 (GLUT1, glucose
transporter 1) à la surface des cellules β permet au glucose d’entrer dans la cellule
pancréatique (Jitrapakdee et al., 2010), pour ensuite être rapidement phosphorylé en
glucose-6-phosphate par l’enzyme glucokinase. Ensuite, il y a production de pyruvate par
les voies de la glycolyse. Ce dernier est ensuite oxydé dans les mitochondries, ce qui génère
de l’ATP. Cette hausse du ratio ATP : ADP induit la fermeture des canaux potassiques
menant ensuite à une dépolarisation de la membrane plasmique, provoquant une entrée de
Ca2+ à l’intérieur des cellules β. L’insuline synthétisée est entreposée à l’intérieur de la
cellule dans des vésicules et cette entrée de Ca2+ stimule l’exocytose de ces vésicules, ce
qui libère l’insuline (Magnan et Ktorza, 2005; Ferré, 2005; Jitrapakdee et al., 2010). Le
glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP),
des hormones incrétines sécrétées par les cellules endocrines intestinales, stimulent
également la sécrétion d’insuline. Ces hormones sont sécrétées en présence de glucose,
mais aussi des autres macronutriments dans l’intestin suite à la consommation d’un repas.
Elles agissent entre autres en stimulant la transcription du gène de l’insuline. Leur effet
insulino-stimulant surviendrait surtout lorsque la glycémie est plus élevée que la normale
(Magnan et Ktorza, 2005; Deacon et Ahren, 2011). L’insuline est tout d’abord sécrétée
sous forme de pro-insuline. Cette molécule précurseur de l’insuline est composée d’une
molécule d’insuline liée à une molécule de C-peptide. La principale fonction du C-peptide
est de stabiliser la structure de la molécule de pro-insuline. Le dosage des concentrations
sanguines de C-peptide reflète plus précisément la sécrétion d’insuline que le dosage de la
molécule d’insuline elle-même. En effet, la demi-vie de l’insuline dans le sang est de
quelques minutes étant donné son élimination rapide par le foie, tandis qu’elle est d’environ
30-35 minutes pour le C-peptide, qui n’est pas métabolisé par le foie, mais plutôt éliminé
par les reins (Ludvigsson, 2013; Steiner et al., 1967). Lors d’un repas ou d’un apport en
glucides, l’insuline est sécrétée en 2 phases. En effet, un premier épisode de sécrétion
7
d’insuline, la phase rapide, survient dans les 30 premières minutes, tandis que la deuxième
phase, la phase tardive, survient plutôt de 60 à 120 minutes environ suivant l’apport
alimentaire (Pratley et Weyer, 2002; Nathan et al., 2007; Curry et al., 1968). L’insuline agit
par plusieurs mécanismes d’action afin de produire son effet hypoglycémiant. Entre autres,
elle inhibe la néoglucogenèse hépatique (Felig et Wahren, 1971), elle diminue la lipolyse
au niveau du tissu adipeux (Burns et al., 1979), elle stimule la production de glycogène par
le foie et le muscle (Miller et al., 1973), elle favorise la conversion de l’excès de glucose en
réserves adipeuses (Assimacopoulos-Jeannet et al., 1995; Claycombe et al., 1998) et
favorise la captation du glucose (Govers, 2014) ainsi que son utilisation via la glycolyse par
le muscle (Beitner et Kalant, 1971).
La captation de glucose par les cellules est modulée par les différents transporteurs de
glucose à leur surface, les « GLUTs ». Parmi les divers transporteurs, GLUT1 et GLUT3 se
trouvent en permanence à la surface des cellules. Ceux-ci sont responsables de maintenir la
captation basale de glucose (Mueckler, 1994). Le GLUT4, quant à lui, est le seul
transporteur de glucose sensible à l’insuline (Mueckler, 1994). En effet, celui-ci demeure à
l’intérieur de la cellule jusqu’à ce qu’il y ait liaison de l’insuline à son récepteur à la surface
de la cellule. L’insuline déclenche une cascade de réactions de signalisation cellulaire
faisant en sorte de faire migrer le GLUT4 vers la membrane plasmique ou les T-tubules
afin que ce dernier puisse permettre l’entrée du glucose dans la cellule (Pessin et al., 1999;
Govers, 2014). Ce transporteur a une importance physiologique importante étant donné que
70 à 80% du glucose postprandial post-hépatique est capté par les tissus sensibles à
l’insuline, tels que le tissu adipeux et le muscle. Cependant, c’est au niveau du muscle
squelettique que la captation postprandiale de glucose est la plus importante (Gerich, 2000).
Tel qu’illustré à la figure 2.1, plusieurs molécules sont impliquées dans la signalisation
cellulaire de l’insuline. Tout d’abord, le récepteur de l’insuline, composé d’une sous-unité α
à la surface externe de la membrane cellulaire et une sous-unité β transmembranaire,
amorce la réaction de signalisation. La liaison de l’insuline à la sous-unité α induit une
autophosphorylation de la sous-unité β, ce qui induit subséquemment la phosphorylation de
substrats cellulaires situés à proximité du récepteur tels que les protéines insulin receptor
8
substrate (IRS), dont l’IRS-1. Ceci active par la suite la molécule phosphatidylinositol 3-
kinase (PI3K) qui déclenche une série de réactions passant entre autres par l’activation de la
molécule protein kinase B (Akt). Le résultat final est la translocation du GLUT4 des
vésicules intracellulaires vers la membrane plasmique. Par contre, lorsqu’une des étapes de
cette signalisation cellulaire dépendant de l’insuline est affectée, le transporteur GLUT4 ne
peut migrer vers la surface cellulaire. On parle alors de résistance à l’insuline (Boucher et
al., 2014; Saltiel et Kahn, 2001; Rhodes et White, 2002). L’activation de la molécule AMP-
activated protein kinase (AMPK), une protéine ayant un rôle central à jouer dans le
métabolisme du glucose ainsi que dans l’homéostasie énergétique de la cellule, aurait
également comme effet de stimuler la translocation du GLUT4 vers la membrane (Kurth-
Kraczek et al., 1999; Carling, 2004).
Figure 2.1. Principales molécules impliquées dans la signalisation cellulaire de l’insuline. Figure
adaptée de l’article de Thorn et al., 2013. IRS, insulin receptor substrate ; PI3K,
phosphatidylinositol 3-kinase ; Akt, protein kinase B ; AMPK, AMP-activated protein kinase ;
GLUT4, glucose transporter 4.
9
1.2. Résistance à l’insuline
La résistance à l’insuline est une anomalie métabolique réversible prédisposant fortement
au développement du diabète de type 2 (Rao et al., 2004). Le surplus de poids (Anderson et
al., 2003; Nguyen et al., 2008) et la sédentarité (Jeon et al., 2007) sont les deux principaux
facteurs de risque modifiables qui sont associés à cet état physiologique. Les adipocytes en
expension, surtout lorsqu’ils sont situées au niveau abdominal (Carr et al., 2004),
produisent et sécrètent plusieurs facteurs clés impliqués dans le développement de la
résistance à l’insuline, tels que les acides gras libres (AGL) (Abdul-Ghani et DeFronzo,
2010 ; Wellen et Hotamisligil, 2005), les cytokines pro-inflammatoires (Wellen et
Hotamisligil, 2005 ; Kolb et Mandrup-Poulsen, 2010) et les radicaux libres (Ceriello et
Motz, 2004 ; Otani, 2011).
Par définition, la résistance à l’insuline se veut un défaut de l’action de l’insuline au niveau
des tissus cibles. La résistance à l’insuline se manifeste au niveau hépatique (Meshkani et
Adeli, 2009) et/ou au niveau des tissus périphériques (muscles squelettiques et tissus
adipeux) par un défaut de signalisation cellulaire, principalement au niveau de la protéine
IRS-1 (Pessin et Saltiel, 2000 ; Abdul-Ghani et DeFronzo, 2010). Dans les cas où il y a
résistance à l’insuline au niveau des tissus périphériques, la captation de glucose par ces
tissus est diminuée. La résistance à l’insuline au niveau hépatique, quant à elle, entraîne une
surproduction de glucose par le foie (DeFronzo et al., 1989 ; Gallagher et al., 2010). À long
terme, ces anomalies ont comme répercussion une élévation de la glycémie. En effet, tel
qu’illustré à la figure 2.2, lorsque la résistance à l’insuline se manifeste, le pancréas
compense en sécrétant davantage d’insuline. Cet état d’hyperinsulinémie compensatoire
permet le maintien d’une glycémie se situant dans les valeurs normales (Kahn, 2003). Par
contre, après une période de temps, variable selon les individus, et pouvant s’étendre sur
quelques années (Abdul-Ghani et DeFronzo, 2010), les cellules β du pancréas « s’épuisent
» et ne parviennent plus à sécréter la quantité d’insuline requise pour maintenir une
glycémie normale (Kahn, 2003). C’est à ce stade que se manifestent les dysglycémies.
Lorsque la résistance à l’insuline touche les tissus périphériques, qui sont les principaux
10
Figure 2.2. La résistance à l’insuline et sa progression vers le diabète de type 2. Figure adaptée de
l’article de Rao et al., 2004.
tissus assurant la captation postprandiale de glucose (Gerich, 2000), il y a alors progression
vers l’intolérance au glucose (IG), puis vers le diabète de type 2 (Abdul-Ghani et al., 2006).
L’IG est caractérisée par une glycémie à jeun < 6,1 mmol/L et une glycémie à 120 minutes
entre 7,8 et 11,0 mmol/L suivant un test de tolérance au glucose (OGTT, oral glucose
tolerance test) (Association canadienne du diabète, 2013) (voir section 1.4.2.). Par contre,
ce ne sont pas tous les individus présentant une résistance à l’insuline ou qui sont atteints
d’IG qui développeront le diabète (Association canadienne du diabète, 2013). En moyenne,
on estime que le taux de progression de l’IG au diabète de type 2 est de 3 à 14% par année.
Ce passage de l’IG au diabète est caractérisé par une chute drastique de la première phase
de sécrétion d’insuline (Pratley et Weyer, 2002). Lorsque la résistance à l’insuline se situe
principalement au niveau hépatique, c’est surtout la glycémie à jeun qui sera affectée
(Abdul-Ghani et al., 2006 ; Nathan et al., 2007). On parle ici d’anomalie de la glycémie à
jeun (AGJ), caractérisée par une glycémie à jeun entre 6,1 et 6,9 mmol/L et une glycémie à
120 minutes < 7,8 mmol/L (Association canadienne du diabète, 2013). La définition
11
américaine de l’AGJ est un peu plus sévère que la définition canadienne avec des valeurs
de références se situant entre 5,6 et 6,9 mmol/L (Expert Committee on the Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus, 2003). Un individu est considéré comme
« prédiabétique » lorsqu’il est atteint d’IG et/ou d’AGJ (Association canadienne du diabète,
2013).
1.3. Diabète de type 2 : diagnostic, prévalence et complications
Le diabète de type 2 est ainsi un désordre métabolique qui survient lorsque la sécrétion
d’insuline par le pancréas n’est plus suffisante pour assurer un contrôle glycémique adéquat
en présence de résistance à l’insuline. Il en résulte un état d’hyperglycémie chronique. Il a
été estimé que le diagnostic du diabète survient lorsque la fonction des cellules β atteint
50% de sa pleine fonction (Hollman, 1998). En fait, on peut diagnostiquer un individu
comme étant diabétique lorsque sa glycémie à jeun est ≥ 7,0 mmol/L ou ≥ 11,1 mmol/L à
120 minutes suivant un OGTT. Une valeur d’hémoglobine glyquée (HbA1c) ≥ 6,5% est
également un critère diagnostique du diabète (Association canadienne du diabète, 2013).
Cette maladie représente un problème de santé publique majeur de par ses proportions
épidémiques ainsi que l’ampleur des complications microvasculaires et microvasculaires
associées à l’hyperglycémie chronique (FID, 2013). Le diabète représente la première cause
d’insuffisance rénale au Canada (Institut canadien d’information sur la santé, 2011).
Également, les amputations non traumatiques des membres inférieurs sont 20 fois plus
fréquentes chez les individus diabétiques que chez les individus non diabétiques (Agence
de la santé publique du Canada, 2011). Enfin, on estime qu’au cours des 20 premières
années suivant le diagnostic de diabète de type 2, 60% des individus seront atteints de
rétinopathie diabétique (Fong et al., 2003), ce qui peut entraîner la cécité. Des
complications microvasculaires sont déjà présentes chez environ 50% des individus au
moment du diagnostic (Riobo Servan, 2013). Au niveau macrovasculaire, le risque
d’infarctus du myocarde (Kannel et McGee, 1979), d’insuffisance cardiaque congestive
(Kannel et al., 1974), de maladies artérielles périphériques (Brand et al., 1989) et
d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) (Kannel et McGee, 1979) est de 2 à 4 fois plus
élevé chez les gens atteints de diabète de type 2 que chez les non-diabétiques selon les
résultats de la Framingham Heart Study. Les maladies cardiovasculaires représentent donc
12
la principale cause de décès chez les patients avec diabète (FID, 2013). On estime qu’il y a
actuellement 1 adulte sur 12 dans le monde qui est atteint de diabète, soit 382 millions
d’individus. Cette proportion atteindra probablement 1 adulte sur 10 en 2035, soit 592
millions d’individus. Ceci représente une hausse globale de la prévalence de diabète de
55% en un peu plus de 20 ans (FID, 2013). Le diabète de type 2 représente environ 90% de
tous les cas de diabète et l’augmentation de sa prévalence est reliée à l’augmentation de la
prévalence d’obésité à travers le monde (Finucane et al., 2011; Danaei et al., 2011).
1.4. Méthodes d’évaluation du métabolisme du glucose
Afin de mieux évaluer la progression de la résistance à l’insuline vers le diabète de type 2,
il convient de prendre en compte plusieurs paramètres du métabolisme du glucose. Parmi
ceux-ci, il est possible d’évaluer/estimer entre autres la sensibilité à l’insuline, la tolérance
au glucose, les réponses glycémiques et insulinémiques postprandiales, ainsi que la
fonction des cellules β du pancréas, c’est-à-dire la capacité pancréatique à sécréter
l’insuline (voir tableau 2.1). Le test oral de tolérance au glucose (OGTT, oral glucose
tolerance test) ainsi que le clamp hyperinsulinémique-euglycémique sont deux tests
reconnus, précis et complémentaires permettant d’évaluer/estimer différents paramètres du
métabolisme du glucose (Matsuda et DeFronzo, 1999; Tam et al., 2012; Muniyappa, 2008).
Il sera donc surtout question de ces deux tests dans les prochaines sections.
1.4.1. Clamp hyperinsulinémique-euglycémique
Cette méthode initialement proposée par DeFronzo et al. (DeFronzo et al., 1979) permet
une mesure précise de la sensibilité à l’insuline. Elle reflète en grande partie la sensibilité à
l’insuline au niveau des tissus périphériques, principalement au niveau des muscles
squelettiques (Abdul-Ghani et al., 2006). Ainsi le clamp hyperinsulinémique-euglycémique
représente la méthode de choix (gold standard) pour mesurer la sensibilité à l’insuline et la
méthode à privilégier dans les études cliniques (Antuna-Puente et al., 2011 ; Muniyappa et
al., 2008). Sommairement, selon Piché et al. (2005), après 12h de jeûne, deux solutions,
soit une solution d’insuline et une solution de glucose, sont infusées par la veine
antécubitale pendant la durée du test, qui est habituellement de 120 à 180 minutes.
L’infusion de ces solutions permet la suppression de la production endogène d’insuline par
13
Tableau 2.1. Les principaux paramètres et indicateurs du métabolisme du glucose
Paramètres Indicateurs
Sensibilité à l’insuline 1) Clamp hyperinsulinémique-euglycémique (GDR et M/I)
2) Indicateurs dérivés de l’OGTT
- Indice de sensibilité à l’insuline (ISI) de Matsuda
- Autres ISI (ex. Cederholm)
3) Indicateurs à jeun
- Insulinémie
- Indice HOMA-IR
- Indice Quicki
4) Marqueurs biochimiques (ex. SHBG, IGFBP-1)
Tolérance au glucose 1) IAUC du glucose lors d’un OGTT
2) Glycémie à 120 minutes lors d’un OGTT
Réponses glycémiques
et insulinémiques
postprandiales
1) IAUC lors d’un repas test standardisé
- Glucose
- Insuline
- C-peptide
Fonction des cellules β
du pancréas (sécrétion
d’insuline)
1) Insuline
2) C-peptide
3) Indice de disposition (disposition index, DI)
4) Clamp hyperglycémique
5) Indice HOMA-B
6) Indice insulinogénique (IGI)
GDR, taux de captation du glucose (glucose disposal rate) ; M/I, sensibilité à l’insuline; IGFBP-1, insulin-like growth factor binding protein-1 ; SHBG, sex hormone binding protein ; IAUC, aire incrémentale sous la courbe (incremental area under the curve); OGTT, test de tolérance au glucose oral (oral glucose tolerance test); HOMA, homeostasis model assessment ; IR, insulin resistance ; Quicki, quantitative insulin sensitivity check index; B, beta-cell function. (Références : Antuna-Puente, 2011 ; Singh et Saxena, 2010 ; Borai, 2011 ; Cersosimo, 2014 ; DeFronzo, 1979 ; Muniyappa, 2008 ; Tura, 2006).
le pancréas et de glucose par le foie par des mécanismes de rétroinhibition (voir figure 2.3).
La solution d’insuline est infusée à un débit constant de 40 mU/m2/min selon la surface
corporelle de l’individu. La solution de glucose, pour sa part, est infusée à un débit variable
selon la glycémie, qui est mesurée toutes les 5 minutes afin de s’assurer du maintien d’une
14
Figure 2.3. Le clamp hyperinsulinémique-euglycémique.
glycémie stable tout au long du test. La glycémie doit demeurer le plus près possible d’une
valeur préétablie variant généralement de 5,0 à 5,5 mmol/L, ce qui se trouve dans les
valeurs considérées comme normales. Donc en général, plus le débit d’infusion de la
solution de glucose est élevé, meilleure est la captation de glucose par les cellules (GDR,
glucose disposal rate ou M) et meilleure est la sensibilité à l’insuline (M/I) (Piché et al.,
2005 ; DeFronzo et al., 1979). Voici comment ces deux variables sont calculées :
GDR (mg x kg-1 x min-1) = Taux d’infusion de glucose des 30 dernières minutes/poids
corporel.
M/I (mg x kg-1 x min-1 x pmol/L-1)= GDR/insulinémie moyenne des 30 dernières minutes.
Par contre, peu de données existent sur ce qui est considéré comme une valeur normale de
captation de glucose (Tam et al., 2012 ; Davidson, 2013). Aussi, c’est une méthode
dispendieuse, complexe, coûteuse, invasive, qui prend du temps et qui requiert un
personnel qualifié (Piché et al., 2007; Tam et Ravussin, 2013; Muniyappa et al., 2008). Le
Glucose 5 mmol/L Insuline
Pancréas Production d’insuline
Foie
Sang
Tissus périphériques
Dextrose 20 %
Glucomètre Vérification
de la glycémie aux 5 minutes
Utilisation du glucose
Insuline exogène infusion constante en fonction de la
surface corporelle
Production hépatique du glucose
15
clamp n’est donc pas un outil de diagnostic clinique, et est peu utilisé dans le cadre
d’études épidémiologiques, mais devient une méthode d’intérêt permettant de vérifier
précisément l’effet d’un traitement sur la sensibilité à l’insuline (Muniyappa et al., 2008).
1.4.2. OGTT
L’OGTT est un test relativement simple et d’une utilité appréciable en clinique, comme
outil diagnostique du diabète et de l’IG, mais également en recherche. En effet, il permet
d’estimer plusieurs paramètres du métabolisme du glucose tels que la sensibilité à
l’insuline, la tolérance au glucose et la fonction des cellules β par exemple (Stumvoll et al.,
2000). Lors de l’OGTT, le sujet doit consommer une solution contenant une quantité
précise de 75g de glucose suivant un jeûne d’au moins 12h. Ce test est d’une durée fixe de
120 minutes suivant la prise de la solution de glucose et plusieurs prélèvements sanguins
sont effectués à différents temps. Bien que le diagnostic officiel de l’intolérance au glucose
soit défini par une valeur de glycémie à 120 minutes se situant entre 7,8 et 11,0 mmol/L
(Association canadienne du diabète, 2013), il est possible d’obtenir un portrait plus détaillé
de la tolérance au glucose en calculant en plus l’aire incrémentale sous la courbe (IAUC,
incremental area under the curve) du glucose. Le calcul des IAUC de l’insuline et du C-
peptide permettent pour leur part de vérifier la capacité des cellules β du pancréas à sécréter
de l’insuline en réponse à une charge élevée de glucose. L’OGTT permet également
l’estimation de la sensibilité à l’insuline. Parmi les quelques indicateurs de sensibilité à
l’insuline qui sont dérivés de ce test, on compte entre autres l’indice de sensibilité à
l’insuline (ISI) Matsuda (Matsuda et DeFronzo, 1999) et l’ISI Cederholm (Cederholm et
Wibell, 1990). Ces nombreux indices diffèrent par leurs combinaisons variées de valeurs de
glucose et d’insuline à différents temps ou intervalles de temps de l’OGTT. Certains
d’entre eux incluent aussi d’autres variables telles que l’âge, le poids ou l’indice de masse
corporelle (IMC) (Radikova et al., 2006) dans la formule. Les valeurs de sensibilité à
l’insuline obtenues par ces indices corrèlent généralement bien avec les résultats du M/I ou
de GDR obtenus au clamp hyperinsulinémique-euglycémique. Entre autres, cette
corrélation est de r = 0,73 (p < 0,0001) entre l’ISI Cederholm et le M/I (Piché et al., 2007)
et de r = 0,73 (p < 0,0001) entre l’ISI Matsuda et le GDR (Matsuda et DeFronzo, 1999). Par
contre, les indices de sensibilité à l’insuline dérivés de l’OGTT sont moins précis que les
16
résultats du M/I (Antuna-Puente et al., 2011 ; Muniyappa et al., 2008). En effet, en plus de
refléter le taux de captation de glucose, l’OGTT fait intervenir les variations
interindividuelles d’absorption intestinale du glucose (Horowitz et al., 1993). L’OGTT fait
aussi intervenir plusieurs autres phénomènes physiologiques tels que l’élimination
hépatique de l’insuline ainsi que la sécrétion des hormones incrétines, qui influencent la
sécrétion d’insuline (Hücking et al., 2008). Par contre, bien que l’OGTT ne puisse pas
fournir une mesure directe de la sensibilité à l’insuline, ce test comporte tout de même ses
avantages. Entre autres, l’OGTT simule davantage une situation physiologique
postprandiale que le clamp (Hücking et al., 2008; Cobelli et al., 2007). Aussi, les indices
qui en sont dérivés permettent une estimation simple et peu coûteuse de sensibilité à
l’insuline venant pallier à la complexité du clamp hyperinsulinémique-euglycémique, tout
en permettant une évaluation de la sécrétion d'insuline et de la tolérance au glucose.
1.4.3. Indicateurs à jeun
Il existe également plusieurs indicateurs de la sensibilité à l’insuline dérivés des valeurs à
jeun d’insuline et/ou de glucose. Les plus largement utilisés sont les indices HOMA-IR et
Quicki, possiblement plus reliés à la résistance à l’insuline hépatique (Abdul-Ghani et al.,
2006). En effet, la glycémie à jeun, contrairement à la glycémie en état postprandial, est
principalement déterminée par la quantité de glucose sécrétée par le foie. Cette sécrétion
hépatique de glucose est pour sa part inhibée par l’insuline. Donc une résistance à l’insuline
au niveau des cellules hépatiques se traduit par l’incapacité de l’insuline d’y induire un
signal d’inhibition de la production de glucose (DeFronzo et al., 1989 ; Gallagher et al.,
2010). Ces indices sont pratiques, simples et peu coûteux et sont principalement indiqués
dans les études à plus grande échelle (Bonora et al., 2000 ; Hrebicek et al., 2002 ; Katz et
al., 2000). Aussi, l’insulinémie à jeun est considérée comme un marqueur acceptable afin
d’estimer le niveau de résistance à l’insuline chez les individus prédiabétiques (Laakso,
1993).
2. Santé cardiométabolique
La résistance à l’insuline ainsi que le diabète de type 2 sont d’importants facteurs de risque
de maladies cardiovasculaires. Les maladies cardiovasculaires telles que les infarctus du
17
myocarde, les maladies vasculaires cérébrales ainsi que les autres cardiopathies
ischémiques sont responsables d’environ 30% des décès annuellement et ce, partout dans le
monde (Agence de la santé publique du Canada, 2009 ; OMS, 2011). Les sections suivantes
traiteront de facteurs de risque des maladies cardiovasculaires associés à la résistance à
l’insuline et au diabète de type 2 ainsi que du lien existant entre ces différents facteurs.
2.1. Syndrome métabolique et risque cardiovasculaire
Le syndrome métabolique est un état englobant plusieurs anomalies métaboliques qui,
ensemble, représentent un facteur de risque plus important de maladies cardiovasculaires et
de diabète de type 2 que la somme du risque attribué à chacun de ces facteurs
individuellement (Avramoglu et al., 2006). Ce concept fut initialement décrit en 1988 par
Reaven qui attribua le nom de « syndrome X » à la condition regroupant à la fois la
présence de dyslipidémie, d’hyperglycémie et d’hypertension associées à la résistance à
l’insuline (Reaven, 1988). Depuis, le terme « syndrome métabolique » fait consensus et est
utilisé internationalement. Plusieurs groupes d’experts ont proposé des critères afin
d’établir une définition du syndrome métabolique. C’est le cas entre autres de
l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (1999), le National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) (2001) ainsi que la Fédération
internationale du diabète (FID) (2006). La définition proposée par la FID (voir tableau 2.2)
pour sa part fait suite à un consensus à travers le monde et englobe les autres définitions
existantes afin d’en faire une définition universelle et dont les critères sont facilement
mesurables en clinique (FID, 2006 ; Alberti et al., 2006). Dans cette définition, la présence
d’obésité abdominale, par son importance centrale dans le développement de plusieurs
anomalies métaboliques, est un critère obligatoire au diagnostic du syndrome métabolique.
Chez les Nord-Américains, un tour de taille ≥ 102 cm chez l’homme et ≥ 88 cm chez la
femme représente les valeurs seuils d’obésité abdominale (NCEP ATP III, 2001). La
présence d’un excès de tissu adipeux au niveau abdominal est fortement liée à la résistance
à l’insuline (Abdul-Ghani et DeFronzo, 2010; Nguyen et al., 2008). La résistance à
18
Tableau 2.2. Définition du syndrome métabolique proposée par la FID
Définition du syndrome métabolique de la FID
Obésité abdominale (critères de tour de taille selon l’ethnie ou IMC > 30 kg/m2)
+ 2 facteurs parmi les suivants
Triglycérides ≥ 1,7 mmol/L
ou traitement visant à réduire les triglycérides
Cholestérol HDL Hommes : < 1,03 mmol/L
Femmes : < 1,29 mmol/L
ou traitement visant à augmenter le cholestérol HDL
Pression sanguine Pression systolique : > 130 mm Hg
Pression diastolique : > 85 mm Hg
ou prise de médication anti-hypertensive
Glycémie à jeun > 5,6 mmol/L
ou diagnostic de diabète de type 2
l’insuline, quant à elle, est impliquée dans le développement et/ou la progression de
chacune des autres composantes du syndrome métabolique (Bonora et al., 1998 ; Bonora et
al., 2002 ; Piché et al., 2005 ; DeFronzo et Ferrannini, 1991). Par exemple, en ce qui
concerne les lipides sanguins, deux principales voies lient la résistance à l’insuline au
développement d’une dyslipidémie. La résistance à l’insuline au niveau du tissu adipeux
empêche la suppression de la lipase hormonosensible. Cette enzyme est responsable d’une
sécrétion accrue d’AGL en circulation par la lipolyse des triglycérides intracellulaires. Ce
flux plus élevé d’AGL, combiné à la résistance à l’insuline au niveau du foie, mène à une
surproduction hépatique de lipoprotéines de très faible densité (VLDL) riches en
triglycérides (Avramoglu et al., 2006 ; Adeli et al., 2001). Il en résulte une augmentation de
la concentration sanguine de triglycérides et d’AGL en présence de résistance à l’insuline.
