assurance qualité pr. scouvart

Organisation et Assurance de Qualité en Production Pharmaceutique

Master Complémentaire de Pharmacien d’Industrie

Jean Scouvart

Année académique 2010-2011

Année Académique 2010-2011 J.Scouvart2

Objectif du cours

Familiariser l’étudiant avec les notions de Qualité et d’Assurance de Qualité

Décrire les requis légaux en matière de Bonnes Pratiques de Fabrication

Introduire les notions d’amélioration continue


Ce que le cours va vous apporter

Une connaissance du métier de l’industrie pharmaceutique

Des outils pour comprendre les requis réglementaires

Une méthode de réflexion sur les problèmes qui peuvent se présenter

Un bagage de base pour les Bonnes Pratiques de Fabrication


SYSTEMES DE QUALITE

current Good Manufacturing Practice (cGMP)

Guide BPF de l’Union Européenne

Normes ISO 9000:2000


SYSTEMES DE QUALITE

Norme de la série « ISO 9000 »

ISO 9001:2008 Systèmes de management de la qualité – Exigences Référence pour la certification

ISO 9004:2000 Systèmes de management de la qualité -- Lignes directrices pour l'amélioration des performances” Non requis dans le domaine pharmaceutique mais

complémentaire Orienté sur les processus Peut être un élément d’évaluation des fournisseurs


SYSTEMES DE QUALITE

Pourquoi parler de l ’ISO ? Changement de cap de la FDA Guide « Quality System Inspection

Technique » (QSIT) – medical devices Nouveau « Systems Inspection Program

(SIP) » “Quality Systems Approach to Pharmaceutical

cGMP Regulations” (Sept 2006) ICH Q10:Pharmaceutical Quality System (Step

4 - Jun 2008)


SYSTEMES DE QUALITE

Elements du Système de Qualité (FDA) en 6 points :Quality SystemFacilities & Equipment SystemMaterials SystemProduction SystemLaboratory Controls SystemPackaging & Labeling System


SYSTEMES DE QUALITE

Systems Inspection Program (SIP) Full inspection :

QS + au moins 3 autres systèmes

Abbreviated inspection : QS + 1 autre système

Compliance inspection : Vérification des déficiences observées dans inspection

précédente


QUALITE

KESKESEKESA ??????

483


Organisation et Assurance de Qualité en Production Pharmaceutique

Etapes de développement et GxP

Intellectual Property (IP)

GOOD LABORATORY PR.

GOOD CLINICAL PRACTICE

GOOD MANUFACTURING PRACTICE

GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICE


Good Laboratory Practice (GLP)

Principes édictés par l’OCDE pour les études non cliniques de toxicité et d’impact sur l’environnement

Rien à voir avec le Laboratoire de Contrôle de Qualité pour lequel les exigences sont décrites dans les BPF/cGMP


Good Clinical Practices (GCP)

Réglementation des Essais Cliniques Documents harmonisés : Guidelines ICH E6 – E8

Directive Européenne 2001/20/EC (CTA) « Good Clinical Practice in the conduct of Clinical Trials on

Medicinal Products for Human Use »

protection des patients, management des incidents

Transposée en Droit Belge le 19 mai 2004

Directive 2005/28/EC (GCP) GCP, autorisation de fabrication/importation pour IMP,

documentation des EC, qualification des inspecteurs


En résumé : “GxP”

GLP : Basées sur des Etudes Responsable : Directeur d’étude Données fiables

GCP : Centrées sur le Patient Responsable : Sponsor Données crédibles et protection du patient

GMP: Focalisées sur le Procédé Responsable : Personne Qualifiée Produit constant


Et encore...

GPvP: Good Pharmacovigilance Practices

GDP : Good Distribution Practices

Good Development Practices

GAMP : Good Automated Manufacturing practices

(Guide de référence pour validation des systèmes informatiques)


POUR LA FABRICATION

current Good Manufacturing Practice (cGMP)

21 CFR - parts 210-211 de la FDA

Ensemble des recommandations et exigences de la Food and

Drug Administration en matière de fabrication des médicaments

Loi cadre

« Current »: évolution possible


POUR LA FABRICATION

http://www.access.gpo.gov/nara/cfr/waisidx_98/21cfr211_98.html

Part 211

Subpart A - General Provisions

Subpart B - Organization and Personnel

Subpart C - Buildings and Facilities

Subpart D - Equipment

Subpart E - Control of Components and Drug Product Containers and Closures

Subpart F - Production and Process Controls

Subpart G - Packaging and Labeling Control

Subpart H - Holding and Distribution

Subpart I - Laboratory Controls

Subpart J - Records and Reports

Subpart K - Returned and Salvaged Drug Products


POUR LA FABRICATION

Bonnes Pratiques de Fabrication Guide Européen : Eudralex, volume 4

Recommandations et exigences de la Législation

Européenne en matière de fabrications des médicaments

(dernière édition en 1998)


POUR LA FABRICATION

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

Chapters :

1. Quality management

2. Personnel

3. Premises and Equipment

4. Documentation

5. Production

6. Quality Control

7. Contract Manufacture and Analysis

8. Complaints and Product Recall

9. Self Inspection

Annexes


POUR LA FABRICATION

Eudralex Volume 4, parts I & IITexte de base:

Part I: Médicaments Part II: Ingrédients actifs (API) (anc. Ann.18)

Annexes: Médicaments injectables (1 – Sept. 2003)... Echantillonnage des matières premières et articles de

conditionnement (8)... Systèmes informatiques (11)... Médicaments pour Essais cliniques (13- Jul 2010)... Qualification/validation (15 – Jul 2001) Libération paramétrique (17 – Jul 2001)


ASSURANCE OU CONTROLE DE QUALITE ?

Contrôle de Qualité (QC) Examen analytique final appliqué au produit pour

détecter les défauts éventuels

Assurance de Qualité (QA) Ensemble des mesures prises tout au long du

processus pour éviter l’apparition de défauts

Notion de “parametric release” et de Process

Analytical Technology (PAT)

QC + QA = 0 défaut


Qu’est-ce que la QUALITE ?

MAIS,...


La Conformité aux Exigences

ni plus - ni moins

La Qualité, c’est . . .


La Conformité aux Exigences

Qualité intrinsèque – Absence de défaut Coût Temps – Délais Quantité

en termes de:

Coût

Temps-Délai

Défauts(Qualité intrinséque)

Ecart deQuantité

La Qualité, c’est...


