annexe i resume des caracteristiques du...
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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1 DENOMINATION DU MEDICAMENTNon modifieacute
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVENon modifieacute
3 FORME PHARMACEUTIQUENon modifieacute
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiquesHypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42 Posologie et mode dadministrationPendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
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Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) (voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal (voir rubrique 52)
43 Contre-indicationsHypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploiEn association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
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Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu (voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine (voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee (voir rubrique 45)
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Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsDes eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction (voir rubrique 42)
Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire (voir rubriques 44 et 48)
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu (voir rubrique 48)
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces (voir rubrique 53) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine (voir rubrique 44)
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Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46 Grossesse et allaitementNon modifieacute
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesNon modifieacute
48 Effets indeacutesirablesListe des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations
Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique
Peu freacutequent
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales Toux Peu freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence Freacutequent
Affections gastro-intestinales Dyspepsie reflux gastro-œsophagien
nauseacutees Peu freacutequent
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales Peu freacutequent
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition Diminution de lappeacutetit Peu freacutequent
Affections vasculaires Bouffeacutees vasomotrices hypertension Peu freacutequent Fatigue Freacutequent Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site
dadministration Douleur agrave la poitrine douleur Peu freacutequentAutres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations Augmentation des ALAT etou ASAT Freacutequent Maux de tecircte Freacutequent
Affections du systegraveme nerveux Parestheacutesie Peu freacutequent
Affections gastro-intestinales Seacutecheresse buccale gastrite Peu freacutequent
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Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute Prurit rash urticaire Peu freacutequent
Myalgie Freacutequent Affections musculo-squelettiques et
systeacutemiques Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes Peu freacutequent
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique Peu freacutequent
Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine)
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique Thrombocytopeacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme nerveux Etourdissements parestheacutesie Indeacutetermineacutee Affections respiratoires thoraciques et
meacutediastinales Dyspneacutee Indeacutetermineacutee
Affections gastro-intestinales Pancreacuteatite constipation Indeacutetermineacutee Affections de la peau et du tissu sous-
cutaneacute Erythegraveme multiforme Indeacutetermineacutee
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Myalgie myopathierhabdomyolyse (voir rubrique 44) Indeacutetermineacutee
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme Indeacutetermineacutee
Affections heacutepatobiliaires Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite Indeacutetermineacutee Affections psychiatriques Deacutepression Indeacutetermineacutee
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales (freacutequent)
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate (voir rubriques 44 et 45)
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
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Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 44)
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) (voir rubrique 44)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageNon modifieacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesClasse pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
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Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
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Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacuteePreacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
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La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
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Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
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Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
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Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
CIS 6 619 272 2 M0001005004 25
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 2
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) (voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal (voir rubrique 52)
43 Contre-indicationsHypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploiEn association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
CIS 6 619 272 2 M0001005004 3
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu (voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine (voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee (voir rubrique 45)
CIS 6 619 272 2 M0001005004 4
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsDes eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction (voir rubrique 42)
Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire (voir rubriques 44 et 48)
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu (voir rubrique 48)
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces (voir rubrique 53) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine (voir rubrique 44)
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Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46 Grossesse et allaitementNon modifieacute
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesNon modifieacute
48 Effets indeacutesirablesListe des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations
Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique
Peu freacutequent
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales Toux Peu freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence Freacutequent
Affections gastro-intestinales Dyspepsie reflux gastro-œsophagien
nauseacutees Peu freacutequent
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales Peu freacutequent
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition Diminution de lappeacutetit Peu freacutequent
Affections vasculaires Bouffeacutees vasomotrices hypertension Peu freacutequent Fatigue Freacutequent Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site
dadministration Douleur agrave la poitrine douleur Peu freacutequentAutres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations Augmentation des ALAT etou ASAT Freacutequent Maux de tecircte Freacutequent
Affections du systegraveme nerveux Parestheacutesie Peu freacutequent
Affections gastro-intestinales Seacutecheresse buccale gastrite Peu freacutequent
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Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute Prurit rash urticaire Peu freacutequent
Myalgie Freacutequent Affections musculo-squelettiques et
systeacutemiques Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes Peu freacutequent
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique Peu freacutequent
Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine)
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique Thrombocytopeacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme nerveux Etourdissements parestheacutesie Indeacutetermineacutee Affections respiratoires thoraciques et
meacutediastinales Dyspneacutee Indeacutetermineacutee
Affections gastro-intestinales Pancreacuteatite constipation Indeacutetermineacutee Affections de la peau et du tissu sous-
cutaneacute Erythegraveme multiforme Indeacutetermineacutee
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Myalgie myopathierhabdomyolyse (voir rubrique 44) Indeacutetermineacutee
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme Indeacutetermineacutee
Affections heacutepatobiliaires Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite Indeacutetermineacutee Affections psychiatriques Deacutepression Indeacutetermineacutee
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales (freacutequent)
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate (voir rubriques 44 et 45)
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
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Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 44)
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) (voir rubrique 44)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageNon modifieacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesClasse pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
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Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
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Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacuteePreacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
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La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
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Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
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Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
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Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 3
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu (voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine (voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee (voir rubrique 45)
CIS 6 619 272 2 M0001005004 4
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsDes eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction (voir rubrique 42)
Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire (voir rubriques 44 et 48)
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu (voir rubrique 48)
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces (voir rubrique 53) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine (voir rubrique 44)
CIS 6 619 272 2 M0001005004 5
Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46 Grossesse et allaitementNon modifieacute
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesNon modifieacute
48 Effets indeacutesirablesListe des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations
Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique
Peu freacutequent
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales Toux Peu freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence Freacutequent
Affections gastro-intestinales Dyspepsie reflux gastro-œsophagien
nauseacutees Peu freacutequent
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales Peu freacutequent
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition Diminution de lappeacutetit Peu freacutequent
