Download - Assurance qualité Pr. Scouvart
Organisation et Assurance de Qualité en Production Pharmaceutique
Master Complémentaire de Pharmacien d’Industrie
Jean Scouvart
Année académique 2010-2011
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart2
Objectif du cours
Familiariser l’étudiant avec les notions de Qualité et d’Assurance de Qualité
Décrire les requis légaux en matière de Bonnes Pratiques de Fabrication
Introduire les notions d’amélioration continue
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart3
Ce que le cours va vous apporter
Une connaissance du métier de l’industrie pharmaceutique
Des outils pour comprendre les requis réglementaires
Une méthode de réflexion sur les problèmes qui peuvent se présenter
Un bagage de base pour les Bonnes Pratiques de Fabrication
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart4
SYSTEMES DE QUALITE
current Good Manufacturing Practice (cGMP)
Guide BPF de l’Union Européenne
Normes ISO 9000:2000
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart5
SYSTEMES DE QUALITE
Norme de la série « ISO 9000 »
ISO 9001:2008 Systèmes de management de la qualité – Exigences Référence pour la certification
ISO 9004:2000 Systèmes de management de la qualité -- Lignes directrices pour l'amélioration des performances” Non requis dans le domaine pharmaceutique mais
complémentaire Orienté sur les processus Peut être un élément d’évaluation des fournisseurs
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart6
SYSTEMES DE QUALITE
Pourquoi parler de l ’ISO ? Changement de cap de la FDA Guide « Quality System Inspection
Technique » (QSIT) – medical devices Nouveau « Systems Inspection Program
(SIP) » “Quality Systems Approach to Pharmaceutical
cGMP Regulations” (Sept 2006) ICH Q10:Pharmaceutical Quality System (Step
4 - Jun 2008)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart7
SYSTEMES DE QUALITE
Elements du Système de Qualité (FDA) en 6 points :Quality SystemFacilities & Equipment SystemMaterials SystemProduction SystemLaboratory Controls SystemPackaging & Labeling System
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart8
SYSTEMES DE QUALITE
Systems Inspection Program (SIP) Full inspection :
QS + au moins 3 autres systèmes
Abbreviated inspection : QS + 1 autre système
Compliance inspection : Vérification des déficiences observées dans inspection
précédente
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart9
QUALITE
KESKESEKESA ??????
483
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart10
Organisation et Assurance de Qualité en Production Pharmaceutique
Etapes de développement et GxP
Intellectual Property (IP)
GOOD LABORATORY PR.
GOOD CLINICAL PRACTICE
GOOD MANUFACTURING PRACTICE
GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICE
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart12
Good Laboratory Practice (GLP)
Principes édictés par l’OCDE pour les études non cliniques de toxicité et d’impact sur l’environnement
Rien à voir avec le Laboratoire de Contrôle de Qualité pour lequel les exigences sont décrites dans les BPF/cGMP
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart13
Good Clinical Practices (GCP)
Réglementation des Essais Cliniques Documents harmonisés : Guidelines ICH E6 – E8
Directive Européenne 2001/20/EC (CTA) « Good Clinical Practice in the conduct of Clinical Trials on
Medicinal Products for Human Use »
protection des patients, management des incidents
Transposée en Droit Belge le 19 mai 2004
Directive 2005/28/EC (GCP) GCP, autorisation de fabrication/importation pour IMP,
documentation des EC, qualification des inspecteurs
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart14
En résumé : “GxP”
GLP : Basées sur des Etudes Responsable : Directeur d’étude Données fiables
GCP : Centrées sur le Patient Responsable : Sponsor Données crédibles et protection du patient
GMP: Focalisées sur le Procédé Responsable : Personne Qualifiée Produit constant
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart15
Et encore...
GPvP: Good Pharmacovigilance Practices
GDP : Good Distribution Practices
Good Development Practices
GAMP : Good Automated Manufacturing practices
(Guide de référence pour validation des systèmes informatiques)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart16
POUR LA FABRICATION
current Good Manufacturing Practice (cGMP)
21 CFR - parts 210-211 de la FDA
Ensemble des recommandations et exigences de la Food and
Drug Administration en matière de fabrication des médicaments
Loi cadre
« Current »: évolution possible
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart17
POUR LA FABRICATION
http://www.access.gpo.gov/nara/cfr/waisidx_98/21cfr211_98.html
Part 211
Subpart A - General Provisions
Subpart B - Organization and Personnel
Subpart C - Buildings and Facilities
Subpart D - Equipment
Subpart E - Control of Components and Drug Product Containers and Closures
Subpart F - Production and Process Controls
Subpart G - Packaging and Labeling Control
Subpart H - Holding and Distribution
Subpart I - Laboratory Controls
Subpart J - Records and Reports
Subpart K - Returned and Salvaged Drug Products
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart18
POUR LA FABRICATION
Bonnes Pratiques de Fabrication Guide Européen : Eudralex, volume 4
Recommandations et exigences de la Législation
Européenne en matière de fabrications des médicaments
(dernière édition en 1998)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart19
POUR LA FABRICATION
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm
Chapters :
1. Quality management
2. Personnel
3. Premises and Equipment
4. Documentation
5. Production
6. Quality Control
7. Contract Manufacture and Analysis
8. Complaints and Product Recall
9. Self Inspection
Annexes
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart20
POUR LA FABRICATION
Eudralex Volume 4, parts I & IITexte de base:
Part I: Médicaments Part II: Ingrédients actifs (API) (anc. Ann.18)
Annexes: Médicaments injectables (1 – Sept. 2003)... Echantillonnage des matières premières et articles de
conditionnement (8)... Systèmes informatiques (11)... Médicaments pour Essais cliniques (13- Jul 2010)... Qualification/validation (15 – Jul 2001) Libération paramétrique (17 – Jul 2001)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart21
ASSURANCE OU CONTROLE DE QUALITE ?
Contrôle de Qualité (QC) Examen analytique final appliqué au produit pour
détecter les défauts éventuels
Assurance de Qualité (QA) Ensemble des mesures prises tout au long du
processus pour éviter l’apparition de défauts
Notion de “parametric release” et de Process
Analytical Technology (PAT)
QC + QA = 0 défaut
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart22
Qu’est-ce que la QUALITE ?
MAIS,...
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart23
La Conformité aux Exigences
ni plus - ni moins
La Qualité, c’est . . .
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart24
La Conformité aux Exigences
Qualité intrinsèque – Absence de défaut Coût Temps – Délais Quantité
en termes de:
Coût
Temps-Délai
Défauts(Qualité intrinséque)
Ecart deQuantité
La Qualité, c’est...
