annexe i resume des caracteristiques du...

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ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un flacon de poudre contient :

2 mg d’altéplase (correspondant à 1 160 000 UI) ou



50 mg d’altéplase (correspondant à 29 000 000 UI) respectivement.

L’altéplase est produite par la technique de l’ADN recombinant dans une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois.

L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pour l'activité spécifique de l’altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable et perfusion.

La poudre se présente sous la forme d’un gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

4.1.1 Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde

• Schéma thérapeutique dit "accéléré" (90 minutes) (voir rubrique 4.2) destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.

• Schéma thérapeutique dit "des 3 heures" (voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente.

L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde.

4.1.2 Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique

Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie, scanner).

Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en terme de morbi-mortalité dans cette indication.

4.1.3 Traitement fibrinolytique de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Le traitement doit être instauré dans les 3 heures suivant l’apparition des symptômes d’accident vasculaire cérébral et après avoir exclu le diagnostic d’hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d’imagerie.

4.1.4 Traitement thrombolytique des cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l’hémodialyse

Le flacon de 2 mg est la seule présentation recommandée pour l’utilisation dans cette indication.

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4.2. Posologie et mode d'administration Le traitement par l'altéplase devra être instauré aussitôt que possible après l'apparition des symptômes. Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées :

Avant l'administration et dans des conditions rigoureuses d'asepsie, dissoudre l'altéplase (10, 20 ou 50 mg) dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément au tableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale soit de 1 mg d'altéplase/ml, soit de 2 mg d'altéplase/ml :

Flacon d’ACTILYSE 2 mg 10 mg 20 mg 50 mg

Concentration finale Volume d'eau pour préparations injectables à ajouter à la poudre sèche

Concentration finale (a) 1 mg d'altéplase/ml (ml)

2,2 10 20

50

(b) 2 mg d'altéplase/ml (ml) Non recommandé 5 10 25

La solution reconstituée doit alors être administrée par voie intraveineuse ou instillée dans le dispositif d’accès veineux central ne fonctionnant pas correctement. Elle peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml. Il n’est pas recommandé de diluer la solution reconstituée au moyen d’eau pour préparations injectables ou d’un soluté sucré (dextrose par exemple). ACTILYSE de doit pas être mélangé à d’autres médicaments (dont l’héparine) dans le même flacon de perfusion ou dans le même cathéter. Pour d’autres instructions pratiques pour la préparation et la manipulation, voir rubriques 6.2 et 6.6.

L’expérience est limitée chez l’enfant et l’adolescent. ACTILYSE est contre-indiqué pour le traitement de l’accident vasculaire aigu chez l’enfant et l’adolescent (voir rubrique 4.3).

4.2.1 Infarctus du myocarde

a) Schéma posologique dit "accéléré" (90 minutes) adapté aux patients pouvant être traités dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes :

Concentration d'altéplase

1 mg/ml 2 mg/ml

ml ml

Bolus intraveineux de 15 mg 15 7,5

Perfusion de 50 mg sur 30 minutes 50 25

Suivie d’une perfusion de 35 mg sur 60 minutes sans dépasser la dose maximale de 100 mg 35 17,5

Chez les patients de poids corporel inférieur à 65 kg, la dose doit être adaptée en fonction du poids selon le schéma d’administration suivant :


1 mg/ml 2 mg/ml

ml ml

Bolus intraveineux de 15 mg 15 7,5

ml / kg (pc) ml / kg (pc)

Perfusion de 0,75 mg/kg de poids corporel (pc) sur 30 minutes (au maximum 50 mg) 0,75 0,375

Suivie d’une perfusion de 0,5 mg/kg de poids corporel (pc) sur 60 minutes (au maximum 35 mg)

0,5 0,25

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b) Schéma posologique dit "des 3 heures" adapté aux patients chez qui le traitement est mis en œuvre entre la 6e et la 12e heure suivant l'apparition des symptômes :


1 mg/ml 2 mg/ml

ml ml

Bolus intraveineux de 10 mg 10 5

Perfusion de 50 mg sur les 60 premières minutes 50 25

ml / 30 min. ml / 30 min.

Suivie de perfusions successives de 10 mg sur 30 minutes jusqu’à une dose maximale de 100 mg sur 3 heures

10 5

Chez les patients de poids corporel inférieur à 65 kg, la dose totale ne doit pas dépasser 1,5 mg/kg.

La dose totale d'altéplase ne doit pas dépasser 100 mg.

Le flacon de 2 mg n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication.

Traitements associés :

Un traitement adjuvant antithrombotique est recommandé conformément aux recommandations internationales actuelles concernant la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST. Un traitement par l’acide acétylsalicylique doit être instauré dès que possible après l’apparition des symptômes et poursuivi au long cours, sauf s’il est contre-indiqué.

4.2.2 Embolie pulmonaire

Une dose totale de 100 mg d’altéplase doit être administrée en 2 heures. L'expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant :


1 mg/ml 2 mg/ml

ml ml

Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes 10 5

Suivie d’une perfusion de 90 mg sur 2 heures 90 45

Pour les patients pesant moins de 65 kg, la dose totale ne doit pas excéder 1,5 mg/kg.


Traitement associé :

Après le traitement par ACTILYSE, une héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin de maintenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence)

4.2.3 Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Le traitement doit être administré par un médecin spécialiste en neurologie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

La posologie est de 0,9 mg d’altéplase/kg de poids corporel (dose maximale de 90 mg) en perfusion intraveineuse sur 60 minutes, 10% de la dose totale devant être administrée initialement par bolus intraveineux.

Le traitement par ACTILYSE doit être initié dans les 3 heures suivant l’apparition des symptômes.


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Traitement associé :

La tolérance et l’efficacité de ce protocole d’administration en association avec l’héparine et l’acide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant l’apparition des symptômes n’ont pas été suffisamment étudiées. L’administration d’acide acétylsalicylique ou d’héparine par voie intraveineuse doit être évitée au cours des premières 24 heures suivant l’administration d’ACTILYSE. Si l’administration d’héparine est rendue nécessaire pour d’autres indications (par exemple en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, par voie sous-cutanée.

4.2.4 Cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés en hémodialyse

Une dose d’altéplase allant jusqu’à 2 mg administrée jusqu’à deux fois pour toute occlusion peut être utilisée pour restaurer la perméabilité de cathéters à orifice, à lumière unique ou multiple, y compris ceux utilisés dans l’hémodialyse, devenus dysfonctionnels en raison d’une occlusion d’origine thrombotique.

La reconstitution d’une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml est recommandée pour une utilisation dans cette indication. Chez les patients pesant au moins 30 kg, une dose totale de 2 mg d’altéplase dans 2 ml de solution reconstituée doit être instillée dans le cathéter veineux central obstrué.

Chez les patients de poids inférieur à 30 kg, le volume de la solution reconstituée devant être instillé dans le cathéter veineux central obstrué doit correspondre à 110% du volume de la lumière interne du cathéter. La dose totale d’altéplase ne doit pas dépasser 2 mg. Ainsi, pour un cathéter doté d’un volume interne de 1,0 ml, la dose totale d’Actilyse devra être de 1,1 mg pour un volume de 1,1 ml.