Affections vasculaires Bouffeacutees vasomotrices hypertension Peu freacutequent Fatigue Freacutequent Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site
dadministration Douleur agrave la poitrine douleur Peu freacutequentAutres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations Augmentation des ALAT etou ASAT Freacutequent Maux de tecircte Freacutequent
Affections du systegraveme nerveux Parestheacutesie Peu freacutequent
Affections gastro-intestinales Seacutecheresse buccale gastrite Peu freacutequent
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Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute Prurit rash urticaire Peu freacutequent
Myalgie Freacutequent Affections musculo-squelettiques et
systeacutemiques Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes Peu freacutequent
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique Peu freacutequent
Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine)
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique Thrombocytopeacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme nerveux Etourdissements parestheacutesie Indeacutetermineacutee Affections respiratoires thoraciques et
meacutediastinales Dyspneacutee Indeacutetermineacutee
Affections gastro-intestinales Pancreacuteatite constipation Indeacutetermineacutee Affections de la peau et du tissu sous-
cutaneacute Erythegraveme multiforme Indeacutetermineacutee
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Myalgie myopathierhabdomyolyse (voir rubrique 44) Indeacutetermineacutee
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme Indeacutetermineacutee
Affections heacutepatobiliaires Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite Indeacutetermineacutee Affections psychiatriques Deacutepression Indeacutetermineacutee
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales (freacutequent)
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate (voir rubriques 44 et 45)
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
CIS 6 619 272 2 M0001005004 7
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 44)
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) (voir rubrique 44)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageNon modifieacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesClasse pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
CIS 6 619 272 2 M0001005004 8
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
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Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacuteePreacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
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La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
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Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
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Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
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Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
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NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 4
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsDes eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction (voir rubrique 42)
Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire (voir rubriques 44 et 48)
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu (voir rubrique 48)
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces (voir rubrique 53) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine (voir rubrique 44)
CIS 6 619 272 2 M0001005004 5
Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46 Grossesse et allaitementNon modifieacute
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesNon modifieacute
48 Effets indeacutesirablesListe des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations
Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique
Peu freacutequent
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales Toux Peu freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence Freacutequent
Affections gastro-intestinales Dyspepsie reflux gastro-œsophagien
nauseacutees Peu freacutequent
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales Peu freacutequent
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition Diminution de lappeacutetit Peu freacutequent
Affections vasculaires Bouffeacutees vasomotrices hypertension Peu freacutequent Fatigue Freacutequent Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site
dadministration Douleur agrave la poitrine douleur Peu freacutequentAutres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations Augmentation des ALAT etou ASAT Freacutequent Maux de tecircte Freacutequent
Affections du systegraveme nerveux Parestheacutesie Peu freacutequent
Affections gastro-intestinales Seacutecheresse buccale gastrite Peu freacutequent
CIS 6 619 272 2 M0001005004 6
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute Prurit rash urticaire Peu freacutequent
Myalgie Freacutequent Affections musculo-squelettiques et
systeacutemiques Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes Peu freacutequent
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique Peu freacutequent
Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine)
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique Thrombocytopeacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme nerveux Etourdissements parestheacutesie Indeacutetermineacutee Affections respiratoires thoraciques et
meacutediastinales Dyspneacutee Indeacutetermineacutee
Affections gastro-intestinales Pancreacuteatite constipation Indeacutetermineacutee Affections de la peau et du tissu sous-
cutaneacute Erythegraveme multiforme Indeacutetermineacutee
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Myalgie myopathierhabdomyolyse (voir rubrique 44) Indeacutetermineacutee
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme Indeacutetermineacutee
Affections heacutepatobiliaires Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite Indeacutetermineacutee Affections psychiatriques Deacutepression Indeacutetermineacutee
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales (freacutequent)
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate (voir rubriques 44 et 45)
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
CIS 6 619 272 2 M0001005004 7
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 44)
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) (voir rubrique 44)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageNon modifieacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesClasse pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
CIS 6 619 272 2 M0001005004 8
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
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Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacuteePreacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
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La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
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Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
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Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
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Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 5
Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee (voir rubrique 44)
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46 Grossesse et allaitementNon modifieacute
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesNon modifieacute
48 Effets indeacutesirablesListe des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations
Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique
Peu freacutequent
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales Toux Peu freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence Freacutequent
Affections gastro-intestinales Dyspepsie reflux gastro-œsophagien
nauseacutees Peu freacutequent
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales Peu freacutequent
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition Diminution de lappeacutetit Peu freacutequent
Affections vasculaires Bouffeacutees vasomotrices hypertension Peu freacutequent Fatigue Freacutequent Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site
dadministration Douleur agrave la poitrine douleur Peu freacutequentAutres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Investigations Augmentation des ALAT etou ASAT Freacutequent Maux de tecircte Freacutequent
Affections du systegraveme nerveux Parestheacutesie Peu freacutequent
Affections gastro-intestinales Seacutecheresse buccale gastrite Peu freacutequent
CIS 6 619 272 2 M0001005004 6
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute Prurit rash urticaire Peu freacutequent
Myalgie Freacutequent Affections musculo-squelettiques et
systeacutemiques Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes Peu freacutequent
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique Peu freacutequent
Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine)
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique Thrombocytopeacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme nerveux Etourdissements parestheacutesie Indeacutetermineacutee Affections respiratoires thoraciques et
meacutediastinales Dyspneacutee Indeacutetermineacutee
Affections gastro-intestinales Pancreacuteatite constipation Indeacutetermineacutee Affections de la peau et du tissu sous-
cutaneacute Erythegraveme multiforme Indeacutetermineacutee
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Myalgie myopathierhabdomyolyse (voir rubrique 44) Indeacutetermineacutee
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme Indeacutetermineacutee
Affections heacutepatobiliaires Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite Indeacutetermineacutee Affections psychiatriques Deacutepression Indeacutetermineacutee
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales (freacutequent)
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate (voir rubriques 44 et 45)
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
CIS 6 619 272 2 M0001005004 7
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 44)
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) (voir rubrique 44)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageNon modifieacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesClasse pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
CIS 6 619 272 2 M0001005004 8
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
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Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacuteePreacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
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La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
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Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
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Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
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Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 6
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute Prurit rash urticaire Peu freacutequent
Myalgie Freacutequent Affections musculo-squelettiques et
systeacutemiques Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes Peu freacutequent
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique Peu freacutequent
Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine)
Classes de systegravemes dorganes Effets indeacutesirables Freacutequence
Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique Thrombocytopeacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme nerveux Etourdissements parestheacutesie Indeacutetermineacutee Affections respiratoires thoraciques et
meacutediastinales Dyspneacutee Indeacutetermineacutee
