castera élastométrie:pbh du16

Laurent CASTERALaurent CASTERAService d’Hépatologie, Service d’Hépatologie,

Hôpital Beaujon, Université Paris VIIHôpital Beaujon, Université Paris VII

Alternatives à la PBH : Alternatives à la PBH : mesure de l’élasticité mesure de l’élasticité

hépatiquehépatique

DU Hépatites Virales Cytokines et AntivirauxDU Hépatites Virales Cytokines et Antiviraux

Pitie, Paris, 12 Janvier 2016Pitie, Paris, 12 Janvier 2016

Méthodes non invasives disponibles 2 approches différentes mais complémentaires

Biomarqueurs

Approche « biologique »

Castera & Pinzani. Lancet 2010; 375: 419-20

Approche « physique »

Elasticité hépatique

Mesure de l’élasticité hépatiqueMesure de l’élasticité hépatique

ARFI SSIFibroScan

Non-invasive

tests for evaluation

of liver disease

Severity and

prognosis

Tests non invasifs: Tests non invasifs: le temps des recommandations le temps des recommandations

Chairmen:

Laurent Castera & Henry Lik Yuen Chan (EASL)

Marco Arrese (ALEH).

Panel members:

Nezam Afdhal (US), Pierre Bedossa (Fr),

Mireen Friedrich-Rust (Ge), Kwang-Hyub Han (Ko),

Massimo Pinzani (UK).

EASL-ALEH Clinical practice Guidelines. J Hepatol 2015; 63: 237-64.

Recommandations: Recommandations: grading systemgrading system

PrincipePrincipe

Elastométrie (FibroScanElastométrie (FibroScan))

= 100x

Biopsie foie2.5 cm

Volume exploré

4 cm

1 cm

%-5

0

5

Dep

th (m

m)

Time (ms)0 20 40 60

10

20

30

40

50

60

E = 3.0 kPaF0

Sandrin et al. UMB 2003; 12: 1705-13

VS = 1.0 m/s

E = 27.0 kPaF4

VS = 3.0 m/s

PrincipePrincipe“Plus le foie est dur, plus lPlus le foie est dur, plus l’’onde se propage viteonde se propage vite””

Mesure de l’élasticité hépatique

75 kPa3

15 655.5

Normale

Roulot et al. J Hepatol 2008; 48: 606-13

FibroScan en pratiqueFibroScan en pratique

Indolore

Rapide (5 min)

Lit du malade/consultation

Résultats immédiats

Formation courte(100 exam.)

Précautions Précautions méthodologiquesméthodologiques

La biopsie hépatique:un « Gold standard » imparfait

PBH: un « gold » standard imparfait

Mehta et al. J Hepatol 2009; 50: 36-41.Bedossa & Carrat. J Hepatol 2009; 50: 1-3.

0.99

« Spectrum bias »

Ransohoff & Feistein. N Engl J Med 1978; 299: 926-230

Problems of Spectrum and Bias in Evaluating

the Efficacy of Diagnostic Tests

David F. Ransohoff, M.D., and Alvan R. Feinstein, M.D.

Poynard et al. Clin Chem 2007; 53: 1615-22.

AUROC standardisation according to fibrosis prevalence



DANA = (2+3+4)/3 – (0+1)/2 = 2,5

F0 20%; F1 20% ; F2 20%; F3 20%; F4 20%ANA

DANA = (F2+F3+F4)/3 – (F0+F1)/2

DANA = Difference between Advanced & Non Advanced fibrosis



DANA = (2+3+4)/3 – (0+1)/2 = 2,5

F0 20%; F1 20% ; F2 20%; F3 20%; F4 20%ANA

DANA = (F2+F3+F4)/3 – (F0+F1)/2



DANA = (2+3+4)/3 – (0+1)/2 = 2,5

F0 20%; F1 50% ; F2 50%; F3 20%; F4 20%ANA

DANA = (2+0+0)/1 – (0+1)/1 = 1



DANA = (2+3+4)/3 – (0+1)/2 = 2,5

F0 50%; F1 50% ; F2 50%; F3 20%; F4 50%ANA

DANA = (0+0+4)/1 – (0+0)/1 = 4


DANA = 1

DANA = 4

AUC = 0.67

AUC = 0.98


Comment utiliserComment utiliserl’élastométrie en pratique?l’élastométrie en pratique?