De plus, cette augmentation du flux d’AGL exacerbe la résistance à l’insuline en altérant
directement le processus de signalisation cellulaire de l’insuline (Avramoglu et al., 2006 ;
Yu et al., 2002). Il est à noter que la présence d’obésité est également un facteur relié à une
plus grande concentration d’AGL en circulation (Wellen et Hotamisligil, 2005 ; Schenk et
al., 2008).
19
Bien que ne faisant pas partie des critères diagnostiques du syndrome métabolique, un taux
plasmatique élevé de lipoprotéines de faible densité (cholestérol LDL) représente aussi un
facteur de risque indépendant et reconnu de maladies cardiovasculaires (Krauss, 2004).
Plusieurs autres facteurs de risque non traditionnels de maladies cardiovasculaires ont été
documentés, dont les processus inflammatoires et thrombotiques ainsi qu’une fonction
endothéliale endommagée (FID, 2006 ; Libby, 2012). À cet effet, une expression accrue de
la molécule prothrombotique plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) représente un
indicateur du risque cardiovasculaire puisqu’un risque accru de formation de caillots
sanguins est associé à l’activation de cette molécule (Nieuwdorp et al., 2005 ; Ha et al.,
2009).
2.2. Inflammation et stress oxydatif
Le stress oxydatif et l’inflammation représentent deux conditions étroitement liées (Minuz
et al., 2006 ; Munoz et Costa, 2013) et fortement impliquées dans le développement de la
résistance à l’insuline. Ces anomalies peuvent être associées ou non à l’excès de tissu
adipeux (Munoz et Costa, 2013). Tout d’abord, le stress oxydatif est un état qui survient
lorsqu’il se crée un débalancement entre la vitesse de production des radicaux libres par
l’organisme, causant des dommages oxydatifs, et la vitesse à laquelle ceux-ci sont
neutralisés par les défenses antioxydantes endogènes et exogènes du corps (Stocker et
Keaney, 2004 ; Schulze et Lee, 2005). Chez un individu, il est possible de quantifier la
production de radicaux libres ou de dommages oxydatifs par certains marqueurs, tels les
LDL oxydées (Parthasarathy et al., 1999). Il est possible également de quantifier l’état des
défenses antioxydantes de l’organisme par des mesures de la capacité antioxydante totale
du plasma (Serafini et DelRio, 2004). L’alimentation peut augmenter ou réduire les niveaux
d’inflammation et de stress oxydatif (Kolb et Mandrup-Poulsen, 2010 ; Munoz et Costa,
2013). Par exemple, la consommation de fruits et de légumes améliore la capacité
antioxydante totale du plasma (Harasym et Oledzki, 2014). L’obésité est également un
important facteur contribuant à un état pro-inflammatoire (Otani, 2011). En effet, le tissu
adipeux est maintenant reconnu comme étant bien plus qu’un lieu d’entreposage d’énergie,
les adipocytes étant un organe dynamique produisant et sécrétant plusieurs substances
impliquées dans l’homéostasie métabolique (Shoelson et al., 2007). Entre autres, le tissu
20
adipeux est responsable de la sécrétion de plusieurs molécules pro-inflammatoires telles
que les cytokines interleukine-6 (IL-6) et tumor necrosis factor-α (TNF-α), mais aussi de
certaines molécules anti-inflammatoires telles que l’adiponectine (Lee et Kwak, 2014 ;
Meshkani et Adeli, 2009). L’IL-6 pour sa part est impliquée dans la stimulation de la
production hépatique de la protéine C réactive (CRP), une protéine de phase aiguë non
spécifique qui représente un marqueur reconnu de l’inflammation systémique (Bastard et
al., 2000 ; Visser et al., 1999).
En présence d’obésité, particulièrement si elle est située au niveau abdominal, il se produit
un débalancement entre la production de molécules pro-inflammatoires, qui est augmentée,
et la production de molécules anti-inflammatoires, qui se trouve diminuée (Wellen et
Hotamisligil, 2005). En effet, l’hypertrophie des adipocytes induit la production de
radicaux libres, qui pour leur part stimuleraient la sécrétion de cytokines pro-
inflammatoires par le tissu adipeux. Cette sécrétion de cytokines pro-inflammatoires serait
reliée entre autres à l’activation des voies du nuclear factorκB (NF-κB), créant un état
d’inflammation systémique (Munoz et Costa, 2013 ; Otani, 2011 ; Shoelson et al., 2007).
En fait, l’IL-6, le TNF-α et la CRP sont chacun positivement corrélés à la masse adipeuse
(Bastard et al., 2000 ; Visser et al., 1999 ; Roytblat et al., 2000). Aussi, lorsque le tissu
adipeux est en expansion, il est progressivement infiltré par plusieurs cellules immunitaires
qui amplifient la réponse inflammatoire. Plusieurs chimiokines sont impliquées dans ce
recrutement des cellules immunitaires au tissu adipeux, dont la molécule CCL5 ou
Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted (RANTES), qui est donc
considérée comme une molécule pro-inflammatoire (Keophiphath et al., 2010 ; Viola et
Luster, 2008). Quelques mécanismes cellulaires par lesquels les molécules pro-
inflammatoires peuvent induire la résistance à l’insuline ont été proposés. En particulier,
celle-ci serait engendrée par une inhibition de la signalisation cellulaire de l’insuline,
principalement au niveau des protéines IRS (Meshkani et Adeli, 2009 ; Rui et al., 2002 ;
Hotamisligil et al., 1996). Le TNF-α stimulerait également la lipolyse, contribuant ainsi à
l’augmentation de la concentration d’AGL en circulation (Duncan et al., 2007).
L’adiponectine, qui est quant à elle diminuée lorsqu’il y a excès de tissu adipeux (Otani,
2011), exerce un effet contraire sur la sensibilité à l’insuline en améliorant la signalisation
21
cellulaire de l’insuline. Son effet passe entre autres par la stimulation de la molécule
AMPK et par l’augmentation de l’utilisation du glucose et des AGL (Kadowaki et
Yamauchi, 2005). Le lien entre la surconsommation calorique, créant une surcharge de
glucose et d’AGL au niveau des mitochondries, et la résistance à l’insuline est également
documenté. En effet, un excès de substrat énergétique au niveau de la mitochondrie induit
une production intracellulaire excessive de radicaux libres. La résistance à l’insuline qui en
découle serait un mécanisme de protection de la cellule afin de réduire l’entrée des substrats
énergétiques, diminuant les dommages oxydatifs (Ceriello et Motz, 2004 ; Munoz et Costa,
2013).
En résumé, la résistance à l’insuline, une anomalie métabolique qui survient de pair avec le
gain de masse adipeuse, serait à la base des autres anomalies du syndrome métabolique. La
résistance à l’insuline a donc une importance centrale dans le développement du diabète de
type 2 et des maladies cardiovasculaires. Également, la résistance à l’insuline semble
principalement d’origine inflammatoire (de Luca et Olefsky, 2008).
La résistance à l’insuline de même que le profil inflammatoire représentent donc des cibles
intéressantes afin de prévenir l’apparition du diabète de type 2 et des maladies
cardiovasculaires.
3. Prévention de la résistance à l’insuline et du syndrome métabolique
En raison de la hausse alarmante de la prévalence de diabète de type 2 ainsi que du fardeau
économique et social que cette « épidémie » représente, la prévention du diabète de type 2
figure actuellement parmi les priorités de recherche du Canada (Association canadienne du
diabète, 2013). Afin d’améliorer la sensibilité à l’insuline et ainsi prévenir ou retarder
l’apparition de la maladie, les approches les plus largement étudiées incluent la médication
(metformine, thiazolidinediones), la perte de poids, l’activité physique et la nutrition. La
perte de poids et la nutrition seront les deux approches traitées dans les prochaines pages de
cette section.
22
3.1. Perte de poids (par restriction énergétique)
Étant donné que l’excès de tissu adipeux est étroitement lié à la résistance à l’insuline, la
perte de poids, entre autres par une restriction de l’apport énergétique et une augmentation
de l’activité physique, est considérée dans la littérature comme un élément majeur de
prévention du diabète de type 2. En effet, par la méta-analyse d’Anderson et al. (2003), on
apprend que le risque de développer le diabète de type 2 est multiplié par un facteur de 9 ou
plus en présence d’obésité ou de gain de poids. Aussi, selon les résultats de la Finnish
Diabetes Prevention Study chez des sujets en surpoids et intolérants au glucose, une perte
de poids par l’amélioration des habitudes de vie a réduit de 58% le risque de développer le
diabète de type 2 (Tuomilehto et al., 2001). Le groupe de recherche du US Diabetes
Prevention Program a par la suite confirmé ces résultats. En effet, des sujets prédiabétiques
ont été séparés en trois groupes, soit le groupe placebo, le groupe recevant de la metformine
et le groupe de modifications des habitudes de vie et de perte de poids. Les sujets de ce
dernier groupe ont en moyenne perdu 4% de leur poids initial après 4 ans et une diminution
de 58 % de l’incidence de diabète a été observée dans ce groupe comparativement au
groupe placebo. Il est intéressant de constater que la modification des habitudes de vie a
démontré une efficacité plus importante que la prise de metformine, qui pour sa part a
diminué l’incidence de diabète de 31% (Knowler et al., 2002). Par contre, de plus en plus
d'évidences scientifiques se positionnent en défaveur de la restriction calorique seule
(volontaire) comme moyen efficace de perdre du poids. En effet, les diètes amaigrissantes,
même si elles permettent une perte de poids corporel en début de processus, n'ont pas un
bon taux de succès à long terme. Seulement 15% des gens réussissent à maintenir le poids
perdu après trois ans selon les résultats rapportés dans la revue de littérature d’Ayyad et
Andersen (2000). De plus, la restriction calorique pourrait même favoriser le gain de poids
à long terme. En effet, chez la majorité des sujets ayant suivi une diète restreinte en
calories, le poids repris suite à l'abandon de la diète était plus important que le poids perdu
pendant la période de restriction (Irving et Neumark-Sztainer, 2002 ; Mann et al., 2007).
Aussi, le fait de surveiller sa consommation calorique n'est pas toujours synonyme de bons
choix alimentaires, car plusieurs aliments sains, riches en micronutriments et en
antioxydants, peuvent avoir un contenu assez élevé en calories comparativement aux
produits transformés allégés du commerce. Finalement, le fait de se restreindre est associé à
23
un sentiment de privation et peut mener à des troubles de comportement alimentaire. Les
personnes suivant une diète amaigrissante ou qui sont privées de certains aliments ont
davantage de pensées obsessives envers les aliments ou même de rages alimentaires, ce qui
peut mener paradoxalement à une surconsommation calorique (Polivy et al., 2005 ; Urbszat
et al., 2002 ; Hart et Chiovari, 1998). Bien qu’efficace dans un contexte d’études contrôlées
et encadrées, la voie traditionnelle de la perte de poids par la restriction de l’apport
énergétique semble difficilement applicable en pratique. Il est donc primordial de trouver
des avenues alternatives de prévention du diabète de type 2.
3.2. Autres approches nutritionnelles
Une quantité considérable d’études ont justement tenté de vérifier l’effet de nutriments,
d’aliments ou de modèles alimentaires (dietary patterns) sur la prévention ou la réduction
des anomalies métaboliques liées au diabète de type 2.
Certains groupes de recherche ont entre autres étudié les effets de diètes modifiées en
macronutriments, soit riches en fibres (De Munter et al., 2007 ; Schulze et al., 2007),
faibles en acides gras saturés et riches en acides gras monoinsaturés (Van Dam et al.,
2002 ; Gillingham et al., 2011), riches en aliments à indice glycémique faible
(Schwingshackl et Hoffmann, 2013), et autres sur le risque de développer un diabète.
D’autres auteurs ont plutôt étudié la consommation d’aliments particuliers. C’est le cas
entre autres du poisson (Patel et al., 2009). Cet aliment est étudié autant en raison de sa
teneur en oméga-3 que pour sa composition particulière en acides aminés ayant tous deux
démontré individuellement un effet bénéfique sur la sensibilité à l’insuline (Derosa et al.,
2012 ; Ouellet et al., 2007). L’étude de modèles alimentaires, offrant une plus grande
représentativité des interactions pouvant exister entre les différents aliments composant la
diète, a également suscité beaucoup d’intérêt. Une des diètes les plus connues et étudiées à
l’heure actuelle est sans doute la diète méditerranéenne, qui est caractérisée par une
consommation élevée d’huile d’olive, de fruits et de légumes, de noix, de légumineuses et
de produits céréaliers à grains entiers. Elle est caractérisée également par une
consommation modérée de poisson, de volaille, de vin rouge, d’œufs et de produits laitiers
et par une consommation très faible de sucreries et de viande rouge ou transformée. Bien
24
que la plupart des effets bénéfiques documentés de celle-ci soient au niveau inflammatoire
et au niveau des paramètres du syndrome métabolique (Richard et al., 2013 ; Mena et al.,
2009 ; Kastorini et al., 2011), quelques études ont démontré que cette diète pouvait
également améliorer la sensibilité à l’insuline avec ou sans perte de poids (Richard et al.,
2011 ; Pérez-Jiménez et al., 2001 ; Esposito et al., 2004). L’adhésion à cette diète était
aussi liée à un meilleur métabolisme du glucose et à une incidence réduite de diabète de
type 2 (Panagiotakos et al., 2007 ; Martínez-González et al., 2008). Une des
caractéristiques faisant en sorte que la diète méditerranéenne soit inversement associée au
diabète de type 2 est son abondance en aliments végétaux, dont les fruits et en légumes.
4. Fruits et légumes et santé cardiométabolique
Selon l’étude prospective de Cooper et al. (2012), incluant 3704 hommes et femmes et dans
laquelle l’apport en fruits et en légumes a été évalué à l’aide de journaux alimentaires, un
apport total élevé en fruits et légumes ainsi qu’une variété élevée ont chacun été associés à
une incidence réduite de diabète de type 2. La diminution du risque de diabète entre les
tertiles opposés était de 21% et de 39 % respectivement. Ces résultats sont en accord avec
une autre étude prospective, celle de Mursu et al. (2014), utilisant les données de 2332
hommes non-diabétiques ayant participé à la Kupio Ischaemic Heart Disease Risk Factor
Study. Dans cette étude, l’apport en fruits et en légumes, en excluant les pommes de terre et
les jus de fruits, a été divisé en quartiles d’apport selon les données de journaux
alimentaires. Bien que ce soit un résultat non significatif, l’incidence de diabète de type 2
était 24% plus faible dans le quartile supérieur comparativement au quartile inférieur
d’apport total en fruits et légumes. Par contre, une consommation élevée de petits fruits
était quant à elle significativement associée à une incidence inférieure de diabète de 35% (p
= 0,003).
Par ailleurs, l’effet des fruits et légumes sur la prévention du diabète de type 2 demeure
controversé. En effet, selon deux méta-analyses récentes, l’apport total en fruits et légumes
ne serait pas ou très faiblement associé à l’incidence de diabète de type 2, mise à part la
consommation de légumes verts feuillus pour laquelle une association inverse a été
observée (Cooper et al., 2012 ; Carter et al., 2010). Par contre, plusieurs études
25
épidémiologiques utilisent le questionnaire de fréquence alimentaire (FFQ, food frequency
questionnaire) afin d’établir le nombre moyen de portions qui est consommé par jour.
Cependant, bien que cette méthode soit simple et pratique, il a été rapporté qu’elle pourrait
être moins précise que l’utilisation du journal alimentaire dans l’évaluation des apports
absolus en fruits et en légumes. Le nombre de portions de fruits et légumes serait souvent
surestimé par le FFQ (Feskanich et al., 1993). Enfin, une consommation élevée de fruits et
de légumes est une approche ayant fait ses preuves davantage pour la prévention du
syndrome métabolique et des maladies cardiovasculaires que pour la prévention du diabète
de type 2 (Boeing et al., 2012 ; Bhupathiraju et al., 2013).
En résumé, certains résultats laissent sous-entendre qu’une consommation élevée et variée
de fruits et de légumes, ou de certains fruits et légumes plus spécifiques, serait associée à
un risque réduit de diabète de type 2 et de maladies cardiométaboliques. Les évidences
actuelles laissent croire que l’effet bénéfique ou protecteur des fruits et des légumes sur la
santé pourrait être relié entre autres aux éléments phytochimiques, comme les polyphénols,
contenus dans ces aliments.
5. Les polyphénols
5.1. Caractéristiques des polyphénols et classification
Parmi les nombreux éléments phytochimiques contenus dans les végétaux, on retrouve
entre autres les polyphénols, des agents réducteurs, c’est-à-dire des molécules qui
possèdent des propriétés antioxydantes. D’un point de vue moléculaire, les polyphénols
sont des composés constitués d’au moins un cycle aromatique et d’au moins un groupement
hydroxyl (voir figure 2.4). Ces composés jouent un rôle essentiel dans la croissance et la
survie des végétaux. En effet, ils constituent un mécanisme de défense contre les agents
pathogènes, les parasites, les prédateurs ainsi que les rayons UV du soleil. Les polyphénols
contribuent également à la couleur, ainsi qu’à l’astringence et à l’amertume de la plante
dans laquelle ils se retrouvent (Manach et al., 2004). Par contre, les polyphénols ne
constituent pas un groupe homogène de molécules. En effet, ceux-ci se divisent en
plusieurs grandes familles selon leur structure chimique. Les principales familles sont les
26
acides phénoliques (figure 2.5), les flavonoïdes (figure 2.6), les tanins, les lignanes ainsi
que les stilbènes, qui se divisent à leur tour en plusieurs catégories ou composés (Manach et
al., 2004; Erdman et al., 2007). La figure 2.7 est un bon résumé de la classification de ces
polyphénols. Enfin, les composés phénoliques sont ubiquitaires dans les aliments d’origine
végétale. Ils font donc partie intégrante de notre alimentation, en particulier les flavonoïdes
qui représentent la classe de polyphénols la plus présente dans notre diète (Scalbert et
Williamson, 2000; Bravo, 1998). Au total, plus de 8000 composés phénoliques sont
présents dans le règne végétal, dont environ 5000 flavonoïdes (Erdman et al., 2007).
Figure 2.4. Molécule de Phénol, la structure de base des polyphénols.
Figure 2.5. Structure de base des acides phénoliques.
Figure 2.6. Structure de base des flavonoïdes.
27
Figure 2.7. Classification des polyphénols. Figure adaptée de l’article d’Erdman et al., 2007.
5.2. Consommation moyenne et teneur dans les aliments
La teneur en polyphénols des aliments peut varier grandement selon plusieurs facteurs.
Parmi ces facteurs notons les différences interespèces ainsi que les différences entre les
cultivars variés d’une même espèce, le degré de maturité au moment de la récolte, les
conditions environnementales (irrigation, fertilisation, température, exposition à la
lumière), la durée et les conditions d’entreposage, ainsi que les procédés de transformation
(le fait de peler ou de cuire les aliments par exemple) (Hollman et al., 2011 ; Srivastava et
al., 2007). Plusieurs auteurs ont estimé la consommation moyenne de polyphénols chez
l’humain. Somme toute, l’apport quotidien semble se rapprocher d’environ 1g/jour
(Ovaskainen et al., 2008; Pérez-Jiménez et al., 2011 ; Kuhnau, 1976; Tresserra-Rimbau et
al., 2014). Chez les populations occidentales, ce sont les fruits, les boissons (café, vin,
bière, thé), les produits céréaliers et les produits du cacao qui contribuent le plus à l’apport
quotidien en polyphénols (Pérez-Jiménez et al., 2011 ; Scalbert et Williamson, 2000 ;
Ovaskainen et al., 2008). Dans la catégorie des fruits, les petits fruits tels que les fraises, les
canneberges, les bleuets, les framboises, les mûres, les grenades ou les raisins en ont une
teneur particulièrement élevée comparativement aux autres fruits (voir figure 2.8).
28
Figure 2.8. Teneur totale en polyphénols (mg) par 100g d’aliment pour plusieurs fruits et légumes.
Figure tirée de l’article de Liu et al., 2013. Figure reproduite avec autorisation.
D’ailleurs, dans une étude de Sun et al. (2002), la canneberge se classait au premier rang
parmi les 10 fruits analysés pour sa teneur en polyphénols et pour sa capacité antioxydante.
Dans une autre étude (Proteggente et al., 2002), c’est plutôt la fraise qui s’est classée au
premier rang pour sa capacité antioxydante parmi 19 fruits et légumes ayant été analysés.
En général, ce sont les fruits riches en anthocyanines qui ont démontré le plus haut pouvoir
antioxydant.
5.2.1. Profil de la fraise et de la canneberge
Étant donné la grande diversité existant concernant le profil en polyphénols entre plusieurs
cultivars d’un même aliment ou concernant les méthodes de dosage utilisées, il demeure
difficile de caractériser de façon précise et universelle la teneur en polyphénols d’un
29
aliment. Toutefois, la figure 2.9 fournit un aperçu des proportions moyennes des différentes
classes de polyphénols retrouvées dans la fraise et dans la canneberge.
5.3. Biodisponibilité
Le concept de biodisponibilité peut être défini comme la fraction des polyphénols
consommés ou de leurs métabolites actifs atteignant la circulation sanguine et disponibles
afin d’être utilisés par les différents tissus cibles. Les propriétés biologiques attribuées aux
polyphénols dépendent en grande partie de leur biodisponibilité, qui diffère beaucoup d’un
composé à l’autre. Bon nombre de facteurs influencent cette dernière. Entre autres, ce ne
sont pas les polyphénols consommés en plus grande quantité qui atteignent nécessairement
les plus grandes concentrations plasmatiques ou qui possèdent les effets métaboliques les
plus importants. En effet, le taux d’absorption des polyphénols consommés varie beaucoup
en fonction de la structure et des propriétés chimiques propres à chaque classe de composés
(Scalbert et Williamson, 2000; Bravo, 1998). Le principal lieu d’absorption des
polyphénols est l’intestin grêle, mais ceux-ci peuvent également être absorbés au niveau de
l’estomac et du côlon (Hollman et al., 2011). Par exemple, alors que les composés
phénoliques simples, c’est-à-dire sous leur forme aglycone, peuvent être absorbés de façon
intacte par diffusion passive, la majorité des polyphénols de l’alimentation ne peuvent pas
être absorbés sans d’abord être hydrolysés par les enzymes
Figure 2.9. Composition en polyphénols des fraises et des canneberges. A) Figure adaptée de
l’article de Giampieri et al., 2014. B) Données tirées de Anhê et al., 2014 ; Wilson et al., 2008 ;
USDA, 2006 ; Chen et al., 2001.
30
intestinales ou par les bactéries du microbiote intestinal. C’est le cas des composés ingérés
sous forme de glucosides, c’est-à-dire qui sont liés à un sucre (principalement le glucose),
d’esters ou de polymères. En effet, l’hydrolyse est nécessaire afin de réduire le poids
moléculaire de ces composés et de les rendre davantage lipophiles, ce qui facilite leur
absorption (Gee et al., 2000; Prior et Wu, 2006). La figure 2.10 illustre les différentes voies
de digestion et d’absorption des polyphénols ingérés sous forme de glucosides et
d’aglycones. Par contre, certains glucosides peuvent tout de même être absorbés de façon
intacte par le transporteur de glucose SGLT1. C’est le cas entre autres des anthocyanines, la
forme glycosylée des anthocyanidines. Ce phénomène crée une compétition entre les
glucides et les glucosides pour le récepteur SGLT1, ce qui réduit leur absorption respective.
(Karakaya, 2004 ; Cermak et al., 2004 ; Hollman et al., 1999).
Pour certains composés, tels que les proanthocyanidines ou les ellagitanins, l’absorption
intestinale est pratiquement nulle (Manach et al., 2004 ; Dudonné et al., 2014). Somme
toute, malgré d’importantes variations entre les composés, l’absorption des polyphénols
demeure généralement très faible et dépasse rarement 2% de la quantité totale ingérée
(Dudonné et al., 2014).
Une fois absorbés, les polyphénols ou leurs métabolites en circulation sont en général
intensivement métabolisés et rapidement éliminés. Le foie constitue le principal lieu de
métabolisation des composés phénoliques où ces derniers subissent tout d’abord un
processus de conjugaison par méthylation, glucuronidation et/ou sulfatation afin de faciliter
leur élimination (Scalbert et Williamson, 2000; Bravo, 1998). Les métabolites ainsi créés
sont ensuite sécrétés dans la bile et dans l’urine (Bravo, 1998; Erdman et al., 2007). La
demi-vie moyenne des polyphénols dans le sang est de 8h, mais elle peut varier entre 1h et
18h selon la nature des composés (Manach et al., 2005). La biodisponibilité des
polyphénols est donc dépendante des apports alimentaires quotidiens puisque ces molécules
sont rapidement éliminées. Parmi les autres facteurs pouvant influencer la biodisponibilité,
notons l’affinité du composé pour l’albumine ainsi que la quantité utilisée par les tissus
cibles (figure 2.11) (Manach et al., 2004).
31
Figure 2.10. Absorption des polyphénols ingérés sous forme de glucosides et d’aglycones.
Glucoside : polyphénol lié à un glucide simple, par exemple le glucose. Aglycone : Composé non
glucidique formé au cours de l’hydrolyse du glucoside. SGLT1 : Transporteur du glucose dépendant
du sodium.
La concentration plasmatique des polyphénols originaux, tels que consommés dans les
aliments, est relativement faible comparativement à celle de leurs métabolites (Scalbert et
Williamson, 2000). Il y a encore très peu de données sur l’activité biologique ainsi que sur
les sites d’action de ces métabolites phénoliques, qui pourraient différer de ceux des
polyphénols desquels ils proviennent (Manach et al., 2004; Prior et Wu, 2006).
Quelques données nous permettent toutefois de qualifier la biodisponibilité des polyphénols
retrouvés dans la fraise et la canneberge. Tel qu’illustré à la figure 2.9, ces deux fruits
contiennent une bonne quantité d’anthocyanines. Bien que ces composés puissent être
absorbés directement sous leur forme glucoside au niveau de l’estomac, ceux-ci sont
32
faiblement absorbés (Dudonné et al., 2014 ; Giampieri et al., 2014). De plus, les
anthocyanines ont une courte demi-vie dans le plasma. En effet, celles-ci sont rapidement
absorbées, mais très rapidement éliminées par la suite (Manach et al., 2005). Selon l’étude
de Basu et al. (2014), l’absorption des anthocyanines de la fraise pourrait être diminuée
lorsque celles-ci sont consommées avec un repas riche en lipides, et serait maximisée
lorsque les fraises sont consommées fraîches. Quant aux polymères, les proanthocyanines
(retrouvées dans les fraises et les canneberges) et les ellagitanins (retrouvés surtout dans la
fraise), ceux-ci, en raison de leur structure, ne sont pas absorbés et par conséquent ne sont
pas retrouvés dans le plasma suivant leur consommation (Dudonné et al., 2014). Pour sa
part, la quercétine, un flavonol retrouvé surtout dans la canneberge, figure parmi les
polyphénols les mieux absorbés (Erdman et al., 2007), et ce, particulièrement sous sa forme
glucosidée (Hollman et al., 2011). Malgré le fait que la quercétine soit intensivement
métabolisée une fois absorbée, ses métabolites possèdent une affinité élevée pour
l’albumine. Ceux-ci possèdent également une demi-vie dans le plasma plus longue que la
moyenne des polyphénols, soit de 11 à 28h (Manach et al., 2005 ; Dudonné et al., 2014).
Figure 2.11. Principaux facteurs ayant un impact sur la biodisponibilité des polyphénols dans
l’organisme.
33
Enfin, une étude chez le rat a observé que suite à la consommation d’un extrait de
polyphénols de fraises et de canneberges, l’acide p-coumarique était retrouvé en grandes
quantités dans le plasma. L’acide p-coumarique est un polyphénol de la famille des acides
phénoliques présent dans l’extrait de fraises et de canneberges, mais provenant surtout de la
fraise. Celui-ci est également un métabolite de l’acide chlorogénique, un acide phénolique
également retrouvé dans l’extrait (Dudonné et al., 2014).