Affections gastro-intestinales Pancreacuteatite constipation Indeacutetermineacutee Affections de la peau et du tissu sous-
cutaneacute Erythegraveme multiforme Indeacutetermineacutee
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Myalgie myopathierhabdomyolyse (voir rubrique 44) Indeacutetermineacutee
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration Astheacutenie Indeacutetermineacutee
Affections du systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme Indeacutetermineacutee
Affections heacutepatobiliaires Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite Indeacutetermineacutee Affections psychiatriques Deacutepression Indeacutetermineacutee
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales (freacutequent)
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate (voir rubriques 44 et 45)
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
CIS 6 619 272 2 M0001005004 7
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 44)
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) (voir rubrique 44)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageNon modifieacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesClasse pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
CIS 6 619 272 2 M0001005004 8
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
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Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacuteePreacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
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La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
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Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
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Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
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Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
CIS 6 619 272 2 M0001005004 15
Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 17
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
CIS 6 619 272 2 M0001005004 22
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 7
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 44)
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) (voir rubrique 44)
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageNon modifieacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesClasse pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
CIS 6 619 272 2 M0001005004 8
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
CIS 6 619 272 2 M0001005004 9
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacuteePreacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
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La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
CIS 6 619 272 2 M0001005004 11
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
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Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
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Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 8
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
CIS 6 619 272 2 M0001005004 9
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacuteePreacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
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La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
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Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
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Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
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Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
CIS 6 619 272 2 M0001005004 15
Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 17
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
CIS 6 619 272 2 M0001005004 22
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
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| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 9
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacuteePreacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
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La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
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Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
CIS 6 619 272 2 M0001005004 12
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
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Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 10
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
CIS 6 619 272 2 M0001005004 11
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
CIS 6 619 272 2 M0001005004 12
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
CIS 6 619 272 2 M0001005004 13
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
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Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 11
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
Reacutesultat EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga
(N = 9 067)
Simvastatine 40 mgb
(N = 9 077)
Hazard Ratio(IC 95 )
Valeur p
n KM c n KM c
Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal
(Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal)
2572 3272 2742 3467 0936 (0887 0988) 0016
Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire
Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours
1322 1752 1448 1888 0912 (0847 0983) 0016
Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) 3089 3865 3246 4025 0948 (0903 0996) 0035
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal
2716 3449 2869 3620 0945 (0897 0996) 0035
Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment)
Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire 537 689 538 684 1000 (0887 1127) 0997
Eveacutenement coronarien majeur
Infarctus du myocarde non fatal 945 1277 1083 1441 0871 (0798 0950) 0002
Angor instable neacutecessitant une hospitalisation 156 206 148 192 1059 (0846 1326) 0618
Revascularisation coronaire apregraves 30 jours 1690 2184 1793 2336 0947 (0886 1012) 0107
AVC non fatal 245 349 305 424 0802 (0678 0949) 0010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) 977 1313 1118 1482 0872 (0800 0950) 0002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296 416 345 477 0857 (0734 1001) 0052
AVC non heacutemorragique d 242 348 305 423 0793 (0670 0939) 0007
AVC heacutemorragique 59 077 43 059 1377 (0930 2040) 0110
Deacutecegraves toute cause 1215 1536 1231 1528 0989 (0914 1070) 0782a 6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatineb 27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatinec Taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meierd inclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
CIS 6 619 272 2 M0001005004 12
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
CIS 6 619 272 2 M0001005004 13
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 12
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
Reacutesultats
EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg
(n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Rapport risques
(IC 95 )Valeur p
Eveacutenements vasculaires majeurs
701 (151 ) 814 (176 ) 085 (077-094) 0001
Infarctus du myocarde non fatal
134 (29 ) 159 (34 ) 084 (066 -105) 012
Deacutecegraves dorigine cardiaque 253 (54 ) 272 (59 ) 093 (078 - 110) 038
Accident vasculaire ceacutereacutebral 171 (37 ) 210 (45 ) 081 (066 - 099) 0038
- AVC non heacutemorragique 131 (28 ) 174 (38 ) 075 (060 - 094) 0011
- AVC heacutemorragique 45 (10 ) 37 (08 ) 121 (078 - 186) 040
Toute revascularisation 284 (61 ) 352 (76 ) 079 (068 - 093) 0004
Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b
526 (113 ) 619 (134 ) 083 (074 - 094) 0002
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebob Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
CIS 6 619 272 2 M0001005004 13
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
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Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 13
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesAbsorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans
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les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
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Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
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Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 14
les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute (voir rubrique 44)
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueNon modifieacute
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsNon modifieacute
62 IncompatibiliteacutesNon modifieacute
63 Dureacutee de conservationNon modifieacute
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationNon modifieacute
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
CIS 6 619 272 2 M0001005004 15
Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 17
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
CIS 6 619 272 2 M0001005004 22
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
CIS 6 619 272 2 M0001005004 23
meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 15
Non modifieacute
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationNon modifieacute
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHENon modifieacute
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATIONNon modifieacute
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTENon modifieacute
11 DOSIMETRIENon modifieacute
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESNon modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCENon modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 17
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 17
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
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Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 18
Fabricant
Non modifieacute
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3 DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4 NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6 AUTRES
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 3 Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute 6 Informations suppleacutementaires
1 QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
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Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale]) o en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seuleo seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE
MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon
fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
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meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3 COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des
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acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
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Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 24
acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
CIS 6 619 272 2 M0001005004 25
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 25
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5 COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||
CIS 6 619 272 2 M0001005004 26
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
que vous avez solliciteacutee par lettre en date du 29 avril 2015
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Reacutefeacuterences
CIS 6 619 272 2
NL 28238
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Le directeur geacuteneacuteral de lAgence NATIONALE de Seacutecuriteacute DU MEDICAMENT ET des Produits de Santeacute
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lautorisation de mise sur le marcheacute octroyeacutee le 11 juin 2003
