diagnostic biologique des hépatites virales b et c au cours des hémopathies malignes dr o. bahri...

Diagnostic biologique des Diagnostic biologique des hépatites virales B et C au cours hépatites virales B et C au cours

des hémopathies malignesdes hémopathies malignes

Dr O. BAHRIDr O. BAHRI

Institut Pasteur de TunisInstitut Pasteur de Tunis

10èmes Journées Nationales d’Hématologie – Nov 2009

IntroductionIntroduction

• Hépatites virales B et C – hémopathie maligneHépatites virales B et C – hémopathie maligne– Réactivations fréquentes (VHBRéactivations fréquentes (VHB++++++))– Contamination virale possible par autres modes de Contamination virale possible par autres modes de

transmissiontransmission

• FréquenceFréquence++++++ des formes sévères des formes sévères• Evolution rapide de l’infection Evolution rapide de l’infection

Importance du dépistage et diagnostic précoce Importance du dépistage et diagnostic précoce Nécessité d’un traitement antiviralNécessité d’un traitement antiviral

• Piège diagnostique pour certaines formes Piège diagnostique pour certaines formes atypiquesatypiques

Fréquence de l’infection par VHB et Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les cas d’hémopathies VHC chez les cas d’hémopathies

malignesmalignes• Fréquence élevée de l’infection par VHB et VHCFréquence élevée de l’infection par VHB et VHC• Variabilité en fonction de l’endémicité virale Variabilité en fonction de l’endémicité virale

Chen et al. Ann. Hematol; 2007

Fréquence de l’infection par VHB et Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les cas d’hémopathies VHC chez les cas d’hémopathies

malignesmalignes

Takai et al. Eur. J Hematol; 2005. 74: 158 – 165

Fréquence de l’infection par VHB et Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les casVHC chez les cas

d’hémopathies malignes d’hémopathies malignesEtude Tunisienne – de Février à Octobre 2009

Type de pathologie

Nbre Sexe Age (moyen)

AgHBs (+)N

AgHBs (+)%

Anti-VHC

N

Anti-VHC

%

Leucémie aiguë

74 55/19 2 – 64 (11a4m)

6 - 5 -

Lymphome 17 12/5 13 – 64 (37ans)

0 - 1 -

Total 91 67/24 2 – 64(29ans)

6 6.5% 6 6.5%

• Fréquence de l’infection à VHC plus Fréquence de l’infection à VHC plus fréquente en cas d’hémopathie maligne fréquente en cas d’hémopathie maligne

• Antécédents de transfusion chez 4 cas sur Antécédents de transfusion chez 4 cas sur 6 positifs en anti-VHC6 positifs en anti-VHC



VHB et hémopathies VHB et hémopathies malignesmalignes

• Risque de réactivation du VHB = 20 à 60% Risque de réactivation du VHB = 20 à 60% en cas d’AgHBs (+)en cas d’AgHBs (+)

• Définition d’une réactivation du VHB:Définition d’une réactivation du VHB:– Apparition de l’ADN viral au niveau sériqueApparition de l’ADN viral au niveau sérique– Augmentation de la charge virale d’au moins Augmentation de la charge virale d’au moins

1log1log– Augmentation des transaminases sur 2 Augmentation des transaminases sur 2

prélèvements de suite (> 3 fois) prélèvements de suite (> 3 fois)

Liang R. Blood; 2009, 113: 3147 – 3153

VHB et hémopathies malignesVHB et hémopathies malignes

Lalazar et al. British J. Haematology; 2007, 136: 699 – 712

VHB et hémopathies VHB et hémopathies malignesmalignes

Facteurs de risque de la réactivation du VHBFacteurs de risque de la réactivation du VHB

Lalazar et al. British J. Haematology; 2007, 136: 699 – 712

1- Type d’hémopathie maligne 1- Type d’hémopathie maligne

Réactivation du VHB

> 40% des cas

VHB et hémopathies malignesVHB et hémopathies malignesFacteurs de risque de la réactivation du VHBFacteurs de risque de la réactivation du VHB

Réactivation VHB possible 16sem après début CT [4-36sem]

2- Type de traitement utilisé 2- Type de traitement utilisé

Risque élevé en cas de traitement par:

- Corticostéroïdes 73% vs 38% (Cheng et al. Hepatology 2003)

- Anthracyclines (Hsu et al. Antican Res 2004)

- Anti-CD20 39% (Aksoy et al. Leuk Lymphoma 2007)

- Anti- CD52 (Elter et al. Ann Hematol 2009)