Concernant les autres polyphénols retrouvés dans la fraise et dans la canneberge, les
données relatives à leur biodisponibilité sont plus limitées.
5.4. Effets sur la santé cardiométabolique et mécanismes impliqués
5.4.1. Métabolisme du glucose
Quelques études épidémiologiques avaient pour but de déterminer si un apport élevé en
polyphénols était associé à une incidence réduite de diabète de type 2. C’est le cas, entre
autres, de l’étude prospective de Knekt et al. (2002) sur un sous-échantillon de 10 054
hommes et femmes de la Finnish Mobile Clinic Health Examination Survey. Ces auteurs
ont observé une association inverse entre le développement du diabète et un apport
supérieur en quercétine et en myricétine, deux composés faisant partie des flavonols.
Toutefois, cette association n’a pas atteint le niveau de signification statistique (p = 0,07).
Parmi les aliments riches en flavonoïdes, ce sont les pommes et les petits fruits qui ont
démontré l’association la plus forte avec un risque réduit de diabète de type 2 (p = 0,003 et
p = 0,03 respectivement). Wedick et al. (2012), pour leur part, se sont également intéressés
au lien entre l’apport en flavonoïdes, divisé en quintiles, et le risque de diabète de type 2.
Ceux-ci ont utilisé les données de 3 cohortes, dont celle de la Nurses’ Health Study (NHS)
avec 70 359 femmes, celle de la NHS II avec 89 201 femmes et celle de la Health
Professionals Follow-Up Study avec 41 334 hommes. Les auteurs ont constaté qu’un apport
élevé en anthocyanines est fortement associé à une incidence réduite de diabète de type 2.
Également, la consommation de bleuets, de fraises, de pommes et de poires, les sources
alimentaires majeures d’anthocyanines rapportées par les sujets, était aussi inversement
associée au développement du diabète de type 2. Cependant, une autre étude prospective,
34
cette fois-ci utilisant les données de la Women’s Health Study (WHS) pour 38 018 femmes,
n’observe pas d’association entre l’apport en flavonoïdes et l’incidence de diabète. Par
contre, les femmes qui consommaient au moins 1 pomme par jour avaient 30% moins de
chance de développer la maladie comparativement aux femmes qui n’en consommaient pas
(Song et al., 2005). Enfin, Zamora-Ros et al. (2014), utilisant les données de la European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Interact Study, ont observé une
association inverse entre l’incidence de diabète de type 2 et la consommation de certains
types de flavanols et de flavonols. En effet, cette association a été observée avec certains
flavan-3-ols (tous les composés sous forme de monomères ainsi que les proanthocyanidines
ayant un faible degré de polymérisation) et avec un composé de la famille des flavonols, le
myricétine.
Bien qu’il y ait certaines divergences au niveau des résultats de ces études
épidémiologiques, certains flavonoïdes semblent prometteurs quant à leur effet sur le
métabolisme du glucose, au même titre que les aliments qui en sont une bonne source, en
particulier les petits fruits et les pommes.
La majorité des études cliniques ayant examiné le lien entre la consommation de
polyphénols et le métabolisme du glucose se sont intéressées particulièrement aux petits
fruits. Il est à noter que la consommation de polyphénols provenant du chocolat noir et du
cacao (Almoosawi et al., 2012 ; Desideri et al., 2012 ; Sarriá et al., 2012 ; Stote et al.,
2012 ; Grassi et al., 2005 ; Muniyappa et al., 2008), du vin rouge (Chiva-Blanch et al.,
2013), du soya (Llaneza et al., 2012), des pommes (Johnston et al., 2002) et du thé vert
(Wu et al., 2012 ; Brown et al., 2009 ; Fukino et al., 2005) en lien avec leur effet sur le
métabolisme du glucose a également fait l’objet de plusieurs études cliniques. Par contre, la
section qui suit ne traitera que des résultats d’études portant sur les polyphénols de petits
fruits.
Bien que les études in vitro et chez l’animal observent majoritairement un effet bénéfique
de la consommation de polyphénols de petits fruits sur différents paramètres du
métabolisme du glucose (Hanhineva et al., 2010), les quelques études cliniques ayant vu le
35
jour n’arrivent pas à des conclusions unanimes à ce sujet. Parmi les auteurs ayant rapporté
des résultats positifs, on retrouve entre autres Stull et al. (2010). Ceux-ci ont évalué l’effet
de la consommation quotidienne d’un smoothie aux bleuets, ou d’un placebo, pendant une
période de 6 semaines chez des individus obèses et résistants à l’insuline. Les auteurs ont
observé une amélioration de la sensibilité à l’insuline de 22% chez les sujets ayant
consommé le smoothie aux bleuets (fournissant un total de 1462 mg de polyphénols par
jour, dont 668 mg d’anthocyanines) telle que mesurée par le test du clamp
hyperinsulinémique-euglycémique. Hokayem et al. (2013), pour leur part, ont démontré
que la consommation régulière de polyphénols de raisins chez des sujets obèses avait
neutralisé les effets négatifs d’une diète riche en fructose sur la captation de glucose, telle
que mesurée par le clamp hyperinsulinémique-euglycémique, et sur la sensibilité à
l’insuline. Les sujets de cette étude devaient consommer 2g/j de polyphénols de raisins en
capsules pendant 9 semaines, puis, durant la 9e semaine, devaient également se soumettre à
une diète riche en fructose (3g/kg de masse maigre). Dans le groupe placebo, la captation
de glucose (GDR) a diminué de 11%, alors que la sensibilité à l’insuline, telle que calculée
par l’ISI Matsuda, a diminué de 20%. Ces effets négatifs induits par le fructose ont
entièrement été contrecarrés par la consommation des extraits de raisin. Alors que bon
nombre d’études se sont intéressées au fruit entier ou à sa fraction de polyphénols, certaines
études portent plutôt sur l’effet d’un seul composé phénolique isolé. En outre, le
resvératrol, un polyphénol de la famille des stilbènes retrouvé entre autres dans le raisin, est
l’une des molécules étudiées pour ses effets sur le métabolisme du glucose. Dans l’étude
pilote de Crandall et al. (2012), l’effet de la consommation de 1 à 2g de resvératrol par jour
sur 4 semaines a été évalué en utilisant le test du repas standardisé, répété en pré et en post-
intervention (110g de glucides, 20g de protéines et 20g de gras). La supplémentation en
resvératrol (toutes doses confondues) chez des sujets en surpoids et résistants à l’insuline a
amélioré la sensibilité à l’insuline de 23%, tel que mesuré par l’ISI Matsuda, et a abaissé
l’aire sous la courbe (AUC, area under the curve) du glucose sur 3h post-test. Une autre
étude a également démontré que la supplémentation en resvératrol, mais cette fois-ci à très
faible dose (10 mg/jour), avait diminué l’indice HOMA-IR après 4 semaines
comparativement au groupe placebo (Brasnyo et al., 2011). Certaines études ont, pour leur
part, observé une amélioration de l’effet aigu de la consommation de polyphénols de petits
36
fruits sur la réponse insulinémique et glycémique suivant un repas standardisé. C’est le cas
entre autres d’une étude selon un dispositif en chassé-croisé dans laquelle 24 sujets en
surpoids devaient consommer un repas standardisé riche en glucides et modéré en lipides
afin d’induire un état de résistance à l’insuline postprandiale, et ce, accompagné d’un
breuvage contenant 10g de poudre de fraise ou avec un breuvage placebo. Lorsque les
sujets consommaient le repas avec le breuvage contenant l’extrait de fraises (contenant 95
mg de polyphénols, dont 39 mg d’anthocyanines), la réponse insulinémique suivant le repas
test était inférieure à celle obtenue lorsque le repas était consommé avec le breuvage
placebo. Les auteurs suggèrent que l’effet observé pourrait être relié à la présence dans le
plasma de 2 métabolites des anthocyanines suivant la consommation de l’extrait de fraises,
soit le sulfate de pelargonidine et le pelargonidine-3-o-glucoside (Edirisinghe et al., 2011).
Bien que les mécanismes par lesquels les polyphénols pourraient agir sur le métabolisme du
glucose ne soient pas encore totalement compris, de plus en plus d’études mécanistiques
nous permettent d’expliquer une partie du phénomène. Entre autres, il a été suggéré que les
polyphénols auraient la propriété d’améliorer la sensibilité à l’insuline, la fonction des
cellules β du pancréas et l’homéostasie du glucose au foie en inhibant la néoglucogenèse et
la sécrétion de glucose en circulation, ainsi qu’en augmentant la glycogénèse (Hanhineva et
al., 2010 ; Bahadoran et al., 2013).
La figure 2.12 illustre les principaux mécanismes ayant été suggérés afin d’expliquer l’effet
des polyphénols sur la résistance à l’insuline. En voici un résumé dans les prochaines
pages.
Les polyphénols pourraient favoriser la captation du glucose plasmatique par les cellules et
en augmenter son utilisation, deux éléments qui améliorent la sensibilité à l’insuline. Plus
précisément, les polyphénols ou leurs métabolites en circulation agiraient directement en
modulant l’activité ou l’expression de différentes molécules impliquées dans les voies de
signalisation cellulaire de l'insuline afin de stimuler la captation du glucose par les
transporteurs GLUT4 ou GLUT1.
37
Figure 2.12. Quelques mécanismes par lesquels la consommation de polyphénols pourrait améliorer
la sensibilité à l’insuline.
Quelques études démontrent la propriété de certains polyphénols à augmenter l’expression,
l’activité ou la translocation vers la membrane plasmique du transporteur de glucose
GLUT4. Entre autres, un extrait de myrtilles (Takikawa et al., 2010) ainsi que les
molécules de resvératrol (Breen et al., 2008; Park et al., 2007) et de cyanidin-3-glucoside,
un polyphénol de la famille des anthocyanines (Wei et al., 2011), ont démontré la propriété
d’activer la molécule AMPK, stimulant ainsi la captation du glucose (Breen et al., 2008;
Park et al., 2007; Takikawa et al., 2010) et son utilisation (Takikawa et al., 2010). D’autres
molécules impliquées dans la signalisation cellulaire de l’insuline peuvent également être
modulées par les polyphénols. En effet, un extrait enrichi en procyanidines de pépins de
raisins a démontré la capacité à augmenter la translocation des récepteurs de GLUT4 vers la
membrane par l’activation du PI3K (Pinent et al., 2004). Les procyanidines sont des
composés faisant partie des proanthocyanidines et retrouvés en grandes quantités dans les
petits fruits. Cette même équipe de recherche a également observé que cet extrait de
procyanidines augmentait la captation du glucose en interagissant avec le récepteur de
l’insuline afin d’induire sa phosphorylation (Montagut et al., 2010). Enfin, les protéines
IRS sont aussi d’importants médiateurs de l’action de l’insuline. Il a été suggéré que les
composés bioactifs de la fraise auraient la capacité d’agir sur la phosphorylation de cette
molécule, améliorant ainsi la captation du glucose (Sandhya et al., 2010).
38
Ensuite, il a été suggéré que les polyphénols pourraient induire une perte de poids par
l’inhibition de la digestion et de l’absorption des glucides et des lipides, entraînant une
digestion et une absorption réduite de ces macronutriments et un apport calorique diminué.
Cette propriété attribuée à certains polyphénols a suscité beaucoup d’intérêt, étant donné
l’épidémie d’obésité à laquelle la société fait face et son rôle dans le développement de la
résistance à l’insuline et du diabète de type 2. Les enzymes clés de la digestion des glucides
sont l'alpha-amylase salivaire et pancréatique et l'alpha-glucosidase, retrouvée à la surface
de la bordure en brosse de l'intestin. Quant à l'absorption du glucose, deux voies sont
possibles. Celui-ci peut être absorbé soit par un transporteur actif dépendant du sodium, le
SGLT1, ou par un transporteur passif, le GLUT2. Une multitude de composés phénoliques
étudiés de façon isolée ont démontré la capacité in vitro à inhiber l’alpha-amylase et
l’alpha-glucosidase (Hanhineva et al., 2010). Toujours in vitro, des extraits riches en
polyphénols provenant des fraises, des framboises, des bleuets et des cassis ont également
démontré la propriété d’inhiber l’activité de ces deux enzymes. En particulier, la fraise se
classe au premier rang en ce qui a trait à l’inhibition de l’alpha-amylase (McDougall et al.,
2005) et possède une forte activité inhibitrice de l’alpha-glucosidase (Da Silva Pinto et al.,
2008). D’autres composés phénoliques isolés présents dans les petits fruits ont également
démontré la propriété d’inhiber le SGLT1, tels que l’acide férulique (Welsch et al., 1989) et
la quercétine (Cermak et al., 2004), ainsi que le GLUT2, telles que la quercétine et la
myricétine (Johnston et al., 2005). Certains polyphénols auraient aussi la propriété
d’inhiber une des enzymes clés de la digestion des lipides, la lipase pancréatique. Cette
enzyme hydrolyse les triglycérides consommés en AGL et en glycérol afin de permettre
l'absorption de ces derniers au niveau de l'intestin grêle. Entre autres, les
proanthocyanidines ont démontré cette propriété in vitro et in vivo (Sugiyama et al., 2007;
Kimura et al., 2011).
Quelques autres voies par lesquelles les polyphénols pourraient être impliqués dans la
régulation du métabolisme énergétique ont été suggérées. Il s’agit entre autres de
l’inhibition des réactions anaboliques, de la stimulation des voies cataboliques au niveau du
tissu adipeux, du foie et des autres tissus, de l’inhibition de la différenciation des pré-
39
adipocytes en adipocytes (Meydani et Hasan, 2010) ainsi que de la modulation du
microbiote intestinal.
En effet, plusieurs études ont démontré l’effet prébiotique des polyphénols, c’est-à-dire leur
capacité à stimuler la croissance ou l’activité des souches bactériennes bénéfiques à une
bonne flore intestinale (Selma et al., 2009 ; Anhê et al., 2013). Cette activité prébiotique
des polyphénols, combinée au rôle important du microbiote intestinal dans la régulation du
métabolisme du glucose et des lipides (Bäckhed et al., 2004 ; Moreno-Indias et al., 2014),
confère aux polyphénols un effet additionnel prometteur dans le contrôle du poids. Entre
autres, la consommation d’extraits de polyphénols de canneberges modulerait de façon
importante la composition du microbiote en augmentant l’abondance relative de la bactérie
Akkermansia (Anhê et al., 2014). L’abondance de cette bactérie a été inversement corrélée
au poids corporel (Cani, 2013). Dans cette étude d’une durée de 8 semaines chez des souris,
la consommation de l’extrait de polyphénols de canneberges a diminué le gain de poids et
le gain d’adiposité viscérale induits par une diète riche en gras et en sucres. L’effet
prébiotique des polyphénols est également démontré dans l’étude de Neyrink et al. (2013).
Dans cette étude, la consommation d’extraits de polyphénols provenant de la pelure de
grenades a mené à une augmentation du pool des bifidobactéries (Neyrink et al., 2013) chez
des souris obèses. Une quantité élevée de bifidobactéries, quant à elle, est aussi
inversement corrélée à l’obésité (Delzenne et Cani, 2011).
Bien que la prise de supplément de polyphénols au quotidien semble prometteuse dans le
cadre d’une saine gestion du poids, peu d’études in vivo ont observé une perte de poids
suite à la consommation de polyphénols. Davantage d’études à ce sujet, et ayant comme
principal objectif d’étudier l’effet de la supplémentation en polyphénols sur le poids
corporel, permettraient de confirmer cette hypothèse.
5.4.2. Inflammation et stress oxydatif
La capacité des petits fruits et des polyphénols à inhiber la sécrétion de molécules pro-
inflammatoires telles que la CRP et les cytokines IL-6 et TNF-α et à favoriser la production
de molécules anti-inflammatoires telles que l’adiponectine a fait l’objet de plusieurs études.
40
Puisque les polyphénols sont des molécules ayant une structure chimique leur procurant des
propriétés antioxydantes, leur capacité à réduire le stress oxydatif ou à améliorer la capacité
antioxydante du plasma a également suscité beaucoup d’intérêt dans les dernières années.
Entre autres, les fraises et les canneberges ont été particulièrement étudiées pour leurs effets
anti-inflammatoires et antioxydants.
Quelques études épidémiologiques ont observé une association inverse entre la
consommation de petits fruits ou de leurs polyphénols et le taux de certains marqueurs pro-
inflammatoires. Entre autres, une étude transversale comprenant une cohorte de 8335 sujets
et utilisant les données de l'étude américaine NHANES s'est penchée sur le lien entre
l'apport en flavonoïdes, estimé par un rappel de 24h, et les taux de CRP plasmatiques. Les
auteurs ont observé une association inverse entre l'apport total en flavonoïdes et les taux de
CRP (Chun et al., 2008). De façon similaire, une vaste étude transversale utilisant les
données d’un sous-échantillon de la Women’s Health Study (n= 26 966) a eu pour but
d’évaluer le lien entre la consommation de fraises et les taux de CRP. Les femmes de
l’étude ont été réparties en groupes selon leur consommation de fraises (jamais, 1-3
portions/mois, 1 portion/semaine et ≥ 2 portions/semaine). Les femmes consommant ≥ 2
portions/semaine étaient 14% moins à risque d’avoir des taux élevés de CRP, soit
supérieurs à 3 mg/L (Sesso et al., 2007). Plus récemment, l’effet bénéfique des flavonoïdes
sur l’inflammation a également fait l’objet de l’étude transversale de Jennings et al. (2014)
chez une cohorte de femmes. Dans cette étude, l’apport en flavonoïdes et en ses sous-
classes a été estimé à l’aide d’un FFQ validé. Les auteurs ont observé que le quintile
supérieur d’apport en anthocyanines était associé à des taux plus bas de CRP (n=1432). Par
contre, les études épidémiologiques ayant examiné le lien entre la consommation de
polyphénols et le degré de stress oxydatif sont pratiquement inexistantes, quoiqu’il semble
y avoir des associations intéressantes dans quelques cas (Pedret et al., 2012).
Dans certaines études cliniques, la fraise a démontré à la fois la propriété d’améliorer le
profil inflammatoire et le profil oxydatif. C’est le cas, entre autres, de l’étude clinique
randomisée, contrôlée et à double insu de Moazen et al. (2013). Dans cette étude, 36
participants devaient consommer un breuvage contenant 50g de poudre de fraise
41
(l’équivalent de 500g de fraises fraîches, fournissant un total de 2006 mg de polyphénols)
ou un breuvage placebo à teneur identique en macronutriments. Après 6 semaines
d’intervention, la consommation du breuvage contenant l’extrait de fraise a provoqué une
diminution de 18% des taux de CRP et de près de 20% des taux de malondialdéhyde
(MDA), une molécule reliée à la peroxydation des lipides (stress oxydatif). Également, une
hausse de 14% du statut antioxydant total a été observée dans le groupe consommant
l’extrait comparativement au groupe placebo. D’autres études cliniques ayant étudié l’effet
de la consommation de poudre de fraises séchées à froid (freeze-dried) obtiennent des
résultats similaires. Entre autres, on rapporte des effets bénéfiques au niveau des taux de
marqueurs de peroxydation lipidique (Basu et al., 2009), des LDL oxydées (Burton-
Freeman et al., 2010), du CRP et de l’IL-6 (Edirisinghe et al., 2011) ainsi que de l’IL-1β
(Ellis et al., 2011). Par contre, plusieurs de ces études cliniques en lien avec la
consommation de fraises démontrent plutôt une absence d’effet sur les LDL oxydées (Basu
et al., 2009), le statut antioxydant (Zunino et al., 2012), la CRP (Basu et al., 2009 ; Ellis et
al., 2011 ; Zunino et al., 2012), l’adiponectine (Basu et al., 2009), l’IL-1β (Edirisinghe et
al., 2011 ; Zunino et al., 2012), l’IL-6 (Ellis et al., 2011 ; Zunino et al., 2012) et le TNF- α
(Edirisinghe et al., 2011, Ellis et al., 2011 ; Zunino et al., 2012).
La canneberge, comme la fraise, a également démontré un effet anti-inflammatoire et
antioxydant dans certaines études. Dans l’étude de Simao et al. (2013), 56 participants
souffrant du syndrome métabolique ont été divisés en deux groupes. Le groupe témoin
devait poursuivre l’alimentation habituelle, tandis que le groupe expérimental consommait
700 ml/j de jus de canneberge faible en sucre (fournissant quotidiennement 362,5 mg de
polyphénols) pour une durée de 60 jours. Les auteurs de cette étude ont observé une hausse
des niveaux sanguins d’adiponectine dans le groupe consommant le jus de canneberge
comparativement aux valeurs de départ et comparativement aux valeurs du groupe témoin.
La consommation du jus de canneberge a également induit une réduction du phénomène de
peroxydation des lipides et d’oxydation des protéines comparativement au groupe témoin.
Ces changements étaient indépendants du poids corporel. D’autres études ayant comme
objectif de vérifier les propriétés du jus de canneberge observent également des effets
bénéfiques sur la capacité antioxydante du plasma (Vinson et al., 2008 ; Ruel et al., 2005)
42
et sur les taux de LDL oxydées (Ruel et al., 2005 ; Ruel et al., 2008). Par contre, certaines
études concernant la canneberge n’ont pas réussi à démontrer son potentiel à réduire les
taux plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires (Simao, 2013), de la protéine C réactive
et de LDL oxydées (Lee et al., 2008), ni à améliorer le statut antioxydant du plasma
(Duthie et al., 2006).
Donc, les études cliniques ne sont pas unanimes quant à l’effet des fraises et des
canneberges sur les marqueurs reliés au stress oxydatif, à la capacité antioxydante et à
l’inflammation. Le même phénomène est également vrai en ce qui a trait aux études ayant
utilisé des extraits isolés de polyphénols présents dans les petits fruits tels que les
anthocyanines (Karlsen et al., 2007 ; Hassellund et al., 2013 ; Zhu et al., 2013).
Quelques mécanismes ont été suggérés afin d’expliquer les effets anti-inflammatoires et
antioxydants des polyphénols présents dans les fraises et les canneberges. Entre autres,
ceux-ci pourraient réduire l’activation du NF-κB (Special et al., 2010; Denis et al., 2014),
un médiateur du processus inflammatoire régulant la production de plusieurs cytokines pro-
inflammatoires (Iwai, 2014). Ces polyphénols pourraient également réduire l’activité de
certaines enzymes pro-oxydantes (Nijveldt et al., 2001 ; Al-Awwadi et al., 2005). Aussi, tel
que mentionné à la section 5.4.1., certains polyphénols tels que les polyphénols extraits de
la canneberge ont la capacité d’agir comme prébiotique (Anhê et al., 2014). La composition
de la flore intestinale a un rôle important à jouer dans la modulation des réactions
d’inflammation au niveau entre autres du côlon et du tissu adipeux, et ce par plusieurs
mécanismes différents (Neyrinck et al., 2013 ; Moreno-Indias et al., 2014).
5.4.3. Profil lipidique et risque cardiovasculaire
L’incidence de maladies cardiovasculaires en lien avec la consommation de flavonoïdes en
général a fait l’objet de bon nombre d’études épidémiologiques (Arts et Hollman, 2005).
Plus précisément, les données épidémiologiques concernant l’effet des polyphénols de
fraises et de canneberge sur les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires sont plus
limitées. Une étude utilisant les données de près de 35 000 femmes post-ménopausées de la
Iowa Women’s Health Prospective Study a rapporté que l’apport total en anthocyanidines,
43
de même que l’apport total en fraises, étaient associés à une incidence réduite de mortalité
par maladies cardiovasculaires sur 16 ans (Mink et al., 2007). Par ailleurs, dans l’étude
d’Ellis et al. (2011), 34 hommes et femmes obèses ou en surpoids ont consommé pendant 6
semaines un breuvage placebo ou un breuvage contenant 10g de poudre de fraise
fournissant 95 mg de polyphénols (l’équivalent de 100g de fraises fraîches). Au début et à
la fin des 6 semaines, les participants devaient se soumettre à un repas test riche en glucides
et en lipides. Une réponse postprandiale atténuée de la molécule prothrombotique PAI-1 a
été observée suite à la période expérimentale durant laquelle les participants avaient
consommé le breuvage enrichi de fraises, et ce, comparativement au groupe placebo.
Certaines études cliniques ont également étudié le potentiel des polyphénols de fraises et de
canneberges pour améliorer le profil lipidique. C’est le cas de l’étude de Basu et al. (2009)
dans laquelle 16 femmes atteintes du syndrome métabolique devaient consommer chaque
jour pour une durée de 4 semaines un breuvage contenant 25g de fraises en poudre.
Comparativement aux valeurs de départ, les concentrations plasmatiques de cholestérol
total et de cholestérol des LDL en fin d’étude étaient réduites d’en moyenne 5% et 6%
respectivement. Des résultats similaires concernant ces paramètres ont été obtenus par la
consommation de 1,5g d’extraits de canneberges par jour dans l’étude de Lee et al. (2008).
Enfin, la consommation de jus de canneberge réduit en calories pourrait aussi avoir un
impact favorable sur les concentrations plasmatiques de cholestérol des HDL (Ruel et al.,
2006).
En résumé de ce chapitre, bien que les évidences provenant d’études randomisées et
contrôlées soient limitées, il semble que les polyphénols présents dans les fraises et les
canneberges pourraient avoir un effet bénéfique sur bon nombre de paramètres reliés à la
santé cardiométabolique, particulièrement sur la sensibilité à l’insuline par plusieurs
mécanismes.
45
Chapitre 3
Objectifs et hypothèses
En raison de la hausse alarmante de la prévalence de diabète de type 2 (Fédération
internationale du diabète, 2013), la recherche de stratégies préventives efficaces et
sécuritaires contre le développement de cette maladie constitue une priorité en recherche.
La résistance à l’insuline ainsi que les autres anomalies métaboliques reliées au
développement du diabète de type 2 sont réversibles et peuvent être prévenues ou
améliorées par une approche nutritionnelle.
Des études antérieures chez l’animal (Khanal et al., 2010; Takikawa et al., 2010; Ahnê et
al., 2014) ont démontré les effets bénéfiques de la consommation de polyphénols de petits
fruits sur la sensibilité à l’insuline. Par contre, jusqu'à maintenant, l'effet des polyphénols
de petits fruits sur la sensibilité à l’insuline chez l’humain n’est pas clairement établi.
L’objectif général de cette étude est donc de déterminer les effets d’un supplément
d’extraits riches en polyphénols provenant de fraises et de canneberges sur la sensibilité à
l’insuline et sur divers marqueurs du métabolisme du glucose et de la santé
cardiométabolique d'hommes et de femmes en surpoids ou obèses et résistants à l'insuline.
Dans la présente étude, les extraits ont été produits à partir de fraises Authentique Orléans
(Fragaria x ananassa Duch) et de canneberges (Vaccinium macrocarpon L.) en raison de
leur teneur élevée en polyphénols (Liu et al., 2013).
Les objectifs spécifiques sont de déterminer les effets d’un supplément d’extraits riches en
polyphénols provenant de fraises et de canneberges sur :
1- la sensibilité à l’insuline
2- la tolérance au glucose
3- la sécrétion d’insuline
4- les lipides sanguins
5- un marqueur de risque cardiovasculaire
46
6- les marqueurs reliés à l’inflammation
7- les marqueurs reliés au stress oxydatif
chez des hommes et des femmes en surpoids ou obèses et résistants à l'insuline.
Découlant de ces objectifs, nos hypothèses de travail soutiennent que la consommation du
supplément d’extraits riches en polyphénols de fraises et de canneberges 1) améliore la
sensibilité à l’insuline, 2) améliore la tolérance au glucose, 3) réduit la sécrétion d’insuline,
4) améliore le bilan lipidique, 5) réduit le risque cardiovasculaire, 6) améliore le profil
inflammatoire, 7) réduit le stress oxydatif et améliore la capacité antioxydante totale du
plasma de sujets en surpoids ou obèses et résistants à l'insuline.
47
Chapitre 4
Polyphenol-Rich Strawberry and Cranberry Extracts Improve Insulin
Sensitivity in Insulin-Resistant, Non-Diabetic Subjects:
A parallel, double-blind, placebo-controlled and randomized clinical trial.