Vu la demande de modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute preacutesenteacutee par
MERCK SHARP amp DHOME LTD
le 29 avril 2015
et concernant dans
les rubrique(s) du Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit suivantes
41Indications theacuterapeutiques
42Posologie et mode drsquoadministration
43Contre-indications
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi
45Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeractions
48Effets indeacutesirables
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Lrsquoannexe IIIB (Notice) de lrsquoAMM est modifieacutee en conseacutequence
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute de MERCK SHARP amp DHOME LTD est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifieacute
3FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifieacute
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de lHMG-CoA reacuteductase) est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) et qui ne sont pas controcircleacutes de faccedilon approprieacutee par une statine seule
EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire (familiale heacuteteacuterozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprieacute ou est mal toleacutereacute
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
EZETIMIBE MSD est indiqueacute pour reacuteduire le risque drsquoeacuteveacutenements cardiovasculaires (voir la rubrique 51) chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de syndrome coronarien aigu (SCA) en compleacutement drsquoun traitement en cours par statine ou avec lrsquoinitiation concomitante drsquoune statine
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une HFHo Ces patients peuvent recevoir eacutegalement des traitements adjuvants (exemple apheacuteregravese des LDL)
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
EZETIMIBE MSD est indiqueacute comme traitement adjuvant au reacutegime chez les patients ayant une sitosteacuteroleacutemie familiale homozygote
42Posologie et mode dadministration
Pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD le patient devra suivre un reacutegime hypolipideacutemiant adapteacute
Voie orale La posologie recommandeacutee est dun comprimeacute dEZETIMIBE MSD 10 mg par jour EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute agrave tout moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Quand EZETIMIBE MSD est prescrit en association agrave une statine la posologie initiale usuelle ou la posologie deacutejagrave eacutetablie de cette statine doit ecirctre poursuivie Dans ce cas les recommandations dadaptation posologique de la statine utiliseacutee doivent ecirctre consulteacutees
Utilisation chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Pour obtenir une reacuteduction suppleacutementaire des eacuteveacutenements cardiovasculaires chez des patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA EZETIMIBE MSD 10 mg peut ecirctre administreacute avec une statine ayant deacutemontreacute un beacuteneacutefice cardiovasculaire
Administration en association avec une reacutesine eacutechangeuse dions
Ladministration dEZETIMIBE MSD se fera soit ge 2 heures avant ou ge 4 heures apregraves ladministration dune reacutesine eacutechangeuse dions
Sujets acircgeacutes
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute ( voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Le traitement doit ecirctre initieacute sous la surveillance dun speacutecialiste
Enfants et adolescents ge 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de 6 agrave 17 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Les donneacutees actuellement disponibles sont deacutecrites dans les rubriques 44 48 51 et 52 mais aucune recommandation de posologie ne peut ecirctre eacutemise
Quand EZETIMIBE MSD est co-administreacute avec une statine se conformer aux indications de posologie de la statine chez les enfants
Enfants lt 6 ans La seacutecuriteacute drsquoemploi et lrsquoefficaciteacute drsquoeacutezeacutetimibe chez lrsquoenfant acircgeacute de lt 6 ans nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies Aucune donneacutee nrsquoest disponible
Patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh 5 agrave 6) Le traitement par EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute chez les patients ayant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh 7 agrave 9) ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) ( voir rubriques 44 et 52)
Patient preacutesentant une insuffisance reacutenale
Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez linsuffisant reacutenal ( voir rubrique 52)
43Contre-indications
Hypersensibiliteacute agrave la substance active ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61
En association avec une statine se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de la statine utiliseacutee
Le traitement par EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute pendant la grossesse ou lallaitement
EZETIMIBE MSD en association avec une statine est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une affection heacutepatique eacutevolutive ou des eacuteleacutevations persistantes successives et inexpliqueacutees des transaminases seacuteriques
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
En association avec une statine se reacutefeacuterer au RCP du meacutedicament utiliseacute
Enzymes heacutepatiques
Des eacutetudes controcircleacutees de lassociation dEZETIMIBE MSD avec une statine ont montreacute des eacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x la limite supeacuterieure de la normale [LSN]) Dans ce cas des tests fonctionnels heacutepatiques doivent ecirctre pratiqueacutes au deacutebut du traitement et selon les recommandations relatives agrave la statine ( voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge3 x LSN) a eacuteteacute de 25 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 pour simvastatine (voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence drsquoeacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 06 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Muscles squelettiques
Depuis la mise sur le marcheacute dEZETIMIBE MSD des cas datteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont eacuteteacute rapporteacutes La plupart des patients qui ont preacutesenteacute une rhabdomyolyse prenaient une statine de faccedilon concomitante agrave EZETIMIBE MSD Cependant des rhabdomyolyses ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutees avec EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie et tregraves rarement rapporteacutees lorsque EZETIMIBE MSD a eacuteteacute associeacute agrave dautres meacutedicaments connus pour ecirctre lieacutes agrave un risque accru de rhabdomyolyse Si une atteinte musculaire est suspecteacutee face agrave des symptocircmes musculaires ou confirmeacutee par un taux de CPK gt 10 x LSN EZETIMIBE MSD la statine ou tout autre de ces agents pris de faccedilon concomitante doivent ecirctre arrecircteacutes immeacutediatement
Tous les patients deacutebutant un traitement par EZETIMIBE MSD doivent ecirctre informeacutes du risque datteinte musculaire et doivent signaler rapidement toute sensibiliteacute douloureuse toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliqueacutees (voir rubrique 48)
Dans lrsquoeacutetude randomiseacutee IMPROVE-IT 18 144 patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA ont reccedilu soit 10 mg40 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine par jour (n = 9 067) soit 40 mg de simvastatine par jour (n = 9 077) Au cours dun suivi meacutedian de 60 ans lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 pour eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 pour simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 et lt10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine la rhabdomyolyse eacutetant deacutefinie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives avec une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee ( voir rubrique 48)
Dans une eacutetude clinique randomiseacutee plus de 9 000 patients insuffisants reacutenaux chroniques ont reccedilu EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont eacuteteacute suivis pendant 49 anneacutees (meacutediane) Lincidence des myopathies rhabdomyolyses eacutetait de 02 pour EZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine et 01 dans le groupe placebo (voir rubrique 48)
Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique
Les effets dune exposition accrue agrave leacutezeacutetimibe neacutetant pas connus chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute dans cette population (voir rubrique 52)
Population peacutediatrique
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoemploi dEZETIMIBE MSD chez les enfants acircgeacutes de 6 ans agrave 10 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute versus placebo pendant une dureacutee de 12 semaines Les effets de leacutezeacutetimibe sur une peacuteriode de plus de 12 semaines de traitement nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes dans cette tranche dacircge (voir rubriques 42 48 51 et 52)
EZETIMIBE MSD na pas eacuteteacute eacutetudieacute chez des patients acircgeacutes de moins de 6 ans (voir rubriques 42 et 48)
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec la simvastatine ont eacuteteacute eacutevalueacutees dans un essai clinique controcircleacute reacutealiseacute chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote des adolescents (preacutesentant un stade II pubertaire ou plus selon leacutechelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) Dans cette eacutetude controcircleacutee aucun effet nrsquoa eacuteteacute deacuteceleacute sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle des adolescents garccedilons ou filles ni sur la longueur du cycle menstruel des filles
Cependant les effets de leacutezeacutetimibe sur la croissance ou la maturiteacute sexuelle nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes au-delagrave de 33 semaines de traitement (voir rubriques 42 et 48)
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans
La seacutecuriteacute demploi et lefficaciteacute dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans (voir rubriques 42 et 48)
Chez des patients de moins de 17 ans lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD afin de diminuer la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Fibrates
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD administreacute en association avec des fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( voir rubriques 45 et 48)
Ciclosporine
Chez les patients traiteacutes par ciclosporine linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD se fera avec prudence Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( voir rubrique 45)
Anticoagulants
Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( voir rubrique 45)
Excipient
En raison de la preacutesence de lactose ce meacutedicament ne doit pas ecirctre administreacute en cas de galactoseacutemie congeacutenitale de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de deacuteficit en lactase de Lapp
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Des eacutetudes preacutecliniques ont montreacute que leacutezeacutetimibe ninduit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du meacutetabolisme des meacutedicaments Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee entre leacutezeacutetimibe et les meacutedicaments connus pour ecirctre meacutetaboliseacutes par les cytochromes P450 1A2 2D6 2C8 2C9 et 3A4 ou la N-aceacutetyltransfeacuterase
Des eacutetudes cliniques dinteraction ont montreacute que leacutezeacutetimibe na pas deffet sur la pharmacocineacutetique du dapsone du dextromeacutethorphane de la digoxine des contraceptifs oraux (eacutethinylestradiol et leacutevonorgestrel) du glipizide du tolbutamide ou du midazolam quand il est administreacute en association agrave ces substances