Mr A… 55 ans VHC+

• Prothèse valvulaire cardiaque en 1975 sous AVK depuis

• Consommation excessive d’alcool

• Poids 90 Kg; Taille 170 cm

• Pas de signes de maladie chronique du foie

• ASAT: 250; ALAT: 200; GGT: 450; Bilirubine totale: 25

• TP: 35%; Facteur V 95%

• Plaquettes: 140 /mm3

• Echographie: foie hyperéchogène

RecommandationsRecommandationsIndication dans l’hépatite CIndication dans l’hépatite C


Utilisation en première intention Utilisation en première intention des tests non invasifs chez les patients VHCdes tests non invasifs chez les patients VHC


Evaluation non invasiveEvaluation non invasive

FibroScan: 28.0 kPa (IQR: 18.5)

FibroTest: 0.85

Ces résultats vous surprennent-ils ?

Ces résultats vous satisfont-ils ?

How to interpret FibroScan resultsHow to interpret FibroScan resultsmanufacturer’s recommendationsmanufacturer’s recommendations

Success rate > 60%

10 validated measuresIQR < 30% median

Castera, Forns & Alberti. J Hepatol 2008; 48: 835-47

Applicability of transient elastographyApplicability of transient elastography

Unreliable 15.8%

IQR/LSM > 30%9.2%

SR < 60%8.1%

VS < 103.1%

Failure 3.1%

Valid shot = 0

Castéra et al. Hepatology 2010; 51: 828-35Castéra et al. Hepatology 2010; 51: 828-35

FibroScan not applicable

in 20% of cases

N=13669 examinationsN=13669 examinations

ObesityObesity Operator Operator experienceexperience

Unreliable

IQR/LSM > 30%

SR < 60%

VS < 10

Failure

Valid shot = 0

XL Probe:XL Probe: Does it really overcome the limitations of M probe ?Does it really overcome the limitations of M probe ?

XL vs. M probe:

1% vs. 16%

N= 276 patients with BMI > 28 kg/m2

Myers et al. Hepatology 2012; Myers et al. Hepatology 2012; 55:199-208.

XL vs. M probe: 27% vs. 50%

XL Probe:XL Probe: the cut-off issue the cut-off issue

N= 65 NAFLD patients Myers et al. Hepatology 2012; Myers et al. Hepatology 2012; 55:199-208.

7.8 vs. 6.4 kPa M vs. XL

Boursier et al. Hepatology 2013; 57: 1182-91Boursier et al. Hepatology 2013; 57: 1182-91

N=1165 patients with CLD; 70% HCV N=1165 patients with CLD; 70% HCV

P=NS

How does applicability translates How does applicability translates into accuracy?into accuracy?

Boursier et al. Hepatology 2013; 57: 1182-91Boursier et al. Hepatology 2013; 57: 1182-91

N=1165 patients with CLD; 70% HCV N=1165 patients with CLD; 70% HCV

How does applicability translates How does applicability translates into accuracy?into accuracy?

Influence of food intakeInfluence of food intake

Arena et al. Hepatology 2013; 58: 65-72 Arena et al. Hepatology 2013; 58: 65-72

Mederacke et al. Liver Int 2009; 29: 1500-6 Mederacke et al. Liver Int 2009; 29: 1500-6

TE should be performed in fasting patients

Confounders of liver stiffnessConfounders of liver stiffnesssummary for clinical practicesummary for clinical practice

Tapper, Castera, Afdhal. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;

RecommandationsRecommandationsInterprétation de l’élastométrieInterprétation de l’élastométrie



• FibroTest: 0.85

Ces résultats vous satisfont-ils?