Si la perméabilité du cathéter n’est pas restaurée après 120 minutes de contact avec la première dose, une seconde dose équivalente peut être instillée.

Instructions pour l’administration :

1. Reconstituer le contenu d’un flacon d’injection pour obtenir une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml. Pour les cathéters dont la lumière est de volume supérieur à 2 ml, la solution reconstituée peut être encore diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin d’injecter le volume désiré, à savoir, pour un cathéter doté d’un volume interne de 2,5 ml, la dose totale d’Actilyse devra être de 2,0 mg dans un volume de 2,5 ml.

2. Instiller la dose appropriée d’Actilyse dans le cathéter veineux central obstrué.

3. Après 30 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter par la tentative d’une aspiration de sang. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à l’étape 6. Sinon, poursuivre à l’étape 4.

4. Après 120 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter par la tentative d’une aspiration de sang et du contenu du cathéter. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à l’étape 6. Sinon, poursuivre à l’étape 5.

5. Si la perméabilité du cathéter n’est pas rétablie après la première dose, une seconde dose équivalente doit être instillée. Répéter la procédure en commençant par l’étape 1. Si après une seconde dose d’altéplase la perméabilité n’est toujours pas rétablie, envisager le remplacement du cathéter

6. Si la perméabilité du cathéter a été restaurée, aspirer 4-5 ml de sang chez les patients pesant au moins 10 kg, ou 3 ml chez les patients pesant moins de 10 kg, afin de retirer ACTILYSE et le caillot résiduel, et irriguer lentement le cathéter avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

4.3. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Comme tous les agents thrombolytiques, ACTILYSE est contre-indiqué dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé :

• trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois • diathèse hémorragique connue • traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple warfarine) • hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente • antécédents ou suspicion d’hémorragie intracrânienne • suspicion d’hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédents d’hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un

anévrisme • antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention

chirurgicale intracérébrale ou intra-rachidienne) • massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un

vaisseau non accessible à la compression (par exemple, ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire) • hypertension artérielle sévère non contrôlée

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• endocardite bactérienne, péricardite • pancréatite aiguë • ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices œsophagiennes, anévrisme

artériel, malformations artérielles ou veineuses • néoplasie majorant le risque hémorragique • hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices

œsophagiennes) et hépatite évolutive • intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois.

4.3.1 Contre-indication complémentaire dans l’indication d’infarctus du myocarde à la phase aiguë

• tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’origine inconnue • antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT)

au cours des six mois précédents, sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les trois heures précédentes.

4.3.2 Contre-indication complémentaire dans l’indication d’embolie pulmonaire aiguë

• tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’origine inconnue, • antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT)

au cours des six mois précédents, sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu est survenu dans les trois heures précédentes.

4.3.3 Contre-indications complémentaires dans l’indication d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

• symptômes d’accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 3 heures avant l’initiation du traitement ou dont l’heure d’apparition est inconnue

• déficit neurologique mineur ou symptômes s’améliorant rapidement avant l’initiation du traitement • accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie • crise convulsive au début de l’accident vasculaire cérébral • signes d’hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner • symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l’absence d’anomalie au scanner • administration d’héparine au cours des 48 heures précédentes avec un temps de thromboplastine

dépassant la limite supérieure de la normale • patient diabétique présentant des antécédents d’accident vasculaire cérébral • antécédent d’accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois • plaquettes inférieures à 100 000/mm3 • pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement

d’attaque (par voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils • glycémie inférieure à 50 ou supérieure à 400 mg/dl.

Utilisation chez l’enfant, l’adolescent et le patient âgé

ACTILYSE n’est pas indiqué pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients de moins de 18 ans ou de plus de 80 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi La présentation appropriée d’Actilyse doit être choisie soigneusement et en accord avec l’utilisation prévue. Le flacon de 2 mg n’est pas adapté pour une utilisation dans les indications d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire ou d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë.

Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi dans les indications d’infarctus du myocarde à la phase aigue, d’embolie pulmonaire aigue, d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :

Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. ACTILYSE ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés et formés à l’utilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d’administrer Actilyse au sein de structures disposant en permanence d’équipements et de traitements de réanimation.

Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé, par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.

A l'heure actuelle, l'expérience de l'utilisation d'ACTILYSE chez l'enfant et l’adolescent est limitée.

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Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :

• traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation,

• pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et ne figurant pas à la rubrique 4.3

L'utilisation de cathéters rigides doit être évitée.

4.4.1 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi complémentaires dans l’indication d’infarctus du myocarde à la phase aiguë

Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.

Des précautions particulières doivent être prises pour s’assurer que la dose d’altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique 4.2.

On ne dispose que d'une expérience limitée sur l'effet d'une seconde administration d'ACTILYSE. Ce produit n'est pas considéré comme susceptible d'entraîner des réactions anaphylactiques. En cas d'apparition d'une telle réaction, la perfusion devrait être interrompue et un traitement approprié instauré.

L’utilisation de l’altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg.

Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l’administration concomitante d’un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

4.4.2 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi complémentaires en cas d’embolie pulmonaire à la phase aiguë

Cf. 4.4.1 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi dans l’indication d’infarctus du myocarde.

4.4.3 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi complémentaires en cas d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Précautions particulières d’emploi

Le traitement doit être administré uniquement par des médecins formés et expérimentés en neurologie.

Mises en garde spéciales / Populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque

Comparativement aux autres indications, les patients traités par ACTILYSE dans le cadre d’un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, présentent une augmentation marquée du risque d’hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l’infarctus.

Cette mise en garde s’applique notamment aux cas suivants :

• toute situation mentionnée au paragraphe 4.3, et plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important

• petits anévrismes asymptomatiques des vaisseaux cérébraux • les patients ayant reçu au préalable un traitement par l’acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un

risque accru d’hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par ACTILYSE est mis en place tardivement. En raison du risque accru d’hémorragie intracrânienne, la dose d’altéplase administrée ne doit pas excéder 0,9 mg/kg (jusqu’à une dose maximale de 90 mg).

Le traitement ne doit pas être initié plus de trois heures après l’apparition des symptômes (voir rubrique 4.3), en raison d’un rapport bénéfice/risque défavorable dû principalement à :

• une diminution des effets bénéfiques du traitement avec le temps, • une augmentation du taux de mortalité en particulier chez les patients ayant reçu au préalable un

traitement par l’aspirine, • une augmentation du risque de survenue d’hémorragies symptomatiques.

Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l’administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.

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Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste positif.

Chez les patients présentant une forme très légère d’accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu (cf. rubrique 4.3).

Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère, présentent un risque plus important d’hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités par ACTILYSE (cf. rubrique 4.3).

Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d’évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.

Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, les chances d’évolution favorable diminuent avec l’âge, la sévérité de l’atteinte et l’élévation de la glycémie à l’admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d’hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement. Les patients âgés de plus de 80 ans, les patients présentant un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl ne doivent pas être traités par ACTILYSE (cf. rubrique 4.3).

Autres mises en garde spéciales

La reperfusion de la zone de l’ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone infarcie. En raison d’un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l’altéplase.

