annexe i resume des caracteristiques du...

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ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUITCe meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables

1 DENOMINATION DU MEDICAMENTMICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVEValproate de sodium 50000 mg

Sous forme de valproate de sodium 33330 mg

Et dacide valproiumlque 14514 mg

Pour 1 sachet-dose

Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61

3 FORME PHARMACEUTIQUEGranuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

4 DONNEES CLINIQUES

41 Indications theacuterapeutiquesChez ladulte

Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique

traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut

traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaireChez lenfant

Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique

traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut

traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaireChez lenfant

preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines

42 Posologie et mode dadministrationEnfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes

Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie

Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace

La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum

MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition

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MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de DEacutePAKINE qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere

Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans

Posologie

La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)

La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis

Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour

Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour

Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises

La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte

Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)

Mode dadministration

Voie orale

La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas

Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee

MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)

MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)

MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine

Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire

Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure

Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes

Mise en route du traitement

Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue

Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu

Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ

En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive (voir rubrique 45)

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43 Contre-indications Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du

meacutedicament Heacutepatite aigueuml Heacutepatite chronique Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse Porphyrie heacutepatique Association agrave la meacutefloquine au millepertuis (voir rubrique 45)

44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi

Mises en garde

Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes

MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate

Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse

Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)

Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins

Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris

la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux

la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinteChez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)

Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie

Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique (voir rubrique 45) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et 48) ou dun surdosage

Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)

Heacutepatopathies

Conditions de survenue

Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge

Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique

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Signes eacutevocateurs

Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere

dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales

dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suiviIl est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques

Deacutetection

Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee

Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)

Pancreacuteatite

Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque

Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique

Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent

Risque suicidaire

Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate

Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires

Interactions meacutedicamenteuses

La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems (voir rubrique 45)

Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict

Preacutecautions drsquoemploi

Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)

Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique

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Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres

Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)

Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)

Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique

Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence

Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients

Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate

Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque

A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci

Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques

Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate

La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP

45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsAssociations contre-indiqueacutees

+ Meacutefloquine

Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant

Associations deacuteconseilleacutees

+ Lamotrigine

Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)

Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)

Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite

+ Peacutenems

Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables

Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi

+ Aztreonam

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Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque

Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct

+ Carbamazeacutepine

Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine

Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants

+ Felbamate

Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage

Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate

+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants

+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)

Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne

Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants

+ Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine

Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct

+ Topiramate

Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate

Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice

+ Zidovudine

Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque

Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation

Associations agrave prendre en compte

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)

Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)

Autres formes dinteractions

+ Contraceptifs oraux

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En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale

+ Lithium

MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie

46 Grossesse et allaitement

Grossesse

MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement

Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse

Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse

Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate

Malformations congeacutenitales

Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee

Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps

Troubles neuro-deacuteveloppementaux

Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse

Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire

Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel

Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees

Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins

Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)

Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)


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Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse

le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en

vue de cette grossesse une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacuteeLe traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus

Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait

dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques

une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate

drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations

Avant lrsquoaccouchement

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement

Risque chez le nouveau-neacute

De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes

Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse

Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse

Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse

Allaitement

Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)

La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme

Fertiliteacute

Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesLattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence

CIS 6 915 809 1 M0001005004 9

48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues

Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)

Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques

bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)

Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique

Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans

retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le

permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie

Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire

macrocytose

Investigations

Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que

allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)

Affections du systegraveme nerveux

Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees

nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie

parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de

syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate

Affections de lrsquooreille et du labyrinthe

Freacutequent pertes drsquoaudition

Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales

Peu freacutequent eacutepanchement pleural

Affections gastro-intestinales

Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs

eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement

Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)

Affections du rein et des voies urinaires

Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute

Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante

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Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)

Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse

Affections endocriniennes

Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)

Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition

Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)

Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)

Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)

Rare syndrome myeacutelodysplasique

Affections vasculaires

Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration

Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere

Affections heacutepatobiliaires

Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)

Affections des organes de reproduction et du sein

Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir

rubrique 46) ovaires polykystiques

Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques

Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu

Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)

Affections psychiatriques

Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage

Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr

49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire

Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits

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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale

Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes

La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central

Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme

Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate

Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que

La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange

rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre

La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec

une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie

La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-

oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate

sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P

450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K

Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par

une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25

environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute

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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee

62 IncompatibiliteacutesSans objet

63 Dureacutee de conservation2 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC

A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute

Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50

66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres

7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis

nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis

nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]

11 DOSIMETRIESans objet

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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II

Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli

CIS 6 915 809 1 M0001005004 16

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire

Emballage exteacuterieur

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

Valproate de sodium

2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Valproate de sodium 50000 mg



Pour 1 sachet-dose

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients agrave effet notoire sans objet

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

Boicircte de 30 ou 50 sachets

5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

Sans objet

8 DATE DE PEREMPTION

EXP MMAAAA

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC

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10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

Sans objet

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Titulaire

SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS

Exploitant


Fabricant

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Meacutedicament autoriseacute Ndeg

