Download - Roulot vhd du16
Hépa%te Delta en 2016 Virus, marqueurs
Epidémiologie, histoire naturelle, traitement
Dominique ROULOT Unité d’Hépatologie, Hôpital Avicenne
15/01/16
3. Traitement actuel et perspec1ves
1. Le virus Delta: ses par1cularités ses marqueurs
2. Epidémiologie, histoire naturelle
Par%cularités du Virus de l’Hépa%te Delta
• VHD appar%ent à la famille des virus satellites
• Virus à ARN de 1700 nt , le plus pe%t génome infectant l’homme
-‐ simple brin néga%f, circulaire
-‐ structure pseudobicaténaire (viroïdes des plantes)
• Réplica%on par un mécanisme en double cercle roulant
-‐ u%lisant les ARN polymérases de l’hôte
• 1 seul ARN messager
• 2 protéines : sHDAg (p24) et LHDAg (p27)
Les Par%cules Virales B
Virus de l’hépa=te B 42 nm
Par=cules vides 19 -‐ 22 nm
DNA
HBcAg
Polymerase
sHDAg LHDAg
HBsAg
L
M S
HBsAg
L M S
HBsAg
Delta RNA
Rz
L
M S
HBsAg
M S HBsAg
35 –37 nm
Virus de l’hépa=te Delta Virus de l’hépa=te B 42 nm
Par=cules vides 19 -‐ 22 nm
DNA
HBcAg
Polymerase
sHDAg LHDAg
HBsAg
L
M S
HBsAg
L M S
HBsAg
Delta RNA
Rz
L
M S
HBsAg
M S HBsAg
p24 p27
VHD satellite du VHB
L’infec%on par le VHD n’est possible que chez les pa%ents infectés par le VHB
MVB
HBV mRNAs
HBV cccDNA
reverse transcrip1on
Golgi
HDV RNA
ER
HBV NC
human hepatocyte
nucleus
DNA
HBV virion
HDV virion
RNA
IC
SVPs
HDV RNP
HDV RNP
AAAA
AAAAA AAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
HDV virions 1010-‐1011/ml HBV virions 108-‐109/ml HBV SVPs 1012-‐1013/ml
Pol-‐II
Le cycle de réplica%on du VHD
D’après C. Sureau
Le virus Delta
Pas d’enzyme virale ⇾ pas d’agent an%-‐viral direct
ARN VHD le plus pe%t génome infectant l’homme Pas d’enzyme mais ribozymes
AgHBs Auto-‐assemblage des
par%cules
AgHD : S-‐HDAg : ↑réplica%on du génome L-‐HDAg : ↑ assemblage des virions
1
4
2
3
8
7
5 6
dFr45
dFr2158
dFr2600 dFr2005
dFr910 dFr47
dFr2703
dFr73
dFr48 dFr2627
dFr2139
dFr644 dFr2736
dFr2072
Peru-‐1 VNZD8349 VNZD8375 VNZD8624
L215
Tokyo
Miyako Tw2b Miyako36
AF209859
Ya26
Ya62 Ya6
Japan-‐S TW2476
Taiwan-‐3 Miyako37
Cagliari Iran Italy
US2
China TW2667
Taiwan-‐1 Nagasaki2
Ethiopia
Lebanon US1
Somalia Nauru
Variabilité du VHD: 8 Génotypes
Frédéric Legal Emerg Infect Dis. 2006 Sep;12(9):1447-‐50
Paul Dény Curr Top Microbiol Immunol. 2006;307:151-‐71. Review.