Dans toute activité, il y a toujours:

FOURNISSEUR CLIENT

La Qualité


C/F C/F C/FFOURNISSEUREXTERNE C/F CLIENT

EXTERNE

Dans une entreprise, chacun est à la fois, client et fournisseur

La Qualité


C/F C/F C/F

AB C

TÂCHE

Dans sa fonction, chacun a des tâches à effectuer

La Qualité


Exercice


A

Main-d'oeuvre

Milieu

Machines

Méthodes

Matières

FOURNISSEUR

C/F

CLIENT

B C

TÂCHE

LES 5 MOYENS DE LA TÂCHE ("5 M")

La Qualité


B A C

FOURNISSEUR C/F CLIENT

TÂCHE

LE FLUX DES EXIGENCES

5 M

EXIGENCES EXIGENCES

Matières/Données Matières/Données

La Qualité


Exigences discutées en détailsExigences bien définiesExigences bien communiquéesExigences bien comprises

Accord et Conformité aux exigences

F C

Exigences discutées en détailsExigences bien définiesExigences bien communiquéesExigences bien comprises

La Qualité


La règle des 5 “M”

Main d’oeuvreMilieuMachinesMéthodesMatières


MAIN D’OEUVRE

Exercice: lecture de la réglementation

Personnel

Organisation Description de fonction Responsabilités Formation - Qualification/Habilitation


Personnel

Description de l’organisation Description de la société et de ses activités “Site Master File”

Plans Locaux Produits Fonctions-clés

Régulièrement tenu à jour Document de base lors d’une inspection Future « Partie III » du guide européen GMP


Organigramme fonctionnel

Mr BOSSPlant Manager

Mr QualityQA manager

Mr SynthesisChemical Plant

Mgr

Mr MachineEngineering

Mr RemedyPharma Plant

Mgr

Mr MoneyFinancialServices

Mr BoxesPackaging Plant

Mgr

Mr ControlQC Manager

Mrs FreeQA Release

Mrs SupplyLogistic Manager

Mrs ComplianceQA Compliance

Mr BulkBulk

PharmaceuticalsMgr

Mr PlanPlanning

Mr BuyPurchasing

Mr GrowthMicrobiological

Testing

Mr LeafletAccessories

Testing

Mr BuretteChemicalTesting


Organisation

Responsabilités de l’Unité “QC”

« Quality Control Unit » 21 CFR § 211.22 Indépendance vis-à-vis du producteur Approbation ou rejet de toute matière, produit fini,

élément de conditionnement Sous-traitance possible mais l’unité “QC” doit s’assurer

de la qualité du sous-traitant Limites de la notion de “QC” qui n’intervient qu’en finale

Construire la qualité dans le produit (QA/QC)


Organisation

Responsabilités

Clairement définir les responsabilités en matière de Qualité

Particulièrement pour les fonctions qui ont un impact direct sur la Qualité (par ex. libération des produits)


Organisation

Description de fonctionRaison d’être de la fonctionPlace de la fonction dans l’organisationRelations avec les autres départementsCompétences requises

Responsabilités

Job Description


Comment savoir ce que je dois faire ?

La formation


Formation

Requis des cGMP/BPF PolitiqueTraining de baseFormation continuéeEvaluationEnregistrement


Formation Requis des cGMP/BPF 21 CFR 211.25:

« Each person engaged in the manufacture, processing, packing or holding of a drug product shall have education, training, experience, or any combination thereof, to enable that person to perform the assigned functions »

Eudralex Vol 4. I, §2.8« The manufacturer should provide training for all the personnel whose duties take them into production areas or into control laboratories (including the technical, maintenance and cleaning personnel), and for other personnel whose activites could affect the quality of the product. »

Eudralex Vol 4. II, 3.12« Training should be regularly conducted by qualified individuals and should cover at a minimum, the particular operations that the employee performs and GMP as it relates to the employee’s function. Records of training should be maintained. Training should be periodically assessed. »


Formation

Politique Accueil Plan de formation pour chaque fonction (cfr.

Description de fonction) Echéance pour chaque formation

Avant prise de fonction En cours

Fréquence de reformation “Coaching” Formations générales BPF Formations spécifiques


Formation

Training de base Formations générales

BPF Hygiène Sécurité Evacuation Déchets

Formations spécifiques Liées au service Liées à la fonction


Formation

Niveau en fonction du but à atteindre Déclaration « Read & Understood » Qualification complète (processus)

Evaluation Après la formation par questionnaire Au poste de travail par superviseur

Enregistrement Chaque formation Fiche individuelle


Formation

C om pétencesrequises

Sélection descandidats

T ra in ingd 'in troduction,form ation de

base en G M P

T rain ing debase pour la

fonction

Evaluation etappréc iation

T ra in ingcom plém enta ire

pour é larg issem entdes tâches

N ouvellefonction

Evaluation etappréc iation

Yes

No

Yes

No

Cycle de formation et de développement


Formation: exercice

Comment feriez-vous pour démontrer la capabilité d’un opérateur à s’habiller pour entrer en zone stérile?

Explication des principes Démonstration par un opérateur senior Habillage « dirigé » par l’opérateur senior Habillage sans supervision et vérification

microbiologique Qualification par habillages successifs réussis

(3 fois)


Formation

Remarques de 483:Les opérateurs de zone stérile ne sont pas

formés de façon adéquate Il n’y a pas de procédure écrite d’évaluation

des trainingsLes trainings des opérateurs ne sont pas

documentésLa supervision de l’équipe de nuit n’est pas

adéquate


MILIEU


MILIEU

Environnement

Locaux Organisation des locaux Entretien Sécurité Hygiène


Environnement

ExtérieurQualité de l’air, terre ou eau et risque de

contaminationExpansion futureDéveloppements indésirables dans le zoningDisponibilité d’eau, d’énergie, d’évacuation de

déchetsTransports et accessibilitéDisponibilité de main d’oeuvreProblèmes de sécurité


Environnement

IntérieurFonctionnalité (plan)Murs:

Séparations, Contaminations croiséesQualité du revêtement

SolsDurabilité et facilité de nettoyageFonction des zones (carrelage, epoxy, vinyl)

PlafondsServices

Accessibilité des zones techniques


Risques liés à l’environnement

Les contaminations 3 types de contaminations:

Contaminations particulaires Contaminations microbiennes Contaminations croisées

Personnel

Emballages

Systèmes de traitement de l’air

Matériel

Fluides...