VHB et hémopathies malignesVHB et hémopathies malignesFacteurs de risque de la réactivation du VHBFacteurs de risque de la réactivation du VHB

3- Autres facteurs de risque3- Autres facteurs de risque

Risque élevé en cas de:

- Charge virale élevée avant chimiothérapie

(> 105copies/ml)

- Profil AgHBe (+)

- Sexe masculin

- Age jeune

VHC et hémopathies VHC et hémopathies malignesmalignes

Réactivation du VHC possible (< VHB)

de 4% à 20% selon les études

Dizdar et al. Eur J. Haematol; 2008, 80: 381 – 385

VHC et hémopathies malignesVHC et hémopathies malignes

Mécanisme de la réactivation du VHCMécanisme de la réactivation du VHC

– 2 à 4 sem après arrêt de la chimiothérapie 2 à 4 sem après arrêt de la chimiothérapie – Mécanisme peu connuMécanisme peu connu

• Réplication virale élevée sous chimiothérapie?Réplication virale élevée sous chimiothérapie?• Nombre élevé d’hépatocytes infectés?Nombre élevé d’hépatocytes infectés?

VHC et hémopathies VHC et hémopathies malignesmalignes

Facteurs de risque de la réactivation du VHCFacteurs de risque de la réactivation du VHC

– Traitement à base d’anti-CD20Traitement à base d’anti-CD20– CorticostéroïdesCorticostéroïdes– Co-infection VHC/VHBCo-infection VHC/VHB– Hépatite active avant début du traitement Hépatite active avant début du traitement

Didzar et al. Eur J. Haematol; 2008, 80: 381 – 385

Diagnostic de l’hépatite Diagnostic de l’hépatite virale Bvirale B

AgHBsAgHBcAgHBe

Anti-HBsAnti-HBcAnti-HBe

Le virus de l’hépatite B (VHB)

- AgHBsAgHBs- IgG anti-HBcIgG anti-HBc- IgM anti-HBcIgM anti-HBc

- Anti-HBsAnti-HBs

- AgHBeAgHBe

- Anti-HBeAnti-HBe- ADN viral ADN viral

Infection en coursInfection en cours

Contact avec le VHBContact avec le VHB Hépatite aiguëHépatite aiguë

(+ si réactivation virale)(+ si réactivation virale) Guérison de l’infection Guérison de l’infection

(vaccination)(vaccination)

Réplication virale Réplication virale

(en cas de virus sauvage!!!) (en cas de virus sauvage!!!)

Arrêt de la réplication viraleArrêt de la réplication virale

Réplication virale Réplication virale

(Guérison

24-48 sem.)

Délai après contamination (semaines)Délai après contamination (semaines) CDC

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Incubation

4-12 sem.

précoce

Guérison 12-24 sem.)

Infection aigue

2-12 sem.

Symptômes

AgHBe

ADN VHB

Total anti-HBc

anti-HBe

AgHBs IgM anti-HBc anti-HBs

Cinétique des marqueurs en cas d’Hépatite B aigue avec guérison

Délai après contamination ( Semaines )Délai après contamination ( Semaines )

IgM anti-HBc

Ac anti-HBc Totaux

AgHBs

Aigue(6 mois)

AgHBe

Chronique(années)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Années

Incubation4-12 sem.

AND-VHB

CDC

Cinétique des marqueurs en cas d’Hépatite B chronique

PORTAGE INACTIF

- Transaminases normales

- AgHBs (+) > 6mois

- AgHBe (-) – Anti-HBe (+)

- ADN < 104 copies/ml

HEPATITE CHRONIQUE

A MUTANT PRECORE

- Transaminases fluctuantes

- AgHBs (+) > 6mois

- AgHBe (-) – Anti-HBe (+)

- ADN ≥ 104 copies/ml

HEPATITE CHRONIQUE

A VIRUS SAUVAGE

- Transaminases élevées

- AgHBs (+) > 6mois

- AgHBe (+) – Anti-HBe (-)

- ADN ≥ 105 copies/ml

VHB et hémopathies malignesVHB et hémopathies malignesDémarche Biologique à suivre Démarche Biologique à suivre

Dépistage d’une infection par le VHB avant toute chimiothérapie

AgHBs, Anti-HBc, Anti-HBs

Objectifs:

- Vérifier le statut sérologique du patient vis-à-vis du VHB

- Dépister les cas AgHBs (+)

Surveillance + traitement antiviral

- Dépister une Hépatite B occulte

• Infection chronique avec présence d’ADN viral Infection chronique avec présence d’ADN viral mais AgHBs non détectablemais AgHBs non détectable

