DIABETE TYPE 2

Nouvelles thérapeutiques

Dr Sophie Reffet

Endocrinologie - Maladies Métaboliques - Nutrition

Hôpital Édouard Herriot - Centre Hospitalier Lyon Sud

Club des Jeunes Néphrologues - 11 Mars 2011

Le diabète de type 2

Prévalence en France en 2010 :

• 4% de la population soit > 2.5 millions de diabétiques

• > 13% chez les plus de 60 ans

• Incidence annuelle 6%

Coût du diabète :

• ~ 13 milliards €

• ~ 10% des dépenses de l’assurance maladie

• 10% des patients rendent compte de 80% des dépenses

Diabète de type 2 et complications

HbA1c + 1%

+ 18% évènements CV

+ 12-14% décès

+ 13% rétinopathie et IRC

Selvin E. Ann Intern Med 2004;141:421-31.

Gerstein HC. Diabetologia 2005;48:1749-55.

Stratton IM. BMJ 2000;321:405-12.

Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589; UKPDS Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559; ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572; Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-139

Intervention précoce vs intervention tardive dans le DT2

ÉtudeBras de la réduction intensive

de l’HbA1c

Nb patients

Durée de l’étude

Gravité et ancienneté

de la maladie

Avantage

macrovascu-

laire

ACCORD

Objectif : <6,0 %

Aboutissant : 6,4 %

↓1,4 % par rapport au point de

référence (BL) en 4 mois

N=10 251

3,4 ans

Maladie

cardiovasculaire ou 2

facteurs de risque

10 ans après le

diagnostic de T2DM

NonADVANCE

Objectif : <6,5 %

Aboutissant : 6,5 %

↓0.6 % par rapport à la BL en 12

mois

N=11 140

5,0 ans

Maladie vasculaire ou

1 facteur de risque

8 ans après le

diagnostic de T2DM

VADT

Objectif : ↓1,5 % par rapport à la

norme

Aboutissant : 6,9 %

↓2.5 % par rapport à la BL en 3

mois

N=1 791

5,6 ans

12 ans après le

diagnostic de T2DM

UKPDS 80

Objectif : FPG <6,0 mmol/L

Aboutissant de l’intervention :

7,0 %

Suivi : 7,7 %

N=4 209

17 ans

Diagnostic de T2DM

récentOui

Quelles valeurs cibles d’HbA1c en 2011 ?

Chez des patients avec un diabète récent sans complications :

6.5 à 7%

dès lors qu’on emploie des traitements sans risque hypoglycémique

Après une durée d’évolution ≥ 10ans et/ou si complications CV :

Individualisation du traitement avec une valeur cible autour de 7.5%

surtout si on emploie des traitements présentant un risque

hypoglycémique (sulfamides, insuline…)

Quels sont les moyens thérapeutiques

pour atteindre la valeur cible d’HbA1c?

1. Insuline

2. Metformine

3. Sulfamides

4. Pioglitazone

5. Glinides

6. Acarbose

7. Analogues du GLP1

8. Inhibiteurs DPP4

Mentionnés dans les

guidelines

Non mentionnés dans

les guidelines

Mentionnés avec

réserves dans

quelques guidelines

NOUVEAUX TRAITEMENTS

Limites des traitements “ancienne

génération”

43% des patients n’atteignent pas les cibles de glycémie

(HbA1c<7%)*

Échappement thérapeutique et progression de la maladie

Contrôle du poids difficile avec la plupart des

thérapeutiques

Risque hypoglycémique de l’intensification thérapeutique

* Ford et al (NHANES). Diabetes Care. 2008; 31: 102–4

Signaux Endocriniens

Signaux Neuronaux

Nutriments

L’axe entéro-insulaire :

nouvelle cible thérapeutique pour le DT2

ILOT de LANGERHANS

Hormones incrétines = GLP-1 / GIP

Nauck M. Diabetologia 1986 (29) : 46-52Burcelin R. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2008 (XII)Vilsboll T. Diabetologia 2004 (47): 357-366

L’effet incrétine

• Réponse au glucose administré par voie orale ou

intraveineuse

*p ≤ 0.05

n = 8 volontaires sains

• La concentration d’insuline est plus importante après une administration orale de glucose qu’après une administration IV.

➔ contribution spécifique des incrétines à la réponse insulinique.

Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)

Glu

cose

pla

sm

atiq

ue(m

mo

l/l) 15

10

Glu

cose

pla

sm

atiq

ue (

mg

/dl)

IR-insulin

e (

mU

/l)

Effetincrétine

Mode d’action du GLP-1 (glucagon-like peptide 1)

D’après Drucker Endocrinology 2006

Ralentissement de lavidange gastrique

Augmentation glucose-dépendante de la sécrétion d’insuline

Diminution de l’appétit

Diminution glucose-dépendante de la sécrétion de glucagon

" L'effet incrétine " est diminué dans le diabète de type 2

*p ≤ 0.05.Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.

Diabétiques de Type 2

5Gly

cém

ie (m

mo

l/L)

0

–10

10

15

20

60 120 180–5 180

Gly

cém

ie (m

mo

l/L)

0

10

15

20

5

–10 60 120–5

20

Insu

line

(m

U/L

)

Temps (min)

0

40

60

80

–10 60 120 180–5

** * * * * *

Effet incrétine Normal

Temps (min)

* **

0

40

60

80

Insu

line

(m

U/L

)

20

–10 60 120 180–5

Effetincrétine diminué

Sujets contrôle

Isoglycémie par glucose IV

Glucose per os

*

*

* ** * *

* * *

*** *

* *

** *

L’activité du GLP-1 est glucose-dépendante

chez le diabétique de type 2

PlaceboGLP-1

Temps (min)

*p<.05

Insuline

Glucagon

Glycémie

250

150

5

250

200

100

50

40

30

20

10

0

mU/L

20

15

10

0 60 120 180 240

15.0

12.5

10.0

7.5

5.0

200

150

100

50Infusion de GLP1

mmol/L mg/dL

pmol/L

pmol/L Les effets du GLP-1 diminuent quand la glycémie atteint

la normale

*p<0.05 GPL-1 vs placeboAdapted from Nauck NA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.

Quand la glycémie approchede la normale

l’insulinémie diminue

β-Cell mass β-Cell proliferation β-Cell apoptosis

Farilla et al. Endocrinology. 2002

0

4

8

12

16

Control GLP-1treated

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Control0

10

20

30

Control

P<0.001

P<0.05P<0.01

GLP-1 et Masse Cellulaire β chez les rats Zucker

GLP-1treated

GLP-1treated

β-C

ell

mas

s (m

g)

Pro

life

rati

ng

β-c

ells

(%

)

Ap

op

toti

c β

-ce

lls (

%)

Le GLP1 est inactivé in situ par l’enzyme DPP4

dès sa libération

Pour augmenter la concentration de GLP1 :

2 approches thérapeutiques

1. Remplacement de l’hormone :

analogues du GLP1 résistants à la DPP4

Pour augmenter la concentration de GLP1 :

2 approches thérapeutiques

2. Maintenir la concentration de l’hormone endogène :

inhibiteurs de la DPP4

Inhibiteurs de la DPP4

Actuellement disponibles :

SITAGLIPTINE

Januvia® Xelevia ® : 100 mg/jour PO

Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 (Janumet®) : 2 prises/jour PO

VILDAGLIPTINE

Galvus ® : 2 X 50 mg/jour PO

Vildagliptine + metformine (Eucreas® 50/850 ou 50/1000) : 2 X /j PO

Bientôt disponibles :

SAXAGLIPTINE

LINAGLIPTINE

Inhibiteurs de la DPP4 : efficacité clinique

Efficacité hypoglycémiante identique des différents

inhibiteurs de la DPP4

Réduction moyenne de l’HbA1c de 0.7%

Effet hypoglycémiant moindre que la metformine et les

sulfamides/glinides

Pas d’hypoglycémies

Effet neutre sur le poids

Inhibiteurs de la DPP4 et insuffisance rénale

Mentions légales (HAS) : utilisation non recommandée si

clairance de la créatinine < 50 ml/min

Bergman et al, 2007

Inhibiteurs de la DPP4 :

effets secondaires et sécurité d’emploi

Très bonne tolérance clinique

Très rares cas rapportés de réactions allergiques, rash

cutanés et angio-oedèmes sous sitagliptine (association aux IEC)

Augmentation des ALAT sous vildagliptine (surveillance

transaminases avant traitement puis / 3 mois pendant 1 an)

Liste Afssaps (suivi renforcé / enquêtes de PV en cours)

Sitagliptine : atteintes musculaires / ajout pancréatite aiguë RCP 10/2010

Vildagliptine : atteintes hépatiques / ulcérations cutanées

Exenatide (BYETTA®) : une molécule de courte durée d’action

agissant principalement sur la glycémie post prandiale

(Lantus)