Mécanisme d’une Contamination

Toujours 3 éléments en présence

1.Source

2.Vecteur

3.Récepteur

Matières premières

Produit vrac

Cuves, récipients

Produit fini

Environnement

Matériel

Personnel

Matières

Mécanisme d’une Contamination

identifiersupprimer

protéger

le maîtriser

Toujours 3 éléments en présence

1.Source

2.Vecteur

3.Récepteur


Maîtrise des Locaux

Organisation Aires séparées et définies pour:

Réception et quarantaine en attente d ’échantillonnage Stockage des refusés Stockage des MP acceptées Stockage des produits in-process Fabrication des produits Conditionnement et étiquetage des produits Stockage des PF en quarantaine Stockage des PF acceptés Laboratoires de contrôle

de sorte qu ’on évite les contaminations croisées et les mélanges


Maîtrise des Locaux

Organisation Caractéristiques des locaux en fonction des types

de production Formes sèches Formes liquides Produits injectables (aseptiques et post-stérilisables) Antibiotiques (pénicillines) Hormones et autres produits actifs à faible dose

exigences différentes pour suivi environnemental par exemple

Accès réglementé aux zones critiques Circuit du personnel Flux matières


Locaux

Eclairage Adéquat dans toutes les zones

Fonction des activités (Ex. Laboratoire, mirage

d’ampoules)

Définir un standard

Contrôler régulièrement

Remplacement régulier des sources lumineuses

permet d’assurer que les standards sont toujours

respectés.


Maîtrise des Locaux: ennemis invisibles

Microorganismes

Bactéries, virus, levures, moisissures

Véhiculés par l’homme, l’air, l’eau

Se développent sous certaines conditions (eau, nutriments, T°)

Particules

< 30-50 µ

Poussières produits

Support de microorganismes (desquamation, par ex.)


Contamination microbienne

Sources

Air

Surfaces

Personnel

Matériel

Matières

Maîtrise

Surfaces lisses, sans fissures, coins arrondis

Revêtements non friables

Règles d’hygiène, habillement

Surfaces inox, nettoyage

Prélèvement et analyse des matières


Contamination particulaire

Sources

Air

Matériaux

Personnel : peau, cheveux respiration vêtements

Matériel

Process (poussières)

Maîtrise

Filtres, HVAC, surpressions, sas

Revêtements non friables

vêtements, charlotte masque zone propre

Surfaces inox, papier limité

Nettoyage, dépression


Ventilation - Traitement de l’air

Ventilation « adéquate » Arrivées et sorties séparées Situation pour éviter les contaminations venant des zones

contiguës Si recirculation : éviter la contamination particulaire

provenant de zones de production Degré de filtration en fonction des opérations T° et HR pour confort du personnel (éventuellement pour

produit) Monitoring des différences de pression Filtres près de la sortie d ’air

Contrôles à fréquence appropriée Monitoring des filtres (manomètre différentiel)


Filtration de l’air

CTA

SALLE 1 SALLE 2 SALLE 3

99,97 % DOP

99,999 % DOP

99,999 % DOP

95 % OPA85 % GRAVI

EXTR.

- +Air Neuf 20 %

Air Recyclé 80 %


Comment garantir la qualité de l’air en production?

Différences de pression :

Logettes des Formes Solides en dépression par rapport aux zones adjacentes et corridors pour éviter la migration de poussières en provenance de ces zones (contaminations croisées)

Logettes zones aseptiques en surpression par rapport aux zones adjacentes pour garantir la qualité de l’air ambiant (fuites du plus propre vers le moins propre)

Delta P: 10-15 P entre zones adjacentes

Ventilation - Traitement de l ’air


Zone aseptique: Contrôle de T° et HR Filtres HEPA en pression positive, flux laminaire ou

non Système de monitoring des conditions

environnementales Système de nettoyage et désinfection des logettes

et de l ’équipement pour produire les conditions d ’asepsie

Système d ’entretien de tout équipement permettant de contrôler les conditions aseptique



Zone aseptique: Nbr de renouvellements horaires Flux laminaire > classe A Monitoring particulaire des zones critiques

(remplissage par exemple) et adjacentes Monitoring automatique de différences de pression

avec alarme Contrôle régulier des filtres HEPA pour fuites Monitoring microbiologique Groupe de secours pour HVAC ou arrêt immédiat

des opérations en cas de panne

Classification: Annexe 1 Eudralex (Norme EN ISO 14644-1)



Annexe 1 - Classes

Classe A: Zone à haut risque ( remplissage, ampoules ouvertes,

alimentation bouchons, connexions aseptiques…) Flux laminaire (0,36-0,54 m/s) Laminarité démontrée et validée Isolateur/boîte à gants

Classe B : Préparation aseptique et remplissage, Background classe A

Classes C et D: Zone propres pour activités moins critiques Accès aux zones B et A


Le Vecteur


Le Vecteur (bis)


Classes et habillement

Classe A/B:

Tête couverte complètement (masque, cagoule…) resserrement à la nuque

gants stériles non poudrés (manches en dedans) chausses désinfectées/stérilisées Pantalons dans les chausses


Classes et habillement

Classe C : Protection des cheveux et de la barbe Combinaison (ou 2 pièces) resserrée aux poignets Chausses spécifiques

Classe D: Protection des cheveux et de la barbe Habillage de protection spécifique et chausses Mesures appropriées pour éviter contamination extérieure


Normes du guide européen

At rest In operation Grade Maximum permitted number of particles/m³ equal

to or above 0.5 µm 5.0 µm 0.5 µm 5.0 µm

A

3 520

20

3 520

20

B

3 520

29

352 000

2 9000

C

352 000

2 900

3 520 000

20 000

D

3 520 000

29 000

Not defined

Not defined

Contamination particulaire (Annexe 1 Mar 2009 !)

! Système de monitoring continu des particules en classe A !

“In operation”: démontrées selon EN ISO 14644-2

Classe ISO “4.8”

Classe ISO 5

Classe ISO 7 & 8

Classe ISO 8


Normes du guide européen

Recommended limits for microbial contamination* Grade Air sample

cfu/m³ Settle plate

(diam 90 mm)

cfu/4 hours (**)

Contact plates (diam.