4.4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi dans le traitement thrombolytique des cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l’hémodialyse

Mises en garde et précautions générales

L’administration concomitante d’héparine avec Actilyse n’a pas mis en évidence une amélioration du taux de restauration de la fonction du cathéter et est déconseillée. Si l’héparine est considérée nécessaire pour empêcher une nouvelle occlusion, celle-ci doit être administrée séparément après la restauration de la fonction du cathéter.

Un dysfonctionnement du cathéter peut être provoqué par un certain nombre de causes autres que la formation d’un thrombus, telles qu’un mauvais positionnement du cathéter, une défaillance mécanique, une constriction due à une suture et des dépôts lipidiques ou des précipités de médicaments à l’intérieur de la lumière du cathéter. En raison du risque de lésions de la paroi vasculaire ou d’affaissement de la paroi des cathéters souples, il ne faut pas procéder par aspirations vigoureuses lors des tentatives visant à déterminer l’existence d’une occlusion de cathéter. Toute pression excessive doit être évitée lorsque Actilyse est instillé dans le cathéter. Une telle force pourrait provoquer la rupture du cathéter ou l’expulsion du caillot dans la circulation.

Une prudence particulière est nécessaire en cas d’utilisation pour l’instillation de seringues à faible volume (≤ 1 ml), en particulier si des cathéters à faible volume sont utilisés, comme c’est typiquement le cas dans la population pédiatrique.

Saignements:

L’effet indésirable le plus fréquent associé à tous les thrombolytiques dans l’ensemble des indications autorisées est le saignement. Actilyse n’a pas été étudié chez les patients avec un cathéter occlus connus pour présenter des risques d’événements hémorragiques susceptibles d’être associés à l’utilisation de thrombolytiques. La prudence est de rigueur avec les patients présentant des saignements internes actifs ou ayant subi l’une des interventions suivantes dans les 48 heures : chirurgie, accouchement, biopsie percutanée de viscères ou de tissus profonds, ou ponction de vaisseaux non compressibles. La prudence est également de rigueur avec les patients présentant une thrombocytopénie, d’autres anomalies hémostatiques (notamment les anomalies secondaires à une affection hépatique ou rénale sévère), ou tout autre état pour lequel les saignements constituent un risque significatif ou sont susceptibles d’être particulièrement difficiles à prendre en charge en raison de sa localisation, ou présentant un risque élevé de complications emboliques (par ex., thrombose veineuse localisée près du cathéter). Des cas de décès et d’invalidité permanente ont été signalés chez des patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral et d’autres événements hémorragiques graves lors d’une administration de doses pharmacologiques d’un thrombolytique. En cas de survenue d’un saignement grave localisé à un emplacement critique (par exemple, intracrânien, gastro-intestinal, rétropéritonéal, péricardique), le traitement par Actilyse doit être arrêté et le produit retiré du cathéter.

Infection :

L’utilisation d’Actilyse chez les patients dont les cathéters sont obstrués par des thrombi infectés est susceptible de libérer des micro-organismes dans la circulation générale, conduisant à une septicémie.

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Comme pour toutes les opérations de cathétérisme, une technique d’asepsie doit être soigneusement maintenue et un traitement antibiotique adapté doit être utilisé si nécessaire.

Réadministration:

Les patients pourront recevoir jusqu’à 2 mg d’altéplase administrés deux fois maximum pour tout type d’obstruction. En cas de persistance d’un mauvais fonctionnement du cathéter, d’autres causes expliquant ce dysfonctionnement doivent être recherchées. Les occlusions ultérieures pourront être traitées de façon similaire ; il convient cependant de noter que la survenue fréquente de nouvelles occlusions peut indiquer la nécessité d’un remplacement du cathéter.

La formation d’anticorps chez les patients qui ont reçu une ou plusieurs doses d’altéplase dans la restauration des cathéters veineux centraux dysfonctionnels n’a pas été étudiée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude formelle d’interaction entre ACTILYSE et des médicaments communément administrés lors de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde n’a été menée.

Le risque hémorragique est augmenté en cas d’administration de dérivés coumariniques, d’anticoagulants oraux, d’antiagrégants plaquettaires, d’héparine non fractionnée ou d’héparine de bas poids moléculaire, ou d’autres inhibiteurs de la coagulation (avant, pendant l’administration d’ACTILYSE ou dans les 24 heures suivant le traitement)(voir rubrique 4.3).

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourrait augmenter le risque de survenue d’une réaction anaphylactoïde. Parmi les cas rapportés pour de telles réactions, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

4.6. Grossesse et allaitement L'expérience de l'administration d'altéplase pendant la grossesse ou l'allaitement est très limitée. Des études réalisées chez l’animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.

On ne sait pas si l’altéplase est excrété dans le lait maternel

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Sans objet.

4.8. Effets indésirables La fréquence des effets indésirables est déterminée en utilisant la convention MedDRA :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 et <1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Très rare : <1/10 000, y compris les cas isolés.

Effets indésirables dans les indications d’infarctus du myocarde à la phase aiguë, d’embolie pulmonaire aiguë et d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :

A l’exception des cas d’hémorragies intracrâniennes comme effet indésirable pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral et des cas d’arythmies de reperfusion pour le traitement de l’infarctus du myocarde, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profil qualitatif et quantitatif des effets indésirables d’ACTILYSE puisse être différent dans le cadre du traitement de l’embolie pulmonaire et de l’accident vasculaire cérébral ou dans le cadre du traitement de l’infarctus du myocarde.

Hémorragies

Les troubles hémorragiques associés à une chute de l'hématocrite et de l'hémoglobinémie constituent les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’administration d’ACTILYSE :

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Très fréquent Saignement au niveau de vaisseaux endommagés (tel que hématome), hémorragie au site d’injection (hémorragie au site de ponction, hématome au site du cathéter, hémorragie au site du cathéter)

Fréquent Hémorragie intracrânienne (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d’un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d’un accident vasculaire cérébral à la phase aiguë. L’hémorragie intracérébrale symptomatique représente le principal effet indésirable dans le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu (jusqu’à 10% des patients sans augmentation de la mortalité ou de la morbidité globale)

Hémorragie des voies respiratoires (telle qu’hémorragie pharyngée, épistaxis, hémoptysie)

Hémorragie gastro-intestinale (telle qu’hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie du rectum, hématémèse, méléna, hémorragie buccale, saignements des gencives)

Ecchymoses

Hémorragie urogénitale (telle qu’hématurie, hémorragie des voies urinaires)

Nécessité d’une transfusion sanguine

Peu fréquent : Hémorragie intracrânienne (telle qu’hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire hémorragique, transformation hémorragique d’un accident vasculaire, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d’un infarctus du myocarde aigu ou d’une embolie pulmonaire aiguë

Hémopéricarde,

Hémorragie retropéritonéale (telle que hématome retropéritonéal)

Rare : Saignements des organes parenchymateux (tel que hémorragie hépatique, hémorragie pulmonaire)

Très rare : Saignements oculaires.

Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens) ou d’autres épisodes de saignements graves.

Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d’une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l’administration d’une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l’hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l’utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 10

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent Réactions d’hypersensibilité/ réactions anaphylactoïdes (par exemple réactions allergiques telles qu’éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, œdème de Quincke, hypotension, choc ou tout autre symptôme associé à une réaction allergique).