13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II


15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION

Sans objet

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur

PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits

CIS 6 915 809 1 M0001005004 18

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

NATURETYPE PLAQUETTES FILMS

Sans objet


Sans objet

2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4 NUMERO DE LOT

Sans objet

5 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 19

CIS 6 915 809 1 M0001005004 20

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

NATURETYPE Petits conditionnements primaires

Sachet-dose

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION


Valproate de sodium

Voie orale

2 MODE DrsquoADMINISTRATION

Sans objet


EXP MMAAAA

4 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero

5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE

Granuleacutes en sachet-dose

6 AUTRES

Sans objet

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ANNEXE IIIB

NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament


Valproate de sodium

Encadreacute

Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires

MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament

Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait

leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci

srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Sommaire notice

Dans cette notice

1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE

2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE

Classe pharmacotheacuterapeutique

ANTIEPILEPTIQUE

Indications theacuterapeutiques

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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre

2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE

Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament

Sans objet

Contre-indications

Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants

si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6

si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun

meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps

o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)

Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales

Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi

Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger

Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants

fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou

des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins

(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang

Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament

En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)

Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent

Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids

Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin

Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important

Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie

Interactions avec dautres meacutedicaments

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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP

Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants

de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)

Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement

Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

Interactions avec les aliments et les boissons

MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool

La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP

Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives

Sans objet

Utilisation pendant la grossesse et lallaitement

Grossesse

Conseil important agrave lattention des femmes

Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse

Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque

Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres

Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale

On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire

Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate

Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)

Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible

Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour

PREMIERE-PRESCRIPTION

Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une

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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial

Messages cleacutes

Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE

Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial

Messages cleacutes

Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE

Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum

Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir

Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre

Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour

Messages cleacutes

Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute

Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT

Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute

Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate

Messages cleacutes

Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin

Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Sportifs

Sans objet

Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines

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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines

MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence

Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine

Liste des excipients agrave effet notoire

MICROPAKINE LP contient

Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel

3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

Instructions pour un bon usage

Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie

Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement

Posologie

La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin

Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas

Mode drsquoadministration

Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale

Comment prendre MICROPAKINE LP

Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)

Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire


Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP

Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)

Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine

Dureacutee du traitement

Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical

Symptocircmes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc

Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales

Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre

Risque de syndrome de sevrage

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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP

Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises


Description des effets indeacutesirables

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde

Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient

une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre

reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en

danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs

symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)

eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)

Autres effets indeacutesirables possibles

malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)

Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements

Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses

qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres

et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible

mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive

(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de

lhormone antidiureacutetique

Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou

arrecirct du traitement

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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons

(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes

(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la

masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes

Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome

deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux

disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules

blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production

des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR

allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang

Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr

En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose


Date de peacuteremption

Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois

Conditions de conservation




Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration

Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement


Liste complegravete des substances actives et des excipients

Ce que contient MICROPAKINE LP

La substance active est Valproate de sodium 50000 mg



Pour 1 sachet-dose

Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur

Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose


Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent

Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant

Titulaire


Exploitant


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Fabricant


Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen

Sans objet

Date drsquoapprobation de la notice

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet

Informations Internet

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)

Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute

Sans objet

Autres

CONSEILS GENERAUX

Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu

Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies

De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas

Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter

la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles

NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE

Saint-Denis le

Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques

Proprietes du document

version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)

Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM

Rappel des conventions de reacutedaction

lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute

[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte

(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne

Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices

Dossier suivi par

Augusto FERNANDEZ

Reacutefeacuterences agrave rappeler

CIS 6 915 809 1

NL29916

NdegSortant 2015032300087

AFNRKT

Madame Monsieur

Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament

MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015

Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute

Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision

La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception

Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee

Direction des meacutedicaments en Neurologie

Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie

Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et

Psychotropes

Pocircle SYNAPS

Reacutefeacuterences

CIS 6 915 809 1

NL29916

Deacutecision

portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute


LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE

Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application

Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31

Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants

Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004

Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse

Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures

Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee

Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer

Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par

SANOFI AVENTIS FRANCE

Le 12 janvier 2015

et concernant

les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)

42Posologie et mode drsquoadministration

44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi

46Grossesse et allaitement

48 Effets indeacutesirables

les rubriques suivantes de lrsquoannexe II

B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute

B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament

Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee

Deacutecide

Article 1er

Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee

Article 2

Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur

Article 3

Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision

Article 4

La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute

Fait le

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables

1DENOMINATION DU MEDICAMENT

MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE




Pour 1 sachet-dose


3FORME PHARMACEUTIQUE


4DONNEES CLINIQUES

41Indications theacuterapeutiques

Chez ladulte

Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique

middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut

middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire

Chez lenfant




Chez lenfant

middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines

42Posologie et mode dadministration

Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes

Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie


La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum


MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere

Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans

Posologie

La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)


Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour

Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour

Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises



Mode dadministration

Voie orale

La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas

Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee

MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)

MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)

MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine

Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire

Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure


Mise en route du traitement

middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue

middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu

middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ

middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )

43Contre-indications

middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament

middot Heacutepatite aigueuml

middot Heacutepatite chronique

middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse

middot Porphyrie heacutepatique

middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )

44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi

Mises en garde


MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate





middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux

middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace

middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement

middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte

Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)


Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage


Heacutepatopathies

Conditions de survenue




Signes eacutevocateurs


middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales

middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi

Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques

Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire



Interactions meacutedicamenteuses

La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )


Preacutecautions drsquoemploi






Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique

Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence






Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate

La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP

45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions

Associations contre-indiqueacutees

+ Meacutefloquine


+ Millepertuis


Associations deacuteconseilleacutees

+ Lamotrigine




+ Peacutenems


Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi

+ Aztreonam



+ Carbamazeacutepine



+ Felbamate



+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone



+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)



+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine



Associations agrave prendre en compte

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)


Autres formes dinteractions

+ Contraceptifs oraux


+ Lithium


46Grossesse et allaitement

Grossesse


Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse

Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse


Malformations congeacutenitales



Troubles neuro-deacuteveloppementaux

Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse

Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire

Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel


Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins

Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)



Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse

middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute

middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse

middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee

Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus


middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques

middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate

middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations

Avant lrsquoaccouchement



middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes

middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse

middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse

middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse

Allaitement



Fertiliteacute


47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence

48Effets indeacutesirables

Classification des freacutequences attendues


Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques

Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)

Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique

middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie

middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits

middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie

middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie

middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose

Investigations

middot Freacutequent prises de poids

middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase

les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)

Affections du systegraveme nerveux

middot Tregraves freacutequent tremblements

middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus

middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie

middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement

Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate

Affections de lrsquooreille et du labyrinthe

middot Freacutequent pertes drsquoaudition

Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales

middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural

Affections gastro-intestinales

middot Tregraves freacutequent nauseacutees

middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement

middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)

Affections du rein et des voies urinaires

middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale

middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute

middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante

middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)

middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse

Affections endocriniennes

middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)

middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition

middot Freacutequent hyponatreacutemie

middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)

Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement

Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)

Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)

middot Rare syndrome myeacutelodysplasique

Affections vasculaires

middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration

middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere

Affections heacutepatobiliaires

middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)

Affections des organes de reproduction et du sein

middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles

middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees

middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques

Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques

middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu

middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)

Affections psychiatriques

middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention

middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage

Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet

49Surdosage

Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire





5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01







52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que

middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100

middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre

middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures

middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie

middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours

middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable

middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation

middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )

middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K


middot une absorption prolongeacutee

middot une biodisponibiliteacute similaire

middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise

middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute

middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire

Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture

53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique

Sans objet

6DONNEES PHARMACEUTIQUES

61Liste des excipients

Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee

62Incompatibiliteacutes

Sans objet

63Dureacutee de conservation

2 ans

64Preacutecautions particuliegraveres de conservation




65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50

66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation

Pas dexigences particuliegraveres

7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND

75014 PARIS

8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30

middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50

9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION

[agrave compleacuteter par le titulaire]

10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE


11DOSIMETRIE

Sans objet

12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II


ANNEXE II

AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique

Sans objet

A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

196 AVENUE DU MARECHAL JUIN

45200 AMILLY

BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute

Liste II


B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament

middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation

Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres

Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude

middot Mesures additionnelles de minimisation du risque

Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients

B3Autres conditions

Sans objet

COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Plan de gestion des risques

Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent

DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS

Paraffine solide 50631 mg

Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg

Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm

Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire




Valproate de sodium

2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES




Pour 1 sachet-dose

3LISTE DES EXCIPIENTS


4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU



5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION

Voie orale


6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS


7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

Sans objet

8DATE DE PEREMPTION

EXP MMAAAA

9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION




10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

Sans objet

11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero

14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II


15INDICATIONS DrsquoUTILISATION

Sans objet

16INFORMATIONS EN BRAILLE


PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE


MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

NATURETYPE Plaquettes Films

Sans objet


Sans objet

2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4NUMERO DE LOT

Sans objet

5AUTRES

Sans objet

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

NATURETYPE Petits conditionnements primaires

Sachet-dose

1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION



Voie orale

2MODE DrsquoADMINISTRATION

Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero

5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE


6AUTRES

Sans objet

ANNEXE IIIB

NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR

Deacutenomination du meacutedicament



Encadreacute


MISE EN GARDE

Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)

Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements

Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible

Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice

Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament

middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire

middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres

middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Sommaire notice

Dans cette notice

1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE

2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE


ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications


middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6

middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)

middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)

middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament

middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)

middot si vous prenez en mecircme temps

middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)

middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)

Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales

Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi




middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral

middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)

middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement

middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang

middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament

middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)

middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent

middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids

middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin

middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important


Interactions avec dautres meacutedicaments

Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP

Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants


middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)

Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)



Interactions avec les aliments et les boissons

MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool

La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP

Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives

Sans objet

Utilisation pendant la grossesse et lallaitement

Grossesse

Conseil important agrave lattention des femmes


middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque

middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres

middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale

middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire

middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate

middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)

middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible

middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour

PREMIERE-PRESCRIPTION

Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial

Messages cleacutes

middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace

middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin

POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE

Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial




POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE






middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute


GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT

Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute



middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin

middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute

Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin

Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Sportifs

Sans objet

Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines

Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence


Liste des excipients agrave effet notoire

Micropakine LP contient


3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose

Instructions pour un bon usage



Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement

Posologie



Mode drsquoadministration


Comment prendre Micropakine LP

middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)

middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire

middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure

Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP

middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)

middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine



Symptocircmes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc


Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP


Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP

Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises

4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Description des effets indeacutesirables


Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient

middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre

middot reacuteaction allergique

middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)

middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)

middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)

Autres effets indeacutesirables possibles

middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)

Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)

middot nauseacutees

middot tremblements

Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)

middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees

middot prise de poids

middot maux de tecircte

middot somnolence

middot convulsions

middot troubles de la meacutemoire

middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)

middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible

middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables

middot perte de laudition

middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)

middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)

middot chute des cheveux

middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)

middot saignements

middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)

middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique

Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)

middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement

middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements

middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds

middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux

middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau

middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)

middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)

middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)

middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)

middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)

middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)

middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes

Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)

middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement

middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)

middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes

middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)

middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage

middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)

middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)

middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)

middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)

middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)

middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)

middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)

middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase

middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang

Deacuteclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr


5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose


Date de peacuteremption


Conditions de conservation




Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration



6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complegravete des substances actives et des excipients

Ce que contient MICROPAKINE LP

middot La substance active est




Pour 1 sachet-dose

middot Les autres composants sont


Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur



Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent

Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant

Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY

Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen

Sans objet

Date drsquoapprobation de la notice

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet

Informations Internet


Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute

Sans objet

Autres

CONSEILS GENERAUX


Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies



middot la dose journaliegravere prescrite

middot lrsquohoraire des prises

middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee

middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool

La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles


Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13

Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13

Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13

Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13

13

13

PAGE

Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes

Pocircle SYNAPS



75014 PARIS

Saint-Denis le

Champ

Insertion

Geacuteneacuteral

Nom du modegravele utiliseacute

RPNT7

Nom du fichier et Emplacement

Document1

Creacuteeacute le

10122014

Modifieacute le

01011601 0100

Imprimeacute le

31032014 1052

Onglet Reacutesumeacute

Nature du document

Nouvelle demande

Rectificatif

Rubriques modifieacutees

Emetteur

Reacutedacteur

Responsable

DP3

Pocircle eacutemetteur

ANSM

CIS

6 915 809 1

Commentaires

CIS 6 915 809 1 M0001005004 2

MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de DEacutePAKINE qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere

Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans

Posologie

La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)


Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour

Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour

Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises



Mode dadministration

Voie orale

La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas

Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee

MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)

MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)

MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine

Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire



Mise en route du traitement

Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue

Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu

Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ

En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive (voir rubrique 45)