Nadjia Radjef
Journal of Virology 2004
Divergence Inter-‐génotypique > 15% (séquence R0) > 20% (séquence complète)
« Génotypes Africains »
Génotypes VHD: répar%%on géographique
3 4
2
5
7 6 8
Radjef, J Virol 2004 ; Le Gal, Emerg Infect Dis 2006
1 1Afr
1Eu/As
00%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
HDV-1 HDV-5 HDV-6 HDV-7 HDV-8 HDV-2 HDV-3
Répar%%on des génotypes du VHD en France (de 2001 à 2009)
HDV-‐1
HDV-‐5 HDV-‐7
N= 127 101 43 65 171 128 136 154 100
HDV-‐8
Diagnos%que virologique de l’infec%on Delta
• Ac an% VHD totaux (IgG) : élément clé +++ -‐ techniques ELISA ( pas de plasma pour Diasorin)
• Ac an% VHD IgM
-‐ Persistance = infec%on chronique +++ (NB: absent chez certains pa%ents africains)
• Ag delta : fugace++
à Entre 1996 et 2004 : 7 posi%fs sur 2524, soit 0,28% (CNR Delta) • ARN delta +++
-‐ RT-‐PCR qualita%ve -‐ Quan%fica%on par RT-‐PCR en temps réel +++*
* Legal F. et al., J. Clin. Microbiol. 2005
Intérêt des IgM an% VHD en pra%que
Anti VHD totaux (+) 98 (33,1%)
IgM Anti VHD (+) 56 (57,1%)
IgM Anti VHD (-) 42 (42,9%)
ARN VHD (+) 15 (35,7%)
ARN VHD (-) 27 (64,3%)
ARN VHD (+) 46 (82,1%)
ARN VHD (-) 10 (17,9%)
296 pa%ents mauritaniens Ag HBS +
Lunel F, Mansour W et al., J Infect. 2013
Algorithme diagnos%que
Ac an% VHD Totaux (IgG) : Pos
Ac an% VHD IgM (ELISA) ?
Algorithme diagnos%que
ARN VHD+++ RT-‐PCR Quan%ta%ve+++ (Qualita%ve)
IgM (-‐) et ARN(-‐)
Traitement en cours
ou Infec=on guérie
IgM (-‐/+) et ARN(+)
Infec=on Aiguë
ou Chronique
Ac an% VHD Totaux (IgG) : Pos
Ac an% VHD IgM (ELISA) ?
Quan%fica%on de l’ARN du VHD (RT-‐PCR): Indica%ons
• Iden%fier les pa%ents ayant une infec%on ac%ve : à Réplica%on virale associée à une évolu%on péjora%ve
• Décider l’instaura%on d’un traitement • Évaluer l’efficacité du traitement an%viral
à La réponse virologique sous traitement • Décider l’arrêt des traitements • Évalua%on de nouvelles drogues an% VHD
Quan%fica%on de l’ARN du VHD : pas de standard
• Nombreuses techniques RT-‐PCR «maison» (n=11) nombreux tests commerciaux (n=11) • “Quan1fica1on of hepa11s delta virus RNA by a consensus real-‐1me PCR
indicates different paberns of virological response to interferon therapy in chronically infected pa1ents”. Le Gal F, et al. J Clin Mic. 2005
-‐ technique RT-‐PCR « maison » de référence -‐ bonne quan%fica%on de tous les génotypes -‐ Labo de virologie d’Avicenne: labo de référence pour le VHD
• Contrôle qualité interna%onale (28 labos, 20 échan%llons):
-‐ La plupart des techniques «maison» et des tests commerciaux sous-‐es%ment ou ne peuvent quan%fier l’ARN VHD
à nécessité standardisa%on de la quan%fica%on de l’ARN VHD+++
3. Traitement actuel et perspec1ves
1. Le virus Delta: ses par1cularités ses marqueurs
2. Epidémiologie, histoire naturelle
Hépa%te Delta: problème de santé publique mondial?
• 2 milliards de sujets infectés par le VHB
• 240 millions de porteurs chroniques du VHB
• 1 million de décès par an
• 5-‐10% des pa%ents VHB coinfectés par le VHD
soit 15 à 20 millions porteurs chroniques du VHD
• nombre de décès par an?