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart25
Dans toute activité, il y a toujours:
FOURNISSEUR CLIENT
La Qualité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart26
C/F C/F C/FFOURNISSEUREXTERNE C/F CLIENT
EXTERNE
Dans une entreprise, chacun est à la fois, client et fournisseur
La Qualité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart27
C/F C/F C/F
AB C
TÂCHE
Dans sa fonction, chacun a des tâches à effectuer
La Qualité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart28
Exercice
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart29
A
Main-d'oeuvre
Milieu
Machines
Méthodes
Matières
FOURNISSEUR
C/F
CLIENT
B C
TÂCHE
LES 5 MOYENS DE LA TÂCHE ("5 M")
La Qualité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart30
B A C
FOURNISSEUR C/F CLIENT
TÂCHE
LE FLUX DES EXIGENCES
5 M
EXIGENCES EXIGENCES
Matières/Données Matières/Données
La Qualité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart31
Exigences discutées en détailsExigences bien définiesExigences bien communiquéesExigences bien comprises
Accord et Conformité aux exigences
F C
Exigences discutées en détailsExigences bien définiesExigences bien communiquéesExigences bien comprises
La Qualité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart32
La règle des 5 “M”
Main d’oeuvreMilieuMachinesMéthodesMatières
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart33
MAIN D’OEUVRE
Exercice: lecture de la réglementation
Personnel
Organisation Description de fonction Responsabilités Formation - Qualification/Habilitation
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart34
Personnel
Description de l’organisation Description de la société et de ses activités “Site Master File”
Plans Locaux Produits Fonctions-clés
Régulièrement tenu à jour Document de base lors d’une inspection Future « Partie III » du guide européen GMP
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart35
Organigramme fonctionnel
Mr BOSSPlant Manager
Mr QualityQA manager
Mr SynthesisChemical Plant
Mgr
Mr MachineEngineering
Mr RemedyPharma Plant
Mgr
Mr MoneyFinancialServices
Mr BoxesPackaging Plant
Mgr
Mr ControlQC Manager
Mrs FreeQA Release
Mrs SupplyLogistic Manager
Mrs ComplianceQA Compliance
Mr BulkBulk
PharmaceuticalsMgr
Mr PlanPlanning
Mr BuyPurchasing
Mr GrowthMicrobiological
Testing
Mr LeafletAccessories
Testing
Mr BuretteChemicalTesting
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart36
Organisation
Responsabilités de l’Unité “QC”
« Quality Control Unit » 21 CFR § 211.22 Indépendance vis-à-vis du producteur Approbation ou rejet de toute matière, produit fini,
élément de conditionnement Sous-traitance possible mais l’unité “QC” doit s’assurer
de la qualité du sous-traitant Limites de la notion de “QC” qui n’intervient qu’en finale
Construire la qualité dans le produit (QA/QC)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart37
Organisation
Responsabilités
Clairement définir les responsabilités en matière de Qualité
Particulièrement pour les fonctions qui ont un impact direct sur la Qualité (par ex. libération des produits)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart38
Organisation
Description de fonctionRaison d’être de la fonctionPlace de la fonction dans l’organisationRelations avec les autres départementsCompétences requises
Responsabilités
Job Description
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart39
Comment savoir ce que je dois faire ?
La formation
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart40
Formation
Requis des cGMP/BPF PolitiqueTraining de baseFormation continuéeEvaluationEnregistrement
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart41
Formation Requis des cGMP/BPF 21 CFR 211.25:
« Each person engaged in the manufacture, processing, packing or holding of a drug product shall have education, training, experience, or any combination thereof, to enable that person to perform the assigned functions »
Eudralex Vol 4. I, §2.8« The manufacturer should provide training for all the personnel whose duties take them into production areas or into control laboratories (including the technical, maintenance and cleaning personnel), and for other personnel whose activites could affect the quality of the product. »
Eudralex Vol 4. II, 3.12« Training should be regularly conducted by qualified individuals and should cover at a minimum, the particular operations that the employee performs and GMP as it relates to the employee’s function. Records of training should be maintained. Training should be periodically assessed. »
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart42
Formation
Politique Accueil Plan de formation pour chaque fonction (cfr.
Description de fonction) Echéance pour chaque formation
Avant prise de fonction En cours
Fréquence de reformation “Coaching” Formations générales BPF Formations spécifiques
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart43
Formation
Training de base Formations générales
BPF Hygiène Sécurité Evacuation Déchets
Formations spécifiques Liées au service Liées à la fonction
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart44
Formation
Niveau en fonction du but à atteindre Déclaration « Read & Understood » Qualification complète (processus)
Evaluation Après la formation par questionnaire Au poste de travail par superviseur
Enregistrement Chaque formation Fiche individuelle
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart45
Formation
C om pétencesrequises
Sélection descandidats
T ra in ingd 'in troduction,form ation de
base en G M P
T rain ing debase pour la
fonction
Evaluation etappréc iation
T ra in ingcom plém enta ire
pour é larg issem entdes tâches
N ouvellefonction
Evaluation etappréc iation
Yes
No
Yes
No
Cycle de formation et de développement
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart46
Formation: exercice
Comment feriez-vous pour démontrer la capabilité d’un opérateur à s’habiller pour entrer en zone stérile?
Explication des principes Démonstration par un opérateur senior Habillage « dirigé » par l’opérateur senior Habillage sans supervision et vérification
microbiologique Qualification par habillages successifs réussis
(3 fois)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart47
Formation
Remarques de 483:Les opérateurs de zone stérile ne sont pas
formés de façon adéquate Il n’y a pas de procédure écrite d’évaluation
des trainingsLes trainings des opérateurs ne sont pas
documentésLa supervision de l’équipe de nuit n’est pas
adéquate
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart48
MILIEU
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart49
MILIEU
Environnement
Locaux Organisation des locaux Entretien Sécurité Hygiène
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart50
Environnement
ExtérieurQualité de l’air, terre ou eau et risque de
contaminationExpansion futureDéveloppements indésirables dans le zoningDisponibilité d’eau, d’énergie, d’évacuation de
déchetsTransports et accessibilitéDisponibilité de main d’oeuvreProblèmes de sécurité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart51
Environnement
IntérieurFonctionnalité (plan)Murs:
Séparations, Contaminations croiséesQualité du revêtement
SolsDurabilité et facilité de nettoyageFonction des zones (carrelage, epoxy, vinyl)
PlafondsServices
Accessibilité des zones techniques
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart52
Risques liés à l’environnement
Les contaminations 3 types de contaminations:
Contaminations particulaires Contaminations microbiennes Contaminations croisées
Personnel
Emballages
Systèmes de traitement de l’air
Matériel
Fluides...
Mécanisme d’une Contamination
Toujours 3 éléments en présence
1.Source
2.Vecteur
3.Récepteur
Matières premières
Produit vrac
Cuves, récipients
Produit fini
Environnement
Matériel
Personnel
Matières
Mécanisme d’une Contamination
identifiersupprimer
protéger
le maîtriser
Toujours 3 éléments en présence
1.Source
2.Vecteur
3.Récepteur
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart55
Maîtrise des Locaux
Organisation Aires séparées et définies pour:
Réception et quarantaine en attente d ’échantillonnage Stockage des refusés Stockage des MP acceptées Stockage des produits in-process Fabrication des produits Conditionnement et étiquetage des produits Stockage des PF en quarantaine Stockage des PF acceptés Laboratoires de contrôle
de sorte qu ’on évite les contaminations croisées et les mélanges
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart56
Maîtrise des Locaux
Organisation Caractéristiques des locaux en fonction des types
de production Formes sèches Formes liquides Produits injectables (aseptiques et post-stérilisables) Antibiotiques (pénicillines) Hormones et autres produits actifs à faible dose
exigences différentes pour suivi environnemental par exemple
Accès réglementé aux zones critiques Circuit du personnel Flux matières
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart57
Locaux
Eclairage Adéquat dans toutes les zones
Fonction des activités (Ex. Laboratoire, mirage
d’ampoules)
Définir un standard
Contrôler régulièrement
Remplacement régulier des sources lumineuses
permet d’assurer que les standards sont toujours
respectés.
