apport de l’électrophysiologie dans l’étude et le traitement des épilepsies

Apport de l’électrophysiologie dans l’étude et le traitement des épilepsies

Dr. Rym Benkhalifa

Laboratoire Venins et Molécules Thérapeutiques Institut Pasteur de Tunis

Cours RIIP : « Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie » Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016

L’épilepsie : définition

Étymologie : «la prise par surprise» L’épilepsie est une maladie neurologique très fréquente

qui affecte 1 à 2% de la population mondiale.

Epileptiques célèbres: Jules César, Dostoïevski, Flaubert, Beethoven

Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016

Histoire de l’Epilepsie

Du grec «epilambanein» = saisir, attaquer par surprise,

possession

4500 av J.C.: premiers écrits (Grèce et Inde)

Époque romaine: objet de crainte et de rejet

Moyen Âge: possession démoniaque


Abu Bakr Mohammed Ar-Razi (Rhazes) (841–925) : premier à établir une distinction entre les épilepsies héréditaires et

acquises « L'épilepsie est une convulsion qui affecte tout le corps…. Mais

émane du cerveau » Abu Ali Al-Hussein Ibn Sina (Avicenna) (980-1037):

distingue entre les deux types d'épilepsie, le Grand Mal et le Petit Mal. Dans le Grand Mal, il a identifié 3 étapes de la crise épileptique: l’Aura, la Phase clonique et la Phase de Relaxation

nouvelles méthodes de traitement : utilisation de bains en présence d’anguilles électriques pour le traitement de l'épilepsie (électrothérapie)

Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21

octobre 2016

1770: première approche scientifique de l’épilepsie (traité de l’Epilepsie, Tissot)

1815: Esquirol distingue des attaques légères et sévères: Grand et Petit Mal

1886: Horsley pratique la première intervention chez un patient présentant des crises partielles

Jackson (1825-1911): « survenue épisodique d’une décharge brusque, excessive et rapide d’une population plus ou moins étendue des neurones qui constituent la substance grise de l’encéphale ». L'analyse des circuits neuronaux commence avec le travail de Ramon et Cajal (fin du 19ème siècle) et Sherrington au début du 20e.

Eccles a commencé à publier sur le problème de relation l’électrophysiologie cellulaire et l'EEG en 1951 en disséquant les circuits neuronaux de régions spécifiques du cerveau en 1960: méthodes similaires découverte du déplacement paroxystique des dépolarisations.

Description de la pathologie Cause:

Décharges paroxystiques dans le cerveau

Etiologie: génétique, lésionnelle, idiopathique

Facteurs déclenchant:

Fatigue, stress, lumière... Jeux vidéo, Jeux en ligne…


Décharges paroxystiques dans le cerveau??? la crise d'épilepsie, est une dépolarisation synchrone transitoire d'un ensemble de neurones caractérisés par une hyperexitabilité synchronisée.


Plusieurs types de crises classées sur la base de la nature et de la distribution de décharges anormales

Les crises épileptiques sont généralement classées en focales (partiales) et en générales plusieurs chevauchements et plusieurs variétés de chaque type


Classification internationale des crises épileptiques

Crises généralisées Absences

Absences Absences atypiques

Crises myocloniques Crises cloniques Crises toniques Crises tonico-cloniques Crises atoniques

Crises non classées

Crises partielles Crises partielles simples

Avec signes moteurs Avec signes somatosensitifs ou

sensoriels Avec signes végétatifs Avec signes psychiques

Crises partielles complexes Début partiel suivi de troubles de la

conscience et/ou d'automatismes Avec troubles de la conscience dès le

début de la crise, accompagnée ou non d'automatismes

Crises partielles secondairement généralisées Crises partielles simples

secondairement généralisées Crises partielles complexes

secondairement généralisées Crises partielles simples évoluant vers

une crise partielle complexe puis vers une généralisation secondaire


WEST

10 ans

2 ans

1 mois

EEP EMP

CNB(F)

IDIO

PATI

QU

E

N

ON

ID

IOPA

TIQ

UE

FOCALE GENERALISEE

E MJ EAE

Epilepsie partielle de la

lecture

EPCT

Sd de Dravet

E A A

E. GM réveil

E. partielles non idiopathiques

E. partielle continue

Aphasie épileptique acquise

E. avec POCS

E. avec absences

myocloniques

Doose

Lennox Gastault

EMBN EPO

CPMM

Sylvie Nguyen The Tich Fédération de Pédiatrie, 2012


Crise épileptique peut être causée par 3 facteurs : une inhibition réduite, un excès d’excitation, une défaillance dans la régulation du potentiel de repos

membranaire.