Très rare Anaphylaxie grave.

Dans de rares cas, on a pu observer une formation transitoire de faibles taux d’anticorps dirigés contre ACTILYSE, mais la pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie.

Troubles du système nerveux

Très rare Evènements d’origine centrale (par exemple crise d’épilepsie, convulsions, aphasie, troubles de la parole, delirium, troubles neuropsychiatriques aigus, agitation, confusion, dépression, psychose), souvent associés à des évènements cérébrovasculaires d’origine ischémique ou hémorragique.

Troubles cardiaques

Comme avec les autres agents thrombolytiques, les évènements suivants ont été rapportés en tant que séquelles d’un infarctus du myocarde ou d’un traitement thrombolytique :

Très fréquent Ischémie myocardique récurrente/ angor, hypotension et insuffisance rénale/ œdème pulmonaire, arythmies de reperfusion (tel qu’arythmie, extrasystole, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré jusqu’au bloc complet, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation, dissociation électromagnétique)

Fréquent Arrêt cardiaque, choc cardiogénique et récidive d’infarctus

Peu fréquent : Régurgitation mitrale, embolie pulmonaire ou autre embolie systémique, embolie cérébrale, anomalies du septum ventriculaire.

Ces troubles cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès.

Troubles vasculaires

Peu fréquent Embolie (embolisation thrombotique) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent Nausées, vomissements

Investigations

Très fréquent Diminution de la pression artérielle

Fréquent Augmentation de la température corporelle

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rare Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés

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Effets indésirables dans l’indication du traitement fibrinolytique des cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés en hémodialyse :

En général, tous les effets indésirables retrouvés lors d’une administration systémique d’Actilyse sont également susceptibles de survenir dans le traitement des cathéters occlus dans les cas où Actilyse atteint la circulation générale. Dans les essais cliniques menés dans le traitement des cathéters occlus avec Actilyse, les effets indésirables suivants ont été observés :

Infections et infestations

peu fréquent : septicémie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

peu fréquent : complications liées au cathéter

rare : fièvre

4.9. Surdosage Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.

Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE.

Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé ou de sang frais est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques THROMBOLYTIQUES

Code ATC : B 01 AD 02

L'altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine. Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.

En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l’altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusqu’à environ 60% à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80% au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d’alpha-2-antiplasmine diminuent environ jusqu’à des taux de 20% et 35% respectivement quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau par la suite jusqu’à plus de 80% au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne s’observe que chez un petit nombre de patients.

Lors d'une étude portant sur plus de 40 000 patients présentant un infarctus du myocarde à la phase aiguë (GUSTO), l'administration de 100 mg d'altéplase en 90 minutes, avec perfusion intraveineuse concomitante d'héparine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible (6,3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1,5 millions d'unités sur 60 minutes) et héparine intraveineuse ou sous-cutanée (7,3 %). Le taux de reperméabilisation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sous altéplase que chez ceux traités par la streptokinase, 60 et 90 minutes après la thrombolyse. Il n'y a cependant pas eu de différence entre les taux de reperméabilisation mesurés au bout de 180 minutes et au-delà.

La mortalité à 30 jours est plus faible sous altéplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique.

La libération d'alpha-hydroxybutyrate-deshydrogénase (HBDH) est diminuée. Par rapport à l'absence de traitement thrombolytique, le traitement par l'altéplase a montré qu'il préservait la fonction ventriculaire globale et la mobilité pariétale locale.

Etudes cliniques dans le traitement de l’infarctus du myocarde

Une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients traités 6 à 12 heures après l'apparition des symptômes par 100 mg d'ACTILYSE en 3 heures (LATE), a montré une diminution du taux de mortalité à 30 jours.

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En présence de signes évidents d'infarctus du myocarde, un traitement instauré jusqu'à 24 heures après l'apparition de la symptomatologie peut s'avérer bénéfique.

Etudes cliniques dans le traitement de l’embolie pulmonaire

En cas d'embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètres hémodynamiques, le traitement thrombolytique par l'altéplase réduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire. On ne dispose pas d'éléments sur le taux de mortalité dans cette indication.

Etudes cliniques dans le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Dans deux études réalisées aux Etats-Unis (NINDS A/B), un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par l’altéplase présentait une évolution favorable (absence de handicap ou handicap mineur), par rapport au groupe placebo. Ces résultats n’ont pas été confirmés par deux études européennes et une étude complémentaire réalisée aux Etats-Unis. Toutefois, pour ces trois dernières études, la majorité des patients n’avait pas été traitée dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes.

Lors d’une méta-analyse des résultats observés pour tous les patients traités dans les trois heures suivant la survenue des symptômes, l’effet bénéfique du traitement par l’altéplase a été confirmé. La différence de risque observée par rapport au placebo, en terme de « bonne récupération » était de 14,9% (IC 95% : 8,1% à 21,7%) et ce malgré l’augmentation du risque d’hémorragie intracrânienne sévère et fatale.

Les données disponibles ne permettent pas d’établir une conclusion définitive en ce qui concerne les effets du traitement sur la mortalité. Néanmoins, globalement, le rapport bénéfice/risque du traitement par l’altéplase, initié dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes et en tenant compte des précautions d’emploi signalées dans le résumé des caractéristiques du produit, est considéré comme favorable.

Une méta-analyse de l’ensemble des données cliniques montre que le traitement est moins efficace s’il est initié plus de 3 heures après l’apparition des symptômes (3 à 6 heures après) que s’il est initié dans les 3 heures suivant l’apparition des symptômes, tandis que les risques sont plus élevés, ce qui rend le rapport bénéfice/risque défavorable en dehors de la fenêtre de traitement de 0 à 3 heures.

Cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l’hémodialyse

Lors de deux études cliniques, plus de 1 100 patients, principalement adultes, présentant des problèmes de dispositifs d’accès veineux central ne fonctionnant pas correctement ont été traités par l’altéplase. Les taux de rétablissement de la fonction du cathéter ont été compris entre 74 % et 77 % après une dose et entre 87 % et 90 % après deux doses d’altéplase. Dans les études portant sur les cathéters utilisés dans l’hémodialyse faisant appel à des durées comprises entre plus de 2 heures et le temps écoulé jusqu’à la séance de dialyse suivante, des taux de rétablissement comparables ont été rapportés.

Dans une étude portant sur 310 enfants, le taux global de rétablissement de la fonction du cathéter de 83 % a été similaire au taux observé chez les adultes après deux doses maximum d’altéplase. Un total de 432 patients âgés de moins de 17 ans ont reçu une dose pouvant atteindre 2 mg d’altéplase pendant deux administrations maximum dans des essais pivots évaluant la perméabilisation des cathéters. Les résultats globaux de sécurité et d’efficacité ont été similaires chez les patients pédiatriques et adultes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et est essentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique : 550-680 ml/min).

La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi après 20 minutes, moins de 10 % de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.

Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond.

Lorsque Actilyse est administré pour la restauration des dispositifs d’accès veineux central ne fonctionnant pas correctement conformément aux instructions, les taux plasmatiques circulants d’altéplase ne devraient pas atteindre des concentrations pharmacologiques. Si une dose de 2 mg d’altéplase est administrée par injection en bolus directement dans la circulation générale (plutôt qu’être instillée dans le cathéter), la concentration d’altéplase circulant devrait revenir à des limites indétectables dans les 30 à 60 minutes.