Prévalence de l’AgHBs
Forte ≥ 8% Moyenne = 2-7% Faible < 2%
Prévalence du VHD
Forte Intermédiaire Faible Très faible Pas de données
Evolu%on de l’épidémiologie du VHD en Europe
• 1970-‐80: prévalence élevée • 1990: diminu%on car vaccina%on VHB • 2000: a vanishing disease? • 2007: résurgence du VHD
-‐ Allemagne 8-‐10% -‐ Londres 8.5% -‐ Italie: 8.6% {24% (1983)-‐14% (1992)-‐8.3% (1997)}
• 2015: prévalence 4 à 10% des sujets VHB+ sont VHD+
-‐ Immigra%on depuis zones de forte endémie+++ -‐ toxicomanie IV
Wedemeyer H, Hepatology 2010; Cross J Med Virol 2008
Hépa%te Delta en France Données épidémiologiques
• Prévalence VHD chez les pa%ents AgHBs+ : -‐ Etude EPIB 2008: 2.9% (HIV-‐), 12.6% (HIV+) -‐ Cohorte HIV/HBV (n=308): 7.8% -‐ Observatoire VHB InVS (2008-‐9): 3% -‐ Avicenne (2004-‐12): 3.6%
• Prévalence VHD en France: 3 à 4% pa%ents AgHBs+ • Base de données LA-‐CNR (AVC):
-‐ 100 à 150 nouveaux pa%ents VHD réplicants /an
Piroth J, Hepatol 2010; Boyd, J Viral Hepat 2010
785 Pa=ents (70%)
n= 35 centres par%cipants
n=18 centres APHP
Etude Deltavir 1112 pa%ents VHD+
Mode transmission du VHD N (%)
Naissance pays endémie 780 (74%)
Toxicomanie IV 165 (16%)
Iatrogénique/Parentérale 58 (6%)
Sexuelle 47 (4%)
52.6%
19.4%
13.8%
7.1% 7.0% 0.3%
Sub-‐saharan Africa
South/East Europe
France
North Africa/ Middle East
Asia
South America
Etude Deltavir: épidémiologie
§ 86% des pa%ents sont migrants en majorité d’Afrique sub-‐saharienne
Ver=cale Horizontale Mère -‐ Enfant Enfant -‐Enfant
Famille Personnes à Personnes
Parentérale Sexuelle +++ Transfusion Ac%vité Professionnelle Toxicomanie I.V ou I.N Tatouage , Piercing Nosocomiale
Accidents d’exposi%on au Sang
Homo ou Hétéro
Modes de Transmission du VHD
(moins que pour VHB)
Virus Hépa=te D
Co-‐infec=on + Virus Hépa1te B
Surinfec=on Porteur chronique
AgHBs
Hépa%te fulminante
Hépa%te aiguë B-‐Delta puis guérison
Hépa%te B-‐Delta chronique
2 à 10%
VHD: histoire naturelle
Cirrhose 50-‐70%
Carcinome Hépatocellulaire
45% à 15ans 15 à 20% Hépa%te fulminante
Hépa%te aiguë Delta puis guérison
Hépa%te B-‐Delta chronique
Cirrhose
Le VHD inhibe réplica=on du VHB
Hépa%te Delta: la plus sévère des hépa%tes virales chroniques
Fabovich G, Gut 2000
13% 4% 2%
• 200 cirrhoses B, suivi médian 6.6 ans • Incidence plus élevée du CHC à 5 ans si coinfec%on B+D • VHD: risque CHC x 3; mortalité x 2
Status clinique Ini%al Fin de suivi
Cirrhose 28.3% 48.8%
Décompens. hépa%que 14.8% 24.2% CHC 2.7% 9.2%
Décès ou TH* -‐ 19.1%
Deltavir: sévérité de l’hépatopathie
En fin de suivi: -‐ 584 pts traités par IFN ou PegIFN -‐ 33% d’entre eux ARN VHD néga%fs
Suivi médian : 4.4 ans [0,8-‐8,9]
* TH: transplanta%on hépa%que
Génotypes et risque de cirrhose
37.5±6.9% 37. 7±3.4%
53.9±5.9%
70.8±3.2%
Africains Deux fois plus de cirrhose si
HVD-‐1Eur/As vs HVD-‐1Afr
32.0±3.0%
16.0±2.9%
ARN VHD + (fin suivi) associé à décompensa%on hépa%que
3. Traitement actuel et perspec1ves
1. Le virus Delta: ses par1cularités ses marqueurs
2. Epidémiologie, histoire naturelle
Traitement de l’hépa%te Delta par Peg-‐IFNα
17 20
9
43
25
17
24
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
IFNa 12 mo
IFNa 24 mo
IFNa 24 mo
PEG-‐IFNa2b 12 mo
PEG-‐IFNa2b 18 mo
PEG-‐IFNa2b 12 mo
PEG-‐IFNa2b 12 mo
12 Canbakan 2006
10 Gunsar 2005
23 Yurdaydin
2007
