roulot vhd du16

Hépa%te Delta en 2016 Virus, marqueurs

Epidémiologie, histoire naturelle, traitement

Dominique ROULOT Unité d’Hépatologie, Hôpital Avicenne

[email protected]

15/01/16

3. Traitement actuel et perspec1ves

1.   Le virus Delta: ses par1cularités ses marqueurs

2.  Epidémiologie, histoire naturelle

Par%cularités du Virus de l’Hépa%te Delta

•  VHD appar%ent à la famille des virus satellites

•  Virus à ARN de 1700 nt , le plus pe%t génome infectant l’homme

-‐ simple brin néga%f, circulaire

-‐ structure pseudobicaténaire (viroïdes des plantes)

•  Réplica%on par un mécanisme en double cercle roulant

-‐ u%lisant les ARN polymérases de l’hôte

•  1 seul ARN messager

•  2 protéines : sHDAg (p24) et LHDAg (p27)

Les Par%cules Virales B

Virus de l’hépa=te B 42 nm

Par=cules vides 19 -‐ 22 nm

DNA

HBcAg

Polymerase

sHDAg LHDAg

HBsAg

L

M S

HBsAg

L M S

HBsAg

Delta RNA

Rz

L

M S

HBsAg

M S HBsAg

35 –37 nm

Virus de l’hépa=te Delta Virus de l’hépa=te B 42 nm

Par=cules vides 19 -‐ 22 nm

DNA

HBcAg

Polymerase

sHDAg LHDAg

HBsAg

L

M S

HBsAg

L M S

HBsAg

Delta RNA

Rz

L

M S

HBsAg

M S HBsAg

p24 p27

VHD satellite du VHB

L’infec%on par le VHD n’est possible que chez les pa%ents infectés par le VHB

MVB

HBV mRNAs

HBV cccDNA

reverse transcrip1on

Golgi

HDV RNA

ER

HBV NC

human hepatocyte

nucleus

DNA

HBV virion

HDV virion

RNA

IC

SVPs

HDV RNP

HDV RNP

AAAA

AAAAA AAAAA

AAAAA

AAAAA

AAAAA

AAAAA

AAAAA

HDV virions 1010-‐1011/ml HBV virions 108-‐109/ml HBV SVPs 1012-‐1013/ml

Pol-‐II

Le cycle de réplica%on du VHD

D’après C. Sureau

Le virus Delta

Pas d’enzyme virale ⇾ pas d’agent an%-‐viral direct

ARN VHD le plus pe%t génome infectant l’homme Pas d’enzyme mais ribozymes

AgHBs Auto-‐assemblage des

par%cules

AgHD : S-‐HDAg : ↑réplica%on du génome L-‐HDAg : ↑ assemblage des virions

1

4

2

3

8

7

5 6

dFr45

dFr2158

dFr2600 dFr2005

dFr910 dFr47

dFr2703

dFr73

dFr48 dFr2627

dFr2139

dFr644 dFr2736

dFr2072

Peru-‐1 VNZD8349 VNZD8375 VNZD8624

L215

Tokyo

Miyako Tw2b Miyako36

AF209859

Ya26

Ya62 Ya6

Japan-‐S TW2476

Taiwan-‐3 Miyako37

Cagliari Iran Italy

US2

China TW2667

Taiwan-‐1 Nagasaki2

Ethiopia

Lebanon US1

Somalia Nauru

Variabilité du VHD: 8 Génotypes

Frédéric Legal Emerg Infect Dis. 2006 Sep;12(9):1447-‐50

Paul Dény Curr Top Microbiol Immunol. 2006;307:151-‐71. Review.