5.3. Données de sécurité préclinique Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu.

Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 13

Aucun effet tératogène n’a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante. L’administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet sur le développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilité n’a été observé à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients Poudre pour solution :

Arginine

Acide phosphorique dilué

Polysorbate 80.

Solvant :

Eau pour préparations injectables.

Le pH de la solution reconstituée est 7,3 ± 0,5.

6.2. Incompatibilités La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu’à une concentration minimale de 0,2 mg d’altéplase par ml.

En cas de nouvelle dilution, l’utilisation d’eau pour préparations injectables ou en général l’utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n’est pas recommandée en raison d’une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

Actilyse ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (y compris avec l'héparine), que ce soit dans le même flacon pour perfusion, ou dans le même cathéter.

6.3. Durée de conservation Présentation de 2 mg : 2 ans

Présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg : 3 ans

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre + 2°C et + 8°C et pendant 8 heures à +25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière.

Pour la présentation de 2 mg : A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg : A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur Poudre pour solution :

Flacons (verre stérile) de 2, 10, 20 ou 50 ml, munis de bouchons stériles (butylé, siliconé, gris) avec un capuchon de type « flip-off » (aluminium/plastique).

Solvant :

Pour la présentation de 2 mg, l’eau pour préparations injectables est conditionnée dans des ampoules en verre stérilisées de 5 ml. Pour les présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg, l’eau pour préparations injectables est conditionnée dans des flacons de 10 ml, 20 ml ou 50 ml, en fonction de la taille des flacons de poudre. Les flacons d’eau pour préparations injectables sont fermés par un bouchon (caoutchouc) avec un capuchon (aluminium/plastique) de type « flip-off ».

Canules de transfert (fournies dans les boîtes de 20 et 50 mg uniquement).

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 14

Boîtes :

2 mg :

5 flacons contenant 93 mg de poudre pour solution injectable et perfusion

5 ampoules contenant 2,2 ml d’eau pour préparations injectables

10 mg

Un flacon de 467 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 10 ml d’eau pour préparations injectables

20 mg



Une canule de transfert

50 mg



Une canule de transfert

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Le flacon de 2 mg n’est pas adapté à une utilisation dans les indications d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire ou d’ accident vasculaire cérébral ischémique et doit toujours être reconstitué à une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml.

Afin d’obtenir une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml, le volume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant la poudre d’Actilyse. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les flacons de 20 et 50 mg. Pour les flacons de 10 mg, une seringue doit être utilisée.

Afin d’obtenir une concentration finale de 2 mg d’altéplase par ml, seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée. Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pour introduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisat d’Actilyse.

Un tableau récapitulant les volumes de solvant nécessaires à la reconstitution pour chaque concentration et pour chaque présentation figure au paragraphe 4.2 Posologie et mode d’administration.

Lors de la reconstitution du produit à partir des quantités de poudre et de solvant appropriées, le mélange doit être agité doucement jusqu’à dissolution complète. Toute agitation forte doit être évitée afin d’empêcher la formation de mousse.

La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle. La couleur et l’absence de particules en suspension doivent être contrôlées visuellement avant administration.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution inutilisée doit être jetée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39 RUE BOISSIERE 75116 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • 574 194-2 ou 34009 574 194 2 4 : poudre en flacon (verre) + 2,2 ml de solvant en ampoules (verre) – boîte

de 5 • 557 184-2 ou 34009 557 184 2 0 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 10 ml de solvant. • 558 529-3 ou 34009 558 529 3 3 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 20 ml de solvant + 1

canule de transfert

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 15

• 558 530-1 ou 34009 558 530 1 5 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 50 ml de solvant + 1 canule de transfert

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION [à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE [à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la santé publique.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 18

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire Emballage extérieur (2 mg / 5 flacons + 5 ampoules ; 10 mg ; 20 mg ; 50 mg) ; flacon de poudre (20 mg ; 50 mg) ; flacon de solvant (20 mg ; 50 mg)


Emballage extérieur (2 mg / 5 flacons + 5 ampoules ; 10 mg ; 20 mg ; 50 mg) ; flacon de poudre (20 mg ; 50 mg)

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion (<2 mg> <10 mg> <20 mg> <50 mg>)

Altéplase

Flacon de solvant (20 mg, 50 mg)

Solvant pour Actilyse <20 mg> <50 mg>

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

<Chaque flacon contient :

<2 mg d’altéplase (correspondant à 1 160 000 UI)>




L’altéplase est produite par la technique de l’ADN recombinant dans une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois.>

3. LISTE DES EXCIPIENTS

<Chaque flacon de poudre contient également de l’arginine, de l’acide phosphorique (dilué) et du polysorbate 80.

Solvant : eau pour préparations injectables.>

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU <Poudre et solvant pour solution injectable et perfusion :

<5 flacons de poudre contenant 2 mg d’altéplase, 5 ampoules de 2,2 ml de solvant>

<1 flacon de poudre contenant 10 mg d’altéplase, 1 flacon de 10 ml de solvant>

<1 flacon de poudre contenant 20 mg d’altéplase, 1 flacon de 20 ml de solvant ; 1 canule de transfert>

<1 flacon de poudre contenant 50 mg d’altéplase, 1 flacon de 50 ml de solvant ; 1 canule de transfert>>

<<20 ml> <50 ml> d’eau pour préparations injectables>

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Emballage extérieur 2 mg

RECONSTITUTION

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 19

Ajouter 2,2 ml d’eau pour préparations injectables à un flacon de 2 mg d’Actilyse. Agiter doucement jusqu’à dissolution. NE PAS SECOUER.

Lire la notice avant utilisation.

Réservé au dégagement des cathéters.

Emballage extérieur 10, 20, 50 mg ; flacon de poudre 20 mg et 25 mg

<RECONSTITUTION

Ajouter <5 ml> <10 ml> <25 ml> (pour une concentration de 2 mg/ml) ou <10 ml> <20 ml> <50 ml> (pour une concentration de 1mg/ml) d’eau pour préparations injectables à un flacon de <10 mg> <20 mg> <50 mg> d’Actilyse. Agiter doucement jusqu’à dissolution. NE PAS SECOUER.>

<Lire la notice avant utilisation.>

<Voie intraveineuse stricte <après reconstitution avec le solvant.>>

Flacon de solvant 20 mg et 50 mg

<Voie intraveineuse.

Lire la notice avant utilisation.>

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

Sans objet.

8. DATE DE PEREMPTION

EXP {MM/AAAA}

<Pour la conservation de la solution reconstituée, lire la notice.>

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

Emballage extérieur 2 mg

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C).

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Emballage extérieur de 10, 20, 50 mg ; flacon de poudre 20 mg et 25 mg ; flacon de solvant 20 mg et 50 mg

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Sans objet.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Titulaire

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39 RUE BOISSIERE 75116 PARIS

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 20

Exploitant


Fabricant

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG BIRKENDORFER STRASSE 65 88397 BIBERACH AN DER RISS ALLEMAGNE

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Médicament autorisé N° :

13. NUMERO DE LOT

Lot {numéro}

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la santé publique.