14 Castelnau 2006
16 Niro 2006
12 Erhardt 2006
29 Wedemeyer
2011
n=
Répo
nse virologiqu
e prolon
gée %
12 Canbakan 2006
10 Gunsar 2005
23 Yurdaydin 2007
14 Castelnau 2006
14 Castelnau 2006
16 Niro 2006
12 Erhardt 2006
29 Wedemeyer
2011
IFNα 12 mo
IFNα 24 mo
IFNα 24 mo
PEG-‐ IFNα2b 12 mo
PEG-‐ IFNα2b 18 mo
PEG-‐ IFNα2b 12 mo
PEG-‐ IFNα2a 12 mo
n =
IFNα PEG-‐IFNα 25-‐30%
• Bi-‐thérapie Peg-‐IFN + analogue ? • Prolonger la durée du traitement ?
• Définir des règles d’arrêt ?
• Monitorer l’AgHBs ?
Comment op%miser le traitement par Peg-‐IFN?
HIDIT 1: Peg-‐IFNα2a et Adéfovir
PEG-‐IFNα2a 180µg/sem Adefovir 10mg/j
Adefovir 10mg/j
PEG-‐IFNα2a 180µg/sem Placebo
n=31
n=29
n=30
N=90
S0 S24 S48
Etude HIDIT-‐1 randomisée contrôlée, mul%centrique interna%onale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) Wedemeyer H, NEJM 2011
Traitement Hépa%te Delta par PegIFNα2a: ∼25% clairance ARN VHD
Wedemeyer H, NEJM 2011; Heidrich B, Hepatology 2014
§ Perte tardive ARN VHD 24sem après arrêt Peg-‐IFN (prolonger �t?)
PegIFNα2a-‐Adéfovir: diminu%on plus importante AgHbs
Wedemeyer H, NEJM 2011
§ PegIFNα2a-‐Adéfovir: diminu%on plus importante %tre AgHbs
Rechute virologique tardive plus de 24sem après arrêt du traitement
• Suivi au long cours de 58 / 77 pa%ents inclus dans l’étude HIDIT-‐1 • 16 pa%ents ARN VHD -‐ 24sem post-‐�t ; suivi médian 4.5 ans • 9/16 testés 1 fois ARN VHD +
Heidrich B, Hepatology 2014
56 % rechutes tardives (9/16)
3/8 6/8
38%
75%
0
20
40
60
80
PEG + ADV PEG
NS
ADV
Pas de RVS
HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir (96 sem) • Etude randomisée contrôlée, mul%centrique interna%onale
(Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce)
• 120 pa%ents B/D, 50 % naïfs de traitement, 17 % AgHBe+, 45 % F4
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 ,
Schéma de l’étude
PEG-‐IFNα-‐2a 180 μg/sem. + tenofovir (TDF) 245 mg/j
PEG-‐IFNα-‐2a 180 μg/sem + placebo
Suivi 5 ans
Suivi 5 ans
96 semaines
S96 S120
(n = 59)
(n = 61)
R
HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir
è Efficacité comparable des deux traitements Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
ARN VHD indétectable Diminu=on =tre AgHBs > 0,5 log10 UI/ml
Réponse jusqu’à S96
(%)
S96 0
20
40
60
80
47
33
p = 0,10
Ini%al S12 S24 S48
PEG-‐IFN + TDF PEG-‐IFN + placebo
Perte AgHBs : 3/59 (5,1%)
Perte AgHBs : 5/61 (8,2%)
(%)
S96 0
20
40
60
80
Ini%al S12 S24 S48
32 28
HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir
è Plus d’un %ers des pa%ents ont une rechute 6 mois après l’arrêt è Meilleure réponse chez cirrho%ques
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
RVS24 (S120)
29
(%)
0
20
40
60
80
p = 0,34
S96 S120
21
33
47
PEG-‐IFN + TDF
PEG-‐IFN + placebo
Rechute 9/25 (36%)
7/18 (39%)
HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
Facteurs initiaux prédictifs de la réponse à S96 (négativation ARN VHD)
Variable RR (IC 95 %) p
Sexe (F vs H) 2,38 (1,05-‐5,39) 0,037
ARN VHD ini%al faible 0,49 (0,33-‐0,72) < 0,001
Titre AgHBs ini%al 0,42 (0,19-‐0,9) 0,027
Diminu%on %tre AgHBs > 0,5 log10 UI/l jusqu’à S96 17,1 (5,9-‐49,4) < 0,001
-‐ Pas d’influence du stade de fibrose
Conduite du traitement en pra%que
S0 S12 S24 S36 S48
• Peg IFN (180 µg/sem) au moins 48 semaines + analogue si ADN du VHB (+) (> 2 000 UI/ml ?)
ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs
ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs
ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs
ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs
ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs
• Pas de règle d’arrêt (≠ VHC): -‐ si ↓ ARN S12: pas prédic%f de réponse -‐ si ↓ ARN mais + S24: con%nuer IFN
Le monitoring de l’Ag HBs détermine la durée du traitement
Ouzan D, J Hep 2013
Arrêt PEG-‐IFN quand néga%va%on %tre d’AgHBs
Traitement de l’hépa%te Delta en 2016
• Un seul traitement Peg-‐IFN décevant:
-‐ < 30% ARN VHD indétectable et < 10% perte AgHBs -‐ durée au moins 12ms, fonc%on ARN VHD et qAgHBS -‐ pas de règle d’arrêt -‐ pas de défini%on de RVP -‐ facteurs prédic%fs de réponse: ARN VHD et qAgHBS
• Analogues nucléos(t)idiques
-‐ inefficaces sur réplica%on VHD -‐ associés à Peg-‐IFN si réplica%on VHB
NTCP
GPC5
Thérapeu%ques poten%elles an%-‐VHD
Farnésylation de p27
Inhibiteurs d’entrée (Myrcludex B)
Polymères d’acides nucléiques (NAPs)
Inhibiteurs farnésylation (Lonafarnib)
Récepteur d’entrée du VHB et VHD = récepteur NTCP
§ Sodium taurocholate cotranspor%ng polypep%de (NTCP): -‐ capta%on acides biliaires -‐ récepteur VHB et VHD
Yan H et al, eLIFE nov 2012 Yan H et al, J Virol sept 2014 Urban S et al, Gastroenterology 2014
Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP
-‐ Lipopep%de dérivé de la protéine pré-‐S1 du VHB se lie au NTCP -‐ Inhibe:
-‐ fonc%on de récepteur au VHB et VHD -‐ capta%on intra hépatocytaire des ac. biliaires -‐ Cible spécifiquement les hépatocytes après injec=on sous-‐cut
MYR GmbH, Heidelberg, Allemagne
Myrcludex B: cible l’entrée du VHB dans les hépatocytes
2 HBV entry (1) HBV A�achment (2) Receptor binding (3) Membrane fusion (4) Establishment of infec%on Myrcludex B § HBV-‐derived 47-‐aa pep%de § Binds the receptor § Steps (3) and (4) are inhibited § Cell is protected
Etude pilote Myrcludex B chez monoinfectés VHB
Week 0 Week 24
Myr 0.5,1,2,2.5mg
Week 48 Week 12
Suivi
Entecavir Suivi
Myr 10mg Suivi
• HBeAg-‐nega%ve chronic hepa%%s B pa%ents • > 6 months without treatment
• HBV DNA >10,000 copies/mL • Ac%ve hepa%%s: ALT increase or biopsy
• Myrcludex B: 0.5, 1, 2, 5 mg/day s.c. for 12 weeks + 12 weeks follow up • Myrcludex B 10 mg/day s.c. for 24 weeks + 12 weeks follow up • Control arm: Entecavir 0.5 mg/day orally
Randomiza1on into 6 treatment arms (n = 48), 8 pa1ents per arm
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Myrcludex B diminue l’ADN viral B
0,5 mg/d 1 mg/d 2 mg/d
5 mg/d 10 mg/d ETV 0,5 mg/d
⇒ Diminu=on plus importante avec dose de 10mg