La cimeacutetidine associeacutee agrave leacutezeacutetimibe nentraicircne aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe
middot Anti-acides
Ladministration simultaneacutee danti-acides diminue le taux dabsorption deacutezeacutetimibe mais na aucun effet sur la biodisponibiliteacute de leacutezeacutetimibe Cette diminution du taux dabsorption deacutezeacutetimibe nest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative
middot Cholestyramine
Ladministration simultaneacutee de cholestyramine diminue denviron 55 laire sous la courbe (ASC) moyenne de leacutezeacutetimibe total (eacutezeacutetimibe + glycuronide deacutezeacutetimibe) La diminution suppleacutementaire du LDL-cholesteacuterol observeacutee lieacutee agrave lassociation EZETIMIBE MSD et cholestyramine pourrait ecirctre reacuteduite par cette interaction ( )
middot Fibrates
Chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate les meacutedecins doivent ecirctre informeacutes du risque potentiel de survenue de lithiase et daffection de la veacutesicule biliaire ( et )
Si une lithiase biliaire est suspecteacutee chez un patient traiteacute par EZETIMIBE MSD et feacutenofibrate des investigations biliaires sont indiqueacutees et le traitement doit ecirctre interrompu ( )
Ladministration simultaneacutee de feacutenofibrate ou de gemfibrozil augmente modeacutereacutement les concentrations totales deacutezeacutetimibe respectivement denviron 15 et 17 fois
Ladministration dEZETIMIBE MSD en association avec dautres fibrates na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Les fibrates peuvent majorer lexcreacutetion du cholesteacuterol dans la bile et entraicircner une lithiase biliaire Dans les eacutetudes animales leacutezeacutetimibe augmente parfois la teneur en cholesteacuterol de la bile veacutesiculaire mais pas chez toutes les espegraveces ( ) Un risque lithogegravene lieacute agrave la prise dEZETIMIBE MSD ne peut ecirctre eacutecarteacute
middot Statines
En association avec latorvastatine la simvastatine la pravastatine la lovastatine la fluvastatine ou la rosuvastatine aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative na eacuteteacute observeacutee
middot Ciclosporine
Une eacutetude reacutealiseacutee chez 8 patients transplanteacutes reacutenaux ayant une clairance de la creacuteatinine gt 50 mlmin recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg dEZETIMIBE MSD a montreacute une augmentation de lASC (aire sous la courbe) moyenne de leacutezeacutetimibe total de 34 fois (23 agrave 79 fois) par rapport agrave des volontaires sains dune autre eacutetude (n = 17) traiteacutes par leacutezeacutetimibe seul
Dans une autre eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux meacutedicaments lexposition totale agrave leacutezeacutetimibe eacutetait 12 fois supeacuterieure agrave celle des teacutemoins Dans une eacutetude en cross over de deux peacuteriodes chez 12 sujets sains ladministration quotidienne de 20 mg deacutezeacutetimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7egraveme jour compareacutee agrave ladministration dune dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans eacutezeacutetimibe) a entraicircneacute une augmentation moyenne de 15 de lASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de ndash 10 agrave + 51 )
Il ny a pas de donneacutees disponibles chez les patients transplanteacutes reacutenaux traiteacutes par la ciclosporine La prudence est requise lors de linitiation dun traitement par EZETIMIBE MSD chez les patients traiteacutes par la ciclosporine Les concentrations de ciclosporine doivent ecirctre surveilleacutees chez les patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la ciclosporine ( )
middot Anticoagulants
Dans une eacutetude chez 12 volontaires sains de sexe masculin ladministration concomitante deacutezeacutetimibe (10 mg une fois par jour) na pas eu deffet significatif sur la bio-disponibiliteacute de la warfarine et sur le temps de prothrombine Cependant depuis la mise sur le marcheacute une augmentation du temps de prothrombine exprimeacute en INR a eacuteteacute rapporteacutee chez des patients prenant EZETIMIBE MSD associeacute agrave la warfarine ou agrave la fluindione Si EZETIMIBE MSD est associeacute agrave la warfarine agrave un autre anticoagulant coumarinique ou agrave la fluindione le temps de prothrombine exprimeacute en INR doit ecirctre surveilleacute de faccedilon approprieacutee ( )
Population peacutediatrique
Les eacutetudes drsquointeraction nrsquoont eacuteteacute reacutealiseacutees que chez lrsquoadulte
46Grossesse et allaitement
Non modifieacute
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Non modifieacute
48Effets indeacutesirables
Liste des effets indeacutesirables (eacutetudes cliniques et donneacutees rapporteacutees depuis la mise sur le marcheacute)
Dans des eacutetudes cliniques dune dureacutee allant jusquagrave 112 semaines EZETIMIBE MSD 10 mg par jour a eacuteteacute administreacute seul chez 2 396 patients en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le feacutenofibrate chez 185 patients Les effets indeacutesirables eacutetaient habituellement leacutegers et transitoires Lincidence globale deffets secondaires observeacutes eacutetait identique entre EZETIMIBE MSD et un placebo De mecircme le taux darrecirct du traitement ducirc aux eacuteveacutenements indeacutesirables eacutetait comparable entre EZETIMIBE MSD et le placebo
EZETIMIBE MSD administreacute seul ou en association avec une statine
Les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD (N = 2 396) et avec une plus grande incidence quavec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence quavec une statine administreacutee seule (N = 9 361) Les effets indeacutesirables rapporteacutes depuis la commercialisation ont eacuteteacute observeacutes avec EZETIMIBE MSD administreacute seul ou avec une statine
Les freacutequences sont deacutefinies comme suit tregraves freacutequent (ge 110) freacutequent (ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) tregraves rare (lt 110 000) et freacutequence indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee sur la base des donneacutees disponibles)
EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate
Troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales ( freacutequent )
Dans une eacutetude multicentrique en double-aveugle controcircleacutee versus placebo 625 patients preacutesentant une hyperlipideacutemie mixte ont eacuteteacute traiteacutes jusquagrave 12 semaines et 576 jusquagrave un an Dans cette eacutetude 172 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate jusquagrave la fin des 12 semaines et 230 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD associeacute au feacutenofibrate (incluant 109 patients ayant reccedilu EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie pendant les 12 premiegraveres semaines) jusquagrave la fin de la peacuteriode de 1 an Cette eacutetude navait pas pour but de comparer les groupes traiteacutes en termes deffets peu freacutequents Les taux dincidence (IC 95 ) des augmentations cliniquement importantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN conseacutecutives) eacutetaient de 45 (19 88) et 27 (12 54) respectivement pour les groupes feacutenofibrate en monotheacuterapie et EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ajusteacute agrave lexposition au traitement Les taux dincidence correspondant agrave la choleacutecystectomie eacutetaient respectivement de 06 (00 31) et 17 (06 40) pour le feacutenofibrate en monotheacuterapie et pour EZETIMIBE MSD en association avec le feacutenofibrate ( voir rubriques 44 et 45 )
Population peacutediatrique (6 agrave 17 ans)
Dans une eacutetude meneacutee chez des enfants (acircgeacutes de 6 agrave 10 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ou non-familiale (n = 138) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 11 des patients (1 patient) dans le groupe eacutezeacutetimibe versus 0 des patients dans le groupe placebo Aucune eacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) nrsquoa eacuteteacute rapporteacutee Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Dans une autre eacutetude meneacutee chez des adolescents (acircgeacutes de 10 agrave 17 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (n = 248) des eacuteleacutevations des ALAT etou ASAT (ge 3 x LSN conseacutecutives) ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des patients (4 patients) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 2 des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Pour leacuteleacutevation des CPK (ge 10 x LSN) les donneacutees eacutetaient respectivement de 2 des patients (2 patients) et 0 Aucun cas de myopathie na eacuteteacute rapporteacute
Ces essais navaient pas pour objet la comparaison des effets indeacutesirables rares
Patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Dans leacutetude IMPROVE-IT (voir rubrique 51) meneacutee chez 18 144 patients traiteacutes soit par eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067 dont 6 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 10 mg80 mg deacutezeacutetimibesimvastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 dont 27 a reccedilu une posologie augmenteacutee agrave 80 mg de simvastatine) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute similaires pendant une peacuteriode meacutediane de suivi de 60 ans
Les taux darrecirct de traitement dus aux eacuteveacutenements indeacutesirables ont eacuteteacute de 106 pour les patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine et de 101 pour les patients traiteacutes par simvastatine
Lincidence des myopathies a eacuteteacute de 02 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 01 avec simvastatine les myopathies eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN ou avec deux reacutesultats conseacutecutifs de CPK ge 5 x LSN et lt 10 x LSN Lincidence des rhabdomyolyses a eacuteteacute de 01 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 02 avec simvastatine les rhabdomyolyses eacutetant deacutefinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliqueacutee avec des CPK seacuteriques ge 10 x LSN et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec ge 5 x LSN et lt 10 x LSN agrave deux reprises conseacutecutives et une atteinte reacutenale prouveacutee ou avec des CPK ge 10 000 UIL sans atteinte reacutenale prouveacutee Lincidence deacuteleacutevations conseacutecutives des transaminases (ge 3 x LSN) a eacuteteacute de 25 avec eacutezeacutetimibesimvastatine et de 23 avec simvastatine (voir rubrique 44) Des effets indeacutesirables lieacutes agrave la veacutesicule biliaire ont eacuteteacute rapporteacutes chez 31 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 35 des patients traiteacutes par simvastatine Lincidence des hospitalisations pour une choleacutecystectomie a eacuteteacute de 15 dans les deux groupes de traitement Des cancers (deacutefinis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont eacuteteacute diagnostiqueacutes au cours de lrsquoeacutetude chez 94 des patients traiteacutes par eacutezeacutetimibesimvastatine versus 95 des patients traiteacutes par simvastatine
Patients insuffisants reacutenaux chroniques