Exenatide LAR (longue durée d’action) une fois / semaine est

plus efficace que Exenatide (courte durée) 2 fois / jour

Pas encore disponible en France

Exenatide (BYETTA®) :

incidence des effets secondaires

Nausées

Vomissements

Diarrhées

Nervosité

Vertiges

Maux de tête

Dyspepsie

Exenatide

44%

13%

13%

9%

9%

9%

6%

Placebo

18%

4%

6%

4%

6%

6%

3%

De rares cas de pancréatites aiguës ont été rapportées après commercialisation

Généralement

transitoires

Liste Afssaps (suivi renforcé de pharmocovigilance)

Exenatide et insuffisance rénale

Elimination principalement rénale

Clairance diminuée de 13% en en cas d’insuffisance rénale avec

clairance > 50 ml/min : pas d’ajustement nécessaire de dose

Clairance diminuée respectivement de 36% et 84 % en cas

d’insuffisance rénale modérée à sévère. Risque augmenté d’intolérance

notamment digestive ++

Des cas d’altération de la fonction rénale ont été rapportés notamment

chez les patients présentant des nausées + vomissements à l’initiation du

traitement.

En pratique

Clairance 30-50 ml/min : utilisation prudente BYETTA à la posologie

5 μg matin et soir

Clairance < 30 ml/min : ne pas prescrire BYETTA

Liraglutide (VICTOZA®) = une molécule de longue

durée d’action (> 24 heures)

Efficacité du Liraglutide

Le Liraglutide est plus puissant sur l’HbA1c

que l’exenatide courte durée d’action

Le Liraglutide a un effet comparable à

l’exenatide sur le poids

Le Liraglutide a un effet comparable à

l’exenatide sur le poids

Le Liraglutide est mieux toléré

que l’exenatide

Effets secondaires du Liraglutide

Nausées, vomissements, diarrhées = les plus fréquents

Cas décrits de pancréatite aiguë

Etudes de cancérogénicité chez le rat et la souris :

augmentation de la prolifération des cellules thyroïdiennes C

mais aucun cas de cancer médullaire observé jusqu’alors

chez l’homme

Liraglutide et insuffisance rénale

Très peu de données publiées

Mentions légales : utilisation non recommandée en cas de

clairance de la créatinine < 60 ml/min

Une petite étude (30 patients) suggérant une sécurité

d’emploi satisfaisante chez l’insuffisant rénal sans

augmentation des effets secondaires

DIABETE de type 2

Algorithmes de traitement

Quelle place pour les incrétines ?

Algorithmes de traitement : Quelle place pour les incrétines ?

D’après D.Nathan, Diabetes Care : 2009, 32 : 193-203

Diagnostic

Règles hygiéno-diététiques + Metformine Étape 1

Si Metformine contre-indiquée ou mal tolérée

Sulfamide ou pioglitazone

Les gliptines sont une bonne option

Sitagliptine : AMM / non remboursable en monothérapie

Étape 2 de l’intensification : quel traitement

associer à la metformine ?

Diagnostic

Règles hygiéno-diététiques + Metformine

La nouvelle option : inhibiteur DPP4

HbA1c ≥ 6.5 – 7%

+ inhibiteur DPP4 (gliptine) + pioglitazone + sulfamide

Facilité d’utilisation

Pas d’effets secondaires

Pas d’hypoglycémies

Options classiques

Étape 2

Étape 2 de l’intensification : quel traitement

associer à la metformine ?

Diagnostic

Règles hygiéno-diététiques + Metformine

La nouvelle option : inhibiteur DPP4

HbA1c ≥ 6.5 – 7%

+ inhibiteur DPP4 (gliptine) + pioglitazone + sulfamide

Étape 2

A considérer si risque

hypoglycémique

important

Étape 3 de l’intensification

Metformine +

Sulfamide

HbA1c > 7%

Les options incrétines

Metformine + SU

+ glitazone

Étape 3

Metformine + SU

+ gliptine

Metformine ± SU

+ analogue GLP1

Metformine ± SU

+ insuline

Trithérapie orale Injections

Agonistes du GLP1 à l’étape 3

Bithérapie orale

HbA1c ≥ 7%

Que dit le NICE ?

Étape 3

Ajouter insuline basale

• le plus efficace

• le « gold standard »

Ajouter analogue GLP1

• IMC > 35

• Autres complications

de l’obésité

« Nouveaux concepts » dans la prise en

charge du diabète de type 2

Concept de « l’intensification précoce »

Il ne suffit pas de « traiter à la cible », il faut « traiter tôt »

Mémoire glycémique des tissus

Ne pas sous-estimer le risque hypoglycémique des traitements

Inhibiteurs de DPP4 par voie orale et agonistes du GLP1

par voie injectable

= nouvelles classes thérapeutiques utiles pour concilier ces 2 impératifs