15. INDICATIONS D’UTILISATION Sans objet.

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Sans objet.

PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Sans objet.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 21

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

NATURE/TYPE Plaquettes / Films Sans objet.


Sans objet.

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Sans objet.


Sans objet.

4. NUMERO DE LOT Sans objet.

5. AUTRES

Sans objet.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 22

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires Flacons de poudre (2 mg ; 10 mg) ; flacon de solvant (2 mg ; 10 mg)

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Flacon de poudre 2 mg

Actilyse

Poudre à utiliser exclusivement dans le dégagement des cathéters

Altéplase (2 mg)

Flacon de solvant 2 mg

Solvant pour Actilyse 2 mg


ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

Altéplase (10 mg)

Flacon de solvant 10 mg

Solvant pour Actilyse 10 mg

Voie intraveineuse.

2. MODE D’ADMINISTRATION

<Lire la notice avant utilisation.>


EXP {MM/AAAA}

4. NUMERO DE LOT Lot {numéro}

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE


10 mg altéplase.

Solvant

<2,2 ml> <10 ml> d’eau pour préparations injectables.

6. AUTRES Flacon de poudre 2 mg

A conserver (entre 2 et 8°C), à l’abri de la lumière.



CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 23

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.


Solvant 2 mg

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l’abri de la lumière.

Solvant 10 mg

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.


CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 24

ANNEXE IIIB

NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR Dénomination du médicament

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion Présentations 10, 20, 50 mg

Altéplase

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. • Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin

ou à votre pharmacien. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en

cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. • Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans

cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice : 1. Qu'est-ce que ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion et dans quel cas est-il

utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution

injectable et perfusion ? 3. Comment utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ? 6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

La substance active présente dans Actilyse est l’altéplase (voir la section 6 : « Informations supplémentaires »). Elle fait partie du groupe de médicaments nommés agents thrombolytiques. Ces médicaments agissent en dissolvant les caillots de sang qui se sont formés dans les vaisseaux sanguins.

Indications thérapeutiques

Actilyse est utilisé dans le traitement d’un certain nombre d’affections provoquées par les caillots de sang qui se forment dans les vaisseaux sanguins, notamment :

• les crises cardiaques provoquées par des caillots sanguins présents dans les artères du cœur (infarctus du myocarde)

• les caillots sanguins présents dans les artères des poumons (embolie pulmonaire) • l’accident vasculaire cérébral provoqué par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident

vasculaire cérébral ischémique aigu).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 25

Contre-indications

Ne pas utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable dans les cas suivants :

• si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active, l’altéplase, ou à l’un des autres composants contenus dans Actilyse (voir la section 6 : « Informations supplémentaires »).

• si vous présentez, ou avez récemment présenté, une maladie qui augmente vos risques de saignements, notamment : o un trouble hémorragique ou une tendance au saignement o un saignement sévère ou dangereux dans une partie du corps o un saignement dans le cerveau ou le crâne o une tension artérielle très élevée, non contrôlée o une infection bactérienne ou une inflammation du cœur (endocardite), ou une inflammation des

membranes qui entourent le cœur (péricardite) o une inflammation du pancréas (pancréatite aiguë) o un ulcère gastrique ou des ulcères de l’intestin o des veines variqueuses dans l’œsophage (varices œsophagiennes) o des anomalies des vaisseaux sanguins, telles qu’un gonflement localisé d’une artère (anévrisme) o certaines tumeurs o une maladie sévère du foie

• si vous prenez un médicament servant à fluidifier le sang (anticoagulants oraux) • si vous avez déjà subi une intervention chirurgicale au cerveau ou à la colonne vertébrale • si vous avez subi une chirurgie lourde ou une blessure significative au cours des 3 derniers mois • si vous avez reçu un massage cardiaque externe au cours des 10 derniers jours • si vous avez eu un enfant au cours des 10 derniers jours

Votre médecin n’utilisera également pas Actilyse dans le traitement de crises cardiaques ou de caillots sanguins dans les artères des poumons

• si vous présentez ou avez déjà présenté un accident vasculaire cérébral provoqué par un saignement dans le cerveau (accident vasculaire cérébral hémorragique)

• si vous présentez ou avez déjà présenté un accident vasculaire cérébral de cause inconnue • si vous avez récemment (au cours des 6 derniers mois) présenté un accident vasculaire cérébral causé par

un caillot sanguin dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique), sauf s’il s’agit de l’accident vasculaire cérébral pour lequel vous devez être traité(e)

De plus, votre médecin n’utilisera pas Actilyse dans le traitement d’un accident vasculaire cérébral causé par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu)

• si les symptômes de votre accident vasculaire cérébral ont commencé plus de 3 heures plus tôt ou si vous ne savez pas à quel moment ceux-ci ont commencé

• si votre accident vasculaire cérébral ne provoque que de très légers symptômes • si des signes de saignement sont présents dans le cerveau • si vous avez eu un accident vasculaire cérébral dans les trois derniers mois • si les symptômes s’améliorent rapidement avant de recevoir Actilyse • si vous présentez un accident vasculaire cérébral très sévère • si vous avez eu des crampes (convulsions) lorsque votre accident vasculaire cérébral a débuté • si votre temps de thromboplastine (examen du sang destiné à vérifier si votre sang coagule bien) est

anormal. Cet examen est susceptible d’être anormal si vous avez reçu de l’héparine (un médicament utilisé pour fluidifier le sang) dans les 48 heures précédentes.

• si vous êtes diabétique et avez déjà eu un accident vasculaire cérébral dans le passé • si le nombre de plaquettes (thrombocytes) dans votre sang est très faible • si vous présentez une tension artérielle très élevée (supérieure à 185/110) qui ne peut être diminuée

qu’avec une injection de médicaments • si la quantité de sucre (glucose) dans votre sang est très faible (inférieure à 50 mg/dl) • si la quantité de sucre (glucose) dans votre sang est très élevée (supérieure à 400 mg/dl) • si vous êtes âgé(e) de moins de 18 ans ou de plus de 80 ans.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Prendre des précautions particulières avec ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion :

• si vous présentez ou avez récemment présenté une autre affection qui augmente votre risque de saignement, telle que :

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 26

o une petite lésion o une biopsie (intervention effectuée pour obtenir un échantillon de tissu) o une ponction de vaisseaux importants o une injection intramusculaire

• si vous avez déjà reçu Actilyse avant.

Interactions avec d'autres médicaments

Utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. Il est particulièrement important que vous informiez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment :

• des médicaments utilisés pour fluidifier le sang, notamment : o de l’aspirine o de la warfarine o de la coumarine o de l’héparine

• certains médicaments utilisés pour traiter une tension artérielle élevée (inhibiteurs de l’enzyme de conversion).

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Votre médecin ne vous donnera Actilyse que si les bénéfices possibles l’emportent sur les risques possibles pour votre bébé.

Sportifs

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Actilyse vous sera administré par votre médecin ou par un professionnel de la santé. Ce médicament n’est pas destiné à une auto-administration.