Dans leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 51) reacutealiseacutee chez plus de 9 000 patients traiteacutes recevant EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg agrave dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) les profils de seacutecuriteacute ont eacuteteacute comparables pendant une peacuteriode de suivi de 49 anneacutees (meacutediane) Dans cet essai seuls les effets indeacutesirables graves et les arrecircts de traitement dus agrave des effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes Les taux darrecirct de traitement en raison deffets indeacutesirables eacutetaient comparables (104 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 98 chez ceux traiteacutes par placebo) Lincidence datteinte musculairerhabdomyolyse eacutetait de 02 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et de 01 chez ceux traiteacutes par placebo Lincidence drsquoeacuteleacutevations persistantes des transaminases seacuteriques (gt 3 x LSN) eacutetait de 07 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine compareacute agrave 06 chez ceux traiteacutes par placebo (voir rubrique 44) Dans cet essai il ny a pas eu daugmentation significative des effets indeacutesirables preacute-speacutecifieacutes tels que cancer (94 pour EZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine et 95 pour le placebo) heacutepatite choleacutecystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancreacuteatite
Valeurs biologiques
Une augmentation cliniquement significative des transaminases seacuteriques (ALAT etou ASAT ge 3 x LSN conseacutecutives) a eacuteteacute observeacutee de maniegravere similaire entre EZETIMIBE MSD (05 ) et le placebo (03 ) au cours des eacutetudes cliniques controcircleacutees en monotheacuterapie
Dans les eacutetudes cliniques de co-administration lincidence eacutetait de 13 chez les patients traiteacutes par EZETIMIBE MSD en association agrave une statine et de 04 pour les patients traiteacutes par une statine seule Ces augmentations sont geacuteneacuteralement asymptomatiques non associeacutees agrave une cholestase les valeurs reviennent agrave leur valeur initiale agrave larrecirct du traitement ou lors de la poursuite du traitement ( )
Dans les essais cliniques lincidence des CPK gt 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous EZETIMIBE MSD seul (soit 02 ) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 01 ) et 1 des 917 patients sous EZETIMIBE MSD associeacute agrave une statine (soit 01 ) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 04 )
Il ny a pas eu daugmentation datteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associeacutee agrave EZETIMIBE MSD en comparaison avec le groupe controcircle (placebo ou statine seule) ( )
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
49Surdosage
Non modifieacute
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
Classe pharmacotheacuterapeutique AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Code ATC C10AX09
Meacutecanisme drsquoaction
EZETIMIBE MSD appartient agrave une nouvelle classe dagents hypolipideacutemiants qui inhibent de faccedilon seacutelective labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols apparenteacutes EZETIMIBE MSD est utiliseacute par voie orale Son meacutecanisme daction diffegravere de celui des autres classes dagents hypocholesteacuteroleacutemiants (statines reacutesines eacutechangeuses dions deacuteriveacutes de lacide fibrique et stanols veacutegeacutetaux)
La cible moleacuteculaire de leacutezeacutetimibe est le transporteur de steacuterols Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de labsorption intestinale du cholesteacuterol et des phytosteacuterols
Leacutezeacutetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de lintestin grecircle et inhibe labsorption du cholesteacuterol entraicircnant une diminution des apports au foie du cholesteacuterol intestinal alors que les statines diminuent la synthegravese heacutepatique du cholesteacuterol Ainsi ces deux moleacutecules administreacutees simultaneacutement avec des meacutecanismes distincts entraicircnent une diminution compleacutementaire du cholesteacuterol Une eacutetude clinique de 2 semaines reacutealiseacutee chez 18 patients hypercholesteacuteroleacutemiques a montreacute qursquoEZETIMIBE MSD inhibe labsorption intestinale du cholesteacuterol de 54 par rapport agrave un placebo
Effets pharmacodynamiques
Plusieurs eacutetudes preacutecliniques visant agrave deacuteterminer la seacutelectiviteacute de leacutezeacutetimibe sur linhibition de labsorption du cholesteacuterol ont eacuteteacute reacutealiseacutees Leacutezeacutetimibe inhibe labsorption du [14C]-cholesteacuterol mais na pas deffet sur labsorption des triglyceacuterides des acides gras des acides biliaires de la progesteacuterone de leacutethinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D
Des eacutetudes eacutepideacutemiologiques ont montreacute que la morbiditeacute et la mortaliteacute cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholesteacuterol total et LDL-cholesteacuterol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholesteacuterol Ladministration dEZETIMIBE MSD avec une statine est efficace pour reacuteduire le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires chez les patients preacutesentant une maladie coronaire avec un anteacuteceacutedent de SCA
Seacutecuriteacute drsquoemploi et efficaciteacute clinique
Des eacutetudes cliniques controcircleacutees ont montreacute que chez des patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie EZETIMIBE MSD seul ou en association avec une statine diminue significativement le cholesteacuterol total (C-total) le LDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de basse densiteacute) les apolipoproteacuteines B (Apo B) les triglyceacuterides (TG) et augmente le HDL-cholesteacuterol (lieacute aux lipoproteacuteines de haute densiteacute)
Hypercholesteacuteroleacutemie primaire
Dans une eacutetude en double aveugle controcircleacutee contre placebo de 8 semaines 769 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie deacutejagrave traiteacutes par une statine en monotheacuterapie mais natteignant pas lobjectif de LDL-cholesteacuterol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 26 agrave 41 mmoll [100 agrave 160 mgdl]) selon les caracteacuteristiques initiales ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir soit 10 mg dEZETIMIBE MSD soit un placebo en association avec le traitement par la statine en cours
Chez les patients traiteacutes par statine et nayant pas atteint lobjectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 )
middot lobjectif du LDL-cholesteacuterol a eacuteteacute atteint en fin deacutetude par 72 des patients randomiseacutes et traiteacutes par EZETIMIBE MSD contre 19 des patients traiteacutes par placebo
middot les diminutions correspondantes du LDL-cholesteacuterol eacutetaient significativement diffeacuterentes entre EZETIMIBE MSD et le placebo (25 et 4 respectivement)
middot de plus EZETIMIBE MSD en association au traitement par la statine en cours a significativement diminueacute le taux de cholesteacuterol total lrsquoApo B et les triglyceacuterides et augmenteacute le taux de HDL-cholesteacuterol par rapport au placebo
Lassociation dEZETIMIBE MSD ou dun placebo agrave un traitement par une statine a diminueacute la concentration moyenne de la proteacuteine C-reacuteactive de respectivement 10 et 0 par rapport agrave la valeur initiale
Deux eacutetudes randomiseacutees en double aveugle controcircleacutees versus placebo dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutees chez 1 719 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie primaire ont montreacute que 10 mg dEZETIMIBE MSD diminuait significativement le cholesteacuterol total (13 ) le LDL-cholesteacuterol (19 ) le taux dApo B (14 ) et les triglyceacuterides (8 ) et augmentait le HDL-cholesteacuterol (3 ) comparativement au placebo De plus EZETIMIBE MSD na eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A D et E et sur le temps de prothrombine et comme pour les autres hypolipideacutemiants aucune modification de la production dhormones steacuteroiumldiennes cortico-surreacutenaliennes na eacuteteacute observeacutee
Dans une eacutetude clinique controcircleacutee multicentrique en double aveugle (ENHANCE) 720 patients ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir 10 mg deacutezeacutetimibe en association agrave 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans
Lobjectif principal de cette eacutetude eacutetait deacutevaluer leffet de lassociation eacutezeacutetimibesimvastatine sur leacutepaisseur intima-meacutedia (EIM) de lartegravere carotide par rapport agrave la simvastatine seule Limpact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortaliteacute cardiovasculaire na pas encore eacuteteacute deacutemontreacute
La mesure par eacutechographie en mode B de la modification de lEIM moyenne des 6 segments de lartegravere carotide (critegravere principal) na pas mis en eacutevidence de diffeacuterence significative (p = 029) entre les 2 groupes de traitement Avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule leacutepaisseur intima-meacutedia a augmenteacute respectivement de 00111 mm et 00058 mm pendant les 2 ans de la dureacutee de leacutetude (EIM initiale moyenne = 068 mm et 069 mm respectivement)
Les taux de LDL-cholesteacuterol de cholesteacuterol total dApo B et de triglyceacuterides eacutetaient significativement plus diminueacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg quavec la simvastatine 80 mg Laugmentation du pourcentage de lHDL-cholesteacuterol a eacuteteacute similaire dans les deux groupes de traitement Les effets indeacutesirables rapporteacutes avec lassociation eacutezeacutetimibe 10 mgsimvastatine 80 mg eacutetaient coheacuterents avec le profil connu de seacutecuriteacute demploi
Population peacutediatrique
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 138 patients (59 garccedilons et 79 filles) acircgeacutes de 6 agrave 10 ans (acircge moyen 83 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) ou non-familiale avec des taux de LDL-cholesteacuterol agrave lrsquoinclusion entre 374 et 992 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines
A la 12egraveme semaine EZETIMIBE MSD a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (-21 vs 0 ) le LDL-cholesteacuterol (-28 vs -1 ) le taux dApo B (-22 vs -1 ) et le non HDL-cholesteacuterol (-26 vs 0 ) par rapport au placebo Les reacutesultats eacutetaient non significativement diffeacuterents dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-6 vs +8 et +2 vs +1 respectivement)
Dans une eacutetude controcircleacutee multicentrique en double aveugle 142 garccedilons (preacutesentant un stade pubertaire de grade II et plus selon leacutechelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins apregraves lapparition des premiegraveres regravegles) acircgeacutes de 10 agrave 17 ans (acircge moyen de 142 ans) ayant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale heacuteteacuterozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholesteacuterol de 41 agrave 104 mmoll ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines Ils ont reccedilu ensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETIMIBE MSD en association agrave 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule Cet essai sest poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE MSD associeacute agrave de la simvastatine (10 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines
Apregraves 6 semaines de traitement EZETIMIBE MSD associeacute agrave la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminueacute le cholesteacuterol total (38 vs 26 ) le LDL-cholesteacuterol (49 vs 34 ) le taux dApo B (39 vs 27 ) et le non HDL-cholesteacuterol (47 vs 33 ) en comparaison agrave la simvastatine seule (toutes doses) Les reacutesultats eacutetaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglyceacuterides et le HDL-cholesteacuterol (-17 vs -12 et + 7 vs + 6 respectivement)
Apregraves 33 semaines les reacutesultats eacutetaient coheacuterents avec ceux observeacutes apregraves 6 semaines Plus de patients traiteacutes par lassociation EZETIMIBE MSDsimvastatine 40 mg (62 ) ont atteint lrsquoobjectif ideacuteal du NCEPAAP (National Cholesterol Education ProgramAmerican Academy of Paediatrics) (lt 28 mmoll [110 mgdl] pour le LDL-cholesteacuterol en comparaison agrave ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 )