Nadjia Radjef

Journal of Virology 2004

Divergence Inter-‐génotypique > 15% (séquence R0) > 20% (séquence complète)

« Génotypes Africains »

Génotypes VHD: répar%%on géographique

3 4

2

5

7 6 8

Radjef, J Virol 2004 ; Le Gal, Emerg Infect Dis 2006

1 1Afr

1Eu/As

00%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

HDV-1 HDV-5 HDV-6 HDV-7 HDV-8 HDV-2 HDV-3

Répar%%on des génotypes du VHD en France (de 2001 à 2009)

HDV-‐1

HDV-‐5 HDV-‐7

N= 127 101 43 65 171 128 136 154 100

HDV-‐8

Diagnos%que virologique de l’infec%on Delta

•  Ac an% VHD totaux (IgG) : élément clé +++ -‐ techniques ELISA ( pas de plasma pour Diasorin)

•  Ac an% VHD IgM

-‐ Persistance = infec%on chronique +++ (NB: absent chez certains pa%ents africains)

•  Ag delta : fugace++

à Entre 1996 et 2004 : 7 posi%fs sur 2524, soit 0,28% (CNR Delta) •  ARN delta +++

-‐ RT-‐PCR qualita%ve -‐ Quan%fica%on par RT-‐PCR en temps réel +++*

* Legal F. et al., J. Clin. Microbiol. 2005

Intérêt des IgM an% VHD en pra%que

Anti VHD totaux (+) 98 (33,1%)

IgM Anti VHD (+) 56 (57,1%)

IgM Anti VHD (-) 42 (42,9%)

ARN VHD (+) 15 (35,7%)

ARN VHD (-) 27 (64,3%)

ARN VHD (+) 46 (82,1%)

ARN VHD (-) 10 (17,9%)

296 pa%ents mauritaniens Ag HBS +

Lunel F, Mansour W et al., J Infect. 2013

Algorithme diagnos%que

Ac an% VHD Totaux (IgG) : Pos

Ac an% VHD IgM (ELISA) ?

Algorithme diagnos%que

ARN VHD+++ RT-‐PCR Quan%ta%ve+++ (Qualita%ve)

IgM (-‐) et ARN(-‐)

Traitement en cours

ou Infec=on guérie

IgM (-‐/+) et ARN(+)

Infec=on Aiguë

ou Chronique

Ac an% VHD Totaux (IgG) : Pos

Ac an% VHD IgM (ELISA) ?

Quan%fica%on de l’ARN du VHD (RT-‐PCR): Indica%ons

•  Iden%fier les pa%ents ayant une infec%on ac%ve : à Réplica%on virale associée à une évolu%on péjora%ve

•  Décider l’instaura%on d’un traitement •  Évaluer l’efficacité du traitement an%viral

à La réponse virologique sous traitement •  Décider l’arrêt des traitements •  Évalua%on de nouvelles drogues an% VHD

Quan%fica%on de l’ARN du VHD : pas de standard

•  Nombreuses techniques RT-‐PCR «maison» (n=11) nombreux tests commerciaux (n=11) •  “Quan1fica1on of hepa11s delta virus RNA by a consensus real-‐1me PCR

indicates different paberns of virological response to interferon therapy in chronically infected pa1ents”. Le Gal F, et al. J Clin Mic. 2005

-‐ technique RT-‐PCR « maison » de référence -‐ bonne quan%fica%on de tous les génotypes -‐ Labo de virologie d’Avicenne: labo de référence pour le VHD

•  Contrôle qualité interna%onale (28 labos, 20 échan%llons):

-‐ La plupart des techniques «maison» et des tests commerciaux sous-‐es%ment ou ne peuvent quan%fier l’ARN VHD

à nécessité standardisa%on de la quan%fica%on de l’ARN VHD+++


1.  Le virus Delta: ses par1cularités ses marqueurs

2.   Epidémiologie, histoire naturelle

Hépa%te Delta: problème de santé publique mondial?

•  2 milliards de sujets infectés par le VHB

•  240 millions de porteurs chroniques du VHB

•  1 million de décès par an

•  5-‐10% des pa%ents VHB coinfectés par le VHD

soit 15 à 20 millions porteurs chroniques du VHD

•  nombre de décès par an?