En préparation (2015)
Martine Paquette, S. John Weisnagel, Yves Desjardins, Julie Marois, Geneviève Pilon,
Stéphanie Dudonné, André Marette, Hélène Jacques.
Cette section correspond au manuscrit en préparation qui sera soumis à la revue scientifique
Diabetes Care.
48
Résumé
Objectif: L’objectif de l’étude est de déterminer les effets d’un supplément d’extraits
riches en polyphénols provenant de fraises et de canneberges sur la sensibilité à l’insuline,
la tolérance au glucose, la sécrétion d’insuline, le profil lipidique ainsi que sur des
marqueurs reliés à l’inflammation et au stress oxydatif chez des hommes et des femmes en
surpoids ou obèses et résistants à l'insuline. Méthodes: Dans cet essai clinique randomisé,
contrôlé et à double insu, 41 sujets résistants à l'insuline et ayant un IMC ≥ 25 ont complété
l’étude selon un devis en bras parallèles. Les participants du groupe expérimental ont
consommé un supplément liquide riche en polyphénols (330 mg de polyphénols), alors que
le groupe témoin a reçu un breuvage placebo. Tous les sujets ont consommé le breuvage à
chaque jour pour une période de 6 semaines. Un clamp hyperinsulinémique-euglycémique,
permettant d’évaluer précisément la sensibilité à l’insuline (M/I), ainsi qu’un test oral de
tolérance au glucose (OGTT) de 2h ont été effectués au début et à la fin de la période
expérimentale. Résultats: Le supplément riche en polyphénols a augmenté la sensibilité à
l’insuline comparativement au placebo (+0,9 ± 0,5 mg·kg-1·min-1·pmol-1 vs. -0,5 ± 0,5
mg·kg-1·min-1·pmol-1 respectivement, p = 0,03) chez nos sujets en surpoids ou obèses.
Comparés aux sujets ayant consommé le supplément riche en polyphénols, les sujets du
groupe placebo présentaient une première phase de sécrétion d’insuline significativement
plus élevée telle que mesurée par les concentrations de C-peptide lors des 30 premières
minutes de l’OGTT (p = 0,002). Aucune différence n’a été observée en ce qui concerne les
lipides sanguins ou les marqueurs reliés à l’inflammation et au stress oxydatif. Conclusion:
La prise quotidienne d’un supplément d’extraits riches en polyphénols de fraises et de
canneberges a amélioré la sensibilité à l’insuline d’hommes et de femmes en surpoids ou
obèses et résistants à l'insuline.
49
Abstract
Objective: We aimed to determine the effects of a polyphenol-rich supplement from
strawberry and cranberry extracts on insulin sensitivity, glucose tolerance, insulin secretion,
inflammation, oxidative stress markers and lipid profile in free-living insulin-resistant men
and women with overweight or obesity. Research design and methods: In this parallel,
double-blind, placebo-controlled and randomized clinical trial, 41 insulin resistant subjects
with BMI ≥ 25 completed the study. Participants in the experimental group consumed a
polyphenol-rich liquid supplement (330 mg polyphenols), whereas the control group
received a flavor-matched placebo supplement. All subjects were asked to take the
supplement daily for 6 weeks. Insulin sensitivity (M/I) was assessed by the
hyperinsulinemic-euglycemic clamp, whereas a 2-h oral glucose tolerance test (OGTT) was
performed before and after the experimental period. Results: The polyphenol-rich
supplement significantly increased insulin sensitivity as compared to the placebo (+0.9 ±
0.5 mg·kg-1·min-1·pmol-1 vs. -0.5 ± 0.5 mg·kg-1·min-1·pmol-1 respectively, p = 0.03) in
overweight and obese subjects. Compared to the polyphenol-rich supplement group,
participants in the placebo group had a significantly higher first phase insulin secretion
response as measured by C-peptide levels during the first 30 minutes of the OGTT (p =
0.002). No significant differences were observed for inflammatory and oxidative stress
markers, nor for the lipid measurements. Conclusion: Dietary supplementation with a
polyphenol-rich supplement from strawberry and cranberry extracts improved insulin
sensitivity in overweight and obese insulin-resistant men and women.
This trial was registered at clinicaltrials.gov as NCT01766570
50
Introduction
According to the International Diabetes Federation (1), up to 592 million people worldwide
(1 adult/10) will suffer from type 2 diabetes by the year 2035. This alarming increase has
been associated with several factors, including the high prevalence of obesity and sedentary
lifestyles (2,3). In obese human individuals, elevated levels of non-esterified fatty acids,
pro-inflammatory cytokines and other factors produced by adipose tissue are indeed key
factors involved in the development of insulin resistance (4). In insulin-resistant
individuals, plasma glucose can be maintained at normal levels by compensatory increases
in insulin secretion by pancreatic β-cells. Once β-cells fail to secrete the levels of insulin
required to maintain normal glycemia, subjects may progress to glucose intolerance and to
type 2 diabetes.
In recent decades, scientific evidence has shown a link between increased consumption of
fruits and vegetables and reduced incidence of type 2 diabetes (5) and other chronic
diseases (6). There is also growing evidence that polyphenol consumption is associated
with several beneficial effects on cardiometabolic health, particularly on glucose
metabolism (7,8). According to several in vitro and animal studies, polyphenols could
improve peripheral glucose uptake in insulin-sensitive tissues by increasing GLUT4
translocation and activity and reduce oxidative stress and inflammation (9,10,11). Berries,
like strawberry, cranberry and blueberry, are known to be a particularly rich source of
polyphenols (12). It has recently been demonstrated that anthocyanin-rich bilberry extract
reduces glycemia and improves insulin sensitivity in diabetic mice (13). On the other hand,
there is less documented evidence on the effects of polyphenols on glucose homeostasis
and the metabolic syndrome (MetS) in humans (14). So far, there have been only two
studies in which the effect of berry polyphenols on insulin sensitivity was assessed by the
hyperinsulinemic-euglycemic clamp technique (15,16). According to one study in which
obese non-diabetic insulin-resistant participants received a blueberry or a placebo smoothie
twice a day, the mean percentage increase in insulin sensitivity was five times greater in the
experimental group compared with the placebo group (15). In the second study using the
clamp technique, a grape polyphenol supplement protected against a decrease in insulin
sensitivity caused by a fructose rich diet in overweight subjects (16).
51
To the best of our knowledge, there are no human studies on the effects of strawberry and
cranberry polyphenol-rich extracts on insulin sensitivity and cardiovascular risk factors in
non-diabetic insulin-resistant subjects. The proposed study aims to determine the effects of
strawberry and cranberry polyphenol-rich extracts (SCPRE) on insulin sensitivity and
related parameters in free-living men and women with overweight and insulin resistance.
We hypothesized that the consumption of SCPRE increases insulin sensitivity, improves
lipid profile and reduces inflammatory and oxidative stress markers in overweight/obese
subjects.
Research Design and Methods
Subjects.
A total of 116 subjects, recruited in the Quebec City metropolitan area by media
advertising, were first screened to examine their eligibility to participate in this study. The
first visit took place at the Institute of Nutrition and Functional Foods (INAF) between
Spring 2012 and Fall 2013. Of the 50 eligible subjects who began the experimental period,
4/24 participants in the SCPRE group and 5/26 participants in the placebo group dropped
out or were excluded during the intervention. The majority of excluded subjects (3/4 in the
SCPRE group and 4/5 in the placebo group) no longer met the inclusion criteria or fulfilled
exclusion criteria. Two additional subjects in the SCPRE group were excluded for medical
reasons from the clamp dataset. A total of 18 men (9 in both groups) and 23 post-
menopausal women (11 in the SCPRE group and 12 in the placebo group) aged between 40
and 70 years completed the study (Supplemental Figure S4.1).
All subjects were overweight or obese (BMI 25) and insulin resistant based on fasting
plasma insulin level > 60 pmol·L-1 (17) and/or the presence of impaired fasting plasma
glucose (IFG) (5.6-6.9 mmol·L-1) and/or impaired glucose tolerance (IGT) (7.8-11.0
mmol·L-1) following a 2-h 75g oral glucose tolerance test (18). Exclusion criteria included
smoking, chronic disease (for instance, diabetes), metabolic or acute disease, use of
medication or supplement known to affect lipid or glucose metabolism, major surgery in
the 3 months preceding the study and significant weight change (± 10%) within 6 months
prior to beginning the study. This study was approved by the Research Ethical Committee
52
of the Quebec University Health Center. Informed written consent was obtained from all
the participants after reading a detailed consent form prior to their participation to the
study.
Experimental design. This 6-week parallel-arm study was double-blinded, placebo-
controlled, and randomized. Participants were equally divided into 2 groups after a 2-week
run-in period. Participants in the treatment group consumed SCPRE, whereas the control
group received a matched placebo. All subjects were asked to consume the supplement
daily for a 6-week period. During both run-in and experimental periods, subjects were
asked to maintain their usual food habits and physical activity level and were limited to one
unit drink or less of beer or spirits per day. The consumption of berries, wine, polyphenol
supplements and all products containing berries or wine was also forbidden throughout the
entire study period (both run-in and experimental periods). During the experimental period,
a registered dietitian called all participants to ensure compliance and progress of the
project. To document compliance, subjects were requested to bring back the unused bottles
at the end of the study. Bottle counts indicated that 99% of the supplements in both groups
were taken. Also, a 6-week checklist was provided to all participants to identify SCPRE or
placebo that had not been ingested.
Supplements. SCPRE and placebo were isoenergetic and had the same visual aspects and
taste. Both SCPRE and placebo were formulated by Atrium Innovations Inc. (Quebec,
Canada) and were provided as liquid preparations (120 ml per day). SCPRE contained 1.84
g of a blend of dry strawberry (Fragaria x ananassa Duch) and cranberry (Vaccinium
macrocarpon L.) extracts (GlucoPhenol) providing a daily dose of 330 ± 12 mg (mean ±
SD) of polyphenols (18% total polyphenols in GlucoPhenol extract, as determined by
Folin-Ciocalteu assay). The blend of strawberry and cranberry extracts was supplied by
Nutra Canada (Quebec, Canada) and was characterized for its phenolic composition as
previously described (19) and available in Supplemental Table S4.1. This dose corresponds
approximately to the amount of polyphenols provided by 250 g of fresh fruits (strawberries
and cranberries).
53
Anthropometric and blood pressure measurements. Body weight, height, waist
and hip circumferences were measured at the beginning and at the end of the study using
standardized methods (20). BMI and waist-to-hip ratio were then calculated. Blood
pressure was measured 3 times on the right arm with an automatic tensiometer following a
10-minute rest at the beginning and the end of the experimental period.
Food records and questionnaires. During the screening visit, 2 online self-
administered questionnaires were completed by all subjects to collect information on
medical history, lifestyle, economic and socio-demographic characteristics. Participants
were also asked to complete 2 online self-administered questionnaires at the beginning and
at the end of the experimental period, including a validated food frequency questionnaire
(FFQ) to record energy and macronutrient intake for 28 consecutive days (21) and a short
physical activity questionnaire. Using the USDA (22) and Phenol-Explorer (23) databases
and data from Brat et al. (24), total polyphenol intake was estimated from the FFQ
administered at the end of the experimental period. There was also an additional
questionnaire on subjects’ satisfaction and on side effects administered at the end of the
study. Changes in medication, temporary medication, natural health products intake or
consumption of any other food supplements were monitored according to the exclusion
criteria during the entire study period.
Hyperinsulinemic-euglycemic clamp. A 120-min hyperinsulinemic-euglycemic
clamp was performed at the beginning and at the end of the experimental period at the
Diabetes Research Unit of the Laval University Health Center after a 12-h overnight fast
according to the method described by Piché et al. (25). This method is considered as the
gold standard for assessing insulin sensitivity (26). Alcohol intake was forbidden 48 h
before the clamps. The insulin-stimulated glucose disposal rate (GDR or M) was
established from glucose infusion rate (mg·min-1) divided by body weight (kg) during the
final 30 min of the clamp. The insulin sensitivity index (M/I) was calculated from the M
value divided by the mean insulin concentration during the final 30 minutes of the clamp
(mg·kg-1·min-1·pmol-1) (26).
54
Oral glucose tolerance test (OGTT). A 75-g oral glucose tolerance test was
performed 2-3 days before each clamp at the beginning and the end of the experimental
period at INAF to assess glucose tolerance after a 12-h overnight fast. Alcohol intake was
forbidden 48 h before the test. For the second clamp and OGTT, participants were asked to
consume the supplement 12 h before their appointment. Blood samples were taken at time
points -15, 0, 15, 30, 60 and 120 min kept at -20°C for measurement of glucose, insulin and
C-peptide concentrations.
Biochemical analyses. Plasma samples were collected in the fasting state before each
OGTT/clamp, immediately centrifuged and stored at -20°C for further analysis of plasma
lipids, inflammatory markers [high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), Interleukin-6
(IL-6), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-), High molecular weight (HMW) adiponectin
and Regulated on Activation Normal T Cell Expressed and Secreted (RANTES)/CCL5],
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), a marker of cardiovascular risk, and ferric
reducing antioxidant power (FRAP) and oxidized LDL, markers of oxidative stress. During
the clamp, additional blood samples (2 ml) were collected at 0, 30, 60, 90 and 120 min to
measure serum free fatty acids (FFA) concentrations. Serum samples for FFA
measurements were centrifuged after 30 min at room temperature and then stored at -80°C
until analysis.
Glucose, Insulin, C-peptide. Plasma glucose was determined using an enzymatic method
(27) and plasma insulin was measured by radioimmunoassay with polyethylene glycol
separation (28). Plasma C-peptide level, an indicator of insulin secretion used to estimate
pancreatic -cell function, was determined using a modified version of the method of
Heding with polyclonal antibody A-4741 from Ventrex (Portland, ME) and polyethylene
glycol precipitation (27).
Lipids and Lipoproteins. Plasma LDL and HDL were isolated from fresh blood by
ultracentrifugation combined with a heparin-manganese chloride precipitation (29,30).
Then cholesterol and triglyceride concentrations in total plasma and lipoproteins were
determined enzymatically by using a Technicon RA-500 analyzer (Bayer, Tarrytown, NY)
55
(30). Blood samples were kept at -20°C until analysis. FFA were determined via an
enzymatic colorimetric assay (Wako Diagnostics, Richmond, USA) using a Beckman
Olympus AU400.
Inflammatory, Cardiovascular and Oxidative Stress Markers. Serum level of hs-CRP was
measured using nephelometry as described previously (25). PAI-1, IL-6 and TNF-α were
measured in plasma at the Quebec Heart and Lung Institute, Quebec, using commercially
available Multiplex kits (EMD Millipore, USA). Plates were read and analyzed using the
Bioplex 200 system (BioRad, USA). Oxidized LDL, HMW adiponectin and RANTES were
determined using a commercially available enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)
(Mercodia, Sweden; R&DSystems, USA) according to manufacturer’s instructions. Total
antioxidant capacity of plasma, assessed by FRAP assay, was determined as described
previously (31).
Statistical analyses. Power calculation at 80% from data published by Stull et al. (15)
and ours showed that a minimum of 40 subjects, 20 in each group, was required to observe
significant changes in insulin sensitivity over a 6-week dietary intervention, taking into
account 25% expected dropouts. Assignment of treatment was conducted via the use of
random sequence of numbers. Allocation to treatment was concealed by a secure computer-
assisted method enabling preservation of assignments until enrolment was assured and
confirmed. Men and women were equally distributed among the two groups using the same
computer-assisted method. The study sponsor held the trial codes which were disclosed
after completion of the statistical analyses. Statistical analyses were performed using SAS
9.3 (SAS Institute, Cary NC). PROC MIXED for ANCOVA with baseline insulin
sensitivity as covariate, was used to compare the changes in M/I and GDR with the 2
treatments. A two-way repeated-measures ANOVA was applied for variables with repeated
measures over time (glucose, insulin, C-peptide and FFA concentrations during the OGTT
or clamp). Furthermore, positive incremental area under the curve (IAUC) for glucose
(mmol·L-1·min-1), insulin (pmol·L-1·min-1) and C-peptide (pmol·L-1·min-1) were calculated
using the trapezoid method with baseline value corresponding to the fasting level
(timepoint -15 min of the OGTT). PROC MIXED for a two-way ANOVA was used to
56
compare the changes on positive IAUC for variables measured during the OGTT (glucose,
insulin and C-peptide), on anthropometric and blood pressure measurements, lipid and
cardiovascular parameters, as well as markers of inflammation and oxidative stress prior
and after the 2 treatments. Interaction sex by treatment was assessed on each measured
variables into the ANOVA model. The least significant difference test was used for
multiple comparisons. PROC GLM ANOVA was used to compare the FFQ variables.
Correlation coefficients were calculated using Pearson’s method in order to detect
associations between variables. A statistically significant level of P ≤ 0.05 was applied for
all tests and the results presented are means ± standard errors of the mean (SEM).
Results
Subject baseline characteristics. Baseline clinical and laboratory characteristics of all
participants are shown in Table 4.1. All subjects were insulin resistant, overweight or obese
(BMI ≥ 25 kg·m-2) with increased abdominal adiposity (waist circumference > 94 cm for
men and > 80 cm for women). There were no significant differences between the 2 groups
regarding age, body weight, BMI, waist and hip circumferences, plasma lipids, fasting
plasma glucose, 2-h plasma glucose or fasting plasma insulin.
At baseline, all subjects had a high fasting plasma insulin level (> 60 pmol·L-1), of which
31 subjects had fasting plasma insulin levels > 90 pmol.L-1. From data collected during the
pre-intervention OGTT and according to the Expert Committee on the Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus (18), 12 subjects had both IFG (5.6-6.9 mmol·L-1) and
IGT (7.8-11.0 mmol·L-1), 17 subjects had IFG only, 3 subjects had IGT only and 9 among
them had normal glucose tolerance (NGT) (Fasting plasma glucose < 5.6 mmol·L-1 and
plasma glucose < 7.8 mmol·L-1 after 120 minutes).
Food consumption. According to FFQ data presented in Supplemental Table S4.2, there
were no differences in baseline food consumption nor in variations in energy and
macronutrient intake (Post-Pre) between the groups. Furthermore, no significant differences
in total polyphenol intake during the experimental period were detected between the 2
57
groups. According to the questionnaire on subjects’ satisfaction and on side effects, no
important harms or unexpected effects were reported in either group.
Anthropometric measurements and blood pressure. Body weight,
anthropometric, systolic and diastolic blood pressure measurements were performed at the
beginning and the end of the experimental period. No significant changes were observed for
these parameters between the two groups (Supplemental Table S4.3).
Insulin sensitivity and other parameters of glucose homeostasis.
SCPRE increased glucose disposal rate (M) by 21% (+1.1 ± 0.4 mg·kg-1·min-1) (Figure
4.1A) and insulin sensitivity (M/I) by 14% (+0.9 ± 0.5 x103 mg·kg-1·min-1·pmol-1) (Figure
4.1B) whereas placebo decreased glucose disposal rate (M) by 6% (-0.4 ± 0.4 mg·kg-1·min-
1) and insulin sensitivity (M/I) by 7% (-0.5 ± 0.5 x103 mg·kg-1·min-1·pmol-1). When
variations due to the 2 treatments were compared to each other, there was a significant
improvement in glucose disposal rate (P = 0.007) and insulin sensitivity (P = 0.03) with
SCPRE compared with placebo.
We also performed repeated measurements ANOVA for glucose (Table 4.2), insulin (Table
4.2) and C-peptide (Figures 4.1C and 4.1D) up to 120 minutes during OGTT and for FFA
(Figure S4.2) over time during clamp. There were no differences in baseline values
between groups for all glucose metabolism parameters and FFA. While no differences
between treatments were observed for plasma glucose (P = 0.31), plasma insulin (P = 0.21)
and serum FFA (P = 0.95) up to 120 minutes between treatments, there was an overall
increase in plasma C-peptide with placebo compared with SCPRE (P = 0.002).
The mean IAUC up to 30 min and 120 min after the OGTT are shown in Table 4.2 for
plasma glucose and insulin and in Figures 4.1E and 4.1F for C-peptide. No significant
differences in the IAUC for plasma glucose (P = 0.16) (Table 4.2), insulin (P = 0.51)
(Table 4.2) and C-peptide (P = 0.13) (Figure 4.1E) were observed up to 120 min. However
the IAUC up to 30 min for plasma C-peptide was reduced by 8% in the polyphenol
58
experimental group and increased by 26% in the placebo group, leading to a significant
difference between the two groups (P = 0.003) (Figure 4.1F).
Plasma lipid concentrations. No differences in total cholesterol, LDL, HDL or
triglycerides (TG) were observed between the two groups (Table 4.3).
Plasma inflammatory, oxydative stress and CVD markers. The effects of
SCPRE on inflammatory and oxydative stress markers are shown in Table 4.3. No
significant differences in pro-inflammatory cytokines, hsCRP, HMW adiponectin, PAI-1,
oxidized-LDL, RANTES or total antioxidant capacity of plasma (FRAP) were observed.
Sex effect. There was no sex effect or interaction sex by treatment for any variable.
Discussion and Conclusions
This study investigated the effect of daily consumption of a polyphenol-rich supplement
from strawberries and cranberries extracts in insulin-resistant, non-diabetic subjects for a
period of 6 weeks. The main findings are the following: 1) an improvement in insulin
sensitivity, as assessed by the hyperinsulinemic-euglycemic clamp, and 2) prevention of
further early compensatory insulin secretion, as shown by a lack of increase in the early C-
peptide response during an OGTT.
Our study demonstrates a significant improvement in insulin sensitivity and glucose
disposal rate following the consumption of SCPRE compared with placebo. These results
are in good agreement with those of Stull et al. (15) who observed a 22% increase in insulin
sensitivity following a 6-week daily dietary supplementation with whole blueberries in
obese, non-diabetic, and insulin-resistant human subjects, and those of Hokayem et al. (16)
who noted that the negative effects of fructose used to promote insulin resistance were
counteracted by grape polyphenol supplementation in a double-blind controlled trial. It is
noteworthy that we used a much smaller dose of polyphenols (a total of 330 mg of
polyphenols from combined strawberry and cranberry extracts/day) as compared to the one
used by Stull et al. (15) (1462 mg from blueberry extract/day) and Hoyakem et al. (16) (2 g
59
from grape polyphenols/day). Therefore, the present results suggest that specific
polyphenols from strawberries and cranberries may have a greater impact than those of
other fruits to reduce insulin resistance and type 2 diabetes risk profile. Furthermore
preliminary data from our laboratory (n=8) have shown that a lower dose of the same
SCPRE (50 mg of polyphenols/day) improved M/I by 10% (data not shown), compared
with 14% in the present study, suggesting that even lower doses may have the potential to
be more effective than previously thought, and supports the need to conduct further
controlled dose-response trials.
The progression from NGT to type 2 diabetes is characterized by both an increase in insulin
resistance and a decrease in insulin secretion caused by β-cell dysfunction. Insulin
resistance is defined as decreased tissue sensitivity to insulin to stimulate glucose uptake
and utilization. In the early stages of insulin resistance, plasma glucose is maintained at
normal levels by a compensatory increase in insulin secretion, the first abnormality being
an increase in first-phase insulin secretion by pancreatic β-cells (32). But when β-cell
compensation fails, fasting plasma glucose levels rise (IFG), leading to impaired glucose
tolerance (IGT) and eventually type 2 diabetes (33). In the context of the present study, the
supplement rich in polyphenols prevented a further elevation in early-phase insulin release,
as indicated by C-peptide levels, and in the overall increase of insulin secretion, suggesting
that the improvement in insulin sensitivity after consumption of the supplement may have
precluded a further compensatory increase in insulin secretion.
The beneficial effects of the SCPRE cannot be explained by variations in energy and
macronutrient intake, body weight, body fat mass, or associated with plasma inflammatory,
cardiovascular and oxidative stress markers since no changes in these parameters were
observed between the 2 groups. Importantly, the restriction on wine, berry, and polyphenol-
containing supplements in conjunction with the intervention providing supplemental
polyphenols from strawberry and cranberry extracts would not be expected to yield a
significant difference in total polyphenol intake between the supplement and control
groups, as polyphenols are abundant in the diet and the supplemental dose was relatively
small compared to dietary intake. However, changes in the polyphenol composition of the
60
diet would be expected and could be responsible for the observed effects. As reported by
Dudonné et al. (19), anthocyanins, proanthocyanidins, ellagitannins, phenolic acids and
flavonols (quercetins) were the most abundant polyphenols detected in our SCPRE. These
specific polyphenols may have improved insulin sensitivity by increasing insulin signaling
and glucose transport in skeletal muscle cells. Indeed, Nizamutdinova et al. (11) showed
that anthocyanins administrated by gavage can improve insulin signaling by stimulating
tyrosine phosphorylation of the insulin receptors and by increasing expression of GLUT4
glucose transporters in muscle of STZ-diabetic rats. Similarly, Anhê et al. (34)
demonstrated that quercetin can upregulate the GLUT4 expression in muscle cells and thus
improve insulin sensitivity in diabetic mice. Also of interest is p-coumaric acid, a phenolic
acid present in our SCPRE and found in high concentrations in rat plasma after ingestion of
this supplement (19). A beneficial impact of p-coumaric acid has been observed on AMPK
phosphorylation, leading to increased glucose uptake in L6 muscle cells (35). Finally, as
another potential mechanism, we have recently shown that cranberry polyphenols can
improve insulin sensitivity in high-fat fed mice through modulation of gut microbiota,
leading to reduced inflammation in both intestinal and hepatic tissues (36).
The participants of this study were insulin resistant and included both genders and a
relatively broad age range (40–70 y). Given the free-living nature of the study, the results
presented in the present study could be, to some extent, generalizable to an adult pre-
diabetic population in Western countries. However we did not determine and correlate
directly strawberry and cranberry polyphenols and their metabolites in plasma or urine with
insulin sensitivity outcomes and related parameters. Furthermore, muscle and adipose
tissue biopsies would have allowed us to test whether the supplement reduced inflammation
in these tissues. These would also have permitted the uncovering of the molecules involved
in cellular insulin signaling. Nonetheless, considering the robust nature of our randomized,
placebo-controlled, double-blind, parallel-arm design, it is likely that our study outcomes
resulted from the consumption of polyphenol-rich supplement from strawberry and
cranberry. Finally because our study was short term and had a relatively small number of
subjects, larger and longer-term trials are still required to confirm and expand upon the
61
potential role of strawberry and cranberry extracts in preventing or delaying the onset of
type 2 diabetes.
In conclusion, our data indicate that consumption of this combination of strawberry and
cranberry extracts rich in polyphenols may improve insulin sensitivity and prevent an
increase in compensatory insulin secretion, and could therefore represent a promising
alternative approach to improve glucose homeostasis in subjects at risk for type 2 diabetes.
Controlled dose-response trials are needed, as well as larger and longer-term studies.
Acknowledgements
Baseline data collection of this study was supported by a research grant from the
Consortium de recherche et innovations en bioprocédés industriels au Québec (CRIBIQ),
Atrium Innovations Inc., and Nutra Canada. The study funders had no role in the study
design or in the collection, analysis, and interpretation of data. The authors have sole
responsibility for the manuscript content.
M.P. collected data, performed statistical analyses, interpreted data, contributed to the
discussion and wrote the manuscript. S.J.W. designed the study, co-supervised M.P.,
contributed to the discussion and data interpretation and reviewed the manuscript. Y.D.
designed the study, contributed to the discussion and data interpretation and reviewed the
manuscript. J.M. planned the study, collected data, contributed to the discussion and data
interpretation and reviewed the manuscript. G.P. contributed to the discussion and data
interpretation and reviewed the manuscript. S.D. was involved in the polyphenol
determinations, and contributed to the discussion, data interpretation and reviewed the
manuscript. A.M. designed the study, contributed to the discussion and data interpretation
and reviewed the manuscript. H.J. designed and planned the study, interpreted data,
supervised M.P., contributed to the discussion and reviewed the manuscript. H.J. is the
guarantor of this work and, as such, had full access to all the data in the study and takes
responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis.
No potential conflicts of interest relevant to this article were reported
62
Parts of this study were presented in abstract form at the 17th Annual CDA/CSEM
Professional Conference & Annual Meetings, Winnipeg, Manitoba, Canada, 22-25 October
2014 and in an oral abstract session at the second edition of BENEFIQ, Québec, Québec,
Canada, September 23-25, 2014.