• Chronic hepa%%s B-‐Delta infected pa%ents • > 6 month without treatment
§ Popula1on
§ Randomiza1on into 3 treatment arms (n = 24), 8 pa1ents per arm • Myr B: 2 mg/day, s.c. for 24 weeks followed by PEG-‐IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up • Myr B: 2 mg/day, s.c. + PEG-‐IFNa for 24 weeks followed by PEG-‐IFNa for 24 weeks; 24 weeks follow up • PEG-‐IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up
Urban S, AASLD 2014, Poster LB20
Etude pilote Myrcludex B chez coinfectés VHB/VHD
Myrcludex B: diminu%on de l’ARN VHD sous traitement
⇒ 6/7 pa%ents experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B monotherapy.
⇒ 7/7 pa%ents experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B/PEG-‐IFNα combina%on therapy.
⇒ HDV RNA became nega=ve in 2 pa=ents during MyrB monotherapy and 5 pa=ents during Myr B/PEG-‐IFNα combina=on therapy
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Autres Inhibiteurs d’entrée VHB/VHD
NTCP GPC5
Nucléocapside
Polymérase
ADN viral
Noyau Hépatocyte
HPSG
GAG
S
M
L Sels biliaires
Cyclosporine A Ritonavir
Ezetimide Ibesartan
NTCP siRNA Ac. Anti préS1
Myrcludex B
Blanchet M et al, An1viral Research 2014
Autre traitements poten%els
Irbesartan, Eze%mide, Ritonavir bloquent l’infec%on par le VHD des cellules Huh7/hNTCP
(Antag.AngioII) (Hypocholest) (Inhibiteur prot)
Inhibiteurs de la Prényla%on (Farnésyla%on)
Bordier B, JCI 2003
Inhibiteur d’assemblage du VHD: Lonafarnib
Hughes SA, Lancet 2011
• Inhibe farnesyla%on de grande protéine Delta • bloque assemblage et empaquetage par%cules virales • Premier traitement oral du VHD
Etude Lonafarnib et VHD (NIH)
Etude phase 2a, double aveugle, randomisée contre placebo
Groupe 1: Lonafarnib 100mg BID, traités(n=6); placebo(n=2)
Groupe 2: Lonafarnib 200mg BID, traités(n=6); placebo(n=2)
28j traitement; 6 mois de suivi
28j traitement; 6 mois de suivi
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
Eiger Biopharmaceu1cals, USA
Diminu%on ARN VHD sous traitement par Lonafarnib
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
Lonafarnib: tolérance
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
Lonafarnib: tolérance
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
Yurdaydin C, EASL 2015,CO118
Lonafarnib (LNF) vs LNF + Ritonavir vs LNF +PegIFN Reduc%on ARN HDV après traitement de 28 jours
0,5
0
-‐0,5
-‐1
-‐1,5
-‐2
-‐2,5
Diminu=
on CV log AR
N VHD
(c/m
l) Placebo Lonafarnib 100 mg x 2/j
Lonafarnib 200 mg x 2/j
Lonafarnib 100 mg x 3/j
Lonafarnib 200 mg x 2/j
Lonafarnib 300 mg x 2/j
Lonafarnib 100 mg x 2/j
+ Ritonavir 100 mg x 1/j
Lonafarnib 100 mg x 2/j
+ PEG-‐IFNα-‐2a 180 µg x 1/sem.