55 mm) cfu/plate

Glove print 5 fingers cfu/glove

A

< 1

< 1

< 1

< 1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

-

D

200

100

50

-

* Average values ** Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours

Contamination microbiologique (Ann. 1 Mar 2009)


Exemples d’opérations/classe

Post-stérilisable

A: Remplissage produit quand exposé

C: Préparation solution quand exposé, remplissage produit

D: Préparation des solutions ou composants avant remplissage

Aseptique

A: Préparation et remplissage aseptique

C: Préparation des solutions à filtrer

D: Manipulation des composants après lavage


Maîtrise des Locaux - Entretien

Surfaces lisses tant pour les sols que les murs et plafonds

Programme de nettoyage Produits de nettoyage sélectionnés Validation des nettoyages Monitoring du nettoyage Désinfection des égoûts, présence de clapets

anti-retour (contamination microbienne)


Entretien Cas des zones aseptiques :

Surfaces : nids microbiens et désinfection Procédures de nettoyage et désinfection validées:

efficacité et élimination du produit précédent Désinfectants alternés : résistance microbienne Monitoring microbiologique du nettoyage

Maîtrise des Locaux - Entretien


Contaminations croisées

Vecteurs

Personnel

Matériel


Environnement

Maîtrise

Vêtements hygiène, circulation limitée

Etiquetage; matériel adapté, dédié; nettoyage

Propreté des contenants, vérification des étiquettes, circulation en conteneurs fermés

Organisation de circuits, locaux portes fermées, dépressions, ordre et méthode


Locaux

Remarques de 483 : Validation inadéquate HVAC Monitoring air inadéquat en zone aseptique Pas de procédures écrites pour maintenance et

changement des filtres HEPA Pas d’accès restreint aux zones où sont

entreposées étiquettes et boîtes imprimées Pas de programme maintenance équipements

critiques


Machines


Annexe 15 /Eudralex/ Volume 4 :http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

Machines

Appareillage

DQ - IQ - OQ - PQ Inventaire Qualification Nettoyage Maintenance préventive - curative


Machines

Annexe 15 / Eudralex Vol.4 Plan Directeur de Validation (VMP)

Politique de validation Structure organisationnelle des activités de validation Relevé des installations/équipements/procédés à valider Format documentation Planification Maîtrise des changements Références aux documents existants


SOP pour gestion de l’appareillage (1)

Description du processus:

Identification du besoin Définition du besoin Sélection des fournisseurs potentiels Envoi du cahier des charges Evaluation des offres Sélection du fournisseur


Commande Installation Qualification Mise en service Maintenance préventive-curative Déclassement

SOP pour gestion de l’appareillage (2)


Equipment Life Cycle

M ise enservice

Q ualifica tionde routine

M ain tenancepréventive /

cura tiveC onform e?

D éclassem ent

No

No

C réationlog-book

P Q

Yes


Machines

Log-book Historique

Maintenance préventive Programme de maintenance Opérations à effectuer Pièces à remplacer


Machines

Qualification périodique Vérification périodique des performances et

calibrations

Maintenance curative Consécutive à une panne ou une requalification non

conforme

Maîtrise des changements


Machines

Validation du nettoyage

Requis BPF/cGMP (Annexe 15)

Elimination et non dilution ou étalement

« Absence » de résidus produit précédent agent de nettoyage limites acceptables


Validation du Nettoyage

Utilisation d’une “matrice” de données produits par équipement:

Identification de l’équipement Nom du principe actif Plus petite dose unitaire (PPDA) de A Plus petite taille de lot de B DL50 Critères d’acceptation chimiques et

toxicologiques Facteur de sécurité



Efficacité du process démontrée trois fois consécutivement

Méthodes spécifiques (CLHP) Méthodes génériques (TOC) Taux de récupération Fréquence de nettoyage validée Temps avant nettoyage validé



Quels critères prendre en considération ?

Effet thérapeutique du contaminant

Effet toxique du contmainant


Critère d’acceptation chimique

Effet thérapeutique du contaminant:

Basé sur la sécurité pour le patient Le taux maximum du produit contaminant A pouvant

se retrouver dans la dose maximum journalière du produit B ne peut pas dépasser une fraction de la dose unitaire la plus faible du produit contaminant A.

Un facteur de sécurité est appliqué en fonction de la forme pharmaceutique du produit.



Facteur de sécurité FS:Sécurité pour le patient: moins d’une fraction de la dose pouvant entraîner un effet non désiré

Forme thérapeutique FS

R &D 1/100000 - 1/10000

Injectables 1/10000

Ophtalmiques 1/5000

Formes orales/rectales 1/1000



Effet thérapeutique du contaminant:

Contamination Croisée Tolérée Maximale (CCTM)

CCTM = FS x PPDA x (PPTL/PGDJ) PPDA= plus petite dose unitaire A PPTL= plus petite taille de lot B mise en

oeuvre PGDJ= plus grande dose thérapeutique

de B



Effet toxique du contaminant:

Utile pour les détergents Contamination Croisée Tolérée Maximale

(CCTM)

CCTM=[N.O.E.L. (A) x FS x PPTL x 70]/PGDJ (B)

N.B. N.O.E.L = DL50 x 0.0005N.O.E.L = Niveau Sans Effet Observé (“No Observed

Effect Limit”)


Contamination Croisée Maximale Tolérée

Calculée pour la surface totale des équipements communs aux produits fabriqués

Ramenée à la surface de chaque élément (% de surface par rapport à la totalité du train d’équipements)



Etablissement d’un “worst case”

Solubilité relative la plus faible Facteur de “nettoyabilité” le plus élevé Toxicité de la substance

“Visuellement propre”



Mise à jour des matrices

À chaque introduction d’un nouveau principe actif A chaque introduction d’un nouveau procédé Lors de la suppression d’un procédé

Revue des “worst cases” déjà choisis

Redéfinition des PA à valider


Protocole de Validation du Nettoyage

Objectifs de la validation Responsabilités et organisation Equipements concernés Worst case Description des procédures de nettoyage à valider Description des méthodes de prélèvement et de

transport des échantillons Sites de prélèvement Méthodes analytiques/taux de récup. Modalités de calcul Critères d’acceptation Documents d’enregistrement


Machines

Systèmes informatiques Validation Sécurité d’accès pour les changements Input et output vérifiées pour exactitude Copie de sauvegarde

Eudralex, Vol 4, Annexe 11 FDA : 21 CFR Part 11

« E-records & E-signatures »


Machines

E-records: Any combination of text, graphics, data, audio,

pictorial or other information representation in digital form that is created, modified, maintained, archived retrieved or distributed by a computer system

Examples : Chromatographic Data System records

Raw data, processed data, final data Method file Meta data (settings, integration parameters)

Method descriptions, validation reports, protocols...


Machines

E-signatures: Computer data compilation of any symbol or series

of symbols executed, adopted or authorized by an individual to be the legally binding equivalent of the individual’s handwritten signature


Machines

Remarques de 483 Validation inadéquate du soft contrôlant le

stérilisateur Pas de limite de temps établie entre fin d’utilisation

et début de nettoyage pour les équipements de production

Nettoyage effectué mais pas correctement documenté

Pas d’historique de versions de logiciels


Méthodes


Méthodes = DOCUMENTATION

Nous avons tous besoin d’une documentation pour commencer une tâche...

Que faut-il fabriquer ?

Source : GMP module WHO



Et si la documentation n’est pas adaptée...