CIS 6 915 809 1 M0001005004 3




Mises en garde












Heacutepatopathies





CIS 6 915 809 1 M0001005004 4





Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire









CIS 6 915 809 1 M0001005004 5














+ Meacutefloquine


+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam

CIS 6 915 809 1 M0001005004 6






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine








CIS 6 915 809 1 M0001005004 7


+ Lithium



Grossesse

















CIS 6 915 809 1 M0001005004 8















Allaitement



Fertiliteacute



CIS 6 915 809 1 M0001005004 9










macrocytose

Investigations




















CIS 6 915 809 1 M0001005004 10





























CIS 6 915 809 1 M0001005004 11
























CIS 6 915 809 1 M0001005004 12



















CIS 6 915 809 1 M0001005004 13




CIS 6 915 809 1 M0001005004 16

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE






Valproate de sodium





Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA



CIS 6 915 809 1 M0001005004 17




Sans objet


Titulaire


Exploitant


Fabricant




13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet





CIS 6 915 809 1 M0001005004 18



Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4 NUMERO DE LOT

Sans objet

5 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 19

CIS 6 915 809 1 M0001005004 20



Sachet-dose



Valproate de sodium

Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 21

ANNEXE IIIB



Valproate de sodium

Encadreacute






Sommaire notice

Dans cette notice









ANTIEPILEPTIQUE


CIS 6 915 809 1 M0001005004 22




Sans objet

Contre-indications






















CIS 6 915 809 1 M0001005004 23










Sans objet


Grossesse













CIS 6 915 809 1 M0001005004 24


Messages cleacutes



Messages cleacutes






Messages cleacutes





Messages cleacutes


Allaitement



Sportifs

Sans objet


CIS 6 915 809 1 M0001005004 25












Posologie





















CIS 6 915 809 1 M0001005004 26























CIS 6 915 809 1 M0001005004 27













CIS 6 915 809 1 M0001005004 28


















Pour 1 sachet-dose








Titulaire


Exploitant


CIS 6 915 809 1 M0001005004 29

Fabricant



Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres

CONSEILS GENERAUX







Saint-Denis le













CIS 6 915 809 1

NL29916

NdegSortant 2015032300087

AFNRKT

Madame Monsieur











Psychotropes

Pocircle SYNAPS


CIS 6 915 809 1

NL29916

Deacutecision














Le 12 janvier 2015

et concernant










Deacutecide

Article 1er


Article 2


Article 3


Article 4


Fait le

ANNEXE I









Pour 1 sachet-dose






Chez ladulte




Chez lenfant




Chez lenfant










Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































Allaitement



Fertiliteacute















Investigations






















































49Surdosage


































Sans objet





Sans objet


2 ans












75014 PARIS








11DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste II


ANNEXE II



Sans objet




45200 AMILLY



Liste II









Sans objet








Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE











Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA






Sans objet


Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4NUMERO DE LOT

Sans objet

5AUTRES

Sans objet



Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6AUTRES

Sans objet

ANNEXE IIIB





Encadreacute


MISE EN GARDE











Sommaire notice










ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































Sans objet


Grossesse




































Allaitement



Sportifs

Sans objet













Posologie



































middot nauseacutees

middot tremblements





middot somnolence

middot convulsions










middot saignements




















































Pour 1 sachet-dose









Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY


Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres
















13

13

PAGE


Pocircle SYNAPS



75014 PARIS

Saint-Denis le

Champ

Insertion



RPNT7


Document1

Creacuteeacute le

10122014

Modifieacute le

01011601 0100

Imprimeacute le

31032014 1052



Nouvelle demande

Rectificatif


Emetteur

Reacutedacteur

Responsable

DP3


ANSM

CIS

6 915 809 1

Commentaires

CIS 6 915 809 1 M0001005004 3




Mises en garde












Heacutepatopathies





CIS 6 915 809 1 M0001005004 4





Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire









CIS 6 915 809 1 M0001005004 5














+ Meacutefloquine


+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam

CIS 6 915 809 1 M0001005004 6






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine








CIS 6 915 809 1 M0001005004 7


+ Lithium



Grossesse

















CIS 6 915 809 1 M0001005004 8















Allaitement



Fertiliteacute



CIS 6 915 809 1 M0001005004 9










macrocytose

Investigations




















CIS 6 915 809 1 M0001005004 10





























CIS 6 915 809 1 M0001005004 11
























CIS 6 915 809 1 M0001005004 12



















CIS 6 915 809 1 M0001005004 13




CIS 6 915 809 1 M0001005004 16

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE






Valproate de sodium





Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA



CIS 6 915 809 1 M0001005004 17




Sans objet


Titulaire


Exploitant


Fabricant




13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet





CIS 6 915 809 1 M0001005004 18



Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4 NUMERO DE LOT

Sans objet

5 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 19

CIS 6 915 809 1 M0001005004 20



Sachet-dose



Valproate de sodium

Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 21

ANNEXE IIIB



Valproate de sodium

Encadreacute






Sommaire notice

Dans cette notice









ANTIEPILEPTIQUE


CIS 6 915 809 1 M0001005004 22




Sans objet

Contre-indications






















CIS 6 915 809 1 M0001005004 23










Sans objet


Grossesse













CIS 6 915 809 1 M0001005004 24


Messages cleacutes



Messages cleacutes






Messages cleacutes





Messages cleacutes


Allaitement



Sportifs

Sans objet


CIS 6 915 809 1 M0001005004 25












Posologie





















CIS 6 915 809 1 M0001005004 26























CIS 6 915 809 1 M0001005004 27













CIS 6 915 809 1 M0001005004 28


















Pour 1 sachet-dose








Titulaire


Exploitant


CIS 6 915 809 1 M0001005004 29

Fabricant



Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres

CONSEILS GENERAUX







Saint-Denis le













CIS 6 915 809 1

NL29916

NdegSortant 2015032300087

AFNRKT

Madame Monsieur











Psychotropes

Pocircle SYNAPS


CIS 6 915 809 1

NL29916

Deacutecision














Le 12 janvier 2015

et concernant










Deacutecide

Article 1er


Article 2


Article 3


Article 4


Fait le

ANNEXE I









Pour 1 sachet-dose






Chez ladulte




Chez lenfant




Chez lenfant










Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































Allaitement



Fertiliteacute















Investigations






















































49Surdosage


































Sans objet





Sans objet


2 ans












75014 PARIS








11DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste II


ANNEXE II



Sans objet




45200 AMILLY



Liste II









Sans objet








Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE











Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA






Sans objet


Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4NUMERO DE LOT

Sans objet

5AUTRES

Sans objet



Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6AUTRES

Sans objet

ANNEXE IIIB





Encadreacute


MISE EN GARDE











Sommaire notice










ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































Sans objet


Grossesse




































Allaitement



Sportifs

Sans objet













Posologie



































middot nauseacutees

middot tremblements





middot somnolence

middot convulsions










middot saignements




















































Pour 1 sachet-dose









Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY


Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres
















13

13

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Pocircle SYNAPS



75014 PARIS

Saint-Denis le

Champ

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Document1

Creacuteeacute le

10122014

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ANSM

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CIS 6 915 809 1 M0001005004 4





Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire









CIS 6 915 809 1 M0001005004 5














+ Meacutefloquine


+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam

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+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine








CIS 6 915 809 1 M0001005004 7


+ Lithium



Grossesse

















CIS 6 915 809 1 M0001005004 8















Allaitement



Fertiliteacute



CIS 6 915 809 1 M0001005004 9










macrocytose

Investigations




















CIS 6 915 809 1 M0001005004 10





























CIS 6 915 809 1 M0001005004 11
























CIS 6 915 809 1 M0001005004 12



















CIS 6 915 809 1 M0001005004 13




CIS 6 915 809 1 M0001005004 16

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE






Valproate de sodium





Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA



CIS 6 915 809 1 M0001005004 17




Sans objet


Titulaire


Exploitant


Fabricant




13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet





CIS 6 915 809 1 M0001005004 18



Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4 NUMERO DE LOT

Sans objet

5 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 19

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Sachet-dose



Valproate de sodium

Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 21

ANNEXE IIIB



Valproate de sodium

Encadreacute






Sommaire notice

Dans cette notice









ANTIEPILEPTIQUE


CIS 6 915 809 1 M0001005004 22




Sans objet

Contre-indications






















CIS 6 915 809 1 M0001005004 23










Sans objet


Grossesse













CIS 6 915 809 1 M0001005004 24


Messages cleacutes



Messages cleacutes






Messages cleacutes





Messages cleacutes


Allaitement



Sportifs

Sans objet


CIS 6 915 809 1 M0001005004 25












Posologie





















CIS 6 915 809 1 M0001005004 26























CIS 6 915 809 1 M0001005004 27













CIS 6 915 809 1 M0001005004 28


















Pour 1 sachet-dose








Titulaire


Exploitant


CIS 6 915 809 1 M0001005004 29

Fabricant



Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres

CONSEILS GENERAUX







Saint-Denis le













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NdegSortant 2015032300087

AFNRKT

Madame Monsieur











Psychotropes

Pocircle SYNAPS


CIS 6 915 809 1

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Deacutecision














Le 12 janvier 2015

et concernant










Deacutecide

Article 1er


Article 2


Article 3


Article 4


Fait le

ANNEXE I









Pour 1 sachet-dose






Chez ladulte




Chez lenfant




Chez lenfant










Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































Allaitement



Fertiliteacute















Investigations






















































49Surdosage


































Sans objet





Sans objet


2 ans












75014 PARIS








11DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste II


ANNEXE II



Sans objet




45200 AMILLY



Liste II









Sans objet








Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE











Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA






Sans objet


Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4NUMERO DE LOT

Sans objet

5AUTRES

Sans objet



Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6AUTRES

Sans objet

ANNEXE IIIB





Encadreacute


MISE EN GARDE











Sommaire notice










ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































Sans objet


Grossesse




































Allaitement



Sportifs

Sans objet













Posologie



































middot nauseacutees

middot tremblements





middot somnolence

middot convulsions










middot saignements




















































Pour 1 sachet-dose









Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY


Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres
















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+ Meacutefloquine


+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam

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+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine








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+ Lithium



Grossesse

















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Allaitement



Fertiliteacute



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macrocytose

Investigations




















CIS 6 915 809 1 M0001005004 10





























CIS 6 915 809 1 M0001005004 11
























CIS 6 915 809 1 M0001005004 12



















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ETIQUETAGE






Valproate de sodium





Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA



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Sans objet


Titulaire


Exploitant


Fabricant




13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet





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Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

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Sachet-dose



Valproate de sodium

Voie orale


Sans objet


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4 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



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ANNEXE IIIB



Valproate de sodium

Encadreacute






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Dans cette notice









ANTIEPILEPTIQUE


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Sans objet

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Messages cleacutes



Messages cleacutes






Messages cleacutes





Messages cleacutes


Allaitement



Sportifs

Sans objet


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Posologie





















CIS 6 915 809 1 M0001005004 26























CIS 6 915 809 1 M0001005004 27













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Pour 1 sachet-dose








Titulaire


Exploitant


CIS 6 915 809 1 M0001005004 29

Fabricant



Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres

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Deacutecision














Le 12 janvier 2015

et concernant










Deacutecide

Article 1er


Article 2


Article 3


Article 4


Fait le

ANNEXE I









Pour 1 sachet-dose






Chez ladulte




Chez lenfant




Chez lenfant










Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































Allaitement



Fertiliteacute















Investigations






















































49Surdosage


































Sans objet





Sans objet


2 ans












75014 PARIS








11DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste II


ANNEXE II



Sans objet




45200 AMILLY



Liste II









Sans objet








Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE











Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA






Sans objet


Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4NUMERO DE LOT

Sans objet

5AUTRES

Sans objet



Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6AUTRES

Sans objet

ANNEXE IIIB





Encadreacute


MISE EN GARDE











Sommaire notice










ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































Sans objet


Grossesse




































Allaitement



Sportifs

Sans objet













Posologie



































middot nauseacutees

middot tremblements





middot somnolence

middot convulsions










middot saignements




















































Pour 1 sachet-dose









Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY


Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres
















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+ Rifampicine



+ Topiramate



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+ Lithium



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Allaitement



Fertiliteacute



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Investigations




















CIS 6 915 809 1 M0001005004 10





























CIS 6 915 809 1 M0001005004 11
























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ETIQUETAGE






Valproate de sodium





Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA



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Sans objet


Titulaire


Exploitant


Fabricant




13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet





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Sachet-dose



Valproate de sodium

Voie orale


Sans objet


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4 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6 AUTRES

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Valproate de sodium

Encadreacute






Sommaire notice

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ANTIEPILEPTIQUE


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Sans objet

Contre-indications






















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Posologie





















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Le 12 janvier 2015

et concernant










Deacutecide

Article 1er


Article 2


Article 3


Article 4


Fait le

ANNEXE I









Pour 1 sachet-dose






Chez ladulte




Chez lenfant




Chez lenfant










Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































Allaitement



Fertiliteacute















Investigations






















































49Surdosage


































Sans objet





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11DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste II


ANNEXE II



Sans objet




45200 AMILLY



Liste II









Sans objet








Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE











Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA






Sans objet


Titulaire



75014 PARIS

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45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4NUMERO DE LOT