Prévalence de l’AgHBs

Forte ≥ 8% Moyenne = 2-7% Faible < 2%

Prévalence du VHD

Forte Intermédiaire Faible Très faible Pas de données

Evolu%on de l’épidémiologie du VHD en Europe

•  1970-‐80: prévalence élevée •  1990: diminu%on car vaccina%on VHB •  2000: a vanishing disease? •  2007: résurgence du VHD

-‐ Allemagne 8-‐10% -‐ Londres 8.5% -‐ Italie: 8.6% {24% (1983)-‐14% (1992)-‐8.3% (1997)}

•  2015: prévalence 4 à 10% des sujets VHB+ sont VHD+

-‐ Immigra%on depuis zones de forte endémie+++ -‐ toxicomanie IV

Wedemeyer H, Hepatology 2010; Cross J Med Virol 2008

Hépa%te Delta en France Données épidémiologiques

•  Prévalence VHD chez les pa%ents AgHBs+ : -‐ Etude EPIB 2008: 2.9% (HIV-‐), 12.6% (HIV+) -‐ Cohorte HIV/HBV (n=308): 7.8% -‐ Observatoire VHB InVS (2008-‐9): 3% -‐ Avicenne (2004-‐12): 3.6%

•  Prévalence VHD en France: 3 à 4% pa%ents AgHBs+ •  Base de données LA-‐CNR (AVC):

-‐ 100 à 150 nouveaux pa%ents VHD réplicants /an

Piroth J, Hepatol 2010; Boyd, J Viral Hepat 2010

785 Pa=ents (70%)

n= 35 centres par%cipants

n=18 centres APHP

Etude Deltavir 1112 pa%ents VHD+

Mode transmission du VHD N (%)

Naissance pays endémie 780 (74%)

Toxicomanie IV 165 (16%)

Iatrogénique/Parentérale 58 (6%)

Sexuelle 47 (4%)

52.6%

19.4%

13.8%

7.1% 7.0% 0.3%

Sub-‐saharan Africa

South/East Europe

France

North Africa/ Middle East

Asia

South America

Etude Deltavir: épidémiologie

§  86% des pa%ents sont migrants en majorité d’Afrique sub-‐saharienne

Ver=cale Horizontale Mère -‐ Enfant Enfant -‐Enfant

Famille Personnes à Personnes

Parentérale Sexuelle +++ Transfusion Ac%vité Professionnelle Toxicomanie I.V ou I.N Tatouage , Piercing Nosocomiale

Accidents d’exposi%on au Sang

Homo ou Hétéro

Modes de Transmission du VHD

(moins que pour VHB)

Virus Hépa=te D

Co-‐infec=on + Virus Hépa1te B

Surinfec=on Porteur chronique

AgHBs

Hépa%te fulminante

Hépa%te aiguë B-‐Delta puis guérison

Hépa%te B-‐Delta chronique

2 à 10%

VHD: histoire naturelle

Cirrhose 50-‐70%

Carcinome Hépatocellulaire

45% à 15ans 15 à 20% Hépa%te fulminante

Hépa%te aiguë Delta puis guérison

Hépa%te B-‐Delta chronique

Cirrhose

Le VHD inhibe réplica=on du VHB

Hépa%te Delta: la plus sévère des hépa%tes virales chroniques

Fabovich G, Gut 2000

13% 4% 2%

•  200 cirrhoses B, suivi médian 6.6 ans •  Incidence plus élevée du CHC à 5 ans si coinfec%on B+D •  VHD: risque CHC x 3; mortalité x 2

Status clinique Ini%al Fin de suivi

Cirrhose 28.3% 48.8%

Décompens. hépa%que 14.8% 24.2% CHC 2.7% 9.2%

Décès ou TH* -‐ 19.1%

Deltavir: sévérité de l’hépatopathie

En fin de suivi: -‐ 584 pts traités par IFN ou PegIFN -‐ 33% d’entre eux ARN VHD néga%fs

Suivi médian : 4.4 ans [0,8-‐8,9]