Evaluation non invasive (2) Evaluation non invasive (2)


Alpha 2 macroglobuline: 2.5 g/L (1.4 <N< 3.3) Haptoglobine: <0.10 g/L (0.75

<N<2.2) Apolipoproteine A1: 1.40 g/L (1.15 <N<1.7)

Bilirubine totale: 25 µmol/L (N<17) GGT: 150 IU/L (N<50)

• FibroTest: 0.85

Evaluation non invasive (2)

• Hémolyse

• Gilbert

• Sepsis

• Inflammation

FibroTest: limitesFibroTest: limites

Faux positifs Faux négatifs

Poynard et al. Clin Chem 2004 ; 8: 1344-55N=8524 examens

RecommandationsRecommandationsInterprétation des tests non invasifsInterprétation des tests non invasifs


Mr A… 55 ans VHC+

• FibroTest ininterprétable

• Ne veut pas de biopsie hépatique…

• FibroScan interprétable, en faveur d’une cirrhose

Elastométrie : méta-analysesElastométrie : méta-analyses

Chon et al. PLoS ONE 2012Talwalkar et al. CGH 2007Friedrich-Rust et al. Gastroenterology 2008

Tsochatzis et al. J Hepatol 2011Stebbing et al. APT 2010

14.6

Elastométrie pour le diagnostic Elastométrie pour le diagnostic de cirrhosede cirrhose

3 75

Bien classés 92 %

Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006; 44: 1511-7

F = 474%

4.5%misclassified

17%

3.5 %misclassified

F < 4 96%

83%

(n=1007 patients with various CLD, 165 with cirrhosis)

N=1307 patients with viral hepatitis; pre-test probability: 14%

Post

test

pro

babi

litie

s of

cirr

hosi

s

Degos et al. J Hepatol 2010; 53: 1013-21

64-80%

10%

0-3%

27%

< 7kPa >17kPa12 kPa

Le diagnostic de cirrhose doit être contextualisé

(probabilités pré-test et post-test)

RecommandationsRecommandationsDiagnostic de cirrhoseDiagnostic de cirrhose


Nouvelles techniques ?Nouvelles techniques ?

ARFI SWE

Friedrich-Rust et al. Radiology 2009 ; 252: 595-604

Challengers for measuring liver stiffnessChallengers for measuring liver stiffnessARFI (VirtualTouch®)ARFI (VirtualTouch®)))

Nightingale et al. UMB 2002 ; 28: 227-35

Friedrich-Rust et al. J Viral Hepat 2012 ; 19: 212-9

Diagnostic performancesDiagnostic performancesMeta-analysisMeta-analysis

N=518 patients

ARFI: Comparison with TEARFI: Comparison with TEMeta-analysis: significant fibrosisMeta-analysis: significant fibrosis

Bota et al. Liver Int 2013; in pressN= 1063 patients with CLD; 13 studies

ARFI TESe = 74% Se = 78% Sp = 83% Sp = 84%

ARFI: Comparison with TEARFI: Comparison with TEMeta-analysis: cirrhosisMeta-analysis: cirrhosis

Bota et al. Liver Int 2013; in press

N= 1063 patients with CLD; 13 studies

ARFI TESe = 87% Se = 89% Sp = 87% Sp = 87%

Failure: 2.1% vs. 6.6 % (p<0.001)

Challenger for measuring liver stiffnessChallenger for measuring liver stiffness Supersonic shear Imaging (AixplorerSupersonic shear Imaging (Aixplorer®®))

Muller et al. UMB 2009; 35: 219-29

Bavu et al. UMB 2011;37: 1361-73

Supersonic shear Imaging (AixplorerSupersonic shear Imaging (Aixplorer®®))Comparison with TE in Hepatitis B & CComparison with TE in Hepatitis B & C

Ferrraioli et al. Hepatology 2012; 56: 2125-33N= 121 HCV patients

Significant fibrosis

P=0.002

Leung et al. Radiology 2013; 269: 910-8

N= 226 HBV patients

Supersonic shear Imaging (AixplorerSupersonic shear Imaging (Aixplorer®®))ApplicabilityApplicability

Poynard et al. J Hepatol 2013; 58: 928-35

Comparaison SWE, TE et ARFI

Cassinoto et al. J Hepatol 2014; 61: 550-7N= 349 patients with CLD

Failure rateP=NS

AUROC pour cirrhose

Challengers for measuring liver stiffnessChallengers for measuring liver stiffnessAdvantages & disavantagesAdvantages & disavantages

• Can be implemented on a regular US machine• High applicability• Performance close to TE

• AdvantagesARFI

• Disadvantages• Further validation needed• Narrow range of values• Quality criteria not defined

• Can be implemented on a regular US machine

• High range of value (2-150 kPa)• Performance higher than TE ?