Sans objet

5AUTRES

Sans objet



Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



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Encadreacute


MISE EN GARDE











Sommaire notice










ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































Sans objet


Grossesse




































Allaitement



Sportifs

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middot nauseacutees

middot tremblements





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middot convulsions










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Investigations




















CIS 6 915 809 1 M0001005004 10





























CIS 6 915 809 1 M0001005004 11
























CIS 6 915 809 1 M0001005004 12



















CIS 6 915 809 1 M0001005004 13




CIS 6 915 809 1 M0001005004 16

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE






Valproate de sodium





Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA



CIS 6 915 809 1 M0001005004 17




Sans objet


Titulaire


Exploitant


Fabricant




13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet





CIS 6 915 809 1 M0001005004 18



Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4 NUMERO DE LOT

Sans objet

5 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 19

CIS 6 915 809 1 M0001005004 20



Sachet-dose



Valproate de sodium

Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 21

ANNEXE IIIB



Valproate de sodium

Encadreacute






Sommaire notice

Dans cette notice









ANTIEPILEPTIQUE


CIS 6 915 809 1 M0001005004 22




Sans objet

Contre-indications






















CIS 6 915 809 1 M0001005004 23










Sans objet


Grossesse













CIS 6 915 809 1 M0001005004 24


Messages cleacutes



Messages cleacutes






Messages cleacutes





Messages cleacutes


Allaitement



Sportifs

Sans objet


CIS 6 915 809 1 M0001005004 25












Posologie





















CIS 6 915 809 1 M0001005004 26























CIS 6 915 809 1 M0001005004 27













CIS 6 915 809 1 M0001005004 28


















Pour 1 sachet-dose








Titulaire


Exploitant


CIS 6 915 809 1 M0001005004 29

Fabricant



Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres

CONSEILS GENERAUX







Saint-Denis le













CIS 6 915 809 1

NL29916

NdegSortant 2015032300087

AFNRKT

Madame Monsieur











Psychotropes

Pocircle SYNAPS


CIS 6 915 809 1

NL29916

Deacutecision














Le 12 janvier 2015

et concernant










Deacutecide

Article 1er


Article 2


Article 3


Article 4


Fait le

ANNEXE I









Pour 1 sachet-dose






Chez ladulte




Chez lenfant




Chez lenfant










Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































Allaitement



Fertiliteacute















Investigations






















































49Surdosage


































Sans objet





Sans objet


2 ans












75014 PARIS








11DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste II


ANNEXE II



Sans objet




45200 AMILLY



Liste II









Sans objet








Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE











Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA






Sans objet


Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4NUMERO DE LOT

Sans objet

5AUTRES

Sans objet



Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6AUTRES

Sans objet

ANNEXE IIIB





Encadreacute


MISE EN GARDE











Sommaire notice










ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































Sans objet


Grossesse




































Allaitement



Sportifs

Sans objet













Posologie



































middot nauseacutees

middot tremblements





middot somnolence

middot convulsions










middot saignements




















































Pour 1 sachet-dose









Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY


Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres
















13

13

PAGE


Pocircle SYNAPS



75014 PARIS

Saint-Denis le

Champ

Insertion



RPNT7


Document1

Creacuteeacute le

10122014

Modifieacute le

01011601 0100

Imprimeacute le

31032014 1052



Nouvelle demande

Rectificatif


Emetteur

Reacutedacteur

Responsable

DP3


ANSM

CIS

6 915 809 1

Commentaires

CIS 6 915 809 1 M0001005004 8















Allaitement



Fertiliteacute



CIS 6 915 809 1 M0001005004 9










macrocytose

Investigations




















CIS 6 915 809 1 M0001005004 10





























CIS 6 915 809 1 M0001005004 11
























CIS 6 915 809 1 M0001005004 12



















CIS 6 915 809 1 M0001005004 13




CIS 6 915 809 1 M0001005004 16

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE






Valproate de sodium





Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA



CIS 6 915 809 1 M0001005004 17




Sans objet


Titulaire


Exploitant


Fabricant




13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet





CIS 6 915 809 1 M0001005004 18



Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4 NUMERO DE LOT

Sans objet

5 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 19

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Sachet-dose



Valproate de sodium

Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6 AUTRES

Sans objet

CIS 6 915 809 1 M0001005004 21

ANNEXE IIIB



Valproate de sodium

Encadreacute






Sommaire notice

Dans cette notice









ANTIEPILEPTIQUE


CIS 6 915 809 1 M0001005004 22




Sans objet

Contre-indications






















CIS 6 915 809 1 M0001005004 23










Sans objet


Grossesse













CIS 6 915 809 1 M0001005004 24


Messages cleacutes



Messages cleacutes






Messages cleacutes





Messages cleacutes


Allaitement



Sportifs

Sans objet


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Posologie





















CIS 6 915 809 1 M0001005004 26























CIS 6 915 809 1 M0001005004 27













CIS 6 915 809 1 M0001005004 28


















Pour 1 sachet-dose








Titulaire


Exploitant


CIS 6 915 809 1 M0001005004 29

Fabricant



Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres

CONSEILS GENERAUX







Saint-Denis le













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Deacutecision














Le 12 janvier 2015

et concernant










Deacutecide

Article 1er


Article 2


Article 3


Article 4


Fait le

ANNEXE I









Pour 1 sachet-dose






Chez ladulte




Chez lenfant




Chez lenfant










Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































Allaitement



Fertiliteacute















Investigations






















































49Surdosage


































Sans objet





Sans objet


2 ans












75014 PARIS








11DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste II


ANNEXE II



Sans objet




45200 AMILLY



Liste II









Sans objet








Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE











Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA






Sans objet


Titulaire



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Exploitant



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13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


