ANTIDOTES, Mécanisme d’action

RIEDEL Mélanie

DESC de réanimation médical

Décembre 2008

GENERALITES

• Médicament dont l’action est spécifique

• Modifie la cinétique/dynamique du toxique 

• Diminue les effets au niveau de récepteurs ou  des cibles spécifiques 

• Améliore le pronostic vital et/ou fonctionnel de l'intoxication

EPIDEMIOLOGIE

• Mortalité aux alentours des 3%, dominés par les intoxication aux opiacés, chloroquine et les cardiotropes

• Lopostole F et al. JEUR 1999

• Les antidotes ne sont utilisés que dans moins de 10% des intoxication en réanimation

MECANISMES D’ACTION

SFAR 1999

MODIFIER LA TOXICOCINETIQUE

• Intérêt: diminuer de la biodisponibilité du toxique

• Limiter la résorption du toxique par adsorption (charbon activé) ou formation de complexes insolubles éliminés par les fèces (neutralisation des fluorures, du baryum et du thallium respectivement par les sels de calcium, de magnésium et le bleu de Prusse) 

• Neutraliser le toxique dans le compartiment sanguin (chélateurs des métaux, hydroxocobalamine, immunothérapie)

TOXICOCINETIQUE

• Saturer ou inhiber une voie métabolique activant un métabolite toxique (fomépizole pour les glycols et le méthanol) 

• Favoriser une voie d'élimination (chélation des métaux 

lourds) ou de détoxication (Nacétylcystéine, thiosulfate de sodium)

MODIFIER LA TOXICODYNAMIQUE

• Intérêt: déplacer le toxique de son récepteur

• Par un antagoniste spécifique: naloxone, flumazénil, bêtamimétiques, bêtabloquants, atropine 

• Manipuler de constante d'affinité (oxygène hyperbare). L'antidote agit par compétition.

• Réactivation enzymatique système des cholinestérases (pralidoxime)

TRAITEMENT SPECIFIQUE

• L'antidote agit en aval du site d'action et corrige les conséquences:

• Biochimiques immédiates

• Métaboliques spécifiques (glucose, oxygène, vitamine K, calcium, complexe prothrombique [facteurs II, VII, IX, X] [PPSB]...)

CHARBON ACTIVE

Consensus SRLF AACT ‐ EAPCCT

Ingestion de quantitéstoxiques de produitsadsorbables par le charbonactivé

Ingestion depuis moins d'une heure dequantités toxiques de produits adsorbablespar le charbon activé

Les seules preuves d'efficacité du charbon activé administré en une dose unique sont des preuves pharmacocinétiques obtenues chez le volontaire sain avec des doses non toxiques des produits étudiés.

ENVENIMATIONS VIPERINES

• Viperfav= F(ab’)2, AMM en 1999

SRLF 2005

Obtention des sérums

• Injecter l’antigène à un animal (cheval)

• Qui développe des Anticorps

• Sang prélevé et purifié

• Conservation pendant 3 ans sous forme liquide ou 5 ans sous forme lyophilisée

• Existence de sérums monovalent ou polyvalents.

SRLF 2005 

Posologie et mode d’administration

• Indication: traitement des envenimations par les vipères européennes avec stade clinique grade > ou égal à 2

• Injecter la totalité de la dose (4ml dilué dans 250 ml de sérum isotonique sur 1h)

• Evaluation 4h après la fin de la perfusion, si nécessaire une nouvelle injection est possible.

CHELATEURS

• EDTA– Intox par Pb

– Formation complexe chélate stable, soluble, non ionisé, non toxique

– Echange de Ca2+ contre le métal toxique 

– Amp de 10 ml à 5% perfusion lente  1‐2 Ampoule/j diluée dans 250 ml sérum phy, 3 cures de 5 jours  séparées par période de repos d’ une semaine

Chélateurs

• Dimercaprol– Intox par Arsenic, Mercure, Plomb…

– Formation complexe chélate stable 

– IM : 200 mg de PA ou 3‐4 mg/Kg de poids corporel (Amp de 2 mL dans une solution à 10%)

• Desférrioxamine – Intox Fer

– IM : 50‐100mg/j

Fomepizole

• 4 méthyl pyrazole

• Dérivé imidazolé C4H6N2

• Forme avec l’ADH un complexe tertiaire qui se dissocie facilement

• Inhibiteur compétitif du métabolisme:Ethanol

Ethylène glucol

Méthanol

SRLF 2005

ETHYLENE GLYCOL

Recommandation de l’AACT

• Taux EG>20 mg/dl

• Absorption connue EG avec trou osmolaire > 10 mosm/l

• Forte suspicion d’intoxication à EG avec 2 de ces critères:– PH<7,3

– Bicarbonate<20 mEq/l

– Trou osmolaire>10 mosm/l

– Cristaux d’oxalate de calcium dans les urines

METHANOL

Schéma thérapeutique

• Traitement sur 3 à 5 jours

• Dose de charge de 15mg/kg, puis 10 mg/kg toute les 12h.

• Métabolisme hépatique et induction hépatique, donc augmenter les dose après la 36ème heure (en théorie, fréquent aux USA)

Protocole français

NAC

• Une faible fraction du paracétamol transformée par les cytochromes P450 en un métabolite réactif (la N‐acétyl‐p‐benzoquinone imine), hépatotoxique, inactivé par le glutathion (donneur de SH)

• NAC prend la place du glutathion comme donneur de radicaux SH

Prédiction de l’hépatotoxicité

Le nomogramme n'est utilisable que• en cas d'ingestion aiguë unique• si le moment de l'ingestion est connu• si le patient n'a pas de facteurs risques (affection hépatique, alcoolisme chronique,induction du métabolisme hépatique, malnutrition).