Canaux ioniques exprimés dans le SNC sont des candidats de choix pour les études de polymorphismes mutationnel au sein d’une population donnée de patients


Les canaux, régulateurs / dérégulateurs de la propagation du signal dans les neurones


Neurones = réseaux de communication

signaux chimiques = neurotransmetteurs

Courants positifs (de nature excitatrice)

ou Courant négatifs

(de nature inhibitrice).

Synapses = passage de la communication

Signaux électriques = potentiel d’action ou

PA


Le canal sodium s’ouvre lorsque le neurotransmetteur se fixe sur le récepteur.


Le glutamate est un neurotransmetteur excitateur

Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur

Ex. neurone moteur

PPSE versus PPSI : le neurone moteur est dépolarisé ou pas au-delà du seuil influx ou non



(Egedus V., 2013)

Gain ou perte de fonction suite aux mutations provoquant les épilepsies idiopathiques



Électrodes externes Electrodes intracellulaires

EEG

Électrode d’enregistrement du potentiel (Vm)

Électrode d’injection de courant

5 pA = 104 ions/ms

20 ms

Canal Na+ unitaire, dépendant du potentiel

-80 mV

-20 mV A

Patch-clamp

Bien que les gènes CHRNA4 (α4) et CHRNB2 (β2) soient exprimés dans de multiples aires du cerveau, pas de corrélation évidente avec leur distribution et les EEG enregistrées lors des épisodes critiques au niveau des lobes frontaux

les enregistrements électrophysiologiques de cellules transfectées exprimant les

récepteurs mutés permettent de définir les effets des ces mutations sur le comportement de ces récepteurs.

EFNAD de type 1:

les mutations α4(S248F), α4(776ins3), α4(S252L) et β2(V248F) déplacent la courbe de réponse à l’acétylcholine.

La mutation α4(S248F) entraîne également une potentialisation dépendante de l’activation du récepteur par l’acetylcholine

la mutation α4(77ins3) réduit l’activité calcique-dépendante lors de l’activation du récepteur par l’acétylcholine.

EFNAD de type 2, les récepteurs mutés β2(V287L) et (V287M) montrent un profond ralentissement

de leurs cinétiques de désensibilisation La mutation V287M provoque aussi une augmentation de sensibilité à

l’acétylcholine dix fois supérieure à celle observée sur les récepteurs sauvages.

Récepteurs à L’acétylcholine : Epilepsie Frontale Nocturne Autosomale


EGCF: Epilepsies Généralisées avec Crises Fébriles Mutations du canal sodium : SCN1A et SCN2A

Mutations de 2 acides aminés du gène SCN1A (T875M & R1648H), dans le segment S4 «voltage sensor » de la sous unité alpha (Escayg et al., 2000).

Mutation R187W dans la boucle intracellulaire entre les domaines II et III du gène SCNA2 (Sugawara et al., 2001 ; Mazzuca, et al., 2006)


Catterral WA, 2013

Canaux Ca2+ voltage-dépendants et épilepsie

Epilpesies rares sur modèles murins d’épilepsie généralisées

modèles impliquent largement l’épilepsie-absences avec ataxie, une combinaison rare en épileptologie humaine.


Récepteur GABAA, EGCF+

Des mutations d’une sous-unité γ2 du récepteur gabaergique GABAA ont été identifiées dans deux familles de patients présentant des EGCF+.

Mutation qui touche le site de liaison du GABA diminue le courant d’activation du canal

Mutation au niveau de la liaison des segments M2 et M3 exprime des courants normalement activés par le GABA mais insensibles aux benzodiazépines


Canal Chlore, CLCN2 Trois mutations au niveau du canal chlore (Cl-)

CLCN2 ont été découvertes dans 3 familles des formes d’épilepsies idiopathiques : induisant une protéine tronquée avec un pore défectueux

Courants d’amplitude normale mais voltage-dépendance à des potentiels membranaires nettement supérieurs à ceux observés pour les canaux sauvages.

Activité synaptique intense responsable de la dépolarisation membranaire par activation des récepteurs glutamatergiques, et par influx d’ions Cl- à travers les récepteurs GABAergiques, la mutation G715E entraîne une augmentation du courant Cl- sortant durant la phase de repolarisation.

Ce gain de fonction rendrait la membrane

post-synaptique des neurones GABAergiques hyperexcitable et serait alors responsable des crises épileptiques.


Canaux K+ voltage-dépendants et convulsions néonatales bénignes familiales (CNBF)

Syndrome rare mode autosomal dominant canaux K+ voltage-dépendants du SNC, KCNQ2 sur le

chromosome 20q, et un autre gène similaire, KCNQ3 en 8q24.



Biervert C et al., 1998).

Modèle Expérimental: Génération d'une activité spontanée basale et épileptiforme dans les coupes du cortex hippocampe–entorhinal (H-EC)



(Egedus V., 2013)


MERCI

apport de l’électrophysiologie dans l’étude et le traitement des épilepsies

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