The authors acknowledge Hélène Crépeau, Laval University, for help with statistical
analysis. We are also very grateful to Nadine Leblanc, research assistant and students who
helped in this research project, Julie Lachance and Michèle Kearney, from Laval
University. We also thank Steeve Larouche and Danielle Aubin, the nurses who performed
OGTT (Institute of Nutrition and Functional Foods, Laval University) and Marie-Christine
Dubé, Louise Rhéaume, Valérie-Ève Julien, Marie Tremblay and Camille Lambert, from
the Diabetes Research Unit (CHU of Québec). Finally, we thank Jean-Paul-Houle Funds,
Diabète Québec and The Institute of Nutrition and Functional Foods for scholarships.
63
References 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th ed. Brussels, Belgium. International Diabetes Federation, 2013 2. Anderson JW, Kendall CW, Jenkins DJ. Importance of weight management in type 2 diabetes: Review with meta analysis of clinical studies. J Am Coll Nutr 2003;22:331-339 3. Jeon CY, Lokken RP, Hu FB, Van Dam RM. Physical activity of moderate intensity and risk of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care 2007;30:744-752 4. Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest 2005;115:1111-1119 5. Mursu J, Virtanen JK, Tuomainen TP, Nurmi T, Voutilainen S. Intake of fruit, berries, and vegetables and risk of type 2 diabetes in Finnish men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Am J Clin Nutr 2014;99:328-333 6. Boeing H, Bechthold A, Bub A, et al. Critical review: vegetables and fruit in the prevention of chronic diseases. Eur J Nutr 2012;51:637-663 7. Jennings A, Welch AA, Spector T, Macgregor A, Cassidy A. Intakes of anthocyanins and flavones are associated with biomarkers of insulin resistance and inflammation in women. J Nutr 2014;144:202-208 8. Hanhineva K, Törrönen R, Bondia-Pons I, et al. Impact of dietary polyphenols on carbohydrate metabolism. Int J Mol Sci 2010;11:1365-1402 9. Denis MC, Desjardins Y, Furtos A, et al. Prevention of oxidative stress, inflammation and mitochondrial dysfunction in the intestine by different cranberry phenolic fractions. Clin Sci (Lond) 2015;128:197-212 10. Breen DM, Sanli T, Giacca A, Tsiani E. Stimulation of muscle cell glucose uptake by resveratrol through sirtuins and AMPK. Biochem Biophys Res Commun 2008;374:117-122 11. Nizamutdinova IT, Jin YC, Chung JI, et al. The anti-diabetic effect of anthocyanins in streptozotocin-induced diabetic rats through glucose transporter 4 regulation and prevention of insulin resistance and pancreatic apoptosis. Mol Nutr Food Res 2009;53:1419-1429 12. Liu RH. Dietary bioactive compounds and their health implications. J Food Sci 2013;78 Suppl 1:A18-A25. 13. Takikawa M, Inoue S, Horio F, Tsuda T. Dietary anthocyanin-rich bilberry extract ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity via activation of AMP-activated protein kinase in diabetic mice. J Nutr 2010;140:527-533
64
14. De Bock M, Derraik JG, Cutfield WS. Polyphenols and glucose homeostasis in humans. J Acad Nutr Diet 2012;112:808-815 15. Stull AJ, Cash KC, Johnson WD, Champagne CM, Cefalu WT. Bioactives in blueberries improve insulin sensitivity in obese, insulin-resistant men and women. J Nutr 2010;140:1764-1768 16. Hokayem M, Blond E, Vidal H, et al. Grape polyphenols prevent fructose-induced oxidative stress and insulin resistance in first-degree relatives of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2013;36:1454-1461 17. Scarsella C, Almeras N, Mauriege P, et al. Determination of reference values for fasting insulin levels in a representative sample of the adult Quebec population (Abstract). Atherosclerosis 2000;151:101
18. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160-3167
19. Dudonne S, Dube P, Pilon G, et al. Modulation of strawberry/cranberry phenolic compounds glucuronidation by co-supplementation with onion: Characterization of phenolic metabolites in rat plasma using an optimized μSPE-UHPLC-MS/MS method. J Agric Food Chem 2014;62:3244–3256 20. Lohman T, Roche A, Martorel R. The Airlie (VA) consensus conference. Anthropometric standardization reference manual. Champaign, Illinois. Human kinetics, 1988
21. Labonte ME, Cyr A, Baril-Gravel L, Royer MM, Lamarche B. Validity and reproducibility of a web-based, self-administered food frequency questionnaire. Eur J Clin Nutr 2012;66:166-173
22. U.S. Departament of Agriculture. USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods. Beltsville, MD, U.S. Department of Agriculture, 2007
23. Rothwell JA, Perez-Jimenez J, Neveu V, et al. Phenol-Explorer 3.0: a major update of the Phenol-Explorer database to incorporate data on the effects of food processing on polyphenol content. Database (Oxford) 2013;2013:bat070 24. Brat P, George S, Bellamy A, et al. Daily polyphenol intake in France from fruits and vegetables. J Nutr 2006;136:2368-2373 25. Piche ME, Weisnagel SJ, Corneau L, Nadeau A, Bergeron J, Lemieux S. Contribution of abdominal visceral obesity and insulin resistance to the cardiovascular risk profile of postmenopausal women. Diabetes 2005;54:770-777
65
26. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;237:E214–E223 27. Desbuquois B, Aurbach GD. Use of polyethylene glycol to separate free and antibody-bound peptide hormones in radioimmunoassays. J Clin Endocrinol Metab 1971;33:732–738 28. Richterich R, Dauwalder H. Determination of plasma glucose by hexokinase- glucose-6-phosphate dehydrogenase method. Schweiz Med Wochenschr 1971;101:615–618 29. Burstein M, Samaille J. On a rapid determination of the cholesterol bound to the serum alpha- and beta-lipoproteins. Clin Chim Acta 1960;5:609 30. Moorjani S, Gagne C, Lupien PJ, Brun D. Plasma triglycerides related decrease in high-density lipoprotein cholesterol and its association with myocardial infarction in heterozygous familial hypercholesterolemia. Metabolism 1986;35:311-316 31. Rubio L, Serra A, Chen CY, et al. Effect of the co-occurring components from olive oil and thyme extracts on the antioxidant status and its bioavailability in an acute ingestion in rats. Food Funct 2014; 5:740-747
32. Kahn SE, Prigeon RL, McCulloch DK, et al. Quantification of the relationship between insulin sensitivity and beta-cell function in human subjects. Evidence for a hyperbolic function. Diabetes 1993;42:1663-1672
33. Pratley RE, Weyer C. Progression from IGT to type 2 diabetes mellitus: the central role of impaired early insulin secretion. Curr Diab Rep 2002;2:242-248
34. Anhe GF, Okamoto MM, Kinote A, et al. Quercetin decreases inflammatory response and increases insulin action in skeletal muscle of ob/ob mice and in L6 myotubes. Eur J Pharmacol 2012;689:285-293 35. Yoon SA, Kang SI, Shin HS, et al. p-Coumaric acid modulates glucose and lipid metabolism via AMP-activated protein kinase in L6 skeletal muscle cells. Biochem Biophys Res Commun 2013;432:553-557 36. Anhe FF, Roy D, Pilon G, et al. A polyphenol-rich cranberry extract protects from diet-induced obesity, insulin resistance and intestinal inflammation in association with increased Akkermansia spp. population in the gut microbiota of mice. Gut 2014;0:1-12
66
Table 4.1. Baseline characteristics of subjects.
All (n=41)
SCPRE (n=20)
Placebo (n=21)
P value*
Men/women (n/n) 17/23 8/11 9/12 -
Age (years) 58 ± 1 57 ± 1 60 ± 1 0.18
Body weight (kg) 85 ± 2 85 ± 3 85 ± 3 0.97
BMI (kg·m-2) 31 ± 1 31 ± 1 31 ± 1 0.91
Waist circumference (cm) 104 ± 2 104 ± 3 104 ± 2 0.95
Hip circumference (cm) 111 ± 1 111 ± 2 111 ± 2 0.93
Cholesterol (mmol·L-1)
Total 5.53 ± 0.14 5.70 ± 0.17 5.37 ± 0.22 0.07
HDL 1.29 ± 0.04 1.25 ± 0.05 1.33 ± 0.05 0.24
LDL 3.36 ± 0.12 3.52 ± 0.17 3.20 ± 0.15 0.18
Total TG (mmol·L-1) 1.88 ± 0.17 2.03 ± 0.24 1.73 ± 0.26 0.39
Total chol./HDL chol. ratio 4.4 ± 0.2 4.8 ± 0.3 4.1 ± 0.2 0.07
Fasting plasma glucose (mmol·L-1) 5.9 ± 0.1 6.0 ± 0.1 5.8 ± 0.1 0.16
2-h plasma glucose (mmol·L-1) 7.5 ± 0.3 7.7 ± 0.4 7.4 ± 0.4 0.71
Fasting plasma insulin (pmol·L-1) 124 ± 8 118 ± 11 130 ± 11 0.45
Values are means ± standard errors of the mean (SEM). *P values assessed by PROC MIXED ANOVA between the two groups. SCPRE, Strawberry and Cranberry Polyphenol-Rich Extracts; TG, triglycerides.
67
Table 4.2. IAUC and timepoint values over time during OGTT for glucose, insulin and C-peptide before and after the experimental period.
SCPRE (n =20) Placebo (n=21) P value
Pre Post Pre Post
Glucose (mmol·L-1)
-15 6.1 ± 0.1 6.1 ± 0.1 5.9 ± 0.1 6.0 ± 0.1
0.31*
0 6.0 ± 0.1 6.1 ± 0.1 5.8 ± 0.1 5.9 ± 0.1 15 8.1 ± 0.2 8.1 ± 0.3 7.7 ± 0.2 8.0 ± 0.2 30 9.7 ± 0.3 9.8 ± 0.3 9.3 ± 0.3 9.4 ± 0.3 60 10.3 ± 0.5 10.6 ± 0.4 9.9 ± 0.5 9.5 ± 0.4 120 7.7 ± 0.4 7.5 ± 0.4 7.4 ± 0.4 6.9 ± 0.3
IAUC glucose up to 120 min 348 ± 31 357 ± 32 329 ± 34 291 ± 27 0.16†
IAUC glucose 30 up to min 56 ± 4 58 ± 6 55 ± 5 3 ± 4 0.77†
Insulin (pmol·L-1)
-15 129 ± 11 132 ± 14 134 ± 12 144 ± 16
0.21*
0 118 ± 9 120 ± 13 130 ± 13 131 ± 17 15 402 ± 37 418 ± 53 479 ± 58 600 ± 85 30 729 ± 73 645 ± 76 759 ± 79 822 ± 106 60 1006 ± 99 968 ± 104 1173 ± 148 1064 ± 127 120 895 ± 111 818 ± 99 1094 ± 184 1208 ± 233
IAUC insulin up to 120 min 80 ± 8 74 ± 8 95 ± 12 95 ± 13 0.51†
IAUC insulin up to 30 min 9 ± 1 8 ± 1 10 ± 1 12 ± 2 0.13†
Values are means ± standard errors of the mean (SEM). *P values assessed by reapeted measures ANOVA between the variations of the two groups. †P values assessed by PROC MIXED ANOVA between the variations of the two groups. SCPRE, Strawberry and Cranberry Polyphenol-Rich Extracts; IAUC, positive incremental area under the curve. IAUC glucose (mmol·L-1·min-1), IAUC insulin (x 103 pmol·L-1·min-1).
68
Table 4.3. Plasma lipids and inflammatory, cardiovascular and oxidative stress markers and total antioxidant capacity before and after the experimental period.
SCPRE (n =20) Placebo (n=21) P value* Pre Post Pre Post
Cholesterol (mmol·L-1)
Total 5.70 ± 0.17 5.60 ± 0.19 5.37 ± 0.22 5.45 ± 0.20 0.33
HDL 1.25 ± 0.05 1.26 ± 0.06 1.33 ± 0.05 1.37 ± 0.06 0.40
LDL 3.52 ± 0.17 3.51 ± 0.17 3.20 ± 0.15 3.37 ± 0.17 0.32 Total chol./HDL chol. ratio
4.76 ± 0.27 4.62 ± 0.24 4.12 ± 0.20 4.08 ± 0.17 0.41
TG (mmol·L-1) 2.03 ± 0.24 1.82 ± 0.21 1.73 ± 0.26 1.56 ± 0.18 0.99
CRP (mg·L-1) † 3.6 ± 0.7 3.0 ± 0.6 5.4 ± 2.9 3.0 ± 0.6 0.53
TNF-α (ng·L-1) ‡ 4.4 ± 0.4 4.0 ± 0.4 4.3 ± 0.2 4.0 ± 0.3 0.69
IL-6 (ng·L-1) ‡ 4.9 ± 0.4 4.8 ± 0.6 5.6 ± 1.0 4.9± 0.8 0.23 HMW adiponectin (ng·mL-1) §
6830 ± 1094 5913 ± 934 7147 ± 1145 6725 ± 1199 0.65
PAI-1 x103 (ng·L-1) ‡ 30.5 ± 2.7 28.5 ± 3.1 30.0 ± 2.5 27.3 ± 3.5 0.87
Oxidized-LDL (U·L-1) † 96.5 ± 6.2 92.9 ± 5.6 79.7 ± 5.4 80.2 ± 4.8 0.22
FRAP (µM Fe2+) † 1191 ± 58 1237 ± 65 1135 ± 36 1189 ± 41 0.70
RANTES (ng·L-1) † 3214 ± 392 3146 ± 438 3063 ± 401 2768 ± 369 0.71
Values are means ± standard errors of the mean (SEM). *P values assessed by PROC MIXED ANOVA between the variations of the two groups. †n=39. ‡n=38. §n=33. SCPRE, Strawberry and Cranberry Polyphenol-Rich Extracts; TG, triglycerides; hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein; TNF-α, Tumor Necrosis Factor-alpha; IL-6, Interleukin-6; HMW, High molecular weight; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; FRAP, ferric reducing antioxidant power; RANTES, Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted.
69
70
Supplemental Table S4.1. Phenolic composition of the strawberry and cranberry extracts’ blend (GlucoPhenol).
GlucoPhenol (% dry weight)
Total phenolic content 18
Phenolic acids 1.32 ± 0.04
Flavonoids 2.26 ± 0.02
Flavonols 1.35 ± 0.02
Anthocyanins 0.80 ± 0.01
Flavan-3-ols 0.11 ± 0.00
Proanthocyanidins 3.24 ± 0.07
Ellagitannins 1.77 ± 0.07
71
Supplemental Table S4.2. Dietary energy, macronutrient and total polyphenol intake per day assessed by FFQ.
Values are means ± SEM. *P values assessed by PROC GLM ANOVA between the variations of the two groups. †Total ingested polyphenols from dietary sources from foods + SCPRE. ‡P values assessed by PROC GLM ANOVA between Post values of the two groups. SCPRE, Strawberry and Cranberry Polyphenol-Rich Extracts; FFQ, Food Frequency Questionnaire; PUFA, polyunsaturated fatty acids; MUFA, monounsaturated fatty acids; SFA, saturated fatty acids.
SCPRE (n =20) Placebo (n=21) P value*
Pre Post Pre Post
Energy (kcal) 2271 ± 196 2284 ± 179 2519 ± 243 2206 ± 174 0.27 Carbohydrate (g) 257 ± 23 270 ± 26 270 ± 19 247 ± 18 0.23 Protein (g) 96 ± 9 98 ± 7 118 ± 16 101 ± 10 0.12 Lipid (g) 96 ± 8 95 ± 7 107 ± 14 93 ± 8 0.32 Alcohol (g) 9 ± 3 4 ± 1 9 ± 3 6 ± 3 0.91 SFA (g) 30 ± 3 30 ± 3 37 ± 5 32 ± 4 0.27 MUFA (g) 39 ± 3 38 ± 3 43 ± 6 37 ± 3 0.35 PUFA (g) 19 ± 2 19 ± 2 19 ± 2 17 ± 1 0.43 Total ingested polyphenols (mg/day)†
N/A 2128 ± 193 N/A 1966 ± 235 0.29‡
72
Supplemental Table S4.3. Anthropometric measures and blood pressure before and after the experimental period.
Values are means ± SEM. *P values assessed by PROC MIXED ANOVA between the variations of the two groups. BMI, body mass index. SCPRE, Strawberry and Cranberry Polyphenol-Rich Extracts.
SCPRE (n =20) Placebo (n=21) P value*
Pre Post Pre Post
Systolic blood pressure (mmHG) 117 ± 3 116 ± 3 123 ± 3 120 ± 3 0.72
Diastolic blood pressure (mmHG) 70 ± 2 68 ± 2 73 ± 2 71 ± 2 0.92
Weight (kg) 85 ± 3 85 ± 3 85 ± 3 85 ± 3 0.62
BMI (kg/m2) 31 ± 1 31 ± 1 31 ± 1 31 ± 1 0.63
Waist circumference (cm) 104 ± 3 103 ± 3 104 ± 2 103 ± 2 0.77
Hip circumference(cm) 111 ± 2 110 ± 2 111 ± 2 110 ± 2 0.59
Waist to hip ratio 0.9 ± 0.0 0.9 ± 0.0 0.9 ± 0.0 0.9 ± 0.0 0.61
73
74
75
Chapitre 5
Discussion générale et conclusion
En raison de la hausse alarmante de la prévalence de diabète de type 2 (Fédération
internationale du diabète, 2013), la recherche de stratégies préventives efficaces et
sécuritaires contre le développement de cette maladie constitue une priorité en recherche.
La résistance à l’insuline ainsi que les autres anomalies métaboliques reliées au
développement du diabète de type 2 sont réversibles et peuvent être prévenues ou
améliorées par une approche nutritionnelle. Les polyphénols suscitent de plus en plus
d’intérêt étant donné leurs effets positifs rapportés sur le métabolisme du glucose dans
plusieurs études in vitro et chez l’animal (Bahadoran et al., 2013 ; Hanhineva et al., 2010).
Les petits fruits tels que les fraises, les bleuets et les canneberges constituent une source
particulièrement riche en polyphénols (Liu, 2013). D’ailleurs, il a été récemment démontré
que la consommation d’un extrait de poudre de canneberges améliorait la sensibilité à
l’insuline chez un modèle de rats nourris d’une diète riche en fructose (Khanal et al., 2010).
Chez l’humain, l’étude clinique de Stull et al. (2010) démontre aussi une amélioration de
22% de la sensibilité à l’insuline suite à la consommation régulière d’un smoothie
contenant des composés bioactifs de bleuets chez des sujets résistants à l’insuline. Par
contre, jusqu'à maintenant, l'effet des polyphénols de petits fruits sur la sensibilité à
l’insuline chez l’humain n’est pas clairement établi et les quelques études cliniques ayant
vu le jour n’arrivent pas à des conclusions unanimes (De Bock et al., 2012).
Ainsi, comme objectif général, nous avons voulu déterminer les effets d’un supplément
d’extraits riches en polyphénols provenant de fraises et de canneberges sur la sensibilité à
l’insuline et sur divers marqueurs du métabolisme du glucose et de la santé
cardiométabolique d'hommes et de femmes en surpoids et résistants à l'insuline.
Pour ce faire, une étude clinique randomisée, contrôlée, à double insu et selon un devis en
bras parallèles a été réalisée. Un total de 41 hommes et femmes post-ménopausées âgés de
40 à 65 ans ayant un IMC 25 et présentant une résistance à l’insuline ont complété
l'étude. Le groupe expérimental devait consommer un supplément riche en polyphénols,
76
alors que le groupe témoin a reçu un breuvage placebo (120 ml/j). Le breuvage
expérimental contenait 1,84g d’un mélange d'extraits de fraises et de canneberges qui
fournissait un apport quotidien de 330 mg de polyphénols (l’équivalent d’une tasse de fruits
frais). Chaque groupe devait consommer le breuvage à chaque jour pour une période de 6
semaines. Cette période expérimentale fut précédée d’une période de stabilisation d’une
durée de 2 semaines. Durant ces deux périodes, la consommation de petits fruits et de vin
était interdite. Un journal alimentaire de 3 jours, répété en pré- et post- intervention, nous a
permis de vérifier l’observance à cette consigne. Également, chacun des participants devait
maintenir un poids stable, ce qui a été vérifié par la prise de mesures anthropométriques en
pré- et en post-intervention. Un FFQ validé (Labonté et al., 2012) a été complété en pré- et
post-intervention afin de documenter toute différence ayant pu survenir en cours d’étude et
entre les deux groupes en ce qui a trait à l’apport en énergie et en macronutriments. Un
clamp hyperinsulinémique-euglycémique, permettant d’évaluer précisément la sensibilité à
l’insuline, ainsi qu’un OGTT, permettant entre autres de calculer l'IAUC du glucose, de
l'insuline, du C-peptide et des AGL ont été effectués au début et à la fin de la période
expérimentale. Des échantillons de sang ont également été prélevés à jeun permettant le
dosage des lipides sanguins ainsi que de marqueurs inflammatoires, cardiovasculaire et de
stress oxydatif.
1. Premier objectif spécifique
Objectif spécifique : Déterminer les effets d’un supplément d’extraits riches en polyphénols
provenant de fraises et de canneberges sur la sensibilité à l’insuline chez des hommes et des
femmes en surpoids ou obèses et résistants à l'insuline.
Hypothèse reliée à cet objectif : La consommation du supplément d’extraits riches en
polyphénols de fraises et de canneberges améliore la sensibilité à l’insuline de sujets en
surpoids ou obèses et résistants à l'insuline.
Dans la présente étude, tous nos sujets présentaient en début d’étude une valeur
d’insulinémie à jeun supérieure à 60 pmol/L, indiquant un état de résistance à l’insuline
(Scarsella et al., 2000). En effet, lorsqu’il y a résistance à l’insuline, le pancréas compense
77
ce défaut d’action de l’insuline en sécrétant une quantité plus importante d’insuline
entraînant des niveaux élevés d’insuline dans le sang (Kahn, 2003). En moyenne, cette
concentration s’élevait à 124 ± 8 pmol/L. Actuellement, aucun consensus n’est établi
concernant les valeurs d’insulinémie à jeun considérées comme normales, élevées ou très
élevées. Cependant, dans une étude épidémiologique au Québec, on a établi à 60 pmol/L la
valeur normale supérieure (> 75e percentile) pour la population générale adulte (Scarsella et
al., 2000). Les sujets étaient donc en moyenne significativement hyperinsulinémiques.
Dans la présente étude, la mesure principale de sensibilité à l’insuline, le M/I, était calculée
à l’aide des données obtenues lors du clamp hyperinsulinémique-euglycémique. Cette
méthode est la plus reconnue (gold standard) afin d’évaluer la sensibilité à l’insuline
périphérique (Muniyappa et al., 2008). Par contre, comme pour les valeurs d’insulinémie à
jeun, il n’existe actuellement pas de valeur de référence permettant de classifier les sujets
comme étant modérément résistants à l’insuline ou très résistants à l’insuline selon la valeur
de M/I. Il est donc possible d’affirmer que tous les sujets étaient résistants à l’insuline, sans
pouvoir déterminer précisément leur niveau de résistance à l’insuline.
Lors du clamp hyperinsulinémique-euglycémique, nous avons observé une amélioration
moyenne de 21% la captation du glucose par les cellules (GDR) et une hausse moyenne de
14% de la sensibilité à l’insuline (M/I) dans le groupe ayant consommé le supplément de
polyphénols. De plus, une corrélation inverse a été observée entre les valeurs de M/I initiale
et de delta M/I (n=39, p = 0,001, r = -0,5) ainsi que de delta GDR (n=39, p = 0,006, r = -
0,43) de l’ensemble des sujets. Cela signifie que ce sont les sujets les plus résistants à
l’insuline au départ qui ont bénéficié d’une plus grande amélioration de la sensibilité à
l’insuline en cours d’étude. La valeur de M/I initiale a donc été utilisée comme covariable
lors de l’analyse de ces deux variables afin d’en éliminer l’effet.
Lors du clamp, les niveaux d’AGL dans le sérum ont également été mesurés aux temps 0,
30, 60, 90 et 120 minutes du test. Des concentrations élevées d’AGL dans le sang durant un
clamp ont été précédemment associées négativement au niveau de sensibilité à l’insuline et
positivement à la masse adipeuse viscérale (Lapointe et al., 2009). En effet, chez les
individus sains sensibles à l’insuline, l’insuline a comme fonction d’inhiber la lipolyse des
78
triglycérides du tissu adipeux et de réduire la libération des AGL dans le sang (Carpentier
et al., 2002). À l’inverse, en présence de résistance à l’insuline au niveau des adipocytes,
cette fonction de l’insuline est altérée et les concentrations d’AGL en circulation
augmentent (Mook et al., 2004). Les AGL représentent donc un marqueur intéressant afin
de compléter l’évaluation de la sensibilité à l’insuline. Par contre, dans la présente étude,
nous n’avons pas observé de différence entre les groupes concernant les concentrations
d’AGL durant le clamp, et ce, malgré une amélioration de la sensibilité à l’insuline dans le
groupe polyphénol. Puisque les concentrations sanguines d’AGL dépendent en partie de la
quantité de tissu adipeux dont dispose un individu (Mittendorfer et al., 2009), il se peut que
cette absence de différence provienne du fait que tous les participants aient maintenu un
poids stable, donc probablement une masse adipeuse stable, du début à la fin de l’étude. Il
se pourrait aussi que l’action bénéfique des polyphénols sur la sensibilité à l’insuline ait eu
lieu plus spécifiquement au niveau des cellules musculaires squelettiques que des
adipocytes. Toutefois, d’autres études sont nécessaires afin de confirmer cette explication.
Notre première hypothèse soutenant que la consommation du supplément d’extraits riches
en polyphénols de fraises et de canneberges améliore la sensibilité à l’insuline de sujets en
surpoids ou obèses et résistants à l'insuline a donc été confirmée par les présents résultats.
Peu d’études cliniques ont utilisé le clamp hyperinsulinémique-euglycémique afin de
vérifier l’effet des polyphénols sur la sensibilité à l’insuline. L’étude de Stull et al. (2010)
est sans doute l’étude la plus similaire à la nôtre. Ces auteurs ont observé une hausse de
22% du M/I chez 32 sujets prédiabétiques obèses et résistants à l’insuline suite à la
consommation d’un smoothie aux bleuets (procurant 1462 mg de polyphénols/jour) pour
une durée de 6 semaines. Avec 38 sujets en surpoids ou obèses, Hokayem et al. (2013),
pour leur part, observent également des effets bénéfiques reliés à la consommation de
2g/jour de polyphénols de raisins. Après 8 semaines de supplémentation, une diète riche en
fructose (3g/kg de masse corporelle) a été consommée par les participants du groupe
expérimental et du groupe placebo pour 1 semaine. À la toute fin de la période
expérimentale, la diète riche en fructose a induit une diminution de 11% du GDR et une
diminution de 20% de l’ISI Matsuda (un indice de sensibilité à l’insuline du corps entier)
79
dans le groupe placebo. Ces effets délétères ne sont pas survenus dans le groupe ayant
consommé quotidiennement le supplément de polyphénols de raisins.
Il est intéressant de constater que les études ayant utilisé la méthode du clamp, qui mesure
surtout la sensibilité à l’insuline au niveau périphérique (Abdul-Ghani et al., 2006), ont
observé des effets bénéfiques reliés à la consommation de polyphénols de petits fruits, alors
que les études ayant plutôt utilisé l’indice HOMA-IR, possiblement plus reliée à la
résistance à l’insuline au niveau hépatique (Abdul-Ghani et al., 2006; Abdul-Ghani et al.,
2007), n’ont pas observé d’effets bénéfiques (Kar et al., 2009; Basu et al., 2010; Lee et al.,
2008; Hassellund et al., 2013). De ces études, l’hypothèse selon laquelle les polyphénols de
petits fruits exerceraient leur action bénéfique principalement au niveau des tissus
périphériques pourrait être émise et demeurerait à valider.