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart58
Maîtrise des Locaux: ennemis invisibles
Microorganismes
Bactéries, virus, levures, moisissures
Véhiculés par l’homme, l’air, l’eau
Se développent sous certaines conditions (eau, nutriments, T°)
Particules
< 30-50 µ
Poussières produits
Support de microorganismes (desquamation, par ex.)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart59
Contamination microbienne
Sources
Air
Surfaces
Personnel
Matériel
Matières
Maîtrise
Surfaces lisses, sans fissures, coins arrondis
Revêtements non friables
Règles d’hygiène, habillement
Surfaces inox, nettoyage
Prélèvement et analyse des matières
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart60
Contamination particulaire
Sources
Air
Matériaux
Personnel : peau, cheveux respiration vêtements
Matériel
Process (poussières)
Maîtrise
Filtres, HVAC, surpressions, sas
Revêtements non friables
vêtements, charlotte masque zone propre
Surfaces inox, papier limité
Nettoyage, dépression
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart61
Ventilation - Traitement de l’air
Ventilation « adéquate » Arrivées et sorties séparées Situation pour éviter les contaminations venant des zones
contiguës Si recirculation : éviter la contamination particulaire
provenant de zones de production Degré de filtration en fonction des opérations T° et HR pour confort du personnel (éventuellement pour
produit) Monitoring des différences de pression Filtres près de la sortie d ’air
Contrôles à fréquence appropriée Monitoring des filtres (manomètre différentiel)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart62
Filtration de l’air
CTA
SALLE 1 SALLE 2 SALLE 3
99,97 % DOP
99,999 % DOP
99,999 % DOP
95 % OPA85 % GRAVI
EXTR.
- +Air Neuf 20 %
Air Recyclé 80 %
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart63
Comment garantir la qualité de l’air en production?
Différences de pression :
Logettes des Formes Solides en dépression par rapport aux zones adjacentes et corridors pour éviter la migration de poussières en provenance de ces zones (contaminations croisées)
Logettes zones aseptiques en surpression par rapport aux zones adjacentes pour garantir la qualité de l’air ambiant (fuites du plus propre vers le moins propre)
Delta P: 10-15 P entre zones adjacentes
Ventilation - Traitement de l ’air
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart64
Zone aseptique: Contrôle de T° et HR Filtres HEPA en pression positive, flux laminaire ou
non Système de monitoring des conditions
environnementales Système de nettoyage et désinfection des logettes
et de l ’équipement pour produire les conditions d ’asepsie
Système d ’entretien de tout équipement permettant de contrôler les conditions aseptique
Ventilation - Traitement de l ’air
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart65
Zone aseptique: Nbr de renouvellements horaires Flux laminaire > classe A Monitoring particulaire des zones critiques
(remplissage par exemple) et adjacentes Monitoring automatique de différences de pression
avec alarme Contrôle régulier des filtres HEPA pour fuites Monitoring microbiologique Groupe de secours pour HVAC ou arrêt immédiat
des opérations en cas de panne
Classification: Annexe 1 Eudralex (Norme EN ISO 14644-1)
Ventilation - Traitement de l ’air
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart66
Annexe 1 - Classes
Classe A: Zone à haut risque ( remplissage, ampoules ouvertes,
alimentation bouchons, connexions aseptiques…) Flux laminaire (0,36-0,54 m/s) Laminarité démontrée et validée Isolateur/boîte à gants
Classe B : Préparation aseptique et remplissage, Background classe A
Classes C et D: Zone propres pour activités moins critiques Accès aux zones B et A
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart67
Le Vecteur
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart68
Le Vecteur (bis)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart69
Classes et habillement
Classe A/B:
Tête couverte complètement (masque, cagoule…) resserrement à la nuque
gants stériles non poudrés (manches en dedans) chausses désinfectées/stérilisées Pantalons dans les chausses
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart70
Classes et habillement
Classe C : Protection des cheveux et de la barbe Combinaison (ou 2 pièces) resserrée aux poignets Chausses spécifiques
Classe D: Protection des cheveux et de la barbe Habillage de protection spécifique et chausses Mesures appropriées pour éviter contamination extérieure
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart71
Normes du guide européen
At rest In operation Grade Maximum permitted number of particles/m³ equal
to or above 0.5 µm 5.0 µm 0.5 µm 5.0 µm
A
3 520
20
3 520
20
B
3 520
29
352 000
2 9000
C
352 000
2 900
3 520 000
20 000
D
3 520 000
29 000
Not defined
Not defined
Contamination particulaire (Annexe 1 Mar 2009 !)
! Système de monitoring continu des particules en classe A !
“In operation”: démontrées selon EN ISO 14644-2
Classe ISO “4.8”
Classe ISO 5
Classe ISO 7 & 8
Classe ISO 8
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart72
Normes du guide européen
Recommended limits for microbial contamination* Grade Air sample
cfu/m³ Settle plate
(diam 90 mm)
cfu/4 hours (**)
Contact plates (diam.
55 mm) cfu/plate
Glove print 5 fingers cfu/glove
A
< 1
< 1
< 1
< 1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
-
D
200
100
50
-
* Average values ** Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours
Contamination microbiologique (Ann. 1 Mar 2009)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart73
Exemples d’opérations/classe
Post-stérilisable
A: Remplissage produit quand exposé
C: Préparation solution quand exposé, remplissage produit
D: Préparation des solutions ou composants avant remplissage
Aseptique
A: Préparation et remplissage aseptique
C: Préparation des solutions à filtrer
D: Manipulation des composants après lavage
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart74
Maîtrise des Locaux - Entretien
Surfaces lisses tant pour les sols que les murs et plafonds
Programme de nettoyage Produits de nettoyage sélectionnés Validation des nettoyages Monitoring du nettoyage Désinfection des égoûts, présence de clapets
anti-retour (contamination microbienne)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart75
Entretien Cas des zones aseptiques :
Surfaces : nids microbiens et désinfection Procédures de nettoyage et désinfection validées:
efficacité et élimination du produit précédent Désinfectants alternés : résistance microbienne Monitoring microbiologique du nettoyage
Maîtrise des Locaux - Entretien
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart76
Contaminations croisées
Vecteurs
Personnel
Matériel
Matières premières
Environnement
Maîtrise
Vêtements hygiène, circulation limitée
Etiquetage; matériel adapté, dédié; nettoyage
Propreté des contenants, vérification des étiquettes, circulation en conteneurs fermés
Organisation de circuits, locaux portes fermées, dépressions, ordre et méthode
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart77
Locaux
Remarques de 483 : Validation inadéquate HVAC Monitoring air inadéquat en zone aseptique Pas de procédures écrites pour maintenance et
changement des filtres HEPA Pas d’accès restreint aux zones où sont
entreposées étiquettes et boîtes imprimées Pas de programme maintenance équipements
critiques
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart78
Machines
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart79
Annexe 15 /Eudralex/ Volume 4 :http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm
Machines
Appareillage
DQ - IQ - OQ - PQ Inventaire Qualification Nettoyage Maintenance préventive - curative
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart80
Machines
Annexe 15 / Eudralex Vol.4 Plan Directeur de Validation (VMP)
Politique de validation Structure organisationnelle des activités de validation Relevé des installations/équipements/procédés à valider Format documentation Planification Maîtrise des changements Références aux documents existants
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart81
SOP pour gestion de l’appareillage (1)
Description du processus:
Identification du besoin Définition du besoin Sélection des fournisseurs potentiels Envoi du cahier des charges Evaluation des offres Sélection du fournisseur
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart82
Commande Installation Qualification Mise en service Maintenance préventive-curative Déclassement
SOP pour gestion de l’appareillage (2)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart83
Equipment Life Cycle
M ise enservice
Q ualifica tionde routine
M ain tenancepréventive /
cura tiveC onform e?