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Sans objet



Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6AUTRES

Sans objet

ANNEXE IIIB





Encadreacute


MISE EN GARDE











Sommaire notice










ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































Sans objet


Grossesse




































Allaitement



Sportifs

Sans objet













Posologie



































middot nauseacutees

middot tremblements





middot somnolence

middot convulsions










middot saignements




















































Pour 1 sachet-dose









Titulaire



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Exploitant



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Fabricant



45200 AMILLY


Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres
















13

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Investigations




















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ETIQUETAGE






Valproate de sodium





Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


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Sans objet


Titulaire


Exploitant


Fabricant




13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet





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Sans objet


Sans objet


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Sachet-dose



Valproate de sodium

Voie orale


Sans objet


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4 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6 AUTRES

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ANNEXE IIIB



Valproate de sodium

Encadreacute






Sommaire notice

Dans cette notice









ANTIEPILEPTIQUE


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Sans objet

Contre-indications






















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Sportifs

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Posologie





















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Pour 1 sachet-dose








Titulaire


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Deacutecision














Le 12 janvier 2015

et concernant










Deacutecide

Article 1er


Article 2


Article 3


Article 4


Fait le

ANNEXE I









Pour 1 sachet-dose






Chez ladulte




Chez lenfant




Chez lenfant










Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































Allaitement



Fertiliteacute















Investigations






















































49Surdosage


































Sans objet





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11DOSIMETRIE

Sans objet


Sans objet


Liste II


ANNEXE II



Sans objet




45200 AMILLY



Liste II









Sans objet








Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE











Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA






Sans objet


Titulaire



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Exploitant



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45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


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4NUMERO DE LOT

Sans objet

5AUTRES

Sans objet



Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6AUTRES

Sans objet

ANNEXE IIIB





Encadreacute


MISE EN GARDE











Sommaire notice










ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































Sans objet


Grossesse




































Allaitement



Sportifs

Sans objet













Posologie



































middot nauseacutees

middot tremblements





middot somnolence

middot convulsions










middot saignements




















































Pour 1 sachet-dose









Titulaire



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Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY


Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres
















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Champ

Insertion



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Document1

Creacuteeacute le

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Imprimeacute le

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ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE






Valproate de sodium





Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA



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Sans objet


Titulaire


Exploitant


Fabricant




13 NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet





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Sachet-dose



Valproate de sodium

Voie orale


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Lot numeacutero



6 AUTRES

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ANNEXE IIIB



Valproate de sodium

Encadreacute






Sommaire notice

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ANTIEPILEPTIQUE


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Sans objet

Contre-indications






















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Posologie





















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et concernant










Deacutecide

Article 1er


Article 2


Article 3


Article 4


Fait le

ANNEXE I









Pour 1 sachet-dose






Chez ladulte




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Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































Allaitement



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Investigations






















































49Surdosage


































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Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


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Sans objet


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Exploitant



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45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

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Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


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ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































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Grossesse




































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Sportifs

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Posologie



































middot nauseacutees

middot tremblements





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middot convulsions










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Voie orale





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Exploitant


Fabricant




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Deacutecide

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Posologie









Voie orale






















Mises en garde

























Deacutetection



Pancreacuteatite





Risque suicidaire

























+ Millepertuis



+ Lamotrigine




+ Peacutenems



+ Aztreonam






+ Felbamate









+ Rifampicine



+ Topiramate



+ Zidovudine









+ Lithium



Grossesse

































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Investigations






















































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Sans objet


Sans objet


Liste II


ANNEXE II



Sans objet




45200 AMILLY



Liste II









Sans objet








Pour 1 sachet-dose

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE











Pour 1 sachet-dose







Voie orale





Sans objet


EXP MMAAAA






Sans objet


Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY



13NUMERO DE LOT

Lot numeacutero


Liste II



Sans objet







Sans objet


Sans objet


Titulaire

Sans objet

Exploitant

Sans objet


Sans objet

4NUMERO DE LOT

Sans objet

5AUTRES

Sans objet



Sachet-dose




Voie orale


Sans objet


EXP MMAAAA

4NUMERO DE LOT

Lot numeacutero



6AUTRES

Sans objet

ANNEXE IIIB





Encadreacute


MISE EN GARDE











Sommaire notice










ANTIEPILEPTIQUE





Sans objet

Contre-indications






































Sans objet


Grossesse




































Allaitement



Sportifs

Sans objet













Posologie



































middot nauseacutees

middot tremblements





middot somnolence

middot convulsions










middot saignements




















































Pour 1 sachet-dose









Titulaire



75014 PARIS

Exploitant



75014 PARIS

Fabricant



45200 AMILLY


Sans objet




Sans objet




Sans objet

Autres
















13

13

PAGE


Pocircle SYNAPS



75014 PARIS

Saint-Denis le

Champ

Insertion



RPNT7


Document1

Creacuteeacute le

10122014

Modifieacute le

01011601 0100

Imprimeacute le

31032014 1052



Nouvelle demande

Rectificatif


Emetteur

Reacutedacteur

Responsable

DP3


ANSM

CIS

6 915 809 1

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annexe i resume des caracteristiques du...

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