Dans la présente étude, il est peu probable que l’amélioration de la sensibilité à l’insuline
observée dans le groupe polyphénol soit expliquée par une perte de masse adipeuse,
puisque les sujets ont maintenu un poids stable et un tour de taille stable tout au long de
l’étude. La perte de poids ou les changements anthropométriques représentent une limite
dans certaines études in vivo. En effet, le poids corporel, principalement la masse adipeuse,
constitue un déterminant majeur de la sensibilité à l’insuline (Abdul-Ghani et DeFronzo,
2010) et est associé à plusieurs altérations métaboliques (Nguyen et al., 2008). Un
changement de l’apport en énergie ou en macronutriments en cours d’étude représente une
autre variable confondante qui aurait pu avoir un impact sur la sensibilité à l’insuline. En
effet, même en contexte de stabilité pondérale, un changement dans la proportion des
différents macronutriments consommés peut influencer la sensibilité à l’insuline (Gadgil et
al., 2013). Par contre, selon les données du FFQ, aucune différence n’a été observée entre
les groupes par rapport à ces variables. Enfin, nous avons vérifié la consommation en pré-
et en post-intervention de polyphénols provenant des petits fruits et du vin, aliments qui ne
devaient pas être consommés pendant l’étude. Quelques sujets des deux groupes n’ont pas
totalement respecté cette consigne durant la période de stabilisation, tandis que tous l’ont
respectée durant la période expérimentale. La différence de consommation de polyphénols
de petits fruits et de vin entre le début et la fin de l’étude, estimée majoritairement à partir
80
des banques de données de la USDA et de Phenol-Explorer, nous apparaît négligeable (-27
± 23 mg pour le groupe polyphénol et -5 ± 4 mg pour le groupe placebo). Cependant, il est
opportun de mentionner que l’apport en polyphénols d’une population demeure encore
imprécis puisque les bases de données disponibles (USDA, Phenol-Explorer) ne sont pas
complètes, ceci en raison du manque d’études à ce sujet et de l’immense diversité des
polyphénols présents dans les aliments (Arranz et al., 2010; Hollman et al., 2011). Aussi, il
existe une grande variabilité interindividuelle quant à l'apport quotidien en polyphénols.
Plusieurs mécanismes peuvent expliquer l’effet bénéfique des polyphénols sur la sensibilité
à l’insuline. Entre autres, de par leur effet antioxydant, les polyphénols auraient pu avoir
comme effet une réduction de l’inflammation et du stress oxydatif, deux paramètres
étroitement reliés et à l’origine de la résistance à l’insuline (Wellen and Hotamisligil, 2005;
Ceriello and Motz, 2004). Par contre, nous n’avons pas observé de changement en ce qui a
trait à la concentration sanguine des principales cytokines pro-inflammatoires (IL-6 et
TNF-α), de la hs-CRP, de RANTES, de la molécule anti-inflammatoire adiponectine, des
LDL-oxydées et de la capacité antioxydante totale du plasma (FRAP, ferric reducing
ability of plasma) au cours de l’étude. Il reste que les polyphénols pourraient avoir exercé
un effet anti-inflammatoire ou antioxydant au niveau cellulaire, mais aussi un effet au
niveau des voies de signalisation cellulaire de l’insuline afin d’améliorer la sensibilité à
l’insuline par le biais d’une captation de glucose augmentée.
Les anthocyanines, les proanthocyanidines, les ellagitanins, les acides phénoliques (ex.
l’acide p-coumarique) ainsi que les quercétines représentent les polyphénols les plus
abondants dans le supplément expérimental riche en polyphénols que nous avons utilisé
(Dudonné et al., 2014). Par contre, en raison d’importantes variations au niveau de
l’absorption intestinale et de leur métabolisme, ces polyphénols n’atteignent pas tous une
concentration sanguine similaire. En effet, selon les résultats de l’étude de Dudonné et al.
(2014) obtenus chez le rat, les concentrations plasmatiques de proanthocyanidines et
d’ellagitanins suite à l’ingestion du supplément riche en polyphénols étaient non-
détectables. Ces composés phénoliques, de par leur structure polymérique, ne sont
généralement pas absorbés. Par contre, les composés phénoliques qui ne sont pas absorbés
81
atteignent le côlon où ceux-ci peuvent avoir un effet prébiotique et ainsi améliorer la
sensibilité à l’insuline principalement par une modulation des voies inflammatoires et/ou de
la balance énergétique (Caricill, 2013; Anhê et al., 2013; Anhê et al., 2014).
Les anthocyanines ont également une faible biodisponibilité. Par conséquent, ces composés
ont été détectés dans le plasma des rats ayant consommé l’extrait, mais en très faibles
quantités (Dudonné et al., 2014). Cependant, certains métabolites des anthocyanines,
l’acide p-hydroxybenzoïque et l’acide p-hydroxybenzoïque glucuronide, ont pour leur part
été retrouvés en concentrations élevées dans le plasma (Dudonné et al., 2014). Selon
l’étude de Nizamutdinova et al. (2009), une solution d’anthocyanines administrée par
gavage à des rats diabétiques peut améliorer la signalisation cellulaire de l’insuline en
stimulant la phosphorylation des récepteurs cellulaires de l’insuline, permettant ainsi une
augmentation de l’expression du GLUT4 dans le muscle.
Les métabolites de la quercétine, plus spécifiquement ceux ayant un haut niveau de
méthylation, ont été détectés en grandes quantités en circulation suivant la consommation
du supplément de polyphénols. La consommation de quercétine a également été associée in
vivo à une signalisation cellulaire de l’insuline améliorée. En effet, dans l’étude d’Anhê et
al. (2012) chez des rats diabétiques, un traitement à la quercétine a stimulé l’expression du
GLUT4 dans les cellules musculaires, ce qui a ainsi amélioré la sensibilité à l’insuline.
Finalement, l’acide p-coumarique a été identifié en concentrations élevées dans le plasma
suite à l’ingestion du supplément riche en polyphénols. L’acide p-coumarique est un acide
phénolique présent dans le supplément de fraises et de canneberges. Celui-ci est également
un métabolite microbien dérivé de l’acide chlorogénique, un polyphénol également
retrouvé dans l’extrait. Certaines études in vitro ont justement démontré l’effet bénéfique
de l’acide p-coumarique au niveau de la molécule AMPK, ce qui a amélioré la captation
cellulaire du glucose au niveau des muscles squelettiques (Bhattacharya et al., 2013; Yoon
et al., 2013).
82
2. Deuxième et troisième objectifs spécifiques
Objectifs spécifiques : Déterminer les effets d’un supplément d’extraits riches en
polyphénols provenant de fraises et de canneberges sur la tolérance au glucose et la
sécrétion d’insuline chez des hommes et des femmes en surpoids ou obèses et résistants à
l'insuline.
Hypothèses reliées à ces objectifs : La consommation du supplément d’extraits riches en
polyphénols de fraises et de canneberges améliore la tolérance au glucose et réduit la
sécrétion d’insuline de sujets en surpoids ou obèses et résistants à l'insuline.
Dans la présente étude, la prévention de l’augmentation de la sécrétion d’insuline lors de
l’OGTT, telle que mesurée par le C-peptide, représente un résultat souhaitable dans le
contexte d’une hyperinsulinémie compensatoire. Cela n’est pas un signe de détérioration
des cellules β du pancréas. En effet, dans le contexte où la majorité des participants
n’avaient pas encore atteint un stade d’épuisement des cellules β du pancréas, une
diminution de la sécrétion d’insuline, de pair avec une glycémie stable du début à la fin de
l’étude, signifie que moins d’insuline est requise pour un contrôle glycémique stable.
L’hyperinsulinémie en soi est également un élément pathologique important relié à
plusieurs désordres métaboliques (Kelly et al., 2014).
La hausse de la sécrétion de C-peptide survenue durant les 30 premières de l’OGTT suite à
la prise du supplément placebo n’est pas survenue suite à la prise du supplément de
polyphénols. On peut donc suggérer que le supplément d’extraits riches en polyphénols
peut prévenir une élévation compensatoire de la première phase de sécrétion d’insuline, et
ce, par le biais d’une meilleure sensibilité à l’insuline.
Au début de l’étude, seulement 37% des participants pouvaient être classifiés dans la
catégorie IG selon les lignes directrices canadiennes (Association canadienne du diabète,
2013). En majorité, ceux-ci n’avaient donc pas encore atteint un stade de déficit de
sécrétion d’insuline. Cependant, les sujets avec IG avaient tout de même un déficit relatif
de sécrétion d'insuline. En cours d’étude, la proportion de sujets pouvant être classifiés dans
83
la catégorie IG est passée de 45% à 50% (1 sujet de plus) dans le groupe polyphénol et de
29% à 24% (1 sujet de moins) dans le groupe placebo. La proportion des sujets présentant
une AGJ est passée de 50% à 55% dans le groupe polyphénol et est demeurée à 29 % dans
le groupe placebo. Toutefois, aucune différence n’a été observée entre les groupes au
niveau des variations de glucose à jeun et au temps 120 de l’OGTT. Également, l'effet de la
tolérance au glucose initiale (la valeur de glycémie à 120 minutes de l'OGTT) a été utilisée
comme covariable lors de l'analyse des variables delta M/I et delta GDR. Cependant, son
effet n'était pas significatif sur ces variables.
Ces résultats confirment donc partiellement les hypothèses de départ. En effet, seulement la
réponse du C-peptide a été réduite lors du test oral de tolérance au glucose, et ce surtout
lors de la première phase de sécrétion d’insuline, suite à la consommation du supplément
d’extraits riches en polyphénols de fraises et de canneberges chez des sujets en surpoids ou
obèses et résistants à l'insuline.
3. Quatrième et cinquième objectifs spécifiques
Objectifs spécifiques : Déterminer les effets d’un supplément d’extraits riches en
polyphénols provenant de fraises et de canneberges sur les lipides sanguins de même que
sur un marqueur de risque cardiovasculaire chez des hommes et des femmes en surpoids ou
obèses et résistants à l'insuline.
Hypothèses reliées à ces objectifs : La consommation du supplément d’extraits riches en
polyphénols de fraises et de canneberges améliore le bilan lipidique et réduit le risque
cardiovasculaire de sujets en surpoids ou obèses et résistants à l'insuline.
Contrairement aux résultats attendus, les valeurs de lipides sanguins, de même que de les
concentrations sanguines de la molécule prothrombotique PAI-1 sont demeurées stables du
début à la fin de l’étude, et ce, dans chacun des groupes. Aucune différence significative
n’a donc été observée entre les groupes concernant ces paramètres. L’état de résistance à
l’insuline au niveau du foie et des adipocytes est associé à des concentrations sanguines
plus élevées de triglycérides en raison d’une production hépatique augmentée de particules
84
VLDL (riches en triglycérides) et d’une concentration plasmatique augmentée d’AGL
parvenant au foie. Cette augmentation de la concentration plasmatique de VLDL survient
également de pair avec une concentration plasmatique diminuée de particules HDL
(Avramoglu et al., 2006 ; Adeli et al., 2001). De la même façon, la résistance à l’insuline
est étroitement reliée à des concentrations sanguines augmentées de PAI-1 (Kruszynska et
al., 2000; Meshkani et Adeli, 2009). Puisqu’une amélioration de la sensibilité à l’insuline
est survenue dans le groupe ayant consommé le supplément de polyphénols, il aurait donc
été logique de s’attendre à une amélioration du bilan lipidique et à une diminution des
concentrations sanguines de PAI-1. Par contre, aucun changement dans ces deux éléments
n’a été observé.
Nos résultats sont en accord avec ceux de l’étude de Stull et al. (2010) où aucun
changement n’a été détecté au niveau des lipides sanguins malgré une amélioration de 22%
de la valeur de M/I. Ruel et al. (2006), pour leur part, ont précédemment observé une
hausse de 8 % du cholestérol des HDL chez des hommes avec obésité abdominale suite à la
consommation quotidienne de 250 ml de jus de canneberges à faible teneur en calories.
Toutefois, les auteurs ont également observé une perte de poids durant l’étude, ce qui peut
avoir eu un impact sur l’augmentation du cholestérol des HDL. Le niveau de sensibilité à
l’insuline n’avait pas été évalué/estimé dans cette étude.
Comme piste d’explication, il est possible entre autres que l’état de résistance à l’insuline
chez les sujets du groupe polyphénol, bien que moins sévère qu’au départ, soit encore trop
importante pour permettre une amélioration du bilan lipidique et de la santé
cardiovasculaire. Rappelons également que l’effet observé sur la sensibilité à l’insuline
(M/I) concernerait davantage les tissus périphériques que le foie. Nous avons d’ailleurs
calculé l’HOMA-IR (un indice de sensibilité à l’insuline possiblement plus reliés à la
résistance à l’insuline hépatique) en pré et en post-intervention et aucune différence n’a été
observée entre les deux groupes. Considérant la possibilité qu’aucun changement de
sensibilité à l’insuline au niveau hépatique ne soit survenu, il est donc possible que les
étapes métaboliques impliquées dans la synthèse hépatique des lipoprotéines n’aient pas été
modifiées.
85
En ce qui concerne les triglycérides, les principaux facteurs de risque modifiables qui
influencent les concentrations sanguines de cette molécule sont le poids corporel et la
consommation de sucre et d’alcool (Dunbar et Rader, 2005). Toutefois, ce sont des
variables qui sont demeurées stables tout au long de l’étude.
Nos hypothèses de départ en lien avec ces objectifs ont donc été infirmées par les présents
résultats obtenus suite à une intervention de 6 semaines à une dose de 330 mg de
polyphénols provenant de fraises et de canneberges.
4. Sixième et septième objectifs spécifiques
Objectifs spécifiques : Déterminer les effets d’un supplément d’extraits riches en
polyphénols provenant de fraises et de canneberges sur les marqueurs reliés à
l’inflammation et au stress oxydatif chez des hommes et des femmes en surpoids ou obèses
et résistants à l'insuline.
Hypothèses reliées à ces objectifs : La consommation du supplément d’extraits riches en
polyphénols de fraises et de canneberges améliore le profil inflammatoire, réduit le stress
oxydatif et améliore la capacité antioxydante totale du plasma de sujets en surpoids ou
obèses et résistants à l'insuline.
Concernant ces objectifs, nous n’avons observé aucune différence entre les 2 groupes en ce
qui a trait au profil inflammatoire et de stress oxydatif ainsi qu’à la capacité antioxydante
du plasma.
Nos hypothèses de départ en lien avec ces objectifs ont donc été infirmées par ces résultats.
Ces résultats sont quelque peu surprenants, étant donné qu'une des principales causes de la
résistance à l’insuline est l'inflammation (de Luca et Olefsky, 2008) et qu’une amélioration
de la sensibilité à l’insuline est survenue dans le groupe polyphénols. Par contre, nos
résultats sont encore une fois en accord avec ceux de l’étude de Stull et al. (2010), dans
laquelle une amélioration de la sensibilité à l’insuline est survenue sans qu’il n’y ait d’effet
86
au niveau des marqueurs inflammatoires (CRP, TNF-α et monocyte chemoattractant
protein-1 (MCP-1)). Quelques pistes intéressantes peuvent être soulevées afin d’expliquer
cette absence de résultat qui semble contradictoire. Tout d’abord, en ce qui concerne les
marqueurs du stress oxydatif et de la capacité antioxydante du plasma, on remet de plus en
plus en question le fait que les polyphénols puissent avoir un effet antioxydant direct dans
l’organisme. En effet, en raison de la faible biodisponibilité des polyphénols, la quantité de
ces molécules retrouvée dans le plasma et dans les tissus est somme toute assez négligeable
comparativement à la concentration des autres antioxydants endogènes et exogènes
retrouvée en circulation et dans les cellules (Hollman et al, 2011). La consommation de
polyphénols augmenterait donc peu la capacité antioxydante totale du plasma. Ensuite, en
ce qui concerne les marqueurs de l’inflammation, il n’est pas exclu que la consommation
du supplément riche en polyphénols puisse avoir eu un effet anti-inflammatoire
intracellulaire qui ne se soit pas reflété dans la circulation sanguine. Une biopsie musculaire
ou de tissu adipeux en pré- et en post-intervention aurait permis de vérifier cette hypothèse.
Entre autres, le niveau d’expression de certains gènes reliés à l’inflammation au niveau de
ces deux échantillons de tissus aurait pu être mesuré. Par exemple, dans l’étude de
Neyrinck et al. (2013) réalisée chez des souris obèses, un extrait riche en polyphénols de
grenade a réduit l’expression de molécules pro-inflammatoires (cyclooxygénase-2 (COX-
2), Interleukine-1β (IL-1β) et IL-6) au niveau du tissu adipeux et du côlon, et ce, sans que
ces effets soit détectables au niveau du sérum. Par contre, il faut considérer l'aspect invasif
de ces biopsies chez l'humain. Également, plusieurs marqueurs inflammatoires connus pour
être associés positivement ou négativement à la sensibilité à l’insuline n’ont pas été
mesurés dans la présente étude tels que la résistine, la MCP-1 et l’Interleukine 10 (IL-10)
(Wellen et Hotamisligil, 2005). Enfin, les nouvelles évidences scientifiques suggèrent que
la lipopolysaccharide (LPS), provenant de la paroi des bactéries à Gram négatif du
microbiote, est l’un des plus grands activateurs de l’inflammation. En fait, c’est un facteur
clé impliqué dans l’apparition et la progression de l’inflammation en contexte d’obésité
(Cani et al., 2007). Plus la flore intestinale contient une quantité importante de « mauvaises
bactéries », plus grande est la perméabilité intestinale donc plus grande est la concentration
de LPS en circulation et vice versa (Cani et al., 2008). Contrairement aux polyphénols
ayant pour la plupart un effet prébiotique bénéfique sur la flore intestinale (Cardona et al.,
87
2013 ; Anhê et al., 2014), une étude très récente publiée dans le journal Nature démontre
que trois édulcorants artificiels sans calorie, c’est-à-dire l’aspartame, la saccharine et le
sucralose, modulent défavorablement la composition et la fonction de la flore intestinale.
Cette modulation du microbiote a affecté du même coup la tolérance au glucose
comparativement au sucrose ou au glucose (Suez et al., 2014). Puisque les suppléments
utilisés dans la présente étude étaient édulcorés par le sucralose, il est possible qu’une
modulation défavorable du microbiote soit venue contrecarrer les effets bénéfiques des
polyphénols au niveau du profil inflammatoire. Afin de vérifier cette hypothèse, il aurait été
intéressant dans une prochaine étude, de mesurer les concentrations sanguines de LPS en
pré et en post-intervention.
5. Forces et limites de l’étude
5.1. Forces de l’étude
Une des forces de la présente étude est l’utilisation du clamp hyperinsulinémique-
euglycémique et de l’OGTT, deux tests reconnus, précis et complémentaires permettant
d’évaluer/estimer différents paramètres du métabolisme du glucose (Muniyappa et al.,
2008; Matsuda et DeFronzo, 1999). Le fait que cette étude soit à double insu, randomisée et
contrôlée par placebo représente également une force majeure étant donné que cela permet
de limiter certains biais. En effet, la randomisation est nécessaire afin d’éviter les biais de
sélection et afin d’obtenir deux groupes aussi semblables que possible. Un dispositif à
double insu, utilisant un placebo identique au traitement expérimental au niveau du goût, de
l’apparence et de la texture, permet pour sa part d’éviter qu’il y ait des différences entre les
deux groupes dues à la consommation d’un breuvage.
Une autre force de l’étude est l’observance élevée des participants aux traitements. En effet,
ceux-ci devaient rapporter les bouteilles non consommées à la fin de la période
expérimentale. Une observance moyenne de 99% a donc été calculée par le compte des
bouteilles. Enfin, notre étude a utilisé une dose de polyphénols physiologique et non une
dose pharmacologique. La dose utilisée équivaut approximativement à une consommation
quotidienne d’une tasse de fraises et/ou de canneberges fraîches, ce qui se rapproche à une
88
quantité de fruits potentiellement retrouvée dans une alimentation normale. Nous proposons
donc une option nutritionnelle, sans risque d’effets secondaires, afin d’améliorer le profil
métabolique d’individus à risque de développer le diabète de type 2.
5.2. Limites de l’étude
La présente étude comporte quelques limites. Une de celles-ci est l’incapacité à observer
des différences entre les hommes et les femmes, s’il en existe, en raison du faible nombre
de sujets. Cela est également le cas pour les différences entre les statuts de tolérance au
glucose de départ. Selon le calcul de puissance effectué à l’aide des données provenant de
l’étude de Stull et al. (2010) et de nos propres données, un minimum de 40 sujets était
requis afin de détecter une différence significative entre les groupes (P < 0.05) avec une
puissance statistique de 80%. Au total, 41 sujets ont complété l’étude, ce qui était tout juste
suffisant pour observer des effets significatifs. Nous n’avons donc pas atteint la puissance
statistique nécessaire permettant d’observer des effets significatifs lorsque les sujets étaient
divisés en quatre sous-groupes (selon le genre ou le statut de tolérance au glucose). Une
autre limite de l’étude est le fait que l’extrait riche en polyphénols n’était pas parfaitement
soluble, ce qui a fait apparaître des dépôts d’extraits au fond des bouteilles. Malgré la
consigne donnée aux participants de bien agiter le supplément avant la consommation, il est
possible que certains participants ne l’aient pas fait et n’aient donc pas consommé
entièrement la dose quotidienne de 330 mg de polyphénols. Ceci a donc pu atténuer les
effets bénéfiques observés sur le métabolisme du glucose. Aussi, l’effet de sédimentation
s’amplifiait de cohorte en cohorte. Par contre, statistiquement, aucun effet cohorte (effet
temps) n’a été observé, malgré une tendance pour un effet cohorte x traitement pour la
sensibilité à l’insuline (p = 0,06). Il est intéressant de mentionner que l’amélioration du M/I
dans le groupe polyphénol était de 21% en moyenne chez les individus de la première
cohorte, comparativement à 14% pour l’ensemble des 3 cohortes. Les résultats sont
difficilement généralisables à d’autres populations ethniques, étant donné que les sujets de
l’étude étaient presqu’exclusivement caucasiens. Il est à noter que l'amélioration de la
sensibilité à l'insuline observée dans cette étude est probablement un effet transitoire étant
donné l'élimination rapide des polyphénols de la circulation sanguine et le fait que cette
mesure ait été effectuée environ 12h après la prise de la dernière dose. Il est même possible
89
que l'effet des polyphénols soit optimal que dans les quelques heures suivant leur
consommation (effet aigu). Finalement, la présente étude ne comporte aucune mesure
mécanistique permettant d’expliquer les résultats (ex. Caractérisation du microbiote
intestinal et biopsies du muscle ou du tissu adipeux afin d’étudier la signalisation cellulaire
de l’insuline).
6. Conclusion générale
En conclusion, nos résultats suggèrent que la consommation quotidienne de polyphénols
provenant des fraises et des canneberges peut améliorer la sensibilité à l’insuline et prévenir
une augmentation compensatoire de la sécrétion d’insuline chez des sujets en surpoids et
résistants à l’insuline dans un contexte de vie normale. Cette approche représente donc une
option nutritionnelle intéressante afin d’améliorer le profil métabolique d’individus à risque
de développer le diabète de type 2. En attendant des données plus probantes, les
recommandations découlant des conclusions de la présente étude demeurent plutôt
conservatrices. Entre autres parce qu’on en connaît encore très peu sur les risques d’effets
secondaires reliés à des doses massives de polyphénols chez l’humain, on doit demeurer
prudent en ce qui concerne la consommation de suppléments. Celle-ci devrait être limitée
aux individus chez qui les bénéfices ont été établis. Toutefois, une consommation régulière
et variée de fruits et de légumes frais et peu transformés, incluant des petits fruits si
possible, demeure l’option de choix. Le fait de consommer l’aliment entier permet
également d’aller chercher les bénéfices additionnels reliés aux fibres alimentaires et aux
micronutriments contenus dans les fruits et les légumes. De plus, étant donné que les
polyphénols sont rapidement éliminés de l’organisme une fois ingérés (Bravo, 1998), une
consommation de petits fruits sur une base régulière serait l’idéal afin de maintenir une
certaine dose de métabolites actifs dans le sang. La consommation quotidienne d’une à
deux portions de petits fruits constitue donc une recommandation nutritionnelle simple,
positive et non restrictive que les nutritionnistes pourraient intégrer à leur pratique dans une
optique de prévention du diabète de type 2.
90
7. Perspectives futures
Notre étude a permis d’identifier une approche nutritionnelle intéressante afin d’améliorer
le profil métabolique d’individus à risque de développer le diabète de type 2. D’autres
études cliniques sur le sujet sont requises afin de préciser certains aspects. Tout d’abord, il
serait intéressant de refaire la même étude, mais cette fois-ci en ayant un groupe qui
consomme un supplément riche en polyphénols de fraises et un autre consommant un
supplément riche en polyphénols provenant des canneberges. Cela permettrait ainsi de
distinguer l’effet de ces deux fruits individuellement. Optimalement, on pourrait même
ajouter plusieurs autres groupes dans le but de comparer l’effet des polyphénols provenant
d’autres fruits. Aussi, il faudrait concevoir ces études cliniques avec un nombre plus élevé
de sujets et sur une plus longue durée, ce qui procurerait la puissance nécessaire afin de
vérifier les effets reliés au sexe ou à d’autres variables comme l’état de tolérance au glucose
initial. Des études doses-réponses seraient également essentielles afin de déterminer la dose
procurant le plus d’effets bénéfiques et afin de vérifier s’il se produirait un effet de
plafonnement à une certaine dose. En raison de facteurs tels que la saturation des
mécanismes d’absorption intestinale des polyphénols, il n’est pas certain qu’une dose plus
élevée procurerait davantage d’effet. Par contre, il faudrait préalablement déterminer la
matrice alimentaire optimale. Puisque nous avons observé une solubilité sous-optimale de
l’extrait lorsqu’incorporé dans un supplément liquide, il pourrait être envisagé d’inclure cet
extrait dans un aliment, comme un smoothie, ou d’en faire des capsules. Il serait bien
également de déterminer s’il est préférable de consommer ces polyphénols seuls ou avec un
repas. Il serait d’ailleurs intéressant d’en connaître davantage sur les effets synergiques
possibles entre les différents polyphénols ou avec certains nutriments. Il serait également
d’un intérêt majeur de vérifier l’effet du supplément riche en polyphénols sur la sensibilité
à l’insuline de sujets diabétiques afin de pouvoir cibler plus précisément les
recommandations.
En complément, une étude de biodisponibilité des polyphénols chez des sujets humains
serait requise afin de déterminer quels polyphénols/métabolites atteignent les plus grandes
concentrations dans le plasma. Des corrélations pourraient ensuite être effectuées entre les
concentrations plasmatiques des différents polyphénols/métabolites retrouvés dans le
91
plasma et les valeurs de sensibilité à l’insuline. En parallèle aux études cliniques, des
études mécanistiques sont également requises afin de mieux comprendre de quelle façon les
polyphénols agissent sur la sensibilité à l’insuline, particulièrement au niveau des
différentes voies de la signalisation cellulaire par l’insuline. En effet, tout n'est peut-être pas
question de concentration plasmatique, puisqu'il est possible que certains
polyphénols/métabolites soient très puissants, même à de faibles doses. Il serait également
d’un intérêt majeur de vérifier l’effet des polyphénols sur la composition du microbiote
intestinal.
Enfin, comme dernière étape avant de pouvoir émettre des recommandations précises, une
étude prospective multicentrique comportant un nombre élevé de sujets prédiabétiques
devra être réalisée afin de valider les effets observés dans notre étude. Ce genre d’étude
permettrait de vérifier les impacts cliniques à long terme de la prise d’un supplément riche
en polyphénols, tels l’incidence de nouveaux cas de diabète de type 2. Les réponses des
hommes et des femmes pourraient également être documentées avec plus de précision dans
ce type d’étude.