Source : GMP module WHO


Deux types de documents: Ceux qui donnent de l’information:

Polices Procédures Modules de formation Spécifications Instructions de Fabrication Méthodes d’analyse

Ceux qui recueillent de l’information: Dossiers de lot/de conditionnement Cahiers de labo, log-books Rapports d’essais Données brutes / Traçabilité



Procédures

Générales

Méthodes

Système documentaire

I

II

III

IV

Polices

Procédures

Instructions

Formulaires/Enregistrements V


Documentation

Polices (ou « politiques »)=le QUOI? Prescrits généraux Edictées par le Management Valables pour l’ensemble de l’entreprise Interprétation du requis réglementaire Spécificités de l ’entreprise Transcrites en Procédures Générales


Documentation

Procédures générales = le Comment?

Application des polices Valables « globalement » Déclinées localement en Procédures (si

nécessaire)


Procédures

La « SOP » des « SOPs » Codification

Rédaction

Vérification

Approbation

Diffusion et gestion

Révision périodique

Classement

Archivage - Traçabilité


Procédures

Quels sont les éléments indispensables d’une procédure?

La règle des 6 « W » Who ? What ? When ? Where ? Why ? How ?


Procédures

Titre concis et précis Rubriques indispensables:

Objectif Champ d’application Responsabilités Définitions Procédure Références Historique

Date de diffusion (et de révision) Signature ou paraphe de l’auteur et des personnes

habilitées pour l’approbation Autorisation (Assurance de Qualité) Document original différencié des copies


Procédures

Qui ? Quoi ? Où ? Quand ? Comment ? Logigramme Connexion avec « instructions »


Documentation

Instruction

Détail méthodique du « Comment ? » Spécifique Document de terrain


Modules de formation Formation = requis des GMP Modules = supports des formations

Formations générales (ex. GMP) Formations spécifiques

Formations aux SOP

Documentation


Documentation

Gestion d’un document qualité Codification Versions Distribution

gérée non-gérée

Changement Archivage


Documentation

Spécifications

Matières premières Conditionnements primaires ou imprimés Produits intermédiaires Produits finis


Spécifications

Produit fini Nom et code Formule ou référence à la formule Forme pharmaceutique Plan d ’échantillonnage Critères qualitatifs et quantitatifs Conditions de conservation Durée de validité


Spécifications

Matières premières et Conditionnements primaires ou imprimés Description du matériel :

Nom usuel et code Référence analytique (Ph. Eur…) Fournisseur autorisé (producteur) (Exemplaire de matériel imprimé)

Instructions d ’échantillonnage et d ’essai Critères qualitatifs et quantitatifs avec limites Conditions de conservation Période maximale avant ré-analyse


Formule de fabrication

Nom du produit/référence Forme pharmaceutique et dosage Liste des matières premières à utiliser et

quantité (y compris matières disparaissant en cours de process)

Rendement attendu


Instructions de fabrication

Identification de la logette/équipement principal

Méthodes ou références pour préparation matériel critique

Etapes détaillées du process Instructions de contrôle in-process et limites Si nécessaire conditions de stockage

d ’intermédiaires Précautions spéciales éventuelles


Dossiers de lot/conditionnement

Pour chaque lot Basé sur formule et instruction de

fabrication/conditionnement Contrôle du vide de ligne N° Lot de toutes les matières/éléments Double-check mise en oeuvre matières Complété en temps réel Date de toutes les opérations Initiales de tous les opérateurs Résultats in-process Rendement/réconciliation étiquettes-éléments imprimés Enregistrement de tout problème Archivage


Méthodes d ’analyse

Méthodes validées Codification/version Précautions Réactifs Méthodologie Calculs

pour tous les tests prévus dans la specification/enregistrement

Procédure de Changement


Protocoles d ’essais

Codification Objectif de l’essai Description de la méthodologie à suivre Responsabilités Formation des intervenants Distribution Archivage


Rapports d ’essais

Codification Référence au protocole Rappel de la méthodologie Présentation des résultats Discussion Conclusion Distribution Archivage


Données brutes

Enregistrement en temps réel Enregistrement manuscrit à l’aide de tout

procédé indélébile Enregistrement automatique (nécessité de

validation) Correction Référence méthode/SOP avec numéro de

version Référence croisées


Données analytiques

Cahier de laboratoire Feuilles de travail Enregistrements appareillage Gestion Archivage


Traçabilité

Si ce n’est pas écrit, ce n’est pas fait !

If it is not written, it’s just a rumor !


Traçabilité

Aptitude à retrouver l’historique, l’utilisation ou la localisation d’un article, d’un produit ou

d’une activité…

au moyen d’une identification enregistrée


Documentation

La Saine Trilogie de l ’assurance de Qualité :

Je décris ce que je fais

Je fais ce qui est écrit

Je suis capable de le prouver


Procédures

Le non-respect d’une procédure est une déficience critique !


Documentation

Remarques de 483 Changement de procédé non intégré au master de

production Rejet de lot incomplètement évalué Master de production ne spécifie pas l ’équipement

à utiliser Enquête sur OOS lié à une MP non étendue à

d ’autres lots Pas de SOP pour les échantillons-témoins et leur

conservation


Matières


Matières

Matières premières / fluides Emballages primaires / fermetures Intermédiaires et vrac Produits finis Produits rejetés Produits rappelés/retournés Réactifs et milieux de culture Echantillons Standards de référence Déchets...



Réception et stockage des MP non analysées Check-list de réception Documents fournis Identité (étiquetage) produit/fournisseur Séparation du stock Quarantaine Intégrité de tous les contenants Contenants



Prélèvement Nombre de contenants Technique Premier examen visuel ! Contamination

De la matière elle-même Opérateur Conditionnement Environnement

De l’environnement



Prélèvement (suite): Homogénéisation (ou non !) Etiquetage

Identité préleveur Données complètes

Echantillon témoin



Analyses

Par lot (et par livraison !) Echantillon moyen ou non Selon spécifications Conservation avant analyse Délai de traitement Commentaires éventuels



Libération Par « Quality Unit » ou Assurance de Qualité Responsabilité de la Personne Qualifiée Avant utilisation Etiquetage (statut) Sortie de quarantaine



Conservation Conditions appropriées Séparation des lots Rotation des stocks FIFO/FEFO

Retest « use before » Rotation du stock « FIFO » Recontrôle après stockage prolongé ou incident



Utilisation Uniquement matières libérées (cfr Eudralex,IV

5.31; CFR 21, 211.84 (a)) Dispensées par personnes autorisées Procédures écrites Pesées précises Contenants propres/identifiés Contrôles indépendants sur qualité/quantité

(« double-check » sauf si système informatisé) Groupées en conteneurs étiquetés


Fluides

Eau Eau purifiée Air comprimé Oxygène Azote...