D éclassem ent
No
No
C réationlog-book
P Q
Yes
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart84
Machines
Log-book Historique
Maintenance préventive Programme de maintenance Opérations à effectuer Pièces à remplacer
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart85
Machines
Qualification périodique Vérification périodique des performances et
calibrations
Maintenance curative Consécutive à une panne ou une requalification non
conforme
Maîtrise des changements
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart86
Machines
Validation du nettoyage
Requis BPF/cGMP (Annexe 15)
Elimination et non dilution ou étalement
« Absence » de résidus produit précédent agent de nettoyage limites acceptables
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart87
Validation du Nettoyage
Utilisation d’une “matrice” de données produits par équipement:
Identification de l’équipement Nom du principe actif Plus petite dose unitaire (PPDA) de A Plus petite taille de lot de B DL50 Critères d’acceptation chimiques et
toxicologiques Facteur de sécurité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart88
Validation du nettoyage
Efficacité du process démontrée trois fois consécutivement
Méthodes spécifiques (CLHP) Méthodes génériques (TOC) Taux de récupération Fréquence de nettoyage validée Temps avant nettoyage validé
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart89
Validation du nettoyage
Quels critères prendre en considération ?
Effet thérapeutique du contaminant
Effet toxique du contmainant
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart90
Critère d’acceptation chimique
Effet thérapeutique du contaminant:
Basé sur la sécurité pour le patient Le taux maximum du produit contaminant A pouvant
se retrouver dans la dose maximum journalière du produit B ne peut pas dépasser une fraction de la dose unitaire la plus faible du produit contaminant A.
Un facteur de sécurité est appliqué en fonction de la forme pharmaceutique du produit.
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart91
Critère d’acceptation chimique
Facteur de sécurité FS:Sécurité pour le patient: moins d’une fraction de la dose pouvant entraîner un effet non désiré
Forme thérapeutique FS
R &D 1/100000 - 1/10000
Injectables 1/10000
Ophtalmiques 1/5000
Formes orales/rectales 1/1000
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart92
Critère d’acceptation chimique
Effet thérapeutique du contaminant:
Contamination Croisée Tolérée Maximale (CCTM)
CCTM = FS x PPDA x (PPTL/PGDJ) PPDA= plus petite dose unitaire A PPTL= plus petite taille de lot B mise en
oeuvre PGDJ= plus grande dose thérapeutique
de B
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart93
Critère d’acceptation chimique
Effet toxique du contaminant:
Utile pour les détergents Contamination Croisée Tolérée Maximale
(CCTM)
CCTM=[N.O.E.L. (A) x FS x PPTL x 70]/PGDJ (B)
N.B. N.O.E.L = DL50 x 0.0005N.O.E.L = Niveau Sans Effet Observé (“No Observed
Effect Limit”)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart94
Contamination Croisée Maximale Tolérée
Calculée pour la surface totale des équipements communs aux produits fabriqués
Ramenée à la surface de chaque élément (% de surface par rapport à la totalité du train d’équipements)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart95
Validation du nettoyage
Etablissement d’un “worst case”
Solubilité relative la plus faible Facteur de “nettoyabilité” le plus élevé Toxicité de la substance
“Visuellement propre”
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart96
Validation du nettoyage
Mise à jour des matrices
À chaque introduction d’un nouveau principe actif A chaque introduction d’un nouveau procédé Lors de la suppression d’un procédé
Revue des “worst cases” déjà choisis
Redéfinition des PA à valider
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart97
Protocole de Validation du Nettoyage
Objectifs de la validation Responsabilités et organisation Equipements concernés Worst case Description des procédures de nettoyage à valider Description des méthodes de prélèvement et de
transport des échantillons Sites de prélèvement Méthodes analytiques/taux de récup. Modalités de calcul Critères d’acceptation Documents d’enregistrement
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart98
Machines
Systèmes informatiques Validation Sécurité d’accès pour les changements Input et output vérifiées pour exactitude Copie de sauvegarde
Eudralex, Vol 4, Annexe 11 FDA : 21 CFR Part 11
« E-records & E-signatures »
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart99
Machines
E-records: Any combination of text, graphics, data, audio,
pictorial or other information representation in digital form that is created, modified, maintained, archived retrieved or distributed by a computer system
Examples : Chromatographic Data System records
Raw data, processed data, final data Method file Meta data (settings, integration parameters)
Method descriptions, validation reports, protocols...
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart100
Machines
E-signatures: Computer data compilation of any symbol or series
of symbols executed, adopted or authorized by an individual to be the legally binding equivalent of the individual’s handwritten signature
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart101
Machines
Remarques de 483 Validation inadéquate du soft contrôlant le
stérilisateur Pas de limite de temps établie entre fin d’utilisation
et début de nettoyage pour les équipements de production
Nettoyage effectué mais pas correctement documenté
Pas d’historique de versions de logiciels
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart102
Méthodes
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart103
Méthodes = DOCUMENTATION
Nous avons tous besoin d’une documentation pour commencer une tâche...
Que faut-il fabriquer ?
Source : GMP module WHO
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart104
Méthodes = DOCUMENTATION
Et si la documentation n’est pas adaptée...
Source : GMP module WHO
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart105
Deux types de documents: Ceux qui donnent de l’information:
Polices Procédures Modules de formation Spécifications Instructions de Fabrication Méthodes d’analyse
Ceux qui recueillent de l’information: Dossiers de lot/de conditionnement Cahiers de labo, log-books Rapports d’essais Données brutes / Traçabilité
Méthodes = DOCUMENTATION
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart106
Procédures
Générales
Méthodes
Système documentaire
I
II
III
IV
Polices
Procédures
Instructions
Formulaires/Enregistrements V
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart107
Documentation
Polices (ou « politiques »)=le QUOI? Prescrits généraux Edictées par le Management Valables pour l’ensemble de l’entreprise Interprétation du requis réglementaire Spécificités de l ’entreprise Transcrites en Procédures Générales
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart108
Documentation
Procédures générales = le Comment?