* TH: transplanta%on hépa%que

Génotypes et risque de cirrhose

37.5±6.9% 37. 7±3.4%

53.9±5.9%

70.8±3.2%

Africains Deux fois plus de cirrhose si

HVD-‐1Eur/As vs HVD-‐1Afr

32.0±3.0%

16.0±2.9%

ARN VHD + (fin suivi) associé à décompensa%on hépa%que


1.  Le virus Delta: ses par1cularités ses marqueurs

2.  Epidémiologie, histoire naturelle

Traitement de l’hépa%te Delta par Peg-‐IFNα

17 20

9

43

25

17

24

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

IFNa 12 mo

IFNa 24 mo

IFNa 24 mo

PEG-‐IFNa2b 12 mo

PEG-‐IFNa2b 18 mo

PEG-‐IFNa2b 12 mo

PEG-‐IFNa2b 12 mo

12 Canbakan 2006

10 Gunsar 2005

23 Yurdaydin

2007

14 Castelnau 2006

16 Niro 2006

12 Erhardt 2006

29 Wedemeyer

2011

n=

Répo

nse virologiqu

e prolon

gée %

12 Canbakan 2006

10 Gunsar 2005

23 Yurdaydin 2007

14 Castelnau 2006

14 Castelnau 2006

16 Niro 2006

12 Erhardt 2006

29 Wedemeyer

2011

IFNα 12 mo

IFNα 24 mo

IFNα 24 mo

PEG-‐ IFNα2b 12 mo



PEG-‐ IFNα2a 12 mo

n =

IFNα PEG-‐IFNα 25-‐30%

•  Bi-‐thérapie Peg-‐IFN + analogue ? •  Prolonger la durée du traitement ?

•  Définir des règles d’arrêt ?

•  Monitorer l’AgHBs ?

Comment op%miser le traitement par Peg-‐IFN?

HIDIT 1: Peg-‐IFNα2a et Adéfovir

PEG-‐IFNα2a 180µg/sem Adefovir 10mg/j

Adefovir 10mg/j

PEG-‐IFNα2a 180µg/sem Placebo

n=31

n=29

n=30

N=90

S0 S24 S48

Etude HIDIT-‐1 randomisée contrôlée, mul%centrique interna%onale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) Wedemeyer H, NEJM 2011

Traitement Hépa%te Delta par PegIFNα2a: ∼25% clairance ARN VHD

Wedemeyer H, NEJM 2011; Heidrich B, Hepatology 2014

§  Perte tardive ARN VHD 24sem après arrêt Peg-‐IFN (prolonger �t?)

PegIFNα2a-‐Adéfovir: diminu%on plus importante AgHbs

Wedemeyer H, NEJM 2011

§  PegIFNα2a-‐Adéfovir: diminu%on plus importante %tre AgHbs

Rechute virologique tardive plus de 24sem après arrêt du traitement

•  Suivi au long cours de 58 / 77 pa%ents inclus dans l’étude HIDIT-‐1 •  16 pa%ents ARN VHD -‐ 24sem post-‐�t ; suivi médian 4.5 ans •  9/16 testés 1 fois ARN VHD +

Heidrich B, Hepatology 2014

56 % rechutes tardives (9/16)

3/8 6/8

38%

75%

0

20

40

60

80

PEG + ADV PEG

NS

ADV

Pas de RVS

HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir (96 sem) •  Etude randomisée contrôlée, mul%centrique interna%onale

(Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce)

•  120 pa%ents B/D, 50 % naïfs de traitement, 17 % AgHBe+, 45 % F4

Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 ,

Schéma de l’étude

PEG-‐IFNα-‐2a 180 μg/sem. + tenofovir (TDF) 245 mg/j

PEG-‐IFNα-‐2a 180 μg/sem + placebo

Suivi 5 ans

Suivi 5 ans

96 semaines

S96 S120

(n = 59)

(n = 61)

R

HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir

è  Efficacité comparable des deux traitements Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31

ARN VHD indétectable Diminu=on =tre AgHBs > 0,5 log10 UI/ml

Réponse jusqu’à S96

(%)

S96 0

20

40

60

80

47

33

p = 0,10

Ini%al S12 S24 S48

PEG-‐IFN + TDF PEG-‐IFN + placebo

Perte AgHBs : 3/59 (5,1%)

Perte AgHBs : 5/61 (8,2%)