Cas de l’eau purifiéeMilieu de culture potentielVéhicule de micro-organismesPureté de la source variableProduction « instantanée »Contact direct avec le produit dans certains casParfois même « matière première » qui

disparaît dans le processus

Fluides: risques


Eau du réseau:Qualité « potable »Variations saisonnièresQuantité d’impuretés variable Impuretés avec impact potentiel sur le produit?Comment obtenir des garanties?

Certificat du producteur sur base mensuelle

Eau purifiée: Maîtrise du risque



Conception du système de production/distributionMatériau (inox pas d’adhérence de

bactéries)Pas de bras mort (vannes à vidange

complète!)Pente des tuyaux (système doit pouvoir

être vidangé)Sens de circulation identifiéCirculation continue


ValidationPré-traitement, filtre à sable, charbon actif...Adoucissement, désionisationFiltrationDésinfection (chaleur, ozone)Osmose inverse ou désionisationStockage tampon ?




Protocole de validationEtalé au total sur 1 an

Monitoring en continu:Conductivité, TOCMonographies PE/USP

Analyses régulièresPlan d’échantillonnage pré-défini


Emballages primaires - Fermetures

Sélectionnés par produit A traiter comme MP Prélèvement (examen visuel) Analyses (éventuellement réduites) Libération Certification du fournisseur Produits rejetés


Certification Fournisseur

Autorisée explicitement par cGMP (§211.84, (d) (1)), pas clair dans BPF Eur (5.25, 5.26, 5.30 & 5.31).

Procédure d’évaluation Certification type ISO Audit fournisseur Fréquence d ’analyse Documentation de release Quid en cas de problème



Produits rejetés

Clairement identifiés Stockage séparé et sécurisé Rapidement éliminés



Remarques de 483 Porte et quai de chargement ouverts permettant

entrée de vermine Pas de système d ’évaluation du certificat du

fournisseur à la réception Pas de plan d ’échantillonnage Pas d ’inspection des étiquettes entrantes


Produit fini

Prélèvement : «sampling plan» Qui ? Quand ? Combien ? Comment ?

Etiquetage échantillons Identité préleveur Données complètes


Produit fini

Echantillon-témoin Eudralex vol. 4 Annexe 19 (Juin 2006)

CFR 21, § 211.170 Transfert au laboratoire Conservation avant analyses Délai de traitement


Produit fini

Produit rejeté Quarantaine Enquête approfondie Détermination de la cause (et pas seulement des

symptômes) Actions correctives pour prévenir récurrence Pas de nécessité de destruction Retraitement et conséquences (validation !)


La règle des 5 “M”

Maîtrise de:

Main d’oeuvreMilieuMachinesMéthodesMatériel

pour garantir la Qualité


Contrôle de Qualité

Requis des BPF (Chap.6 Eudralex) Indépendance par rapport à la production Analyse des matières

premières/intermédiaires/produits finis pour leur libération


Contrôles de laboratoire

Réactifs SOP de gestion Commandes Enregistrement des entrées Contrôle du stock (péremption) Préparation (SOP, enregistrement...) Etiquetage Utilisation

Vérification du ressort de l’utilisateur



Standards SOP de gestion Commande (extérieurs, Ph. Eur.,USP….) Création (intérieurs, molécules originales ou std

secondaires…) Enregistrement des entrées Etiquetage (péremption) Contrôle du stock Utilisation (cfr méthodes)



Stabilité SOP

Nouveaux produits Protocoles ICH « On-going » (Juin 2006 dans Eudralex)

Conservation des échantillons Enceintes climatiques à accès limité Enregistrements T° et RH Méthodes « stability indicating » Rapports



Quid en cas de résultat hors spécification (OOS) ?

New Guidance FDA Oct. 2006: Phase I: Laboratory Investigation

Responsability of the analyst Responsabilités of the lab supervisor

Phase II: “Full scale” OOS Investigation Conclusion/Interpretation of investigation

results


Résultat hors spécifications

Nécessité d’enquête Un simple retest ne peut être utilisé pour

invalider un résultat non conforme Priorité doit être donnée à la résolution de

ce résultat non conforme Aucun document relatif à ce RNC ne peut

être écarté Toute décision concernant le produit avec

un RNC doit être documentée et justifiée par écrit

Echantillon Analyste 1

Investigationpréliminaire

ApprobationResponsable

Labo

Retest paranalyste 2

ApprobationQA

Invaliderrésultatoriginel

Ré-analyseéchantillon

originel

ApprobationQA

ApprobationQA

ApprobationQA/QC du

retest

InvestigationProductionobligatoire

Causesupposée

?

OOS ?

Causeassignable

?

Causeassignable

?

OOS ? Libération

ProcédureInvestigation

Disposition dulot

NON

OUI

OUI

OUI

OUI

NON

NON

NON

NONApprobation

QA

ApprobationQA

OUILABO

OUIPROD

TousRésultats

OK?OUI

NON

Logigramme OOS


Enquête par check-list Laboratoire (level I and level II)

Méthode Equipement (qualifications, balances….) Standards Réactifs Calculs Expérience analyste Historique

Enquête production (level III) Matières premières Revue dossiers de lot

Résultat hors spécifications


Contrôles de Laboratoire

Remarques de 483 Méthodologie et fréquence de qualification

d’appareillage non définies SOP autorise 3 retests pour release sans

nécessité d ’enquête sur cause du problème Echantillons-témoins conservés sans

enregistrement de T° et RH Balances analytiques non testées

quotidiennement Protocoles de stabilité inadéquats par rapport au

marché visé (cond. T° et RH)


Production (Process)

SOPs pour production et contrôle du process Approuvées par Assurance de Qualité Procédés validés Déviations enregistrées et justifiées


Validation du procédé

Validation:

Etablir la preuve scientifiquement fondée qu ’un procédé spécifique donnera de manière consistante un produit répondant à ses caractéristiques de qualité et ses spécifications pré-établies


Validation

Définition de la nouvelle guidance FDA:

Process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage throughout production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products.


La validation, et après ???

“Annual Product Review” &“Product Quality review”

Requis des Bonnes Pratiques ! Guide Européen § 1.4 (nouveau)

Etude des lots produits sur l’année écoulée Maitrise continue du procédé:

Validité des spécifications matières premières et produit fini

Analyse de tendances Identification des améliorations du produit et du procédé


Product Quality Review

Critères envisagés: Matières premières & packaging Contrôles in-process Lots refusés & investigation Déviations & non-conformités et leurs investigations

en plus de l’efficacité des actions correctives Changements effectués Variations d’AMM introduites Résultats du programme de stabilité Retours et plaintes liées à la qualité Engagements vis-à-vis des Autorités Etat de qualification des équipements “Technical Agreements”


Quality Risk Management

Introduit en Juillet 2008 Evaluation prospective ou rétrospective des

risques liés à la qualité du produit Deux volets:

Evaluation basée sur la connaissance scientifique et l’expérience du procédé pour la protection du patient

Effort en fonction du niveau de risque encouru Référence à l’Annexe 20 du Guide GMP

européen


Système de Qualité

Système “dynamique” But = Excellence Processus d’amélioration continue “Errare humanum est, perseverare diabolicum” Apprendre de ses erreurs Ne pas chercher de coupable mais la cause

des non-conformités.