A la fin de la peacuteriode de prolongation de cet essai apregraves 53 semaines les effets sur les paramegravetres lipidiques eacutetaient maintenus
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association agrave des doses de simvastatine supeacuterieures agrave 40 mg par jour nont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez des patients acircgeacutes de 10 agrave 17 ans Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi dEZETIMIBE MSD en association avec de la simvastatine nrsquoont pas eacuteteacute eacutetudieacutees chez les enfants acircgeacutes de moins de 10 ans Lefficaciteacute agrave long terme du traitement par EZETIMIBE MSD chez des patients de moins de 17 ans pour reacuteduire la morbi-mortaliteacute agrave lacircge adulte na pas eacuteteacute eacutetudieacutee
Preacutevention des eacuteveacutenements cardiovasculaires
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double-insu meneacutee versus comparateur actif chez 18 144 patients recruteacutes dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable) A lrsquoinclusion les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholesteacuterol soit le 125 mgdL (le 32 mmolL) srsquoils nrsquoavaient pas de traitement hypolipideacutemiant soit le 100 mgdL (le 26 mmolL) srsquoils prenaient un traitement hypolipideacutemiant Tous les patients ont eacuteteacute randomiseacutes selon un ratio 1 1 pour recevoir soit eacutezeacutetimibesimvastatine 10 mg40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont eacuteteacute suivis pendant une peacuteriode meacutediane de 60 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 636 ans 76 eacutetaient des hommes 84 eacutetaient drsquoorigine caucasienne et 27 eacutetaient diabeacutetiques
La valeur moyenne du LDL-cholesteacuterol au moment de lrsquoeacuteveacutenement qualifiant lrsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude eacutetait de 80 mgdL (21 mmolL) pour ceux deacutejagrave sous traitement hypolipideacutemiant (n = 6 390) et de 101 mgdL (26 mmolL) pour ceux sans traitement hypolipideacutemiant anteacuterieur (n = 11 594) Avant lrsquohospitalisation pour le SCA qualifiant lrsquoinclusion dans lrsquoeacutetude 34 des patients eacutetaient sous traitement par statine
Apregraves un an le LDL-cholesteacuterol moyen des patients toujours sous traitement eacutetaient de 532 mgdL (14 mmolL) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et de 699 mgdL (18 mmolL) dans le groupe simvastatine en monotheacuterapie Les valeurs lipidiques ont eacuteteacute principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de leacutetude
Le critegravere deacutevaluation principal eacutetait un critegravere composite comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal angor instable documenteacute neacutecessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours apregraves la randomisation des groupes de traitement) et lrsquoAVC non fatal Lrsquoeacutetude a deacutemontreacute que le traitement par eacutezeacutetimibe ajouteacute agrave la simvastatine apporte un beacuteneacutefice suppleacutementaire en reacuteduisant le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur et lrsquoAVC non fatal compareacute au traitement par simvastatine seule (reacuteduction du risque relatif de 64 p = 0016) Le critegravere drsquoeacutevaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 3272 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie agrave 7 ans selon KM de 3467 ) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1) Ce beacuteneacutefice suppleacutementaire dans la reacuteduction du risque deacuteveacutenements cardiovasculaires devrait ecirctre similaire lorsque eacutezeacutetimibe est co-administreacute avec les statines ayant prouveacute une reacuteduction du risque cardiovasculaire La mortaliteacute totale est resteacutee inchangeacutee dans ce groupe agrave haut risque (voir Tableau 1)
Un beacuteneacutefice global a eacuteteacute observeacute pour tous les AVC cependant il y a eu une petite augmentation non-significative drsquoAVC heacutemorragique dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 1) Le risque drsquoAVC heacutemorragique lorsqursquoeacutezeacutetimibe est co-administreacute avec des statines plus puissantes nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute dans des eacutetudes agrave long-terme
Lrsquoeffet du traitement de lrsquoassociation eacutezeacutetimibesimvastatine eacutetait geacuteneacuteralement coheacuterent sur lrsquoensemble des reacutesultats recueillis dans de nombreux sous-groupes incluant sexe acircge origine ethnique anteacuteceacutedent de diabegravete taux de lipides agrave lrsquoinclusion traitement anteacuterieur par statine anteacuteceacutedent drsquoAVC et hypertension
Figure 1 Effet drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine sur le critegravere composite principal comprenant le deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire lrsquoeacuteveacutenement coronarien majeur ou lrsquoAVC non fatal
Tableau 1
Eveacutenements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomiseacutes drsquoIMPROVE-IT
a6 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 10 mg80 mg drsquoeacutezeacutetimibesimvastatine
b27 ont reccedilu une augmentation de la dose agrave 80 mg de simvastatine
cTaux de survie agrave 7 ans selon Kaplan-Meier
dinclut un AVC ischeacutemique ou un AVC de type indeacutetermineacute
Preacutevention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie reacutenale chronique (IRC)
Leacutetude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) eacutetait une eacutetude multicentrique randomiseacutee en double aveugle versus placebo meneacutee chez 9 438 patients insuffisants reacutenaux chroniques dont un tiers de dialyseacutes agrave linclusion Un total de 4 650 patients ont eacuteteacute traiteacutes par EZETIMIBE MSD 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reccedilu un placebo ils ont eacuteteacute suivis pendant une dureacutee meacutediane de 49 ans
Les patients avaient un acircge moyen de 62 ans 63 eacutetaient des hommes 72 de type caucasien 23 eacutetaient diabeacutetiques et pour ceux qui neacutetaient pas dialyseacutes le deacutebit moyen de filtration glomeacuterulaire estimeacute (DFGe) eacutetait de 265 mlmin173 m2 Il ny avait pas de critegravere dinclusion baseacute sur les lipides Le taux moyen initial de LDL-cholesteacuterol eacutetait de 108 mgdl Apregraves un an en incluant les patients ne prenant plus de meacutedicament de leacutetude le LDL-cholesteacuterol eacutetait reacuteduit de 26 dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 dans le groupe EZETIMIBE MSD 10 mg associeacute agrave la simvastatine 20 mg par rapport au placebo
Le critegravere principal du protocole SHARP eacutetait une analyse en intention de traiter des eacuteveacutenements vasculaires majeurs (deacutefinis comme infarctus du myocarde non fatal deacutecegraves dorigine cardiaque accident vasculaire ceacutereacutebral ou toute intervention de revascularisation) uniquement chez les patients randomiseacutes dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191)
Les analyses secondaires incluaient le mecircme critegravere composite pour la population entiegravere (agrave linclusion ou agrave un an) randomiseacutee dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ces critegraveres
Lanalyse du critegravere principal montrait quEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine reacuteduisait significativement le risque deacuteveacutenements vasculaires majeurs (749 patients avec des eacuteveacutenements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine) avec une reacuteduction du risque relatif de 16 (p = 0001)
Cependant le scheacutema de cette eacutetude na pas permis de deacuteterminer la contribution speacutecifique de leacutezeacutetimibe pour reacuteduire significativement le risque daccidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance reacutenale chronique
Les composants individuels des eacuteveacutenements vasculaires majeurs chez lrsquoensemble des patients randomiseacutes sont preacutesenteacutes dans le Tableau 2 EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine a significativement reacuteduit le risque daccident vasculaire ceacutereacutebral et de revascularisation avec des diffeacuterences numeacuteriques non significatives en faveur dEZETIMIBE MSD en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les deacutecegraves dorigine cardiaque
Tableau 2
Eveacutenements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients inclus dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur la totaliteacute des patients randomiseacutes au deacutebut de leacutetude SHARP ou agrave 1 an dans le groupe EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine ou le groupe placebo
b Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals deacutecegraves dorigine coronaire accident vasculaire non heacutemorragique toute revascularisation
La reacuteduction absolue du LDL-cholesteacuterol atteinte avec EZETIMIBE MSD en association avec simvastatine eacutetait infeacuterieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholesteacuterol plus bas (lt 25 mmoll) agrave lrsquoinclusion et chez les patients dialyseacutes agrave linclusion par rapport aux autres patients et les reacuteductions de risque correspondant dans ces deux groupes eacutetaient atteacutenueacutees
Hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote (HFHo)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle dune dureacutee de 12 semaines reacutealiseacutee chez 50 patients preacutesentant une hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique etou geacutenotypique) et traiteacutee par atorvastatine ou simvastatine (40 mg) associeacutee ou non agrave une apheacuteregravese du LDL-cholesteacuterol a montreacute que EZETIMIBE MSD associeacute agrave un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholesteacuterol de 15 alors quune augmentation de dose de 40 agrave 80 mg eacutetait neacutecessaire chez les patients traiteacutes en monotheacuterapie par simvastatine ou atorvastatine
Sitosteacuteroleacutemie homozygote (phytosteacuteroleacutemie)
Une eacutetude randomiseacutee en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 8 semaines reacutealiseacutee chez 37 patients preacutesentant une sitosteacuteroleacutemie homozygote recevant soit 10 mg dEZETIMIBE MSD (n = 30) soit un placebo (n = 7) associeacute ou non chez certains patients agrave dautres traitements (tels que statines reacutesines) a montreacute que EZETIMIBE MSD diminuait significativement les taux des deux principaux phytosteacuterols le sitosteacuterol et le campesteacuterol de 21 et 24 respectivement par rapport agrave leur valeur initiale Les effets du sitosteacuterol sur la diminution de la morbiditeacute et de la mortaliteacute dans cette population ne sont pas connus
Steacutenose aortique
Leacutetude SEAS (Simvastatine et Ezeacutetimibe dans le traitement de la Steacutenose Aortique) eacutetait une eacutetude multicentrique en double aveugle versus placebo dune dureacutee de 44 ans (meacutediane) reacutealiseacutee chez 1 873 patients avec une steacutenose aortique asymptomatique documenteacutee par mesure eacutechodoppler du pic de veacutelociteacute du flux aortique situeacute dans lintervalle 25 ndash 40 ms Seuls ont eacuteteacute inclus dans leacutetude les patients ne neacutecessitant pas un traitement par une statine pour reacuteduire le risque cardiovasculaire lieacute agrave latheacuteroscleacuterose Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes (ratio 1 1) pour recevoir un placebo ou leacutezeacutetimibe 10 mg associeacute agrave la simvastatine 40 mg par jour