(%)

S96 0

20

40

60

80

Ini%al S12 S24 S48

32 28


è  Plus d’un %ers des pa%ents ont une rechute 6 mois après l’arrêt è Meilleure réponse chez cirrho%ques

Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31

RVS24 (S120)

29

(%)

0

20

40

60

80

p = 0,34

S96 S120

21

33

47

PEG-‐IFN + TDF

PEG-‐IFN + placebo

Rechute 9/25 (36%)

7/18 (39%)


Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31

Facteurs initiaux prédictifs de la réponse à S96 (négativation ARN VHD)

Variable RR (IC 95 %) p

Sexe (F vs H) 2,38 (1,05-‐5,39) 0,037

ARN VHD ini%al faible 0,49 (0,33-‐0,72) < 0,001

Titre AgHBs ini%al 0,42 (0,19-‐0,9) 0,027

Diminu%on %tre AgHBs > 0,5 log10 UI/l jusqu’à S96 17,1 (5,9-‐49,4) < 0,001

-‐ Pas d’influence du stade de fibrose

Conduite du traitement en pra%que

S0 S12 S24 S36 S48

•  Peg IFN (180 µg/sem) au moins 48 semaines + analogue si ADN du VHB (+) (> 2 000 UI/ml ?)

ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs





•  Pas de règle d’arrêt (≠ VHC): -‐  si ↓ ARN S12: pas prédic%f de réponse -‐ si ↓ ARN mais + S24: con%nuer IFN

Le monitoring de l’Ag HBs détermine la durée du traitement

Ouzan D, J Hep 2013

Arrêt PEG-‐IFN quand néga%va%on %tre d’AgHBs

Traitement de l’hépa%te Delta en 2016

•  Un seul traitement Peg-‐IFN décevant:

-‐ < 30% ARN VHD indétectable et < 10% perte AgHBs -‐ durée au moins 12ms, fonc%on ARN VHD et qAgHBS -‐ pas de règle d’arrêt -‐ pas de défini%on de RVP -‐ facteurs prédic%fs de réponse: ARN VHD et qAgHBS

•  Analogues nucléos(t)idiques

-‐ inefficaces sur réplica%on VHD -‐ associés à Peg-‐IFN si réplica%on VHB

NTCP

GPC5

Thérapeu%ques poten%elles an%-‐VHD

Farnésylation de p27

Inhibiteurs d’entrée (Myrcludex B)

Polymères d’acides nucléiques (NAPs)

Inhibiteurs farnésylation (Lonafarnib)

Récepteur d’entrée du VHB et VHD = récepteur NTCP

§  Sodium taurocholate cotranspor%ng polypep%de (NTCP): -‐ capta%on acides biliaires -‐ récepteur VHB et VHD

Yan H et al, eLIFE nov 2012 Yan H et al, J Virol sept 2014 Urban S et al, Gastroenterology 2014

Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP

-‐ Lipopep%de dérivé de la protéine pré-‐S1 du VHB se lie au NTCP -‐ Inhibe:

-‐ fonc%on de récepteur au VHB et VHD -‐ capta%on intra hépatocytaire des ac. biliaires -‐ Cible spécifiquement les hépatocytes après injec=on sous-‐cut

MYR GmbH, Heidelberg, Allemagne

Myrcludex B: cible l’entrée du VHB dans les hépatocytes

2 HBV entry (1) HBV A�achment (2) Receptor binding (3) Membrane fusion (4)  Establishment of infec%on Myrcludex B §  HBV-‐derived 47-‐aa pep%de §  Binds the receptor §  Steps (3) and (4) are inhibited §  Cell is protected

Etude pilote Myrcludex B chez monoinfectés VHB

Week 0 Week 24

Myr 0.5,1,2,2.5mg

Week 48 Week 12

Suivi

Entecavir Suivi

Myr 10mg Suivi

•  HBeAg-‐nega%ve chronic hepa%%s B pa%ents •  > 6 months without treatment

•  HBV DNA >10,000 copies/mL •  Ac%ve hepa%%s: ALT increase or biopsy

•  Myrcludex B: 0.5, 1, 2, 5 mg/day s.c. for 12 weeks + 12 weeks follow up •  Myrcludex B 10 mg/day s.c. for 24 weeks + 12 weeks follow up •  Control arm: Entecavir 0.5 mg/day orally