Outils du Système de Qualité

Incident - déviation: Documentation d’une anomalie survenue dans un

processus, une procédure Analyse des causes Actions correctives/préventives – “CAPA”

Audit interne Examen méthodique indépendant des systèmes en

place


Incidents et investigations

Pourquoi gérer les incidents ?

Bonnes Pratiques de Business Eviter des pertes de produit/pertes financières Utiliser au mieux les ressources (limitées) Apprendre de ses erreurs amélioration

continue Bonnes Pratiques de Fabrication

Conformité Eviter des rappels de produits (image de marque) Requis réglementaire (GMP US/EUR)


Extraits des réglementations

21 CFR 211.192:« Toute divergence inexpliquée (...) fera l’objet d’une investigation approfondie...L’investigation s’étendra aux autres lots...qui pourraient avoir été associés à la même défaillance. Un enregistrement écrit de l’investigation sera réalisé et comportera les conclusions et le suivi »

21 CFR 211.180 (f)« Des procédures seront établies afin de garantir que les responsables...soient avertis par écrit de toute investigation conduite aux termes des §§ 211.198, 211.204 ou 211.208 de ces réglementations. »

21 CFR 211.198 (2)« Si une investigation aux termes du §211.192 n’est pas conduite, l’enregistrement écrit comportera la raison pour laquelle une investigation n’a pas été jugée nécessaire et le nom du responsable ayant pris une telle décision.»


Extraits des réglementations

Guide GMP européen Partie I, 1.3 (iv):« Toute divergence inexpliquée sera complètement enregistrée et investiguée. »

Guide GMP européen Partie I, 5.15:« Si une déviation survient, elle doit être approuvée par écrit par une personne compétente...»

Guide GMP européen Partie II, 2,16« Toute divergence par rapport aux procédures établies sera documentée et expliquée. Les déviations critiques seront investiguées, l’investigation et ses conclusions seront documentées. »

Guide GMP européen Partie II, 6.72« Tout rapport relatif à un écart, une enquête, ou une non-conformité aux spécifications doit être revu comme partie intégrante du dossier de lot, avant que le lot ne soit libéré. »


Incident

Un incident est: un événement soudain et imprévu un défaut (ou non-conformité) une situation non désirée une déviation (non respect) par rapport à une

instruction approuvée ou une norme en vigueur qui peut avoir un impact sur

le produit (qualité, sécurité, pureté, efficacité) la conformité aux requis le système de qualité le respect de la réglementation


Incidents

Définir l’incident Objet + défaut Exemples:

Mesure de volume erronée Panne de la comprimeuse Retard de qualification de la balance Utilisation d’un standard périmé Etiquette logette non complétée Check-list mal remplie

« Un problème bien défini est à moitié résolu »


Analyse d’impact

Poser les bonnes questions (QQOQCCP) Quoi?

identification de l’incident Qui?

identification des acteurs, témoins et de leur rôle

Où? lieu, machine, poste de travail sur l’objet lui-même

Quand?première observation (date, heure)quelle étape du processusobservations ultérieures (depuis quand?)à quelle pause?


Analyse d’impact (suite)

Comment? mode de survenance du problème?comment se déroule l’étape du processus?procédure suivie?

Combien?pièces, lots, personnes, documents... concernés forme, degré du défaut fréquence du défaut

Pourquoi? raison immédiate identifiée


Investigation

Pourquoi mener une investigation? Eviter de s’arrêter aux actions immédiates Ne pas sauter sur une cause aisément identifiable Eviter des suppositions par similarité avec des

incidents précédents Ne jamais écarter d’office une cause potentielle Eviter de se limiter à des actions temporaires qui

deviennent permanentes Etre sûr d’utiliser toutes les informations

disponibles Etre sûr d’agir sur la(les) cause(s) à l’origine de

l’incident


Investigation

Systématique et standardisée Proportionnelle au risque encouru Basée sur des données Pas d’émotion, seulement des faits Focalisée sur le problème, pas les personnes Processus transparent


Approche en team

Multidisciplinaire Leadership pour:

assurer la direction et objectif de l’investigation avoir une approche systématique et disciplinée être sûr d’écouter tous les avis gérer la dynamique de groupe maintenir l’intérêt et l’enthousiasme garder un environnement positif protéger le team des pressions extérieures assurer la communication avec le monde extérieur

Rôle des intervenants Revue de l’investigation Approbation des conclusions


Investigation

Recherche méthodique des causes Etapes:

Identifier clairement et objectivement toutes les causes possibles

Evaluer objectivement la pertinence de chaque cause identifiée

Identifier la(les) cause(s) la(les) plus probable(s) Vérifier l’hypothèse, s’assurer que les données

supportent la conclusion!


Quelle technique ?

Selon le problème rencontré: Niveau de complexité Problème mono- ou multi- factoriel Données disponibles

Ne pas utiliser des techniques plus complexes que nécessaire...

MAIS Eviter les oeillères et la sur-simplification !


Cause fondamentale

Différentes techniques:« 5 pourquoi ? »*:

Cause(s) première(s) d’une déficienceProblème simple

Diagramme d’Ishikawa* (« Fishbone »)Causes probables d’un problème5 M

Arbre des causes et événementsSituations plus complexesCause(s) fondamentale(s) et proximale(s)


5 pourquoi?

Produit en retard

Hors stockPanne

machine

Erreur commande

Rejet non enregistré

Consulta-tion papier

Dossier non clôturé

Planning de production

Stock erroné

Pièce manquante

Maintenance retardée

Lot précédent

refusé

Force compression

Disso non conforme

Panne informatique

Technicien absent

Oubli de commande


Collecter les données, en ce compris les causes potentielles

Créer l’arbre des causes et événements Pour chacune des branches, continuer à

demander pourquoi? pour arriver à la cause racine

Vérifier la logique et éliminer ce qui n’est pas des causes

Identifier les solutions qui éliminent à la fois les causes proximales et fondamentales

Arbre des causes et événements



Etablir l’arbre des causes en partant de l’incident Tenir compte de tout ce qui a pu contribuer à l’incident

(brainstorming – utiliser les « 5 M »)

Ce sont les causes « proximales » N’éliminer un élément que si on a des données solides

qui le justifient (documenter le rejet)!