• AdvantagesSWE

• Disadvantages• Further validation needed• Quality criteria?• Limited data on

reproducibilityBerzigotti & Castera. J Hepatol 2013; 59: 180-2

Challengers for measuring liver stiffnessChallengers for measuring liver stiffnessMagnetic resonance elastographyMagnetic resonance elastography

Muthupillai et al. Science 1995; 269: 1854-7Huwart et al. Gastroenterology 2008; 135: 32-40

Huwart et al. Gastroenterology 2008; 135: 32-40.

MR elastography vs. TE

AUROC

0.84 vs 0.99

N= 96 patients with CLD F2 54%; F4 19%

Bohte al. Eur Radiol 2014; 24: 638-48.

N= 85 patients with HBV & HCV F2 30%

AUROC

0.91 vs 0.91

RecommandationsRecommandationsNouvelles techniquesNouvelles techniques


RecommandationsRecommandationsSuivi de la cirrhoseSuivi de la cirrhose


Tests non invasifs Tests non invasifs pour le suivi de la cirrhosepour le suivi de la cirrhose

++

1. Fibroscopie pour dépistage VO

2. Echographie 6 mois pour dépistage CHC

3. Traitement antiviral

4. Rien ou autre

Que faites vous ?Que faites vous ?

Prédiction HTP & VOPrédiction HTP & VOElastométrie : méta-analyseElastométrie : méta-analyse

Shi et al. Liver Int 2013; 56: 62-71

18 studies; N= 3644 patients

HTP VO LVO

AUC: 0.93 AUC: 0.84 AUC: 0.78

RecommandationsRecommandationsDépistage HTP Dépistage HTP


Recommandations Baveno VIRecommandations Baveno VIdépistage HTP dépistage HTP

De Franchis R & Baveno VI faculty. J Hepatol 2015; 63: 237-64.

Elasticité hépatique et CHCPerformance diagnostique


RecommandationsRecommandationsDépistage CHCDépistage CHC


Cas clinique (suite)

• Fibroscopie : normale

• Echo: dysmorphie hépatique ; pas de nodule

• Alfa-foetoproteine: normale

RecommandationsRecommandationsIndications du traitement (VHC)Indications du traitement (VHC)


cas: traitement antiviral

SVR!

1. FibroScan

2. Serum markers

3. Both

4. None or other

How do you monitor liver fibrosisHow do you monitor liver fibrosisduring antiviral treatment ?during antiviral treatment ?

Hezode et al. Aliment Ther Pharmacol 2011; 34: 656-63.

N=91 HCV patients with a prospective follow-up in 5 French centers

Non réponse Eradication virale

Liver stiffness kinetics during antiviral treatment

BL W4 W12 EOT W24W12

PEG-IFN + RBV 24 or 48 W

Non response

Hezode et al. Aliment Ther Pharmacol 2011; 34: 656-63.

N=91 HCV patients with a prospective follow-up in 5 French centers

SVR

Liver stiffness kinetics during antiviral treatment

Limited value of liver stiffness monitoring during antiviral treatment

1. FibroScan

2. Serum markers

3. Both

4. Liver biopsy

5. None or other

How do you monitor liver fibrosis How do you monitor liver fibrosis after SVR?after SVR?

D’Ambrosio et al. Hepatology 2012; 56: 532-43

Before therapy After SVR

Regression of cirrhosis after SVR

Maylin et al. Gastroenterology 2008; 135: 821-9

N=126 HCV patients with SVR and paired liver biopsies pre-post ttt

Regression of cirrhosis after SVR Regression of cirrhosis after SVR

N=38 IFN-treated HCV patients with SVR with paired biopsiesD’Ambrosio et al. Hepatology 2012; 56: 532-43

Regression of cirrhosis after SVR Regression of cirrhosis after SVR

Kim et al. J Hepatol 2012; 57: 556-63

The Laennec scoring system Thickness of Septa / Size of Nodule

4a

All cirrhosis are not alike!All cirrhosis are not alike!