Randomiza1on into 6 treatment arms (n = 48), 8 pa1ents per arm

AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th

Myrcludex B diminue l’ADN viral B

0,5 mg/d 1 mg/d 2 mg/d

5 mg/d 10 mg/d ETV 0,5 mg/d

⇒ Diminu=on plus importante avec dose de 10mg

•  Chronic hepa%%s B-‐Delta infected pa%ents •  > 6 month without treatment

§  Popula1on

§  Randomiza1on into 3 treatment arms (n = 24), 8 pa1ents per arm •  Myr B: 2 mg/day, s.c. for 24 weeks followed by PEG-‐IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up •  Myr B: 2 mg/day, s.c. + PEG-‐IFNa for 24 weeks followed by PEG-‐IFNa for 24 weeks; 24 weeks follow up •  PEG-‐IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up

Urban S, AASLD 2014, Poster LB20

Etude pilote Myrcludex B chez coinfectés VHB/VHD

Myrcludex B: diminu%on de l’ARN VHD sous traitement

⇒  6/7 pa%ents experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B monotherapy.

⇒  7/7 pa%ents experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B/PEG-‐IFNα combina%on therapy.

⇒  HDV RNA became nega=ve in 2 pa=ents during MyrB monotherapy and 5 pa=ents during Myr B/PEG-‐IFNα combina=on therapy

AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th

Autres Inhibiteurs d’entrée VHB/VHD

NTCP GPC5

Nucléocapside

Polymérase

ADN viral

Noyau Hépatocyte

HPSG

GAG

S

M

L Sels biliaires

Cyclosporine A Ritonavir

Ezetimide Ibesartan

NTCP siRNA Ac. Anti préS1

Myrcludex B

Blanchet M et al, An1viral Research 2014

Autre traitements poten%els

Irbesartan, Eze%mide, Ritonavir bloquent l’infec%on par le VHD des cellules Huh7/hNTCP

(Antag.AngioII) (Hypocholest) (Inhibiteur prot)

Inhibiteurs de la Prényla%on (Farnésyla%on)

Bordier B, JCI 2003

Inhibiteur d’assemblage du VHD: Lonafarnib

Hughes SA, Lancet 2011

•  Inhibe farnesyla%on de grande protéine Delta •  bloque assemblage et empaquetage par%cules virales •  Premier traitement oral du VHD

Etude Lonafarnib et VHD (NIH)

Etude phase 2a, double aveugle, randomisée contre placebo

Groupe 1: Lonafarnib 100mg BID, traités(n=6); placebo(n=2)

Groupe 2: Lonafarnib 200mg BID, traités(n=6); placebo(n=2)

28j traitement; 6 mois de suivi

28j traitement; 6 mois de suivi

Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015

Eiger Biopharmaceu1cals, USA

Diminu%on ARN VHD sous traitement par Lonafarnib


Lonafarnib: tolérance


Yurdaydin C, EASL 2015,CO118

Lonafarnib (LNF) vs LNF + Ritonavir vs LNF +PegIFN Reduc%on ARN HDV après traitement de 28 jours

0,5

0

-‐0,5

-‐1

-‐1,5

-‐2

-‐2,5

Diminu=

on CV log AR

N VHD

(c/m

l) Placebo Lonafarnib 100 mg x 2/j

Lonafarnib 200 mg x 2/j





+ Ritonavir 100 mg x 1/j


+ PEG-‐IFNα-‐2a 180 µg x 1/sem.