Incident

Fait 1 Fait 2Etat 2Etat 1Barrière franchie



Ensuite demander successivement « pourquoi? » pour chacun des éléments

Incident

Fait 1 Fait 2Etat 1Barrière franchie

Po

urq

uo

i?

Po

urq

uo

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Po

urq

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Po

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Po

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Po

urq

uo

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Po

urq

uo

i?

Po

urq

uo

i?



Continuer à poser la question « Pourquoi? » jusqu’à atteindre:

la(les) cause(s) fondamentale(s), en ce compris les facteurs organisationnels

un problème/une situation qui n’est pas corrigeable par la société

une insuffisance de données pour poursuivre l’analyse



Incident


Po

urq

uo

i?

Po

urq

uo

i?

Po

urq

uo

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Po

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Po

urq

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Po

urq

uo

i?

Po

urq

uo

i?

Po

urq

uo

i?

Pourquoi? Pourquoi? Pourquoi?.....



Tester la logique en revoyant chaque cause potentielle Si l’action, la déficience, la décision...en question avait

été corrigée, l’incident serait-il survenu? Si oui, c’est une cause et elle reste sur l’arbre. Si non, ce n’est pas une cause et elle est éliminée. Si pas 100 % sûr, c’est un facteur contributif.

Incident




Tout ce qui reste sur l’arbre sont des causes nécessaires pour produire l’incident

Les causes proximales sont celles immédiatement avant l’incident

Les causes fondamentales sont les raisons structurelles ou les problèmes systémiques qui sont à la base de l’arbre.

Incident


CAUSES PROXIMALES

CAUSES INTERMEDIAIRES

CAUSES FONDAMENTALES


Amélioration continue = CAPA

“Corrective Action” Action prise pour éliminer une non-conformité ou un

défaut existant en vue de prévenir sa récurrence

“Preventive Action” Action prise pour éliminer la cause d’une non-

conformité ou un défaut potentiel pour éviter son occurence

[ISO 8402]


CAPA

Actions correctives pour éliminer les causes proximales

Actions correctives pour éliminer ou limiter les risques liés aux causes fondamentales.

En cas de causes multiples, utiliser d’autres outils d’aide à la décision. Diagramme de Pareto prioritisation Risk management


CAPA

Limiter les hypothèses Privilégier les actions simples, faciles à mettre

en oeuvre Lister toutes les causes

proximales/fondamentales Définir pour chacune d’elles les actions qui

permettront de la corriger Identifier la mesure qui permettra de vérifier que

l’objectif est atteint Tenir compte d’autres améliorations potentielles

identifiées au cours de l’investigation


Audit interne

Auto-inspection (Eudralex, vol 4,chap.9)

“ L’auto-inspection fait partie du système d’assurance de qualité et doit être réalisée de façon répétée en vue de contrôler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les actions correctives nécessaires. L’auto- inspection et toute mesure corrective subséquente doivent faire l’objet de comptes-rendus ”


Auto-inspection

Programme pré-établi Référentiel utilisé Equipe composée de:

Responsable du service inspecté Une personne plus particulièrement concernée par

le sujet Assurance de Qualité

Préparation Conclusions Plans d’action


CAPA

Roue de Deming= “PDCA”

Plan

DoCheck

Act


CAPA

Système CAPA cité dans: 30 % des 483 lors d’inspections “systèmes” selon

FDA 50 % des 483 lors d’inspections normales

Nécessité d’un système solide et suivi


Wrap-up: Prêts pour une inspection ?

L’instantané La séquence des opérations (dates!) Examen des SOP’S et de leur suivi Qualification de l’équipement Calibration des chaînes de mesure Entretien des locaux Enregistrement des trainings Procédés de fabrication, méthodes

analytiques et leur validations


Prêts pour une inspection ?

Tests de stabilité Dossiers de lot Revue annuelle des produits Cahiers de labo ou feuilles de travail Données brutes (chromatogrammes…) Procédure OOS Refusés Audits internes


Un Inspecteur FDA

Statut d’agent de police judiciaire Egalement appelé “Investigateur” Mène une enquête sur votre façon de

travailler

Tout ce que vous faites, montrez ou dites peut être retenu contre vous !


Consignes pendant l’inspection

Tenue de travail appropriée et propre Respect des consignes Propreté du lieu de travail Portes des zones de production et

armoires fermées Matériel bien rangé et propre



Récipients et fûts propres Présence des instructions de

fabrication, des log-books et des instructions sur le lieu de travail

Identification des zones, matières produits, statut de nettoyage...

Présence des étiquettes de calibration



Travailler à son rythme sans montrer d’énervement ou de stress

Remplir les documents au fur et à mesure et respecter le double-check

Nettoyer et enlever les déchets immédiatement



Matériel sur les armoires et les équipements

Post-it sur les murs, armoires, documents, équipements...

Feuilles volantes avec des données...



Matières ou produits sans identification Anciennes étiquettes sur fûts recyclés Fûts sales, rouillés, peinture écaillée...


Produits stockés à des endroits non autorisés Opérations générant de la poussière ou des

saletés



Devant l’inspecteur, faites...

Restez sur vos gardes ! Montrez-vous toujours courtois et cooperatif Répondez uniquement à la question posée Répondez si possible par OUI ou par NON


Devant l’inspecteur, faites...

Répondez” je ne sais pas”, si c’est le cas, et référez-vous à la personne qui sait

Si la question n’est pas claire ou compréhensible, faites-la répéter avant de répondre

Montrez uniquement le document qui vous est demandé

Fournissez le document demandé dans le délai le plus bref possible (suspicion de fraude ou d’archivage déficient)


Devant l’inspecteur, ne faites pas....

Ne répondez pas si vous n’y avez pas été invité

Ne donnez pas d’information volontaire: ne meublez pas les “blancs”...

N’utilisez jamais les mots: ‘normalement, en général, en principe, d’habitude...’



Ne citez pas de procédure par coeur Ne montrez pas de sentiments Ne faites pas de commentaire Pas de clin d’oeil, de sourire en coin Ne vous référez jamais à des notes

personnelles



Ne laissez jamais l’inspecteur se balader seul

Ne laissez pas de documents ou cahiers de labo sur les tables

Evitez les apartés avec l’inspecteur ou les conversations des autres que l’inspecteur pourrait entendre


Conclusions

L’Assurance de Qualité en production pharmaceutique permet de:

Garantir la qualité finale du produit dans le respect des règles

Maintenir toute la documentation qui le prouve,

P révenir les risques et les erreurs


Filtre HEPA ou absolu