Application des polices Valables « globalement » Déclinées localement en Procédures (si
nécessaire)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart109
Procédures
La « SOP » des « SOPs » Codification
Rédaction
Vérification
Approbation
Diffusion et gestion
Révision périodique
Classement
Archivage - Traçabilité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart110
Procédures
Quels sont les éléments indispensables d’une procédure?
La règle des 6 « W » Who ? What ? When ? Where ? Why ? How ?
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart111
Procédures
Titre concis et précis Rubriques indispensables:
Objectif Champ d’application Responsabilités Définitions Procédure Références Historique
Date de diffusion (et de révision) Signature ou paraphe de l’auteur et des personnes
habilitées pour l’approbation Autorisation (Assurance de Qualité) Document original différencié des copies
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart112
Procédures
Qui ? Quoi ? Où ? Quand ? Comment ? Logigramme Connexion avec « instructions »
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart113
Documentation
Instruction
Détail méthodique du « Comment ? » Spécifique Document de terrain
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart114
Modules de formation Formation = requis des GMP Modules = supports des formations
Formations générales (ex. GMP) Formations spécifiques
Formations aux SOP
Documentation
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart115
Documentation
Gestion d’un document qualité Codification Versions Distribution
gérée non-gérée
Changement Archivage
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart116
Documentation
Spécifications
Matières premières Conditionnements primaires ou imprimés Produits intermédiaires Produits finis
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart117
Spécifications
Produit fini Nom et code Formule ou référence à la formule Forme pharmaceutique Plan d ’échantillonnage Critères qualitatifs et quantitatifs Conditions de conservation Durée de validité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart118
Spécifications
Matières premières et Conditionnements primaires ou imprimés Description du matériel :
Nom usuel et code Référence analytique (Ph. Eur…) Fournisseur autorisé (producteur) (Exemplaire de matériel imprimé)
Instructions d ’échantillonnage et d ’essai Critères qualitatifs et quantitatifs avec limites Conditions de conservation Période maximale avant ré-analyse
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart119
Formule de fabrication
Nom du produit/référence Forme pharmaceutique et dosage Liste des matières premières à utiliser et
quantité (y compris matières disparaissant en cours de process)
Rendement attendu
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart120
Instructions de fabrication
Identification de la logette/équipement principal
Méthodes ou références pour préparation matériel critique
Etapes détaillées du process Instructions de contrôle in-process et limites Si nécessaire conditions de stockage
d ’intermédiaires Précautions spéciales éventuelles
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart121
Dossiers de lot/conditionnement
Pour chaque lot Basé sur formule et instruction de
fabrication/conditionnement Contrôle du vide de ligne N° Lot de toutes les matières/éléments Double-check mise en oeuvre matières Complété en temps réel Date de toutes les opérations Initiales de tous les opérateurs Résultats in-process Rendement/réconciliation étiquettes-éléments imprimés Enregistrement de tout problème Archivage
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart122
Méthodes d ’analyse
Méthodes validées Codification/version Précautions Réactifs Méthodologie Calculs
pour tous les tests prévus dans la specification/enregistrement
Procédure de Changement
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart123
Protocoles d ’essais
Codification Objectif de l’essai Description de la méthodologie à suivre Responsabilités Formation des intervenants Distribution Archivage
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart124
Rapports d ’essais
Codification Référence au protocole Rappel de la méthodologie Présentation des résultats Discussion Conclusion Distribution Archivage
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart125
Données brutes
Enregistrement en temps réel Enregistrement manuscrit à l’aide de tout
procédé indélébile Enregistrement automatique (nécessité de
validation) Correction Référence méthode/SOP avec numéro de
version Référence croisées
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart126
Données analytiques
Cahier de laboratoire Feuilles de travail Enregistrements appareillage Gestion Archivage
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart127
Traçabilité
Si ce n’est pas écrit, ce n’est pas fait !
If it is not written, it’s just a rumor !
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart128
Traçabilité
Aptitude à retrouver l’historique, l’utilisation ou la localisation d’un article, d’un produit ou
d’une activité…
au moyen d’une identification enregistrée
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart129
Documentation
La Saine Trilogie de l ’assurance de Qualité :
Je décris ce que je fais
Je fais ce qui est écrit
Je suis capable de le prouver
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart130
Procédures
Le non-respect d’une procédure est une déficience critique !
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart131
Documentation
Remarques de 483 Changement de procédé non intégré au master de
production Rejet de lot incomplètement évalué Master de production ne spécifie pas l ’équipement
à utiliser Enquête sur OOS lié à une MP non étendue à
d ’autres lots Pas de SOP pour les échantillons-témoins et leur
conservation
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart132
Matières
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart133
Matières
Matières premières / fluides Emballages primaires / fermetures Intermédiaires et vrac Produits finis Produits rejetés Produits rappelés/retournés Réactifs et milieux de culture Echantillons Standards de référence Déchets...
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart134
Matières premières
Réception et stockage des MP non analysées Check-list de réception Documents fournis Identité (étiquetage) produit/fournisseur Séparation du stock Quarantaine Intégrité de tous les contenants Contenants
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart135
Matières premières
Prélèvement Nombre de contenants Technique Premier examen visuel ! Contamination
De la matière elle-même Opérateur Conditionnement Environnement
De l’environnement
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart136
Matières premières
Prélèvement (suite): Homogénéisation (ou non !) Etiquetage
Identité préleveur Données complètes
Echantillon témoin
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart137
Matières premières
Analyses
Par lot (et par livraison !) Echantillon moyen ou non Selon spécifications Conservation avant analyse Délai de traitement Commentaires éventuels
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart138
Matières premières
Libération Par « Quality Unit » ou Assurance de Qualité Responsabilité de la Personne Qualifiée Avant utilisation Etiquetage (statut) Sortie de quarantaine
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart139
Matières premières
Conservation Conditions appropriées Séparation des lots Rotation des stocks FIFO/FEFO
Retest « use before » Rotation du stock « FIFO » Recontrôle après stockage prolongé ou incident
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart140
Matières premières
Utilisation Uniquement matières libérées (cfr Eudralex,IV
5.31; CFR 21, 211.84 (a)) Dispensées par personnes autorisées Procédures écrites Pesées précises Contenants propres/identifiés Contrôles indépendants sur qualité/quantité
(« double-check » sauf si système informatisé) Groupées en conteneurs étiquetés
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart141
Fluides
Eau Eau purifiée Air comprimé Oxygène Azote...
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart142
Cas de l’eau purifiéeMilieu de culture potentielVéhicule de micro-organismesPureté de la source variableProduction « instantanée »Contact direct avec le produit dans certains casParfois même « matière première » qui
disparaît dans le processus
Fluides: risques
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart143
Eau du réseau:Qualité « potable »Variations saisonnièresQuantité d’impuretés variable Impuretés avec impact potentiel sur le produit?Comment obtenir des garanties?