Le traitement par Actilyse doit être instauré dès que possible après le début de vos symptômes.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 27

Il existe trois maladies différentes pour lesquelles ce médicament peut être donné :

Crise cardiaque (infarctus du myocarde)

La dose qui vous est donnée est fonction de votre poids corporel. La dose maximale d’Actilyse est de 100 mg, mais celle-ci sera inférieure si vous pesez moins de 65 kg.

Elle peut être administrée de deux manières différentes :

a) La forme d’administration dite « des 90 minutes », pour les patients traités dans les 6 heures suivant le début de leurs symptômes. Celle-ci consiste en :

• une injection initiale d’une partie de la dose d’Actilyse dans une veine • des perfusions du reste de la dose pendant les 90 minutes qui suivent.

b) La forme d’administration dite « des 3 heures », pour les patients traités entre 6 et 12 heures après le début de leurs symptômes. Celle-ci consiste en :

• une injection initiale d’une partie de la dose d’Actilyse dans une veine • des perfusions du reste de la dose pendant les 3 heures qui suivent.

En plus d’Actilyse, votre médecin vous donnera un autre médicament destiné à arrêter la coagulation du sang. Ce médicament vous sera donné dès que possible après le début de vos douleurs à la poitrine.

Caillots sanguins présents dans les artères des poumons (embolie pulmonaire)


Le médicament est habituellement donné sous forme :

• d’une injection initiale d’une partie de la dose dans une veine • d’une perfusion du reste de la dose pendant les 2 heures qui suivent.

Après le traitement par Actilyse, votre médecin débutera (ou recommencera) un traitement avec de l’héparine (médicament destiné à fluidifier le sang).

Accident vasculaire cérébral provoqué par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu)

Actilyse doit être donné dans les 3 heures suivant la survenue des premiers symptômes. La dose qui vous est donnée est fonction de votre poids corporel. La dose maximale de ce médicament est de 90 mg, mais celle-ci sera inférieure si vous pesez moins de 100 kg. Actilyse est donné sous forme :

• d’une injection initiale d’une partie de la dose dans une veine • d’une perfusion du reste de la dose pendant les 60 minutes qui suivent.

Vous ne devez pas prendre d’aspirine pendant les 24 premières heures qui suivent votre traitement par Actilyse pour un accident vasculaire cérébral. Votre médecin pourra vous administrer une injection d’héparine si celle-ci se révèle nécessaire.

Mode d’administration

Actilyse est fourni sous forme de poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion. Cela signifie que chaque boîte contient un flacon de poudre et un flacon de solvant (eau pour préparations injectables). Avant son utilisation, le solvant est ajouté à la poudre afin de former une solution prête à l’administration. Cette solution est donnée dans une veine (injection intraveineuse ou perfusion).

Actilyse ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Pour toute autre question relative à l’utilisation d’Actilyse, n’hésitez pas à interroger votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus d’ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion que vous n'auriez dû : Malgré la relative spécificité de l’altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.

Dans la plupart des cas, il suffit d’attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par l’altéplase.

Toutefois, s’il se produisait des hémorragies importantes, la transfusion de plasma frais ou congelé ou de sang frais serait recommandée, ainsi que l’administration éventuelle d’antifibrinolytiques de synthèse.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 28

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Les effets indésirables décrits ci-dessous sont survenus chez des personnes ayant reçu Actilyse :

Très fréquent (se produit chez plus de 1 patient sur 10 recevant le médicament)

• insuffisance cardiaque • présence de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire) • saignement ou apparition de bleu (hématome) à l’endroit où l’injection est administrée • pression artérielle faible (hypotension) • battement du cœur irrégulier après le rétablissement de l’irrigation sanguine vers le cœur • douleurs au thorax (angine de poitrine)

Fréquent (se produit chez moins de 1 patient sur 10 recevant le médicament)

• autre crise cardiaque • saignement dans le cerveau (hémorragie cérébrale) après le traitement d’un accident vasculaire cérébral

provoqué par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu) – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire

• arrêt du battement du cœur (arrêt cardiaque) – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire • état de choc (pression artérielle extrêmement faible) dû à une insuffisance cardiaque – l’arrêt du traitement

peut se révéler nécessaire • saignements dans les voies respiratoires, tels que saignements de nez (épistaxis) ou flegme teinté de sang

(hémoptysie) – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire • saignements des gencives • saignements dans l’estomac ou l’intestin, notamment vomissement de sang (hématémèse) ou présence de

sang dans les selles (méléna ou hémorragie rectale) • saignements dans les tissus corporels à l’origine de bleus violacés (ecchymose) • saignements de l’appareil urinaire ou des organes de reproduction, qui peuvent conduire à une présence

de sang dans les urines (hématurie) • saignements nécessitant une transfusion sanguine • dérangement de l’estomac (nausées) • vomissements • fièvre

Peu fréquent (se produit chez moins de 1 patient sur 100 recevant le médicament)

• saignements dans le cerveau (hémorragie cérébrale) après le traitement de crises cardiaques (infarctus du myocarde) ou de caillots sanguins présents dans les artères des poumons (embolie pulmonaire) – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire

• saignements dans le sac membraneux entourant le cœur (hémopéricarde) – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire

• saignement interne dans la partie postérieure de l’abdomen (saignement rétropéritonéal) – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire

• lésions des valvules du cœur (régurgitation mitrale) ou de la paroi des cavités du cœur (perforation du septum interventriculaire) – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire

• formation de caillots sanguins dans les poumons (embolie pulmonaire) • formation de caillots de sang dans les vaisseaux sanguins susceptibles de se déplacer vers les autres

organes du corps (embolisation thrombotique). Les symptômes seront variables selon l’organe touché. • réactions allergiques, par exemple, urticaire et éruptions cutanées, difficulté respiratoire (bronchospasme),

présence de liquide sous la peau (œdème de Quincke), pression artérielle faible ou état de choc

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 29

Rare (se produit chez moins de 1 patient sur 1 000 recevant le médicament)

• saignements dans les organes internes, par exemple, saignement dans le foie (hémorragie hépatique) ou dans le poumon (hémorragie pulmonaire) – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire

• formation de caillots de cristaux de cholestérol susceptibles de se déplacer vers les autres organes du corps (embolie de cristaux de cholestérol). Les symptômes seront variables selon l’organe touché – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire

Très rare (se produit chez moins de 1 patient sur 10 000 recevant le médicament)

• réaction allergique grave (par exemple, anaphylaxie menaçant le pronostic vital) – l’arrêt du traitement peut se révéler nécessaire

• saignements dans les yeux (hémorragie oculaire) • événements touchant le système nerveux tels que : • crampes (convulsions, crises) • problèmes de langage • confusion ou délire (confusion très sévère) • anxiété accompagnée d’une nervosité (agitation) • dépression • altération de la réflexion (psychose) • Ces troubles se produisent souvent en association avec un accident vasculaire cérébral provoqué par un

caillot sanguin ou un saignement dans le cerveau.

Informez immédiatement votre médecin si vous pensez souffrir de l’un de ces effets indésirables.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?


Date de péremption

Ne pas utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette du flacon et de l’emballage. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

En principe, il ne devrait pas vous être demandé de conserver Actilyse, celui-ci vous étant donné par votre médecin. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Une fois la solution prête pour administration, elle doit être utilisée immédiatement. La solution peut toutefois être conservée pendant 24 heures à une température entre 2 °C et 8 °C ou pendant 8 heures à une température ne dépassant pas 25 C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Sans objet.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?