-‐0,2 log
-‐0,74 log
-‐1,6 log -‐1,5 log
-‐1,6 log
-‐2,0 log -‐2,2 log
-‐1,8 log
n = 4 n = 6 n = 6 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3
LNF+RTN: meilleure associa%on pour ↓ARN HDV, normalisa%on ALT et tolérance
Polymères d’acides nucléiques (NAPs)
2 mécanismes an%-‐VHB et an%-‐VHD: -‐ bloque l’entrée VHB-‐VHD -‐ bloque forma%on par%cules sous-‐virales (PSV) d’ou ↓ produc%on de VHD derivée de l’assemblage PSV d’ou ↓ AgHBs sérique d’ou restaura%on immune et á an%-‐HBs
Réduc%on AgHBS et ARN HDV par le NAP REP 2139 chez pa%ents caucasiens VHD+ (n=12)
Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015
REP 2139-‐Ca 250 mg i.v. 1x/s 15 sem.
PEG IFN-‐α-‐2a (Pegasys) 180 µg 1x/s SC 48 sem.
REP 2139-‐Ca 500 mg i.v. 1x/s 15 sem. suivi
4, 12 et 24 semaines
-‐5 0 5 10 15 20
ARN VHD
Semaines
101
102
103
104
105
106
107
108
10
ARN VHD
(UI/ml)
LDQ
-‐5 0 5 10 15 20 Semaines
AgHBs
10-‐2
10-‐1
0
101
102
103
104
105
Titre Ag
HBs (UI/ml)
LDQ
NAP REP 2139:appari%on des an%corps an%-‐HBs
Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015
30 25 20 15 10 5 0 -‐5
300 250 200 150 100 50 0
Semaine)
500 mg REP 2139-‐Ca 1x/s 250 mg REP 2139-‐Ca 1x/s 180 µg Pegasys 1x/s
Ac An=
-‐HBs (U
I/ml)
• Dépister VHD chez tout pa%ent AgHBs+ • Diagnos%c repose sur an%-‐VHD totaux et quan%fica%on ARN VHD • Le VHD inhibe la réplica%on du VHB
• La coinfec%on VHB/VHD responsable d’une maladie hépa%que plus sévère que la monoinfec%on VHB
Hépa%te Delta : les points importants
• Un seul traitement : Peg-‐IFN décevant
• Plusieurs essais cliniques en cours:
-‐ Inhibiteur d’entrée: Myrcludex B -‐ Inhibiteur d’assemblage: Lonafarnib -‐ Polymères Acides nucléiques: NAPs
• Protocole thérapeu%que en France +++ • Meilleur traitement: Vaccina%on an%-‐VHB +++
Hépa%te Delta en 2016 : les points importants
• CNR Associé Hépa%te Delta
Ségolène Brichler
Paul Dény
Emmanuel Gordien
Frédéric Le Gal
• Sta%s%cienne Françoise Roudot-‐Thoraval
Unité de Virologie, Hôpital Avicenne Laboratoire de Référence pour
le Virus de l’Hépatite Delta Associé au Centre National de Référence
des hépatites B, C et Delta
Histoire Naturelle du VHB
Régions Non Endémiques Régions
Infec%on : âge adulte Infection périnat
Chronicité : 5% Chronicité : 80
Cirrhose : 20 -‐ 40 % Cirrhose : 20 – 40
CHC : 3 -‐ 5% CHC : 20 - 5
Histoire Naturelle du VHD
Régions Endémiques
Infec%on périnatale
Chronicité : 80%
Cirrhose : 20 -‐ 40 % ?
CHC : 20 -‐ 50% Processus accéléré +++
Lonafarnib: études cliniques
• Phase 2a proof of concept chez pa%ents coinfectés VHB/VHD Koh C et al, AASLD 2014; Lancet Infect Dis 2015 • Phase 2 HDV LOWR-‐ 1 : étude terminée présentée EASL Yurdaydin C, EASL 2015,CO118 • Phase 2 HDV LOWR-‐ 2: « dose finding » étude en cours
Lonafarnib boostée par ritonavir sur plus longue durée Résultats « excitants » pour prochaine EASL • Lonafarnib= premier traitement oral du VHD -‐ haute barrière résistance -‐ ac%on plus précoce que PegIFN Eiger Biopharmaceu1cals, USA