Réanimation 15 (2006) 383–389

Schémas de traitement

• Par voie veineuse (Prescott): dose initiale de charge 150 mg/kg (sur 15 min), puis 50 mg/kg sur 4h, puis 100 mg/kg sur 16h. Dose totale 300 mg/kg; durée totale 20h.

Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, Stewart MJ, Adam RD, Proudfoot AT:Intavenous N.acetylcysteine – the treatment of choice for paracetamol 

poisoning. Br Med J ii: 1097‐1100, 1979.

Schémas

• Par voie veineuse (Smilkstein): dose initiale de charge 140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4h, à répéter 12 fois. Dose totale 980 mg/kg; durée totale 48h. 

Smilkstein MJ, Bronstein AC, Linden C, Augenstein WL, Kulig KW, Rumack BH: Acetaminophen overdose a  48‐hour intravenous N‐acetylcysteine 

treatment protocol. Ann Emerg Med 20: 1058‐63, 1991

Schémas

• Par voie orale (Rumack): dose initiale de charge 140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4 h, à répéter 17 fois. Dose totale 1330 mg/kg; durée totale 68 h.

Rumack BH, Peterson RG: Acetaminophen overdose ‐ incidence, diagnosis, and mangement in 416 patients. Pediatrics 62(5 pt 2 suppl.): 898‐903, 1978.

NALOXONE

• Antagonisme compétitif des récepteurs morphiniques

• Déplace rapidement de leur récepteur toute les molécules de l’opiacé

• Affinité maximale pour les récepteurs de type μ, plus faible pour les récepteurs de type κ et σ

• Inefficace sur la Buprémorphine

Protocole

• Obtention d’une FR > à 10/minute. 

• Titrer la naloxone : dilution de 0,4 mg (une ampoule) dans 10 ml soit une concentration de 0,04 mg/ml. 1 ml toutes les 2 à 3 minutes avec un contrôle de la FR

• Courte demi‐vie de la naloxone; relais IVSE à une posologie (en mg/heure) proche de celle (en mg) ayant permis le contrôle de la FR du patient. 

• Cette posologie est ensuite décroissante en fonction de l'évolution de la fréquence respiratoire. 

• L'observation des patients doit se poursuivre au moins 6 heures au décours de ce traitement. 

PRALIDOXIME

• Utilisés dans les intoxications aux organophosphorés (IOP, NOP)

• Les OP se fixent sur les cholinestérases (Acétylcholinestérase et Pseudo cholinestérase); lésion biochimique par phosphorilation

• Empêche l’hydrolyse physiologique de l’acétylcholine et entraine son accumulation

Conférence d’actualisation de la SFAR 1999

Mécanisme d’action des Oximes

• Hydrolyse la liaison entre les OP et la cholinestérase (réactivant alors l’enzyme)

• Hydrolyse de l’OP lui‐même

• Traitement précoce 

• Car la phosphorylation de l’acétylcholine par les OP devient irréversible; 

• Phénomène de vieillissement de l'enzyme, qui n’est plus fonctionnelle, et plus réactivable.

Protocole

• Contrathion®

• Les posologies sont de 7,5 mg/kg en intramusculaire ou intraveineuse

• Chez l'adulte, on utilise des doses de 200 à 400 mg en intraveineux direct ou en perfusion  dans du sérum glucosé à 5 % ou salé à 0,9 %, à renouveler environ 30 minutes plus tard, puis toutes les 4 à 6 heures, ou en continu. 

GLUCOSE‐INSULINE

• Propriété inotrope de l’insuline

• Effet sur principal sur hypoTA et acidose, moindre sur  les tb conductifs

Fath‐Ordoubadi F Circulation 1997

SRLF2005

Mécanismes d’action de l’insuline

• La perfusion d’insuline permet:

• De compenser le déficit de sécrétion d’insuline

• De majorer l’entrée intracellulaire du glucose

• D’améliorer les propriétés contractiles des myocytes et des cellules musculaires lisses vasculaires. 

Mécanisme d’action de l’insuline

• D’augmenter l’oxydation des lactates

• De réduire la production d’acides gras, optimisant ainsi le profil métabolique du myocarde face au stress. 

Mégarbane B, Karyo S, Baud FJ.  The role of insulin and glucose therapy in acute calcium channel antagonist and betablockerpoisoning. Toxicol Rev 

2004; 23:215‐22.

Protocole

• Insuline: bolus de 1UI/kg puis IVSE de 0.5 à 2 UI/kg/h

• Associé à des perfusions de glucose pour une euglycémie (glycémie/h)

• Perfusion jusqu’au sevrage des amines 

• Contrôle K+

Yuan TH J Toxicol Clin Toxicol 1999;37:463–74.

Greene SL Intensive Care Med 2007 Nov;33(11):2019‐24. 

BLEU DE METHYLENE

• Stimule le système de la NADPH méthémoglobine réductase 

• Mécanisme physiologique de réduction de la méthémoglobine in vivo

Réanimation 2006

Posologie

• Indication: présence de symptômes d’hypoxie et/ou d’un taux de méthémoglobine supérieur ou égal à 30 %

• 1 à 2 mg/kg par voie IV, si l’hypoxie persiste 2nd perfusion possible sans dépasser les 7mg/kg

GLUCAGON

• Aucune étude clinique randomisée contrôlée démontrant l’efficacité du glucagon lors d’intoxications aiguë par bêtabloquants ou inhibiteurs calciques