• Présence du VHB au niveau du: Présence du VHB au niveau du: – Foie (ADN viral intégré ou sous forme super-enroulée)Foie (ADN viral intégré ou sous forme super-enroulée)– Cellules mononuclées sanguinesCellules mononuclées sanguines


Dépistage de l’hépatite B occulteDépistage de l’hépatite B occulte

Hépatite B occulte et hémopathies Hépatite B occulte et hémopathies malignesmalignes

• Fréquence de l’infection variable (6 – 18%)Fréquence de l’infection variable (6 – 18%)• Risque de réactivation virale variable (3 – 7%) Risque de réactivation virale variable (3 – 7%)

Chen et al. Ann. Hematol; 2007


Dépistage de l’hépatite B occulteDépistage de l’hépatite B occulte

Profils sérologiques les plus fréquentsProfils sérologiques les plus fréquents

AgHBs (-)

Anti-HBc (+)

Anti-HBs (-)

AgHBs (-)

Anti-HBc (+)

Anti-HBs (+)

• Infect occulte avec profil séro-négatif possible Infect occulte avec profil séro-négatif possible


AgHBs (-) Anti-HBc (+) Anti-HBs (+)

Hépatite B guérie

Hépatite B occulte

ADN viral par PCR

ADN (+) Patient à surveiller

Dépistage de l’infection par VHB avant toute chimiothérapie


AgHBs (-) Anti-HBc (+) Anti-HBs (-)

- Fausse positivité ELISA?

- Hépatite B guérie avec anti-HBs non détectable?

- Hépatite B occulte?



AgHBs (-) Anti-HBc (+) Anti-HBs (-)

- Fausse positivité ELISA Re-tester anti-HBc

- Hépatite B occulte

ADN viral par PCR

- Hépatite B guérie, anti-HBs (-) Une dose de vaccin + anti-HBs (2-4sem)


Fréquence de l’infection par VHB Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les caset VHC chez les cas


4.5%

39.5%

16.5%

6.5%

33%

AgHBs (+) AgHBs(-)/Anti/Hbc(-)/Anti-HBs (+)AgHbs(-)/Anti-HBc (+)/Anti-Hbs(+) AgHBs(-)/Anti-HBc(-)/Anti-HBs(-)AgHBs(-)/Anti-HBc(+)/Anti-HBs(-)

• PCR nichées dans 2 régions du génome PCR nichées dans 2 régions du génome viral (gène S et/ou gène C) viral (gène S et/ou gène C)

• Sur 49 prélèvements testés, 6 positifs par Sur 49 prélèvements testés, 6 positifs par PCR dans gène X (12%)PCR dans gène X (12%) A confirmer par PCR en temps réelA confirmer par PCR en temps réel Surveillance de ces patients Surveillance de ces patients



Diagnostic de l’hépatite Diagnostic de l’hépatite virale Cvirale C

Le virus de l’hépatite C (VHC)Enveloppe

Glycoprotéines

Capside

Protéine C

Génome

ARN (+)

Marqueurs utilisés pour le diagnostic

- Anti-VHC

- ARN viral

- Antigène de capside

Profil sérologique d’une hépatite C aiguë résolutive

Symptômes +/-

Temps post-exposition

Tit

reanti-HCV

ALAT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnnéesMois

HCV RNA

HCV Core Ag

Profil sérologique d’une hépatite C progressant vers la chronicité

Symptômes +/-

Temps post-exposition

Tit

reanti-HCV

ALAT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnnéesMois

HCV RNA

HCV Core Ag

VHC et hémopathies malignesVHC et hémopathies malignes

Dépistage et suivi biologique de l’hépatite CDépistage et suivi biologique de l’hépatite C

Recherche des Anti-VHC

PCR VHC pour prise en charge

et traitement

Anti-VHC (+)

PCR VHC surtout si forte suspicion

Anti-VHC (-)

Conclusion Conclusion

• Importance du dépistage des infections par Importance du dépistage des infections par le VHB et le VHC avant tout traitementle VHB et le VHC avant tout traitement

• Dépistage surtout par une sérologie complèteDépistage surtout par une sérologie complète

• Recours aux techniques moléculaires les plus Recours aux techniques moléculaires les plus sensibles pour le diagnostic et le suivi des sensibles pour le diagnostic et le suivi des hépatites viraleshépatites virales

diagnostic biologique des hépatites virales b et c au cours des hémopathies malignes dr o. bahri...

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