93
Bibliographie des chapitres 1, 2, 3 et 5
Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA. Contributions of beta-cell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Diabetes Care. 2006;29(5):1130-9. Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Balas B, DeFronzo RA. Muscle and liver insulin resistance indexes derived from the oral glucose tolerance test. Diabetes Care. 2007;30(1):89-94. Abdul-Ghani MA et DeFronzo RA. Pathogenesis of insulin resistance in skeletal muscle. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:1-19. Adeli K, Taghibiglou C, Van Iderstine SC, Lewis GF. Mechanisms of hepatic very low-density lipoprotein overproduction in insulin resistance. Trends Cardiovasc Med. 2001;11(5):170-6. Agence de la santé publique du Canada. Suivi des maladies du coeur et des accidents vasculaires cérébraux au Canada. Ottawa, ON: Agence de la santé publique du Canada, 2009. Agence de la santé publique du Canada. Le diabète au Canada : Perspective de santé publique sur les faits et chiffres. Ottawa, ON: Agence de la santé publique du Canada, 2011. Al-Awwadi NA, Araiz C, Bornet A, Delbosc S, Cristol JP, Linck N, Azay J, Teissedre PL, Cros G. Extracts enriched in different polyphenolic families normalize increased cardiac NADPH oxidase expression while having differential effects on insulin resistance, hypertension, and cardiac hypertrophy in high-fructose-fed rats. J Agric Food Chem. 2005;53(1):151-7. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med. 2006;23(5):469-80. Almoosawi S, Tsang C, Ostertag LM, Fyfe L, Al-Dujaili EA. Differential effect of polyphenol-rich dark chocolate on biomarkers of glucose metabolism and cardiovascular risk factors in healthy, overweight and obese subjects: a randomized clinical trial. Food Funct. 2012;3(10):1035-43. Anderson JW, Kendall CW, Jenkins DJ. Importance of weight management in type 2 diabetes: Review with metaanalysis of clinical studies. J Am Coll Nutr. 2003;22:331-9. Anhê FF, Desjardins Y, Pilon G, Dudonné S, Genovese MI, Lajolo FM, Marette A. Polyphenols and type 2 diabetes: A prospective review. PharmaNutrition. 2013;1(4):105-14. Anhê FF, Roy D, Pilon G, Dudonné S, Matamoros S, Varin TV, Garofalo C, Moine Q, Desjardins Y, Levy E, Marette A. A polyphenol-rich cranberry extract protects from diet-induced obesity, insulin resistance and intestinal inflammation in association with increased Akkermansia spp. population in the gut microbiota of mice. Gut. 2014 [Epub ahead of print]. Anhê GF, Okamoto MM, Kinote A, Sollon C, Lellis-Santos C, Anhê FF, Lima GA, Hirabara SM, Velloso LA, Bordin S, Machado UF. Quercetin decreases inflammatory response and increases insulin action in skeletal muscle of ob/ob mice and in L6 myotubes. Eur J Pharmacol. 2012;689(1-3):285-93.
94
Antuna-Puente B, Disse E, Rabasa-Lhoret R, Laville M, Capeau J, Bastard JP. How can we measure insulin sensitivity/resistance? Diabetes Metab. 2011;37(3):179-88. Arranz S, Silván JM, Saura-Calixto F. Nonextractable polyphenols, usually ignored, are the major part of dietary polyphenols: a study on the Spanish diet. Mol Nutr Food Res. 2010;54(11):1646-58. Arts IC et Hollman PC. Polyphenols and disease risk in epidemiologic studies. Am J Clin Nutr. 2005;81(1 Suppl):317S-25S. Assimacopoulos-Jeannet F, Brichard S, Rencurel F, Cusin I, Jeanrenaud B. In vivo effects of hyperinsulinemia on lipogenic enzymes and glucose transporter expression in rat liver and adipose tissues. Metabolism. 1995;44(2):228-33. Association canadienne du diabète. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines 2013. Canadian Journal of Diabetes. 2013;37 suppl1 :S1-S212. Avramoglu RK, Basciano H, Adeli K. Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states. Clin Chim Acta. 2006;368(1-2):1-19. Ayyad C et Andersen T. Long-term efficacy of dietary treatment of obesity: a systematic review of studies published between 1931 and 1999. Obes Rev. 2000;1(2):113-9. Bäckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, Semenkovich CF, Gordon JI. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(44):15718-23. Bahadoran Z, Mirmiran P, Azizi F. Dietary polyphenols as potential nutraceuticals in management of diabetes: a review. J Diabetes Metab Disord. 2013;12(1):43. Bastard JP, Jardel C, Bruckert E, Blondy P, Capeau J, Laville M, Vidal H, Hainque B. Elevated levels of interleukin 6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3338-42. Basu A, Wilkinson M, Penugonda K, Simmons B, Betts NM, Lyons TJ. Freeze-dried strawberry powder improves lipid profile and lipid peroxidation in women with metabolic syndrome: baseline and post intervention effects. Nutr J. 2009;8:43. Basu A, Du M, Leyva MJ, Sanchez K, Betts NM, Wu M, Aston CE, Lyons TJ. Blueberries decrease cardiovascular risk factors in obese men and women with metabolic syndrome. J Nutr. 2010;140(9):1582-7. Basu A et Lyons TJ. Strawberries, blueberries, and cranberries in the metabolic syndrome: clinical perspectives. J Agric Food Chem. 2012;60(23):5687-92. Basu A, Nguyen A, Betts NM, Lyons TJ. Strawberry as a functional food: an evidence-based review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014;54(6):790-806. Beitner R et Kalant N. Stimulation of glycolysis by insulin. J Biol Chem. 1971;246(2):500-3.
95
Bhattacharya S, Christensen KB, Olsen LC, Christensen LP, Grevsen K, Færgeman NJ, Kristiansen K, Young JF, Oksbjerg N. Bioactive components from flowers of Sambucus nigra L. increase glucose uptake in primary porcine myotube cultures and reduce fat accumulation in Caenorhabditis elegans. J Agric Food Chem. 2013;61(46):11033-40. Bhupathiraju SN, Wedick NM, Pan A, Manson JE, Rexrode KM, Willett WC, Rimm EB, Hu FB. Quantity and variety in fruit and vegetable intake and risk of coronary heart disease. Am J Clin Nutr. 2013;98(6):1514-23. Boeing H, Bechthold A, Bub A, Ellinger S, Haller D, Kroke A, Leschik-Bonnet E, Müller MJ, Oberritter H, Schulze M, Stehle P, Watzl B. Critical review: vegetables and fruit in the prevention of chronic diseases. Eur J Nutr. 2012;51(6):637-63. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Muggeo M. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes. 1998;47(10):1643-9. Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F, Zenere MB, Monauni T, Muggeo M. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000;23(1):57-63. Bonora E, Targher G, Alberiche M, Formentini G, Calcaterra F, Lombardi S, Marini F, Poli M, Zenari L, Raffaelli A, Perbellini S, Zenere MB, Saggiani F, Bonadonna RC, Muggeo M. Predictors of insulin sensitivity in Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2002;19(7):535-42. Borai A, Livingstone C, Kaddam I, Ferns G. Selection of the appropriate method for the assessment of insulin resistance. BMC Med Res Methodol. 2011;11:158. Boucher J, Kleinridders A, Kahn CR. Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(1). pii: a009191. Brand FN, Abbott RD, Kannel WB. Diabetes, intermittent claudication, and risk of cardiovascular events. The Framingham Study. Diabetes. 1989;38(4):504-9. Brasnyó P, Molnár GA, Mohás M, Markó L, Laczy B, Cseh J, Mikolás E, Szijártó IA, Mérei A, Halmai R, Mészáros LG, Sümegi B, Wittmann I. Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients. Br J Nutr. 2011;106(3):383-9. Bravo L. Polyphenols: chemistry, dietary sources, metabolism, and nutritional significance. Nutr Rev. 1998;56(11):317-33. Breen DM, Sanli T, Giacca A, Tsiani E. Stimulation of muscle cell glucose uptake by resveratrol through sirtuins and AMPK. Biochem Biophys Res Commun. 2008;374(1):117-22. Brown AL, Lane J, Coverly J, Stocks J, Jackson S, Stephen A, Bluck L, Coward A, Hendrickx H. Effects of dietary supplementation with the green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate on insulin resistance and associated metabolic risk factors: randomized controlled trial. Br J Nutr. 2009;101(6):886-94.
96
Burns TW, Terry BE, Langley PE, Robison GA. Insulin inhibition of lipolysis of human adipocytes: the role of cyclic adenosine monophosphate. Diabetes. 1979;28(11):957-61. Burton-Freeman B, Linares A, Hyson D, Kappagoda T. Strawberry modulates LDL oxidation and postprandial lipemia in response to high-fat meal in overweight hyperlipidemic men and women. J Am Coll Nutr. 2010;29(1):46-54. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, Neyrinck AM, Fava F, Tuohy KM, Chabo C, Waget A, Delmée E, Cousin B, Sulpice T, Chamontin B, Ferrières J, Tanti JF, Gibson GR, Casteilla L, Delzenne NM, Alessi MC, Burcelin R. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(7):1761-72. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, Burcelin R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. 2008;57(6):1470-81. Cani PD. Gut microbiota and obesity: lessons from the microbiome. Brief Funct Genomics. 2013;12(4):381-7. Cardona F, Andrés-Lacueva C, Tulipani S, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Benefits of polyphenols on gut microbiota and implications in human health. J Nutr Biochem. 2013;24(8):1415-22. Caricilli AM, Saad MJ. The role of gut microbiota on insulin resistance. Nutrients. 2013;5(3):829-51. Carling D. The AMP-activated protein kinase cascade-a unifying system for energy control. Trends Biochem Sci. 2004;29(1):18-24. Carpentier A, Patterson BW, Leung N, Lewis GF. Sensitivity to acute insulin-mediated suppression of plasma free fatty acids is not a determinant of fasting VLDL triglyceride secretion in healthy humans. Diabetes. 2002;51(6):1867-75. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL, Kodama K, Retzlaff BM, Brunzell JD, Shofer JB, Fish BE, Knopp RH, Kahn SE. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes. 2004;53(8):2087-94. Carter P, Gray LJ, Troughton J, Khunti K, Davies MJ. Fruit and vegetable intake and incidence of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010;341:c4229. Cederholm J et Wibell L. Insulin release and peripheral sensitivity at the oral glucose tolerance test. Diabetes Res Clin Pract. 1990;10(2):167-75. Ceriello A et Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(5):816-23. Cermak R, Landgraf S, Wolffram S. Quercetin glucosides inhibit glucose uptake into brush-border-membrane vesicles of porcine jejunum. Br J Nutr. 2004;91(6):849-55.
97
Cersosimo E, Solis-Herrera C, Trautmann ME, Malloy J, Triplitt CL. Assessment of pancreatic β-cell function: review of methods and clinical applications. Curr Diabetes Rev. 2014;10(1):2-42. Chen H, Zuo Y, Deng Y. Separation and determination of flavonoids and other phenolic compounds in cranberry juice by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr A. 2001;913(1-2):387-95. Chiva-Blanch G, Urpi-Sarda M, Ros E, Valderas-Martinez P, Casas R, Arranz S, Guillén M, Lamuela-Raventós RM, Llorach R, Andres-Lacueva C, Estruch R. Effects of red wine polyphenols and alcohol on glucose metabolism and the lipid profile: a randomized clinical trial. Clin Nutr. 2013;32(2):200-6. Chun OK, Chung SJ, Claycombe KJ, Song WO. Serum C-reactive protein concentrations are inversely associated with dietary flavonoid intake in U.S. adults. J Nutr. 2008;138(4):753-60. Claycombe KJ, Jones BH, Standridge MK, Guo Y, Chun JT, Taylor JW, Moustaïd-Moussa N. Insulin increases fatty acid synthase gene transcription in human adipocytes. Am J Physiol. 1998;274(5 Pt 2):R1253-9. Cobelli C, Toffolo GM, Dalla Man C, Campioni M, Denti P, Caumo A, Butler P, Rizza R. Assessment of beta-cell function in humans, simultaneously with insulin sensitivity and hepatic extraction, from intravenous and oral glucose tests. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293(1):E1-E15. Cooper AJ, Forouhi NG, Ye Z, Buijsse B, Arriola L, Balkau B, Barricarte A, Beulens JW, Boeing H, Büchner FL, Dahm CC, de Lauzon-Guillain B, Fagherazzi G, Franks PW, Gonzalez C, Grioni S, Kaaks R, Key TJ, Masala G, Navarro C, Nilsson P, Overvad K, Panico S, Ramón Quirós J, Rolandsson O, Roswall N, Sacerdote C, Sánchez MJ, Slimani N, Sluijs I, Spijkerman AM, Teucher B, Tjonneland A, Tumino R, Sharp SJ, Langenberg C, Feskens EJ, Riboli E, Wareham NJ; InterAct Consortium. Fruit and vegetable intake and type 2 diabetes: EPIC-InterAct prospective study and meta-analysis. Eur J Clin Nutr. 2012;66(10):1082-92. Cooper AJ, Sharp SJ, Lentjes MA, Luben RN, Khaw KT, Wareham NJ, Forouhi NG. A prospective study of the association between quantity and variety of fruit and vegetable intake and incident type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;35(6):1293-300. Crandall JP, Oram V, Trandafirescu G, Reid M, Kishore P, Hawkins M, Cohen HW, Barzilai N. Pilot study of resveratrol in older adults with impaired glucose tolerance. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012;67(12):1307-12. Curry DL, Bennett LL, Grodsky GM. Dynamics of insulin secretion by the perfused rat pancreas. Endocrinology. 1968;83(3):572-84. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, Singh GM, Cowan MJ, Paciorek CJ, Lin JK, Farzadfar F, Khang YH, Stevens GA, Rao M, Ali MK, Riley LM, Robinson CA, Ezzati M; Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Glucose). National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2·7 million participants. Lancet. 2011;378(9785):31-40.
98
Da Silva Pinto M, Kwon YI, Apostolidis E, Lajolo FM, Genovese MI, Shetty K. Functionality of bioactive compounds in Brazilian strawberry (Fragaria x ananassa Duch.) cultivars: evaluation of hyperglycemia and hypertension potential using in vitro models. J Agric Food Chem. 2008;56(12):4386-92. Davidson MB. Comment on: Tam et al. Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabetes Care 2012;35:1605-1610. Diabetes Care. 2013;36(1):e10. Deacon CF et Ahrén B. Physiology of incretins in health and disease. Rev Diabet Stud. 2011;8(3):293-306. De Bock M, Derraik JG, Cutfield WS. Polyphenols and glucose homeostasis in humans. J Acad Nutr Diet. 2012;112(6):808-15. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979;237(3):E214-23. DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonson DC. Fasting hyperglycemia in non-insulin-dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake. Metabolism. 1989;38(4):387-95. DeFronzo RA et Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care. 1991;14(3):173-94. De Luca C et Olefsky JM. Inflammation and insulin resistance. FEBS Lett. 2008;582(1):97-105. Delzenne NM et Cani PD. Interaction between obesity and the gut microbiota: relevance in nutrition. Annu Rev Nutr. 2011;31:15-31. De Munter JS, Hu FB, Spiegelman D, Franz M, van Dam RM. Whole grain, bran, and germ intake and risk of type 2 diabetes: A prospective cohort study and systematic review. PLoS Med. 2007;4:e261. Denis MC, Desjardins Y, Furtos A, Marcil V, Dudonné S, Montoudis A, Garofalo C, Delvin E, Marette A, Levy E. Prevention of oxidative stress, inflammation and mitochondrial dysfunction in the intestine by different cranberry phenolic fractions. Clin Sci (Lond). 2014 [Epub ahead of print]. Derosa G, Cicero AF, Fogari E, D'Angelo A, Bonaventura A, Romano D, Maffioli P. Effects of n-3 PUFAs on postprandial variation of metalloproteinases, and inflammatory and insulin resistance parameters in dyslipidemic patients: evaluation with euglycemic clamp and oral fat load. J Clin Lipidol. 2012;6(6):553-64. Desideri G, Kwik-Uribe C, Grassi D, Necozione S, Ghiadoni L, Mastroiacovo D, Raffaele A, Ferri L, Bocale R, Lechiara MC, Marini C, Ferri C. Benefits in cognitive function, blood pressure, and insulin resistance through cocoa flavanol consumption in elderly subjects with mild cognitive impairment: the Cocoa, Cognition, and Aging (CoCoA) study. Hypertension. 2012;60(3):794-801. Dudonné S, Dubé P, Pilon G, Marette A, Jacques H, Weisnagel J, Desjardins Y. Modulation of Strawberry/Cranberry Phenolic Compounds Glucuronidation by Co-Supplementation with Onion:
99
Characterization of Phenolic Metabolites in Rat Plasma Using an Optimized μSPE-UHPLC-MS/MS Method. J Agric Food Chem. 2014 [Epub ahead of print]. Dunbar RL, Rader DJ. Demystifying triglycerides: a practical approach for the clinician. Cleve Clin J Med. 2005;72(8):661-6, 670-2, 674-5 passim. Duncan RE, Ahmadian M, Jaworski K, Sarkadi-Nagy E, Sul HS. Regulation of lipolysis in adipocytes. Annu Rev Nutr. 2007;27:79-101. Duthie SJ, Jenkinson AM, Crozier A, Mullen W, Pirie L, Kyle J, Yap LS, Christen P, Duthie GG. The effects of cranberry juice consumption on antioxidant status and biomarkers relating to heart disease and cancer in healthy human volunteers. Eur J Nutr. 2006;45(2):113-22. Edirisinghe I, Banaszewski K, Cappozzo J, Sandhya K, Ellis CL, Tadapaneni R, Kappagoda CT, Burton-Freeman BM. Strawberry anthocyanin and its association with postprandial inflammation and insulin. Br J Nutr. 2011;106(6):913-22. Ellis CL, Edirisinghe I, Kappagoda T, Burton-Freeman B. Attenuation of meal-induced inflammatory and thrombotic responses in overweight men and women after 6-week daily strawberry (Fragaria) intake. A randomized placebo-controlled trial. J Atheroscler Thromb. 2011;18(4):318-27. Erdman JW Jr, Balentine D, Arab L, Beecher G, Dwyer JT, Folts J, Harnly J, Hollman P, Keen CL, Mazza G, Messina M, Scalbert A, Vita J, Williamson G, Burrowes J. Flavonoids and heart health: proceedings of the ILSI North America Flavonoids Workshop, May 31-June 1, 2005, Washington, DC. J Nutr. 2007;137(3 Suppl 1):718S-37S. Esposito K, Marfella R, Ciotola M, Di Palo C, Giugliano F, Giugliano G, D'Armiento M, D'Andrea F, Giugliano D. Effect of a mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA. 2004;292(12):1440-6. Fédération internationale du diabète. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Brussels, Belgium: IDF, 2006. Fédération internationale du diabète. IDF Diabetes Atlas. 6th ed. Brussels, Belgium. International Diabetes Federation, 2013. Felig P et Wahren J. Influence of endogenous insulin secretion on splanchnic glucose and amino acid metabolism in man. J Clin Invest. 1971;50(8):1702-11. Ferré P. Action and secretion of insulin: a dual role for potassium channels. Med Sci (Paris). 2005;21(8-9):694-6. Feskanich D, Rimm EB, Giovannucci EL, Colditz GA, Stampfer MJ, Litin LB, Willett WC. Reproducibility and validity of food intake measurements from a semiquantitative food frequency questionnaire. J Am Diet Assoc. 1993;93(7):790-6. Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin JK, Paciorek CJ, Singh GM, Gutierrez HR, Lu Y, Bahalim AN, Farzadfar F, Riley LM, Ezzati M; Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Body Mass Index). National, regional, and global trends in
100
body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9·1 million participants. Lancet. 2011;377(9765):557-67. Fong DS, Aiello L, Gardner TW, King GL, Blankenship G, Cavallerano JD, Ferris FL 3rd, Klein R; American Diabetes Association. Diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2003;26 Suppl 1:S99-S102. Fukino Y, Shimbo M, Aoki N, Okubo T, Iso H. Randomized controlled trial for an effect of green tea consumption on insulin resistance and inflammation markers. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2005;51(5):335-42. Gadgil MD, Appel LJ, Yeung E, Anderson CA, Sacks FM, Miller ER 3rd. The effects of carbohydrate, unsaturated fat, and protein intake on measures of insulin sensitivity: results from the OmniHeart trial. Diabetes Care. 2013;36(5):1132-7. Gallagher EJ, Leroith D, Karnieli E. Insulin resistance in obesity as the underlying cause for the metabolic syndrome. Mt Sinai J Med. 2010;77(5):511-23. Gee JM, DuPont MS, Day AJ, Plumb GW, Williamson G, Johnson IT. Intestinal transport of quercetin glycosides in rats involves both deglycosylation and interaction with the hexose transport pathway. J Nutr. 2000;130(11):2765-71. Genuth S, Alberti KG, Bennett P, Buse J, Defronzo R, Kahn R, Kitzmiller J, Knowler WC, Lebovitz H, Lernmark A, Nathan D, Palmer J, Rizza R, Saudek C, Shaw J, Steffes M, Stern M, Tuomilehto J, Zimmet P; Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. Gerich JE. Physiology of glucose homeostasis. Diabetes Obes Metab. 2000;2(6):345-50. Giampieri F, Alvarez-Suarez JM, Battino M. Strawberry and Human Health: Effects beyond Antioxidant Activity. J Agric Food Chem. 2014 [Epub ahead of print]. Gillingham LG, Harris-Janz S, Jones PJ. Dietary monounsaturated fatty acids are protective against metabolic syndrome and cardiovascular disease risk factors. Lipids. 2011;46(3):209-28. Govers R. Cellular regulation of glucose uptake by glucose transporter GLUT4. Adv Clin Chem. 2014;66:173-240. Grassi D, Lippi C, Necozione S, Desideri G, Ferri C. Short-term administration of dark chocolate is followed by a significant increase in insulin sensitivity and a decrease in blood pressure in healthy persons. Am J Clin Nutr. 2005;81(3):611-4. Ha H, Oh EY, Lee HB. The role of plasminogen activator inhibitor 1 in renal and cardiovascular diseases. Nat Rev Nephrol. 2009;5(4):203-11. Hanhineva K, Törrönen R, Bondia-Pons I, Pekkinen J, Kolehmainen M, Mykkänen H, Poutanen K. Impact of dietary polyphenols on carbohydrate metabolism. Int J Mol Sci. 2010;11(4):1365-1402. Harasym J et Oledzki R. Effect of fruit and vegetable antioxidants on total antioxidant capacity of blood plasma. Nutrition. 2014;30(5):511-7.
101
Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR, Wiedmeyer HM, Byrd-Holt DD.Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care. 1998;21(4):518-24. Hart KE et Chiovari P. Inhibition of eating behavior: negative cognitive effects of dieting. J Clin Psychol 1998;54(4):427-30. Hassellund SS, Flaa A, Kjeldsen SE, Seljeflot I, Karlsen A, Erlund I, Rostrup M. Effects of anthocyanins on cardiovascular risk factors and inflammation in pre-hypertensive men: a double-blind randomized placebo-controlled crossover study. J Hum Hypertens. 2013;27(2):100-6. Hokayem M, Blond E, Vidal H, Lambert K, Meugnier E, Feillet-Coudray C, Coudray C, Pesenti S, Luyton C, Lambert-Porcheron S, Sauvinet V, Fedou C, Brun JF, Rieusset J, Bisbal C, Sultan A, Mercier J, Goudable J, Dupuy AM, Cristol JP, Laville M, Avignon A. Grape polyphenols prevent fructose-induced oxidative stress and insulin resistance in first-degree relatives of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2013;36(6):1454-61. Hollman PC, Bijsman MN, van Gameren Y, Cnossen EP, de Vries JH, Katan MB. The sugar moiety is a major determinant of the absorption of dietary flavonoid glycosides in man. Free Radic Res. 1999;31(6):569-73. Hollman PC, Cassidy A, Comte B, Heinonen M, Richelle M, Richling E, Serafini M, Scalbert A, Sies H, Vidry S. The biological relevance of direct antioxidant effects of polyphenols for cardiovascular health in humans is not established. J Nutr. 2011;141(5):989S-1009S. Holman RR. Assessing the potential for alpha-glucosidase inhibitors in prediabetic states. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40 Suppl:S21-5. Horowitz M, Edelbroek MA, Wishart JM, Straathof JW. Relationship between oral glucose tolerance and gastric emptying in normal healthy subjects. Diabetologia. 1993;36(9):857-62. Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science. 1996;271(5249):665-8. Hrebícek J, Janout V, Malincíková J, Horáková D, Cízek L. Detection of insulin resistance by simple quantitative insulin sensitivity check index QUICKI for epidemiological assessment and prevention. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):144-7. Hücking K1, Watanabe RM, Stefanovski D, Bergman RN. OGTT-derived measures of insulin sensitivity are confounded by factors other than insulin sensitivity itself. Obesity (Silver Spring). 2008;16(8):1938-45. Institut canadien d’information sur la santé. Canadian Organ Replacement Register Annual Report : Treatment of End-Stage Organ Failure in Canada, 2000 to 2009. Canada : Institut canadien d’information sur la santé, 2011. InterAct Consortium, Romaguera D, Guevara M, Norat T, Langenberg C, Forouhi NG, Sharp S, Slimani N, Schulze MB, Buijsse B, Buckland G, Molina-Montes E, Sánchez MJ, Moreno-Iribas
102
MC, Bendinelli B, Grioni S, van der Schouw YT, Arriola L, Beulens JW, Boeing H, Clavel-Chapelon F, Cottet V, Crowe FL, de Lauzon-Guillan B, Franks PW, Gonzalez C, Hallmans G, Kaaks R, Key TJ, Khaw K, Nilsson P, Overvad K, Palla L, Palli D, Panico S, Quirós JR, Rolandsson O, Romieu I, Sacerdote C, Spijkerman AM, Teucher B, Tjonneland A, Tormo MJ, Tumino R, van der AD, Feskens EJ, Riboli E, Wareham NJ. Mediterranean diet and type 2 diabetes risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study: the InterAct project. Diabetes Care. 2011;34(9):1913-8.
Irving LM et Neumark-Sztainer D. Integrating the prevention of eating disorders and obesity: feasible or futile? Prev Med 2002;34(3):299-309.
Iwai K. Diverse roles of the ubiquitin system in NF-κB activation. Biochim Biophys Acta. 2014;1843(1):129-36. Jennings A, Welch AA, Spector T, Macgregor A, Cassidy A. Intakes of anthocyanins and flavones are associated with biomarkers of insulin resistance and inflammation in women. J Nutr. 2014;144(2):202-8. Jeon CY, Lokken RP, Hu FB, van Dam RM. Physical activity of moderate intensity and risk of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care. 2007;30:744-52. Jitrapakdee S, Wutthisathapornchai A, Wallace JC, MacDonald MJ. Regulation of insulin secretion: role of mitochondrial signalling. Diabetologia. 2010;53(6):1019-32. Johnston KL, Clifford MN, Morgan LM. Possible role for apple juice phenolic compounds in the acute modification of glucose tolerance and gastrointestinal hormone secretion in humans. J Sci Food Agric. 2002;82:1800–5. Johnston K, Sharp P, Clifford M, Morgan L. Dietary polyphenols decrease glucose uptake by human intestinal Caco-2 cells. FEBS Lett. 2005;579(7):1653-7. Kadowaki T et Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev. 2005;26(3):439-51. Kahn SE, Prigeon RL, McCulloch DK, Boyko EJ, Bergman RN, Schwartz MW, Neifing JL, Ward WK, Beard JC, Palmer JP, et al. Quantification of the relationship between insulin sensitivity and beta-cell function in human subjects. Evidence for a hyperbolic function. Diabetes. 1993;42(11):1663-72. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes. Diabetologia. 2003;46(1):3-19. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol. 1974;34(1):29-34. Kannel WB et McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA. 1979;241(19):2035-8.