-‐0,2 log

-‐0,74 log

-‐1,6 log -‐1,5 log

-‐1,6 log

-‐2,0 log -‐2,2 log

-‐1,8 log

n = 4 n = 6 n = 6 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3

LNF+RTN: meilleure associa%on pour ↓ARN HDV, normalisa%on ALT et tolérance

Polymères d’acides nucléiques (NAPs)

2 mécanismes an%-‐VHB et an%-‐VHD: -‐ bloque l’entrée VHB-‐VHD -‐ bloque forma%on par%cules sous-‐virales (PSV) d’ou ↓ produc%on de VHD derivée de l’assemblage PSV d’ou ↓ AgHBs sérique d’ou restaura%on immune et á an%-‐HBs

Réduc%on AgHBS et ARN HDV par le NAP REP 2139 chez pa%ents caucasiens VHD+ (n=12)

Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015

REP 2139-‐Ca 250 mg i.v. 1x/s 15 sem.

PEG IFN-‐α-‐2a (Pegasys) 180 µg 1x/s SC 48 sem.

REP 2139-‐Ca 500 mg i.v. 1x/s 15 sem. suivi

4, 12 et 24 semaines

-‐5 0 5 10 15 20

ARN VHD

Semaines

101

102

103

104

105

106

107

108

10

ARN VHD

(UI/ml)

LDQ

-‐5 0 5 10 15 20 Semaines

AgHBs

10-‐2

10-‐1

0

101

102

103

104

105

Titre Ag

HBs (UI/ml)

LDQ

NAP REP 2139:appari%on des an%corps an%-‐HBs

Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015

30 25 20 15 10 5 0 -‐5

300 250 200 150 100 50 0

Semaine)

500 mg REP 2139-‐Ca 1x/s 250 mg REP 2139-‐Ca 1x/s 180 µg Pegasys 1x/s

Ac An=

-‐HBs (U

I/ml)

•  Dépister VHD chez tout pa%ent AgHBs+ •  Diagnos%c repose sur an%-‐VHD totaux et quan%fica%on ARN VHD •  Le VHD inhibe la réplica%on du VHB

•  La coinfec%on VHB/VHD responsable d’une maladie hépa%que plus sévère que la monoinfec%on VHB

Hépa%te Delta : les points importants

•  Un seul traitement : Peg-‐IFN décevant

•  Plusieurs essais cliniques en cours:

-‐ Inhibiteur d’entrée: Myrcludex B -‐ Inhibiteur d’assemblage: Lonafarnib -‐ Polymères Acides nucléiques: NAPs

•  Protocole thérapeu%que en France +++ •  Meilleur traitement: Vaccina%on an%-‐VHB +++

Hépa%te Delta en 2016 : les points importants

•  CNR Associé Hépa%te Delta

Ségolène Brichler

Paul Dény

Emmanuel Gordien

Frédéric Le Gal

•  Sta%s%cienne Françoise Roudot-‐Thoraval

Unité de Virologie, Hôpital Avicenne Laboratoire de Référence pour

le Virus de l’Hépatite Delta Associé au Centre National de Référence

des hépatites B, C et Delta

Histoire Naturelle du VHB

Régions Non Endémiques Régions

Infec%on : âge adulte Infection périnat

Chronicité : 5% Chronicité : 80

Cirrhose : 20 -‐ 40 % Cirrhose : 20 – 40

CHC : 3 -‐ 5% CHC : 20 - 5

Histoire Naturelle du VHD

Régions Endémiques

Infec%on périnatale

Chronicité : 80%

Cirrhose : 20 -‐ 40 % ?

CHC : 20 -‐ 50% Processus accéléré +++

Lonafarnib: études cliniques

•  Phase 2a proof of concept chez pa%ents coinfectés VHB/VHD Koh C et al, AASLD 2014; Lancet Infect Dis 2015 •  Phase 2 HDV LOWR-‐ 1 : étude terminée présentée EASL Yurdaydin C, EASL 2015,CO118 •  Phase 2 HDV LOWR-‐ 2: « dose finding » étude en cours

Lonafarnib boostée par ritonavir sur plus longue durée Résultats « excitants » pour prochaine EASL •  Lonafarnib= premier traitement oral du VHD -‐ haute barrière résistance -‐ ac%on plus précoce que PegIFN Eiger Biopharmaceu1cals, USA

roulot vhd du16

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