Certificat du producteur sur base mensuelle
Eau purifiée: Maîtrise du risque
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart144
Eau purifiée: Maîtrise du risque
Conception du système de production/distributionMatériau (inox pas d’adhérence de
bactéries)Pas de bras mort (vannes à vidange
complète!)Pente des tuyaux (système doit pouvoir
être vidangé)Sens de circulation identifiéCirculation continue
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart145
ValidationPré-traitement, filtre à sable, charbon actif...Adoucissement, désionisationFiltrationDésinfection (chaleur, ozone)Osmose inverse ou désionisationStockage tampon ?
Eau purifiée: Maîtrise du risque
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart146
Eau purifiée: Maîtrise du risque
Protocole de validationEtalé au total sur 1 an
Monitoring en continu:Conductivité, TOCMonographies PE/USP
Analyses régulièresPlan d’échantillonnage pré-défini
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart147
Emballages primaires - Fermetures
Sélectionnés par produit A traiter comme MP Prélèvement (examen visuel) Analyses (éventuellement réduites) Libération Certification du fournisseur Produits rejetés
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart148
Certification Fournisseur
Autorisée explicitement par cGMP (§211.84, (d) (1)), pas clair dans BPF Eur (5.25, 5.26, 5.30 & 5.31).
Procédure d’évaluation Certification type ISO Audit fournisseur Fréquence d ’analyse Documentation de release Quid en cas de problème
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart149
Matières premières
Produits rejetés
Clairement identifiés Stockage séparé et sécurisé Rapidement éliminés
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart150
Matières premières
Remarques de 483 Porte et quai de chargement ouverts permettant
entrée de vermine Pas de système d ’évaluation du certificat du
fournisseur à la réception Pas de plan d ’échantillonnage Pas d ’inspection des étiquettes entrantes
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart151
Produit fini
Prélèvement : «sampling plan» Qui ? Quand ? Combien ? Comment ?
Etiquetage échantillons Identité préleveur Données complètes
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart152
Produit fini
Echantillon-témoin Eudralex vol. 4 Annexe 19 (Juin 2006)
CFR 21, § 211.170 Transfert au laboratoire Conservation avant analyses Délai de traitement
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart153
Produit fini
Produit rejeté Quarantaine Enquête approfondie Détermination de la cause (et pas seulement des
symptômes) Actions correctives pour prévenir récurrence Pas de nécessité de destruction Retraitement et conséquences (validation !)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart154
La règle des 5 “M”
Maîtrise de:
Main d’oeuvreMilieuMachinesMéthodesMatériel
pour garantir la Qualité
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart155
Contrôle de Qualité
Requis des BPF (Chap.6 Eudralex) Indépendance par rapport à la production Analyse des matières
premières/intermédiaires/produits finis pour leur libération
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart156
Contrôles de laboratoire
Réactifs SOP de gestion Commandes Enregistrement des entrées Contrôle du stock (péremption) Préparation (SOP, enregistrement...) Etiquetage Utilisation
Vérification du ressort de l’utilisateur
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart157
Contrôles de laboratoire
Standards SOP de gestion Commande (extérieurs, Ph. Eur.,USP….) Création (intérieurs, molécules originales ou std
secondaires…) Enregistrement des entrées Etiquetage (péremption) Contrôle du stock Utilisation (cfr méthodes)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart158
Contrôles de laboratoire
Stabilité SOP
Nouveaux produits Protocoles ICH « On-going » (Juin 2006 dans Eudralex)
Conservation des échantillons Enceintes climatiques à accès limité Enregistrements T° et RH Méthodes « stability indicating » Rapports
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart159
Contrôles de laboratoire
Quid en cas de résultat hors spécification (OOS) ?
New Guidance FDA Oct. 2006: Phase I: Laboratory Investigation
Responsability of the analyst Responsabilités of the lab supervisor
Phase II: “Full scale” OOS Investigation Conclusion/Interpretation of investigation
results
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart160
Résultat hors spécifications
Nécessité d’enquête Un simple retest ne peut être utilisé pour
invalider un résultat non conforme Priorité doit être donnée à la résolution de
ce résultat non conforme Aucun document relatif à ce RNC ne peut
être écarté Toute décision concernant le produit avec
un RNC doit être documentée et justifiée par écrit
Echantillon Analyste 1
Investigationpréliminaire
ApprobationResponsable
Labo
Retest paranalyste 2
ApprobationQA
Invaliderrésultatoriginel
Ré-analyseéchantillon
originel
ApprobationQA
ApprobationQA
ApprobationQA/QC du
retest
InvestigationProductionobligatoire
Causesupposée
?
OOS ?
Causeassignable
?
Causeassignable
?
OOS ? Libération
ProcédureInvestigation
Disposition dulot
NON
OUI
OUI
OUI
OUI
NON
NON
NON
NONApprobation
QA
ApprobationQA
OUILABO
OUIPROD
TousRésultats
OK?OUI
NON
Logigramme OOS
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart162
Enquête par check-list Laboratoire (level I and level II)
Méthode Equipement (qualifications, balances….) Standards Réactifs Calculs Expérience analyste Historique
Enquête production (level III) Matières premières Revue dossiers de lot
Résultat hors spécifications
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart163
Contrôles de Laboratoire
Remarques de 483 Méthodologie et fréquence de qualification
d’appareillage non définies SOP autorise 3 retests pour release sans
nécessité d ’enquête sur cause du problème Echantillons-témoins conservés sans
enregistrement de T° et RH Balances analytiques non testées
quotidiennement Protocoles de stabilité inadéquats par rapport au
marché visé (cond. T° et RH)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart164
Production (Process)
SOPs pour production et contrôle du process Approuvées par Assurance de Qualité Procédés validés Déviations enregistrées et justifiées
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart165
Validation du procédé
Validation:
Etablir la preuve scientifiquement fondée qu ’un procédé spécifique donnera de manière consistante un produit répondant à ses caractéristiques de qualité et ses spécifications pré-établies
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart166
Validation
Définition de la nouvelle guidance FDA:
Process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage throughout production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products.
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart167
La validation, et après ???
“Annual Product Review” &“Product Quality review”
Requis des Bonnes Pratiques ! Guide Européen § 1.4 (nouveau)
Etude des lots produits sur l’année écoulée Maitrise continue du procédé:
Validité des spécifications matières premières et produit fini
Analyse de tendances Identification des améliorations du produit et du procédé
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart168
Product Quality Review
Critères envisagés: Matières premières & packaging Contrôles in-process Lots refusés & investigation Déviations & non-conformités et leurs investigations
en plus de l’efficacité des actions correctives Changements effectués Variations d’AMM introduites Résultats du programme de stabilité Retours et plaintes liées à la qualité Engagements vis-à-vis des Autorités Etat de qualification des équipements “Technical Agreements”
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart169
Quality Risk Management
Introduit en Juillet 2008 Evaluation prospective ou rétrospective des
risques liés à la qualité du produit Deux volets:
Evaluation basée sur la connaissance scientifique et l’expérience du procédé pour la protection du patient
Effort en fonction du niveau de risque encouru Référence à l’Annexe 20 du Guide GMP
européen
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart170
Système de Qualité
Système “dynamique” But = Excellence Processus d’amélioration continue “Errare humanum est, perseverare diabolicum” Apprendre de ses erreurs Ne pas chercher de coupable mais la cause
des non-conformités.