103
Kar P, Laight D, Rooprai HK, Shaw KM, Cummings M. Effects of grape seed extract in Type 2 diabetic subjects at high cardiovascular risk: a double blind randomized placebo controlled trial examining metabolic markers, vascular tone, inflammation, oxidative stress and insulin sensitivity. Diabet Med. 2009;26(5):526-31. Karakaya S. Bioavailability of phenolic compounds. Crit Rev Food Sci Nutr. 2004;44(6):453-64. Karlsen A, Retterstøl L, Laake P, Paur I, Bøhn SK, Sandvik L, Blomhoff R. Anthocyanins inhibit nuclear factor-kappaB activation in monocytes and reduce plasma concentrations of pro-inflammatory mediators in healthy adults. J Nutr. 2007;137(8):1951-4. Kastorini CM, Milionis HJ, Esposito K, Giugliano D, Goudevenos JA, Panagiotakos DB. The effect of Mediterranean diet on metabolic syndrome and its components: a meta-analysis of 50 studies and 534,906 individuals. J Am Coll Cardiol. 2011;57(11):1299-313. Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2402-10. Kelly CT, Mansoor J, Dohm GL, Chapman WH 3rd, Pender JR 4th3, Pories WJ. Hyperinsulinemic syndrome: the metabolic syndrome is broader than you think. Surgery. 2014;156(2):405-11. Keophiphath M, Rouault C, Divoux A, Clément K, Lacasa D. CCL5 promotes macrophage recruitment and survival in human adipose tissue. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(1):39-45. Khanal RC, Rogers TJ, Wilkes SE, Howard LR, Prior RL. Effects of dietary consumption of cranberry powder on metabolic parameters in growing rats fed high fructose diets. Food Funct. 2010;1(1):116-23. Kimura H, Ogawa S, Akihiro T, Yokota K. Structural analysis of A-type or B-type highly polymeric proanthocyanidins by thiolytic degradation and the implication in their inhibitory effects on pancreatic lipase. J Chromatogr A. 2011;1218(42):7704-12. Knekt P, Kumpulainen J, Järvinen R, Rissanen H, Heliövaara M, Reunanen A, Hakulinen T, Aromaa A. Flavonoid intake and risk of chronic diseases. Am J Clin Nutr. 2002;76(3):560-8. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403. Kolb H et Mandrup-Poulsen T. The global diabetes epidemic as a consequence of lifestyle-induced low-grade inflammation. Diabetologia. 2010;53(1):10-20. Krauss RM. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27(6):1496-504. Kruszynska YT, Yu JG, Olefsky JM, Sobel BE. Effects of troglitazone on blood concentrations of plasminogen activator inhibitor 1 in patients with type 2 diabetes and in lean and obese normal subjects. Diabetes. 2000;49(4):633-9.
104
Kühnau J. The flavonoids. A class of semi-essential food components: their role in human nutrition. World Rev Nutr Diet. 1976;24:117-91. Kurth-Kraczek EJ, Hirshman MF, Goodyear LJ, Winder WW. 5' AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle. Diabetes. 1999;48(8):1667-71. Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance? Am J Epidemiol. 1993;137(9):959-65. Labonté MÈ, Cyr A, Baril-Gravel L, Royer MM, Lamarche B. Validity and reproducibility of a web-based, self-administered food frequency questionnaire. Eur J Clin Nutr. 2012;66(2):166-73. Lapointe A, Piché ME, Weisnagel SJ, Bergeron J, Lemieux S. Associations between circulating free fatty acids, visceral adipose tissue accumulation, and insulin sensitivity in postmenopausal women. Metabolism. 2009;58(2):180-5. Lee IT, Chan YC, Lin CW, Lee WJ, Sheu WH. Effect of cranberry extracts on lipid profiles in subjects with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2008;25(12):1473-7. Lee S et Kwak HB. Role of adiponectin in metabolic and cardiovascular disease. J Exerc Rehabil. 2014;10(2):54-9. Leturque A, Brot-Laroche E, Le Gall M. GLUT2 mutations, translocation, and receptor function in diet sugar managing. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296(5):E985-92. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(9):2045-51. Liu RH. Dietary bioactive compounds and their health implications. J Food Sci. 2013;78 Suppl 1:A18-25. Llaneza P, González C, Fernández-Iñarrea J, Alonso A, Díaz F, Pérez-López FR. Soy isoflavones improve insulin sensitivity without changing serum leptin among postmenopausal women. Climacteric. 2012;15(6):611-20. Ludvigsson J. C-peptide in diabetes diagnosis and therapy. Front Biosci (Elite Ed). 2013;5:214-23. Magnan C et Ktorza A. Production and secretion of insulin by the pancreatic β-cell. EMC-Endocrinologie 2. 2005;241-64. Manach C, Scalbert A, Morand C, Rémésy C, Jiménez L. Polyphenols: food sources and bioavailability. Am J Clin Nutr. 2004;79(5):727-47. Manach C, Williamson G, Morand C, Scalbert A, Rémésy C. Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97 bioavailability studies. Am J Clin Nutr. 2005;81(1 Suppl):230S-42S.
Mann T, Tomiyama AJ, Westling E, Lew AM, Samuels B, Chatman J. Medicare's search for effective obesity treatments: diets are not the answer. Am Psychol. 2007;62(3):220-33.
105
Martínez-González MA, de la Fuente-Arrillaga C, Nunez-Cordoba JM, Basterra-Gortari FJ, Beunza JJ, Vazquez Z, Benito S, Tortosa A, Bes-Rastrollo M. Adherence to Mediterranean diet and risk of developing diabetes: prospective cohort study. BMJ. 2008;336(7657):1348-51. Matsuda M et DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care. 1999;22(9):1462-70. McDougall GJ, Shpiro F, Dobson P, Smith P, Blake A, Stewart D. Different polyphenolic components of soft fruits inhibit alpha-amylase and alpha-glucosidase. J Agric Food Chem. 2005;53(7):2760-6. Mena MP, Sacanella E, Vazquez-Agell M, Morales M, Fitó M, Escoda R, Serrano-Martínez M, Salas-Salvadó J, Benages N, Casas R, Lamuela-Raventós RM, Masanes F, Ros E, Estruch R. Inhibition of circulating immune cell activation: a molecular antiinflammatory effect of the Mediterranean diet. Am J Clin Nutr. 2009;89(1):248-56. Meshkani R et Adeli K. Hepatic insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Clin Biochem. 2009;42(13-14):1331-46. Meydani M et Hasan ST. Dietary polyphenols and obesity. Nutrients. 2010;2(7):737-51. Miller TB Jr, Hazen R, Larner J. An absolute requirement for insulin in the control of hepatic glycogenesis by glucose. Biochem Biophys Res Commun. 1973;53(2):466-74. Mink PJ, Scrafford CG, Barraj LM, Harnack L, Hong CP, Nettleton JA, Jacobs DR Jr. Flavonoid intake and cardiovascular disease mortality: a prospective study in postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 2007;85(3):895-909. Minuz P, Fava C, Cominacini L. Oxidative stress, antioxidants, and vascular damage. Br J Clin Pharmacol. 2006;61(6):774-7. Mittendorfer B, Magkos F, Fabbrini E, Mohammed BS, Klein S. Relationship between body fat mass and free fatty acid kinetics in men and women. Obesity (Silver Spring). 2009;17(10):1872-7. Moazen S, Amani R, Homayouni Rad A, Shahbazian H, Ahmadi K, Taha Jalali M. Effects of freeze-dried strawberry supplementation on metabolic biomarkers of atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes: a randomized double-blind controlled trial. Ann Nutr Metab. 2013;63(3):256-64. Montagut G, Onnockx S, Vaqué M, Bladé C, Blay M, Fernández-Larrea J, Pujadas G, Salvadó MJ, Arola L, Pirson I, Ardévol A, Pinent M. Oligomers of grape-seed procyanidin extract activate the insulin receptor and key targets of the insulin signaling pathway differently from insulin. J Nutr Biochem. 2010;21(6):476-81. Mook S, Halkes Cj Cj, Bilecen S, Cabezas MC. In vivo regulation of plasma free fatty acids in insulin resistance. Metabolism. 2004;53(9):1197-201. Moreno-Indias I, Cardona F, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Impact of the gut microbiota on the development of obesity and type 2 diabetes mellitus. Front Microbiol. 2014;5:190 Mueckler M. Facilitative glucose transporters. Eur J Biochem. 1994;219(3):713-25.
106
Muniyappa R, Lee S, Chen H, Quon MJ. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294(1):E15-26. Muniyappa R, Hall G, Kolodziej TL, Karne RJ, Crandon SK, Quon MJ. Cocoa consumption for 2 wk enhances insulin-mediated vasodilatation without improving blood pressure or insulin resistance in essential hypertension. Am J Clin Nutr. 2008;88(6):1685-96. Muñoz A et Costa M. Nutritionally mediated oxidative stress and inflammation. Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:610950. Mursu J, Virtanen JK, Tuomainen TP, Nurmi T, Voutilainen S. Intake of fruit, berries, and vegetables and risk of type 2 diabetes in Finnish men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Am J Clin Nutr. 2014;99(2):328-33. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, Heine RJ, Henry RR, Pratley R, Zinman B; American Diabetes Association. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care. 2007;30(3):753-9. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). Jama. 2001;285:2486-97. Neyrinck AM, Van Hée VF, Bindels LB, De Backer F, Cani PD, Delzenne NM. Polyphenol-rich extract of pomegranate peel alleviates tissue inflammation and hypercholesterolaemia in high-fat diet-induced obese mice: potential implication of the gut microbiota. Br J Nutr. 2013;109(5):802-9. Nguyen NT, Magno CP, Lane KT, Hinojosa MW, Lane JS. Association of hypertension, diabetes, dyslipidemia, and metabolic syndrome with obesity: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999 to 2004. J Am Coll Surg. 2008;207(6):928-34. Nieuwdorp M, Stroes ES, Meijers JC, Büller H. Hypercoagulability in the metabolic syndrome. Curr Opin Pharmacol. 2005;5(2):155-9. Nijveldt RJ, van Nood E, van Hoorn DE, Boelens PG, van Norren K, van Leeuwen PA. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications. Am J Clin Nutr. 2001;74(4):418-25. Nizamutdinova IT, Jin YC, Chung JI, Shin SC, Lee SJ, Seo HG, Lee JH, Chang KC, Kim HJ. The anti-diabetic effect of anthocyanins in streptozotocin-induced diabetic rats through glucose transporter 4 regulation and prevention of insulin resistance and pancreatic apoptosis. Mol Nutr Food Res. 2009;53(11):1419-29. Organisation mondiale de la santé. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva: WHO, 1999. Organisation mondiale de la santé. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Geneva : Mendis S, Puska P, Norrving B editors, 2011.
107
Otani H. Oxidative stress as pathogenesis of cardiovascular risk associated with metabolic syndrome. Antioxid Redox Signal. 2011;15(7):1911-26. Ouellet V, Marois J, Weisnagel SJ, Jacques H. Dietary cod protein improves insulin sensitivity in insulin-resistant men and women: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2007;30:2816-21. Ovaskainen ML, Törrönen R, Koponen JM, Sinkko H, Hellström J, Reinivuo H, Mattila P. Dietary intake and major food sources of polyphenols in Finnish adults. J Nutr. 2008;138(3):562-6. Panagiotakos DB, Tzima N, Pitsavos C, Chrysohoou C, Zampelas A, Toussoulis D, Stefanadis C. The association between adherence to the Mediterranean diet and fasting indices of glucose homoeostasis: the ATTICA Study. J Am Coll Nutr. 2007;26(1):32-8. Park CE, Kim MJ, Lee JH, Min BI, Bae H, Choe W, Kim SS, Ha J. Resveratrol stimulates glucose transport in C2C12 myotubes by activating AMP-activated protein kinase. Exp Mol Med. 2007;39(2):222-9. Parthasarathy S, Santanam N, Ramachandran S, Meilhac O. Oxidants and antioxidants in atherogenesis. An appraisal. J Lipid Res. 1999;40(12):2143-57. Patel PS, Sharp SJ, Luben RN, Khaw KT, Bingham SA, Wareham NJ, Forouhi NG. Association between type of dietary fish and seafood intake and the risk of incident type 2 diabetes: the European prospective investigation of cancer (EPIC)-Norfolk cohort study. Diabetes Care. 2009;32:1857-63. Pedret A, Valls RM, Fernández-Castillejo S, Catalán Ú, Romeu M, Giralt M, Lamuela-Raventós RM, Medina-Remón A, Arija V, Aranda N, Espinel A, Delgado MA, Solà R. Polyphenol-rich foods exhibit DNA antioxidative properties and protect the glutathione system in healthy subjects. Mol Nutr Food Res. 2012;56(7):1025-33. Pérez-Jiménez F, López-Miranda J, Pinillos MD, Gómez P, Paz-Rojas E, Montilla P, Marín C, Velasco MJ, Blanco-Molina A, Jiménez Perepérez JA, Ordovás JM. A Mediterranean and a high-carbohydrate diet improve glucose metabolism in healthy young persons. Diabetologia. 2001;44(11):2038-43. Pérez-Jiménez J, Fezeu L, Touvier M, Arnault N, Manach C, Hercberg S, Galan P, Scalbert A. Dietary intake of 337 polyphenols in French adults. Am J Clin Nutr. 2011;93(6):1220-8. Pessin JE, Thurmond DC, Elmendorf JS, Coker KJ, Okada S. Molecular basis of insulin-stimulated GLUT4 vesicle trafficking. Location! Location! Location! J Biol Chem. 1999;274(5):2593-6. Pessin JE et Saltiel AR. Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance. J Clin Invest. 2000;106(2):165-9. Piché ME, Weisnagel SJ, Corneau L, Nadeau A, Bergeron J, Lemieux S. Contribution of abdominal visceral obesity and insulin resistance to the cardiovascular risk profile of postmenopausal women. Diabetes. 2005;54(3):770-7.
108
Piché ME, Lemieux S, Corneau L, Nadeau A, Bergeron J, Weisnagel SJ. Measuring insulin sensitivity in postmenopausal women covering a range of glucose tolerance: comparison of indices derived from the oral glucose tolerance test with the euglycemic-hyperinsulinemic clamp. Metabolism. 2007;56(9):1159-66. Pinent M, Blay M, Bladé MC, Salvadó MJ, Arola L, Ardévol A. Grape seed-derived procyanidins have an antihyperglycemic effect in streptozotocin-induced diabetic rats and insulinomimetic activity in insulin-sensitive cell lines. Endocrinology. 2004;145(11):4985-90.
Polivy J, Coleman J, Herman CP. The effect of deprivation on food cravings and eating behavior in restrained and unrestrained eaters. Int J Eat Disord 2005;38(4):301-9.
Pratley RE et Weyer C. Progression from IGT to type 2 diabetes mellitus: the central role of impaired early insulin secretion. Curr Diab Rep. 2002;2(3):242-8. Prior RL et Wu X. Anthocyanins: structural characteristics that result in unique metabolic patterns and biological activities. Free Radic Res. 2006;40(10):1014-28. Proteggente AR, Pannala AS, Paganga G, Van Buren L, Wagner E, Wiseman S, Van De Put F, Dacombe C, Rice-Evans CA. The antioxidant activity of regularly consumed fruit and vegetables reflects their phenolic and vitamin C composition. Free Radic Res. 2002;36(2):217-33. Radikova Z, Koska J, Huckova M, Ksinantova L, Imrich R, Vigas M, Trnovec T, Langer P, Sebokova E, Klimes I. Insulin sensitivity indices: a proposal of cut-off points for simple identification of insulin-resistant subjects. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006;114(5):249-56. Rao SS, Disraeli P, McGregor T. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Am Fam Physician. 2004;69(8):1961-8. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37(12):1595-607. Rhodes CJ et White MF. Molecular insights into insulin action and secretion. Eur J Clin Invest. 2002;32 Suppl 3:3-13. Richard C, Couture P, Desroches S, Charest A, Lamarche B. Effect of the Mediterranean diet with and without weight loss on cardiovascular risk factors in men with the metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(9):628-35.
Richard C, Couture P, Desroches S, Lamarche B. Effect of the Mediterranean diet with and without weight loss on markers of inflammation in men with metabolic syndrome. Obesity (Silver Spring). 2013;21(1):51-7. Riobó Serván P. Obesity and diabetes. Nutr Hosp. 2013;28 Suppl 5:138-43. Rizzo NS, Sabaté J, Jaceldo-Siegl K, Fraser GE. Vegetarian dietary patterns are associated with a lower risk of metabolic syndrome: the adventist health study 2. Diabetes Care. 2011;34(5):1225-7.
109
Roytblat L, Rachinsky M, Fisher A, Greemberg L, Shapira Y, Douvdevani A, Gelman S. Raised interleukin-6 levels in obese patients. Obes Res. 2000;8(9):673-5. Ruel G, Pomerleau S, Couture P, Lamarche B, Couillard C. Changes in plasma antioxidant capacity and oxidized low-density lipoprotein levels in men after short-term cranberry juice consumption. Metabolism. 2005;54(7):856-61. Ruel G, Pomerleau S, Couture P, Lemieux S, Lamarche B, Couillard C. Favourable impact of low-calorie cranberry juice consumption on plasma HDL-cholesterol concentrations in men. Br J Nutr. 2006;96(2):357-64. Ruel G, Pomerleau S, Couture P, Lemieux S, Lamarche B, Couillard C. Low-calorie cranberry juice supplementation reduces plasma oxidized LDL and cell adhesion molecule concentrations in men. Br J Nutr. 2008;99(2):352-9. Rui L, Yuan M, Frantz D, Shoelson S, White MF. SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiquitin-mediated degradation of IRS1 and IRS2. J Biol Chem. 2002;277(44):42394-8. Saltiel AR et Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001;414(6865):799-806. Sandhya K, Tadapaneni R, Banaszewski K, Cappozzo J, Edirisinghe I, Burton-Freeman B. Strawberry extract attenuates oxidative stress-induced impaired insulin signaling in vitro in Human Skeletal Muscle Cells. FASEB J. 2010 ; 24 : 541.13. Sarlio-Lähteenkorva S, Rissanen A, Kaprio J. A descriptive study of weight loss maintenance: 6 and 15 year follow-up of initially overweight adults. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24(1):116-25. Sarriá B, Mateos R, Sierra-Cinos JL, Goya L, García-Diz L, Bravo L. Hypotensive, hypoglycaemic and antioxidant effects of consuming a cocoa product in moderately hypercholesterolemic humans. Food Funct. 2012;3(8):867-74. Scalbert A et Williamson G. Dietary intake and bioavailability of polyphenols. J Nutr. 2000;130(8S Suppl):2073S-85S. Scarsella C, Alméras N, Mauriège P, Blanchet C, Dewailly E, Després JP, Bergeron J. Determination of reference values for fasting insulin levels in a representative sample of the adult Quebec population (Abstract). Atherosclerosis. 2000;151:101. Schenk S, Saberi M, Olefsky JM. Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation. J Clin Invest. 2008;118(9):2992-3002. Schulze MB, Schulz M, Heidemann C, Schienkiewitz A, Hoffmann K, Boeing H. Fiber and magnesium intake and incidence of type 2 diabetes: A prospective study and meta-analysis. Arch Intern Med. 2007;167:956-65. Schulze PC et Lee RT. Oxidative stress and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2005;7(3):242-8.
110
Schwingshackl L et Hoffmann G. Long-term effects of low glycemic index/load vs. high glycemic index/load diets on parameters of obesity and obesity-associated risks: a systematic review and meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(8):699-706. Selma MV, Espín JC, Tomás-Barberán FA. Interaction between phenolics and gut microbiota: role in human health. J Agric Food Chem. 2009;57(15):6485-501. Serafini M et Del Rio D. Understanding the association between dietary antioxidants, redox status and disease: is the Total Antioxidant Capacity the right tool? Redox Rep. 2004;9(3):145-52. Sesso HD, Gaziano JM, Jenkins DJ, Buring JE. Strawberry intake, lipids, C-reactive protein, and the risk of cardiovascular disease in women. J Am Coll Nutr. 2007;26(4):303-10. Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology. 2007;132(6):2169-80. Simão TN, Lozovoy MA, Simão AN, Oliveira SR, Venturini D, Morimoto HK, Miglioranza LH, Dichi I. Reduced-energy cranberry juice increases folic acid and adiponectin and reduces homocysteine and oxidative stress in patients with the metabolic syndrome. Br J Nutr. 2013;110(10):1885-94. Singh B et Saxena A. Surrogate markers of insulin resistance: A review. World J Diabetes. 2010;1(2):36-47. Song Y, Manson JE, Buring JE, Sesso HD, Liu S. Associations of dietary flavonoids with risk of type 2 diabetes, and markers of insulin resistance and systemic inflammation in women: a prospective study and cross-sectional analysis. J Am Coll Nutr. 2005;24(5):376-84. Speciale A, Canali R, Chirafisi J, Saija A, Virgili F, Cimino F. Cyanidin-3-O-glucoside protection against TNF-α-induced endothelial dysfunction: involvement of nuclear factor-κB signaling. J Agric Food Chem. 2010;58(22):12048-54. Srivastava A, Akoh CC, Yi W, Fischer J, Krewer G. Effect of storage conditions on the biological activity of phenolic compounds of blueberry extract packed in glass bottles. J Agric Food Chem. 2007;55(7):2705-13. Steiner DF, Cunningham D, Spigelman L, Aten B. Insulin biosynthesis: evidence for a precursor. Science. 1967;157(3789):697-700. Stocker R et Keaney JF Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol Rev. 2004;84(4):1381-478. Stote KS, Clevidence BA, Novotny JA, Henderson T, Radecki SV, Baer DJ. Effect of cocoa and green tea on biomarkers of glucose regulation, oxidative stress, inflammation and hemostasis in obese adults at risk for insulin resistance. Eur J Clin Nutr. 2012;66(10):1153-9. Stull AJ, Cash KC, Johnson WD, Champagne CM, Cefalu WT. Bioactives in blueberries improve insulin sensitivity in obese, insulin-resistant men and women. J Nutr. 2010;140(10) :1764-68.
111
Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, Jenssen T, Yki-Järvinen H, Van Haeften T, Renn W, Gerich J. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000;23(3):295-301. Suez J, Korem T, Zeevi D, Zilberman-Schapira G, Thaiss CA, Maza O, Israeli D, Zmora N, Gilad S, Weinberger A, Kuperman Y, Harmelin A, Kolodkin-Gal I, Shapiro H, Halpern Z, Segal E, Elinav E. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature. 2014;514(7521):181-6. Sugiyama H, Akazome Y, Shoji T, Yamaguchi A, Yasue M, Kanda T, Ohtake Y. Oligomeric procyanidins in apple polyphenol are main active components for inhibition of pancreatic lipase and triglyceride absorption. J Agric Food Chem. 2007;55(11):4604-9. Sun J, Chu YF, Wu X, Liu RH. Antioxidant and antiproliferative activities of common fruits. J Agric Food Chem. 2002;50(25):7449-54. Takikawa M, Inoue S, Horio F, Tsuda T. Dietary anthocyanin-rich bilberry extract ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity via activation of AMP-activated protein kinase in diabetic mice. J Nutr. 2010;140(3):527-33. Tam CS, Xie W, Johnson WD, Cefalu WT, Redman LM, Ravussin E. Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabetes Care. 2012;35(7):1605-10. Tam CS et Ravussin E. Response to Comment on: Tam et al. Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabetes Care 2012;35:1605-1610. Diabetes Care. 2013;36(1):e11. Thorn SL, Gollob MH, Harper ME, Beanlands RS, Dekemp RA, Dasilva JN. Chronic AMPK activity dysregulation produces myocardial insulin resistance in the human Arg302Gln-PRKAG2 glycogen storage disease mouse model. EJNMMI Res. 2013;3(1):48. Tresserra-Rimbau A, Rimm EB, Medina-Remón A, Martínez-González MA, López-Sabater MC, Covas MI, Corella D, Salas-Salvadó J, Gómez-Gracia E, Lapetra J, Arós F, Fiol M, Ros E, Serra-Majem L, Pintó X, Muñoz MA, Gea A, Ruiz-Gutiérrez V, Estruch R, Lamuela-Raventós RM; PREDIMED Study Investigators. Polyphenol intake and mortality risk: a re-analysis of the PREDIMED trial. BMC Med. 2014 May 13;12:77. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne-Parikka P, Keinänen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344(18):1343-50. Tura A, Kautzky-Willer A, Pacini G. Insulinogenic indices from insulin and C-peptide: comparison of beta-cell function from OGTT and IVGTT. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(3):298-301. Urbszat D, Herman CP, Polivy J. Eat, drink, and be merry, for tomorrow we diet: effects of anticipated deprivation on food intake in restrained and unrestrained eaters. J Abnorm Psychol 2002;111(2):396-401. USDA. USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods, Release 3.1., 2014. Beltsville, Maryland : USDA, 2014.
112
Van Dam RM, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ, Hu FB. Dietary fat and meat intake in relation to risk of type 2 diabetes in men. Diabetes Care. 2002;25(3):417-24. Vinson JA, Bose P, Proch J, Al Kharrat H, Samman N. Cranberries and cranberry products: powerful in vitro, ex vivo, and in vivo sources of antioxidants. J Agric Food Chem. 2008;56(14):5884-91. Viola A et Luster AD. Chemokines and their receptors: drug targets in immunity and inflammation. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2008;48:171-97. Visser M, Bouter LM, McQuillan GM, Wener MH, Harris TB. Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults. JAMA. 1999;282(22):2131-5. Wedick NM, Pan A, Cassidy A, Rimm EB, Sampson L, Rosner B, Willett W, Hu FB, Sun Q, van Dam RM. Dietary flavonoid intakes and risk of type 2 diabetes in US men and women. Am J Clin Nutr. 2012;95(4):925-33. Wei X, Wang D, Yang Y, Xia M, Li D, Li G, Zhu Y, Xiao Y, Ling W. Cyanidin-3-O-β-glucoside improves obesity and triglyceride metabolism in KK-Ay mice by regulating lipoprotein lipase activity. J Sci Food Agric. 2011;91(6):1006-13. Wellen KE et Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest. 2005;115(5):1111-9. Welsch CA, Lachance PA, Wasserman BP. Dietary phenolic compounds: inhibition of Na+-dependent D-glucose uptake in rat intestinal brush border membrane vesicles. J Nutr. 1989;119(11):1698-704. Wilson T, Singh AP, Vorsa N, Goettl CD, Kittleson KM, Roe CM, Kastello GM, Ragsdale FR. Human glycemic response and phenolic content of unsweetened cranberry juice. J Med Food. 2008;11(1):46-54. Wu AH, Spicer D, Stanczyk FZ, Tseng CC, Yang CS, Pike MC. Effect of 2-month controlled green tea intervention on lipoprotein cholesterol, glucose, and hormone levels in healthy postmenopausal women. Cancer Prev Res (Phila). 2012;5(3):393-402. Yoon SA, Kang SI, Shin HS, Kang SW, Kim JH, Ko HC, Kim SJ. p-Coumaric acid modulates glucose and lipid metabolism via AMP-activated protein kinase in L6 skeletal muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 2013;432(4):553-7. Yu C, Chen Y, Cline GW, Zhang D, Zong H, Wang Y, Bergeron R, Kim JK, Cushman SW, Cooney GJ, Atcheson B, White MF, Kraegen EW, Shulman GI. Mechanism by which fatty acids inhibit insulin activation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1)-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity in muscle. J Biol Chem. 2002;277(52):50230-6. Zamora-Ros R, Forouhi NG, Sharp SJ, González CA, Buijsse B, Guevara M, van der Schouw YT, Amiano P, Boeing H, Bredsdorff L, Fagherazzi G, Feskens EJ, Franks PW, Grioni S, Katzke V, Key TJ, Khaw KT, Kühn T, Masala G, Mattiello A, Molina-Montes E, Nilsson PM, Overvad K, Perquier F, Redondo ML, Ricceri F, Rolandsson O, Romieu I, Roswall N, Scalbert A, Schulze M, Slimani N, Spijkerman AM, Tjonneland A, Tormo MJ, Touillaud M, Tumino R, van der A DL, van Woudenbergh GJ, Langenberg C, Riboli E, Wareham NJ. Dietary intakes of individual flavanols
113
and flavonols are inversely associated with incident type 2 diabetes in European populations. J Nutr. 2014;144(3):335-43. Zhu Y, Ling W, Guo H, Song F, Ye Q, Zou T, Li D, Zhang Y, Li G, Xiao Y, Liu F, Li Z, Shi Z, Yang Y. Anti-inflammatory effect of purified dietary anthocyanin in adults with hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(9):843-9. Zunino SJ, Parelman MA, Freytag TL, Stephensen CB, Kelley DS, Mackey BE, Woodhouse LR, Bonnel EL. Effects of dietary strawberry powder on blood lipids and inflammatory markers in obese human subjects. Br J Nutr. 2012;108(5):900-9.