4b 4c

Courtesy of Pr P Bedossa


N=175 patients with CLD median follow-up: 52.4 mo

Clinical relevanceAll cirrhosis are not alike!


The Laennec scoring system Thickness of Septa / Size of Nodule

4a

All cirrhosis are not alike!All cirrhosis are not alike!

4b 4c

Courtesy of Pr P Bedossa

Ogawa et al. Antiviral Res 2009; 83: 127-34.

Significant decrease of liver stiffness values after SVR

N=145 HCV patients (126 ttt) with 4 LSM: BL, EOT, W48, and W96

Vergniol et al. J Viral Hepat 2009; 16: 132-40.

N=416 HCV patients (112 ttt) with 3 FibroScan + Fibrotest: BL, EOT, W24.

LSM and FT values decrease (%) according to treatment response

Stasi et al. DLD 2013; 45: 840-3.

Decrease of liver stiffness after SVR in hepatitis C

N=74 HCV patients with a 3 years follow-up

N=33 Cirrhotic HCV patients with SVR with paired biopsiesD’Ambrosio et al. J Hepatol 2013; 59: 251-6

Diagnostic accuracy of LSM for fibrosis regression after SVR in HCV-cirrhosis

Sensitivity 61%

Specificity 95%

What do we measure ?What do we measure ?Confounders of liver stiffnessConfounders of liver stiffness

Tapper, Castera & Afdhal. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13:60-7

Variability of repeated liver stiffness measurements

Nascimbeni et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13: 763-771.e6

531 paired liver stiffness measurements < 1 year from 452 patients

RecommandationsRecommandationsSuivi de la cirrhose après guérisonSuivi de la cirrhose après guérison


“ Quand le foie est dur

le pronostic est mauvais ”

Un peu d’histoire

Socrate (Vème siècle av J.C)

Garcia-Tsao et al. Hepatology 2010; 51: 1445-9

75 kPa35.5 15 65

OV grade II / IIIOV grade II / III

2727

AscitesAscites

4949

HCCHCC

5454

BleedingBleeding

6363 kPakPa1212 7575

Foucher et al. Gut 2006; 55: 403-8.

Complications de la cirrhose

711 patients with liver diseasesF3F4 144

Liver stiffnessLiver stiffnessRelationship with liver-related eventsRelationship with liver-related events

Kim et al. PloSOne 2012; Kim et al. PloSOne 2012; 7: e36676 N=128 HBV patientsF3-F4N=128 HBV patientsF3-F4

Elasticité hépatique Elasticité hépatique survie sans complicationssurvie sans complications

Robic et al. J Hepatol 2011; Robic et al. J Hepatol 2011; 55: 1017-24 N=100 patients CLDN=100 patients CLD

Elasticité hépatique & survieElasticité hépatique & survie

Vergniol et al. Gastroenterology 2011; N=1457 patients VHCN=1457 patients VHC


Corpechot et al. Gastroenterology 2014; N=168 patients CSPN=168 patients CSP


Vergniol et al. Hepatology 2014; N=1025 HCV patientsN=1025 HCV patients


RecommandationsRecommandationsHépatite BHépatite B

RecommandationsRecommandationsNAFLD NAFLD


RecommandationsRecommandationsAlcool autres maladiesAlcool autres maladies


Take Home messages (1)Take Home messages (1)

Les méthodes non invasives sont désormais prêtes pour le « prime time » pour prioriser les patients atteints d’hépatite C naïfs pour les nouveaux traitements antiviraux.

Elles doivent être interprétées par des spécialistes en fonction du contexte clinique et des critères de qualité.

L’élastométrie est la technique la plus utilisée car la mieux validée et la plus performante pour le diagnostic de cirrhose (meilleure pour l’éliminer que pour le confirmer)

Take Home messages (2)Take Home messages (2)

La principale limite de l’élastométrie est sa moins bonne applicabilité chez les patients obèses.

Les nouvelles techniques comme l’ARFI et la SWE, permettant de passer outre cette limite, sont prometteuses avec des performances équivalentes.

Chez les patients ayant une cirrhose virale C guérie, le suivi par élastométrie n’est pas recommandé dans l’état actuel des connaissances.

castera élastométrie:pbh du16

Health & Medicine