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart171
Outils du Système de Qualité
Incident - déviation: Documentation d’une anomalie survenue dans un
processus, une procédure Analyse des causes Actions correctives/préventives – “CAPA”
Audit interne Examen méthodique indépendant des systèmes en
place
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart172
Incidents et investigations
Pourquoi gérer les incidents ?
Bonnes Pratiques de Business Eviter des pertes de produit/pertes financières Utiliser au mieux les ressources (limitées) Apprendre de ses erreurs amélioration
continue Bonnes Pratiques de Fabrication
Conformité Eviter des rappels de produits (image de marque) Requis réglementaire (GMP US/EUR)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart173
Extraits des réglementations
21 CFR 211.192:« Toute divergence inexpliquée (...) fera l’objet d’une investigation approfondie...L’investigation s’étendra aux autres lots...qui pourraient avoir été associés à la même défaillance. Un enregistrement écrit de l’investigation sera réalisé et comportera les conclusions et le suivi »
21 CFR 211.180 (f)« Des procédures seront établies afin de garantir que les responsables...soient avertis par écrit de toute investigation conduite aux termes des §§ 211.198, 211.204 ou 211.208 de ces réglementations. »
21 CFR 211.198 (2)« Si une investigation aux termes du §211.192 n’est pas conduite, l’enregistrement écrit comportera la raison pour laquelle une investigation n’a pas été jugée nécessaire et le nom du responsable ayant pris une telle décision.»
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart174
Extraits des réglementations
Guide GMP européen Partie I, 1.3 (iv):« Toute divergence inexpliquée sera complètement enregistrée et investiguée. »
Guide GMP européen Partie I, 5.15:« Si une déviation survient, elle doit être approuvée par écrit par une personne compétente...»
Guide GMP européen Partie II, 2,16« Toute divergence par rapport aux procédures établies sera documentée et expliquée. Les déviations critiques seront investiguées, l’investigation et ses conclusions seront documentées. »
Guide GMP européen Partie II, 6.72« Tout rapport relatif à un écart, une enquête, ou une non-conformité aux spécifications doit être revu comme partie intégrante du dossier de lot, avant que le lot ne soit libéré. »
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart175
Incident
Un incident est: un événement soudain et imprévu un défaut (ou non-conformité) une situation non désirée une déviation (non respect) par rapport à une
instruction approuvée ou une norme en vigueur qui peut avoir un impact sur
le produit (qualité, sécurité, pureté, efficacité) la conformité aux requis le système de qualité le respect de la réglementation
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart176
Incidents
Définir l’incident Objet + défaut Exemples:
Mesure de volume erronée Panne de la comprimeuse Retard de qualification de la balance Utilisation d’un standard périmé Etiquette logette non complétée Check-list mal remplie
« Un problème bien défini est à moitié résolu »
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart177
Analyse d’impact
Poser les bonnes questions (QQOQCCP) Quoi?
identification de l’incident Qui?
identification des acteurs, témoins et de leur rôle
Où? lieu, machine, poste de travail sur l’objet lui-même
Quand?première observation (date, heure)quelle étape du processusobservations ultérieures (depuis quand?)à quelle pause?
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart178
Analyse d’impact (suite)
Comment? mode de survenance du problème?comment se déroule l’étape du processus?procédure suivie?
Combien?pièces, lots, personnes, documents... concernés forme, degré du défaut fréquence du défaut
Pourquoi? raison immédiate identifiée
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart179
Investigation
Pourquoi mener une investigation? Eviter de s’arrêter aux actions immédiates Ne pas sauter sur une cause aisément identifiable Eviter des suppositions par similarité avec des
incidents précédents Ne jamais écarter d’office une cause potentielle Eviter de se limiter à des actions temporaires qui
deviennent permanentes Etre sûr d’utiliser toutes les informations
disponibles Etre sûr d’agir sur la(les) cause(s) à l’origine de
l’incident
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart180
Investigation
Systématique et standardisée Proportionnelle au risque encouru Basée sur des données Pas d’émotion, seulement des faits Focalisée sur le problème, pas les personnes Processus transparent
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart181
Approche en team
Multidisciplinaire Leadership pour:
assurer la direction et objectif de l’investigation avoir une approche systématique et disciplinée être sûr d’écouter tous les avis gérer la dynamique de groupe maintenir l’intérêt et l’enthousiasme garder un environnement positif protéger le team des pressions extérieures assurer la communication avec le monde extérieur
Rôle des intervenants Revue de l’investigation Approbation des conclusions
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart182
Investigation
Recherche méthodique des causes Etapes:
Identifier clairement et objectivement toutes les causes possibles
Evaluer objectivement la pertinence de chaque cause identifiée
Identifier la(les) cause(s) la(les) plus probable(s) Vérifier l’hypothèse, s’assurer que les données
supportent la conclusion!
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart183
Quelle technique ?
Selon le problème rencontré: Niveau de complexité Problème mono- ou multi- factoriel Données disponibles
Ne pas utiliser des techniques plus complexes que nécessaire...
MAIS Eviter les oeillères et la sur-simplification !
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart184
Cause fondamentale
Différentes techniques:« 5 pourquoi ? »*:
Cause(s) première(s) d’une déficienceProblème simple
Diagramme d’Ishikawa* (« Fishbone »)Causes probables d’un problème5 M
Arbre des causes et événementsSituations plus complexesCause(s) fondamentale(s) et proximale(s)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart185
5 pourquoi?
Produit en retard
Hors stockPanne
machine
Erreur commande
Rejet non enregistré
Consulta-tion papier
Dossier non clôturé
Planning de production
Stock erroné
Pièce manquante
Maintenance retardée
Lot précédent
refusé
Force compression
Disso non conforme
Panne informatique
Technicien absent
Oubli de commande
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart186
Collecter les données, en ce compris les causes potentielles
Créer l’arbre des causes et événements Pour chacune des branches, continuer à
demander pourquoi? pour arriver à la cause racine
Vérifier la logique et éliminer ce qui n’est pas des causes
Identifier les solutions qui éliminent à la fois les causes proximales et fondamentales
Arbre des causes et événements
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart187
Arbre des causes et événements
Etablir l’arbre des causes en partant de l’incident Tenir compte de tout ce qui a pu contribuer à l’incident
(brainstorming – utiliser les « 5 M »)
Ce sont les causes « proximales » N’éliminer un élément que si on a des données solides
qui le justifient (documenter le rejet)!
Incident
Fait 1 Fait 2Etat 2Etat 1Barrière franchie
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart188
Arbre des causes et événements
Ensuite demander successivement « pourquoi? » pour chacun des éléments
Incident
Fait 1 Fait 2Etat 1Barrière franchie
Po
urq
uo
i?
Po
urq
uo
i?