La substance active est : l’altéplase

Chaque flacon contient 10 mg (correspondant à 5 800 000 UI), 20 mg (correspondant à 11 600 000 UI) ou 50 mg (correspondant à 29 000 000 UI) d’altéplase. L’altéplase est produite par la technique de l’ADN recombinant dans une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois.

.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 30

Les autres composants sont :

L’arginine, l’acide phosphorique (dilué) et le polysorbate 80.

Le solvant est de l’eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion et contenu de l’emballage extérieur ?

Actilyse se présente sous forme de poudre et solvant pour solution injectable et perfusion. Cela signifie que chaque boîte complète contient un flacon de poudre et un flacon de solvant.

Conditionnements de 10, 20, 50 mg

Actilyse est disponible dans les présentations suivantes :

• Un flacon de poudre avec 10 mg d’altéplase et un flacon avec 10 ml de solvant. • Un flacon de poudre avec 20 mg d’altéplase, un flacon avec 20 ml de solvant et une canule de transfert. • Un flacon de poudre avec 50 mg d’altéplase, un flacon avec 50 ml de solvant et une canule de transfert.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire


Exploitant


Fabricant


Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

[à compléter par le titulaire]

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 31

Du fait de la nature de ce médicament, il est considéré comme important que les professionnels de santé aient accès à l’information scientifique complète sur l’utilisation. Le RCP complet sera donc fourni comme document séparé dans l’emballage du produit.

Autres

Sans objet.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 32

ANNEXE IIIB

NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR Dénomination du médicament

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion Présentation 2 mg

Altéplase

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament. • Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin

ou à votre pharmacien. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en

cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. • Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans

cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice : 1. Qu'est-ce que ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion et dans quel cas est-il

utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution

injectable et perfusion ? 3. Comment utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ? 6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

La substance active présente dans Actilyse est l’altéplase (voir la section 6 : « Informations supplémentaires »). Elle fait partie du groupe de médicaments nommés agents thrombolytiques. Ces médicaments agissent en dissolvant les caillots de sang.

Indications thérapeutiques

Actilyse est utilisé pour dégager les cathéters bouchés par des caillots de sang.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne pas utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable dans les cas suivants :

• si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active, l’altéplase, ou à l’un des autres composants contenus dans Actilyse (voir la section 6 : « Informations supplémentaires »).

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 33

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Prendre des précautions particulières avec ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion :

• si vous présentez un saignement sur une partie de votre corps • si, au cours des 48 heures précédentes, vous avez présenté un état qui augmente vos risques de

saignements, notamment : o une chirurgie o une biopsie (intervention effectuée pour obtenir un échantillon de tissu) o une ponction o un accouchement

• si vous présentez un trouble hémorragique ou une tendance au saignement • si vous présentez une maladie hépatique ou rénale sévère • si un vaisseau sanguin situé à proximité du cathéter est obstrué par des caillots de sang (thrombose

veineuse) • en cas d’infection ou de possibilité d’infection située dans le cathéter

Interactions avec d'autres médicaments

Utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. Il est particulièrement important que vous informiez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment :

• des médicaments utilisés pour fluidifier le sang, notamment : o de l’aspirine o de la warfarine o de la coumarine o de l’héparine

• certains médicaments utilisés pour traiter une tension artérielle élevée (inhibiteurs de l’enzyme de conversion).

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Votre médecin ne vous donnera Actilyse que si les bénéfices possibles l’emportent sur les risques possibles pour votre bébé.

Sportifs

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 34

3. COMMENT UTILISER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Actilyse vous sera administré par votre médecin ou par un professionnel de la santé. Ce médicament n’est pas destiné à une auto-administration.

Actilyse se présente sous forme de poudre et solvant pour injection ou perfusion. Cela signifie que chaque boîte contient un ou plusieurs flacons de poudre et un nombre équivalent d’ampoules contenant le solvant (eau pour préparations injectables). Avant son utilisation, le solvant est ajouté à la poudre afin de former une solution prête à l’administration.


Actilyse est injecté dans le cathéter bouché. Après 30 minutes, votre médecin vérifiera si le cathéter a été dégagé. Si c’est le cas, le traitement par Actilyse sera arrêté. Si ce n’est pas encore le cas, le produit restera dans le cathéter pendant 90 minutes supplémentaires.

Après le traitement, Actilyse est éliminé du cathéter. Le cathéter est rincé à l’aide d’une solution salée stérile.

Si le cathéter est toujours bloqué après le premier traitement par Actilyse, la totalité de l’opération peut être répétée une fois.

Actilyse ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Pour toute autre question relative à l’utilisation d’Actilyse, n’hésitez pas à interroger votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Les effets indésirables décrits ci-dessous sont survenus chez des personnes ayant reçu Actilyse :

Peu fréquent (se produit chez moins de 1 patient sur 100 recevant le médicament)

• diffusion d’une infection du cathéter aux vaisseaux sanguins, conduisant à un empoisonnement du sang (septicémie)

• dommages au cathéter tels que : o blocage o fuite o éclatement

Rare (se produit chez moins de 1 patient sur 1 000 recevant le médicament)

• fièvre

Informez immédiatement votre médecin si vous pensez souffrir de l’un de ces effets indésirables.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 35

5. COMMENT CONSERVER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?


Date de péremption

Ne pas utiliser ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette du flacon et de l’emballage. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

En principe, il ne devrait pas vous être demandé de conserver Actilyse, celui-ci vous étant donné par votre médecin. Actilyse doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Une fois la solution prête pour administration, elle doit être utilisée immédiatement. Si nécessaire, la solution peut toutefois être conservée pendant 24 heures à une température entre 2 °C et 8 °C ou pendant 8 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. Toutefois votre médecin utilisera normalement la solution immédiatement.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Sans objet.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion ?

La substance active est : l’altéplase

Chaque flacon contient 2 mg (correspondant à 1 160 000 UI) d’altéplase. L’altéplase est produite par la technique de l’ADN recombinant dans une lignée cellulaire d’ovaire d’hamster chinois.

Les autres composants sont :

L’arginine, l’acide phosphorique (dilué) et le polysorbate 80. Le solvant est de l’eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion et contenu de l’emballage extérieur ?

Actilyse se présente sous forme de poudre et solvant pour solution injectable et perfusion. Cela signifie que chaque boîte complète contient plusieurs flacons de poudre et un nombre équivalent d’ampoules de solvant.

Pour le dégagement de cathéters bouchés Actilyse est disponible dans la présentation suivante :

Cinq flacons de poudre avec 2 mg d’altéplase et cinq ampoules avec chacune 2,2 ml d’eau pour préparations injectables.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire


CIS : 6 361 787 6 M000/1000/003 36

Exploitant


Fabricant


Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

[à compléter par le titulaire]

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Du fait de la nature de ce médicament, il est considéré comme important que les professionnels de santé aient accès à l’information scientifique complète sur l’utilisation. Le RCP complet sera donc fourni comme document séparé dans l’emballage du produit.

Autres

Sans objet.

annexe i resume des caracteristiques du...

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