Po
urq
uo
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Po
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Po
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Po
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Po
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uo
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Année Académique 2010-2011 J.Scouvart189
Arbre des causes et événements
Continuer à poser la question « Pourquoi? » jusqu’à atteindre:
la(les) cause(s) fondamentale(s), en ce compris les facteurs organisationnels
un problème/une situation qui n’est pas corrigeable par la société
une insuffisance de données pour poursuivre l’analyse
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart190
Arbre des causes et événements
Incident
Fait 1 Fait 2Etat 1Barrière franchie
Po
urq
uo
i?
Po
urq
uo
i?
Po
urq
uo
i?
Po
urq
uo
i?
Po
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Po
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Po
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Po
urq
uo
i?
Pourquoi? Pourquoi? Pourquoi?.....
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart191
Arbre des causes et événements
Tester la logique en revoyant chaque cause potentielle Si l’action, la déficience, la décision...en question avait
été corrigée, l’incident serait-il survenu? Si oui, c’est une cause et elle reste sur l’arbre. Si non, ce n’est pas une cause et elle est éliminée. Si pas 100 % sûr, c’est un facteur contributif.
Incident
Fait 1 Fait 2Etat 1Barrière franchie
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart192
Arbre des causes et événements
Tout ce qui reste sur l’arbre sont des causes nécessaires pour produire l’incident
Les causes proximales sont celles immédiatement avant l’incident
Les causes fondamentales sont les raisons structurelles ou les problèmes systémiques qui sont à la base de l’arbre.
Incident
Fait 1 Fait 2Etat 1Barrière franchie
CAUSES PROXIMALES
CAUSES INTERMEDIAIRES
CAUSES FONDAMENTALES
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart193
Amélioration continue = CAPA
“Corrective Action” Action prise pour éliminer une non-conformité ou un
défaut existant en vue de prévenir sa récurrence
“Preventive Action” Action prise pour éliminer la cause d’une non-
conformité ou un défaut potentiel pour éviter son occurence
[ISO 8402]
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart194
CAPA
Actions correctives pour éliminer les causes proximales
Actions correctives pour éliminer ou limiter les risques liés aux causes fondamentales.
En cas de causes multiples, utiliser d’autres outils d’aide à la décision. Diagramme de Pareto prioritisation Risk management
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart195
CAPA
Limiter les hypothèses Privilégier les actions simples, faciles à mettre
en oeuvre Lister toutes les causes
proximales/fondamentales Définir pour chacune d’elles les actions qui
permettront de la corriger Identifier la mesure qui permettra de vérifier que
l’objectif est atteint Tenir compte d’autres améliorations potentielles
identifiées au cours de l’investigation
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart196
Audit interne
Auto-inspection (Eudralex, vol 4,chap.9)
“ L’auto-inspection fait partie du système d’assurance de qualité et doit être réalisée de façon répétée en vue de contrôler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les actions correctives nécessaires. L’auto- inspection et toute mesure corrective subséquente doivent faire l’objet de comptes-rendus ”
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart197
Auto-inspection
Programme pré-établi Référentiel utilisé Equipe composée de:
Responsable du service inspecté Une personne plus particulièrement concernée par
le sujet Assurance de Qualité
Préparation Conclusions Plans d’action
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart198
CAPA
Roue de Deming= “PDCA”
Plan
DoCheck
Act
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart199
CAPA
Système CAPA cité dans: 30 % des 483 lors d’inspections “systèmes” selon
FDA 50 % des 483 lors d’inspections normales
Nécessité d’un système solide et suivi
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart200
Wrap-up: Prêts pour une inspection ?
L’instantané La séquence des opérations (dates!) Examen des SOP’S et de leur suivi Qualification de l’équipement Calibration des chaînes de mesure Entretien des locaux Enregistrement des trainings Procédés de fabrication, méthodes
analytiques et leur validations
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart201
Prêts pour une inspection ?
Tests de stabilité Dossiers de lot Revue annuelle des produits Cahiers de labo ou feuilles de travail Données brutes (chromatogrammes…) Procédure OOS Refusés Audits internes
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart202
Un Inspecteur FDA
Statut d’agent de police judiciaire Egalement appelé “Investigateur” Mène une enquête sur votre façon de
travailler
Tout ce que vous faites, montrez ou dites peut être retenu contre vous !
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart203
Consignes pendant l’inspection
Tenue de travail appropriée et propre Respect des consignes Propreté du lieu de travail Portes des zones de production et
armoires fermées Matériel bien rangé et propre
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart204
Consignes pendant l’inspection
Récipients et fûts propres Présence des instructions de
fabrication, des log-books et des instructions sur le lieu de travail
Identification des zones, matières produits, statut de nettoyage...
Présence des étiquettes de calibration
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart205
Consignes pendant l’inspection
Travailler à son rythme sans montrer d’énervement ou de stress
Remplir les documents au fur et à mesure et respecter le double-check
Nettoyer et enlever les déchets immédiatement
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart206
Consignes pendant l’inspection
Matériel sur les armoires et les équipements
Post-it sur les murs, armoires, documents, équipements...
Feuilles volantes avec des données...
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart207
Consignes pendant l’inspection
Matières ou produits sans identification Anciennes étiquettes sur fûts recyclés Fûts sales, rouillés, peinture écaillée...
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart208
Produits stockés à des endroits non autorisés Opérations générant de la poussière ou des
saletés
Consignes pendant l’inspection
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart209
Devant l’inspecteur, faites...
Restez sur vos gardes ! Montrez-vous toujours courtois et cooperatif Répondez uniquement à la question posée Répondez si possible par OUI ou par NON
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart210
Devant l’inspecteur, faites...
Répondez” je ne sais pas”, si c’est le cas, et référez-vous à la personne qui sait
Si la question n’est pas claire ou compréhensible, faites-la répéter avant de répondre
Montrez uniquement le document qui vous est demandé
Fournissez le document demandé dans le délai le plus bref possible (suspicion de fraude ou d’archivage déficient)
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart211
Devant l’inspecteur, ne faites pas....
Ne répondez pas si vous n’y avez pas été invité
Ne donnez pas d’information volontaire: ne meublez pas les “blancs”...
N’utilisez jamais les mots: ‘normalement, en général, en principe, d’habitude...’
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart212
Devant l’inspecteur, ne faites pas....
Ne citez pas de procédure par coeur Ne montrez pas de sentiments Ne faites pas de commentaire Pas de clin d’oeil, de sourire en coin Ne vous référez jamais à des notes
personnelles
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart213
Devant l’inspecteur, ne faites pas....
Ne laissez jamais l’inspecteur se balader seul
Ne laissez pas de documents ou cahiers de labo sur les tables
Evitez les apartés avec l’inspecteur ou les conversations des autres que l’inspecteur pourrait entendre
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart214
Conclusions
L’Assurance de Qualité en production pharmaceutique permet de:
Garantir la qualité finale du produit dans le respect des règles
Maintenir toute la documentation qui le prouve,
P révenir les risques et les erreurs
Année Académique 2010-2011 J.Scouvart215
Filtre HEPA ou absolu