Le critegravere principal eacutetait un composite deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs associant le deacutecegraves dorigine cardiovasculaire le remplacement chirurgical de la valve aortique linsuffisance cardiaque congestive (ICC) conseacutecutive agrave leacutevolution de la steacutenose aortique linfarctus du myocarde non fatal le pontage coronarien (CABG) lintervention coronarienne percutaneacutee (ICP) lhospitalisation pour angor instable et lAVC non heacutemorragique Les critegraveres secondaires principaux eacutetaient des composites de sous-groupes du critegravere principal
Leacutezeacutetimibesimvastatine 1040 mg na pas reacuteduit de faccedilon significative le risque deacuteveacutenements cardiovasculaires majeurs en comparaison au placebo Les eacuteveacutenements du critegravere principal ont eacuteteacute observeacutes chez 333 patients (353 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 355 patients (382 ) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine 096 intervalle de confiance agrave 95 083 agrave 112 p = 059) La valve aortique a eacuteteacute remplaceacutee chez 267 patients (283 ) dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine et chez 278 patients (299 ) dans le groupe placebo (risque relatif 100 IC 95 084 agrave 118 p = 097) Moins de patients ont eu des eacuteveacutenements cardiovasculaires ischeacutemiques dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif 078 IC 95 063 agrave 097 p = 002) principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant beacuteneacuteficieacute dun pontage coronarien
Lapparition de cancer est plus freacutequente dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine (105 versus 70 p = 001) La signification clinique de cette observation est incertaine dautant que dans leacutetude SHARP plus importante en termes de nombre de patients le nombre de cancers (438 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine contre 439 pour le groupe placebo) neacutetait pas diffeacuterent De plus dans leacutetude IMPROVE-IT le nombre total de patients preacutesentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe eacutezeacutetimibesimvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) nrsquoeacutetait pas significativement diffeacuterent et par conseacutequent les reacutesultats de lrsquoeacutetude SEAS nrsquoont pas eacuteteacute confirmeacutes par ceux des eacutetudes SHARP ou IMPROVE-IT
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Absorption
Apregraves administration orale leacutezeacutetimibe est rapidement absorbeacute et subit une importante glycuroconjugaison conduisant agrave la formation dun composeacute glycuronide pheacutenolique pharmacologiquement actif (eacutezeacutetimibe-glycuronide) Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 agrave 2 heures pour leacutezeacutetimibe-glycuronide et en 4 agrave 12 heures pour leacutezeacutetimibe
La biodisponibiliteacute absolue de leacutezeacutetimibe ne peut ecirctre deacutetermineacutee car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adapteacutes aux injections
Ladministration concomitante daliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) na pas deffet sur la biodisponibiliteacute orale de leacutezeacutetimibe administreacute sous forme de comprimeacutes dEZETIMIBE MSD 10 mg De ce fait EZETIMIBE MSD peut ecirctre administreacute pendant ou en dehors des repas
Distribution
La liaison aux proteacuteines plasmatiques humaines est de 997 pour leacutezeacutetimibe et de 88 agrave 92 pour leacutezeacutetimibe-glycuronide
Biotransformation
Leacutezeacutetimibe est principalement meacutetaboliseacute dans lintestin grecircle et le foie par glycuroconjugaison (reacuteaction de phase II) suivie dune excreacutetion biliaire Un meacutetabolisme oxydatif minimal (reacuteaction de phase I) a eacuteteacute observeacute dans toutes les espegraveces eacutevalueacutees
Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont les principaux produits deacuteriveacutes deacutetecteacutes dans le plasma repreacutesentant respectivement environ 10 agrave 20 et 80 agrave 90 du produit total dans le plasma Leacutezeacutetimibe et leacutezeacutetimibe-glycuronide sont tous deux eacutelimineacutes lentement du plasma il existe un recyclage enteacuteroheacutepatique significatif La demi-vie de leacutezeacutetimibe et de leacutezeacutetimibe-glycuronide est denviron 22 heures
Elimination
Chez lHomme apregraves administration orale de 14C-eacutezeacutetimibe (20 mg) leacutezeacutetimibe total repreacutesente environ 93 de la radioactiviteacute totale du plasma Environ 78 de la radioactiviteacute est reacutecupeacutereacutee dans les selles et 11 dans les urines sur une peacuteriode de recueil de 10 jours Apregraves 48 heures aucune radioactiviteacute neacutetait deacutetectable dans le plasma
Populations particuliegraveres
Population peacutediatrique
La pharmacocineacutetique de lrsquoeacutezeacutetimibe est similaire chez lenfant (ge 6 ans) et chez ladulte Aucune donneacutee pharmacocineacutetique chez lenfant de moins de 6 ans nest disponible Lexpeacuterience clinique concernant les enfants et adolescents est limiteacutee aux patients avec HFHo HFHe ou sitosteacuteroleacutemie
Sujets acircgeacutes
Les concentrations plasmatiques deacutezeacutetimibe total sont environ 2 fois plus eacuteleveacutees chez le sujet acircgeacute (ge 65 ans) que chez le sujet jeune (18 agrave 45 ans) La diminution du LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi sont comparables chez les sujets acircgeacutes et les sujets jeunes traiteacutes par EZETIMIBE MSD Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez le sujet acircgeacute
Insuffisance heacutepatique
Apregraves administration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 17 fois chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains Une eacutetude de doses reacutepeacuteteacutees (10 mg par jour) dune dureacutee de 14 jours reacutealiseacutee chez des patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee (score de Child Pugh de 7 agrave 9) montre que lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total augmente denviron 4 fois au Jour 1 et au Jour 14 par rapport aux volontaires sains Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique leacutegegravere
Chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (score de Child Pugh gt 9) compte-tenu des effets inconnus dune exposition accrue EZETIMIBE MSD nest pas recommandeacute ( )
Insuffisance reacutenale
Chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (n = 8 clairance de la creacuteatinine le 30 mlmin173 m2) ladministration dune dose unique de 10 mg deacutezeacutetimibe entraicircne une augmentation denviron 15 fois de lASC moyenne de leacutezeacutetimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) Ce reacutesultat neacutetant pas consideacutereacute comme cliniquement significatif aucun ajustement posologique nest neacutecessaire chez ces patients
Dans cette eacutetude chez un patient transplanteacute reacutenal recevant de nombreux meacutedicaments dont la ciclosporine lexposition agrave leacutezeacutetimibe total eacutetait 12 fois supeacuterieure
Sexe
Les concentrations plasmatiques de leacutezeacutetimibe total sont leacutegegraverement plus eacuteleveacutees (approximativement 20 ) chez la femme que chez lhomme La diminution de LDL-cholesteacuterol et la seacutecuriteacute demploi eacutetant comparables chez lhomme et la femme traiteacutes par EZETIMIBE MSD aucun ajustement posologique nest neacutecessaire en fonction du sexe
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Non modifieacute
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Non modifieacute
62Incompatibiliteacutes
Non modifieacute
63Dureacutee de conservation
Non modifieacute
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Non modifieacute
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Non modifieacute
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Non modifieacute
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Non modifieacute
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Non modifieacute
11DOSIMETRIE
Non modifieacute
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Non modifieacute
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Non modifieacute
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
Non modifieacute
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Non modifieacute
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Non modifieacute
B3Autres conditions
Non modifieacute
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Non modifieacute
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Non modifieacute
3LISTE DES EXCIPIENTS
Non modifieacute
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Non modifieacute
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Non modifieacute
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Non modifieacute
8DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Non modifieacute
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Non modifieacute
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Non modifieacute
13NUMERO DE LOT
Non modifieacute
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Non modifieacute
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Non modifieacute
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Non modifieacute
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifieacute
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5AUTRES
Non modifieacute
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Non modifieacute
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Non modifieacute
3DATE DE PEREMPTION
Non modifieacute
4NUMERO DE LOT
Non modifieacute
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Non modifieacute
6AUTRES
Non modifieacute
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
Non modifieacute
Encadreacute
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
Si vous avez toute autre question si vous avez un doute demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable possible qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1Quest-ce que EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute et dans quels cas est-il utiliseacute
2Quelles sont les informations agrave connaitre avant de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
3Comment prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
4Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels
5Comment conserver EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
6Informations suppleacutementaires
1QUrsquoEST-CE QUE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
Classe pharmacotheacuterapeutique Autres agents modifiant les lipides code ATC C10AX09
EZETIMIBE MSD est un meacutedicament utiliseacute pour diminuer les taux eacuteleveacutes de cholesteacuterol
EZETIMIBE MSD diminue les taux de cholesteacuterol total le laquo mauvais raquo cholesteacuterol (LDL-cholesteacuterolholesteacuterol) et les substances grasses appeleacutees triglyceacuterides dans le sang De plus EZETIMIBE MSD augmente le taux de laquo bon raquo cholesteacuterol (HDL-cholesteacuterol) Lrsquoeacutezeacutetimibe la substance active drsquoEZETIMIBE MSD agit en reacuteduisant le cholesteacuterol absorbeacute par votre tube digestif
EZETIMIBE MSD complegravete leffet hypocholesteacuteroleacutemiant des statines une famille de meacutedicaments qui reacuteduit le cholesteacuterol fabriqueacute par votre organisme
Le cholesteacuterol est une des nombreuses substances grasses trouveacutees dans le sang Votre cholesteacuterol total est composeacute principalement de LDL-cholesteacuterolholesteacuterol et de HDL-cholesteacuterol
Le LDL-cholesteacuterolholesteacuterol est souvent appeleacute laquo mauvais raquo cholesteacuterol parce qursquoil peut srsquoaccumuler sur les parois de vos artegraveres sous forme de plaque La constitution de cette plaque peut entrainer un reacutetreacutecissement des artegraveres Ce reacutetreacutecissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau Ce blocage du flux sanguin peut entraicircner une crise cardiaque ou un accident vasculaire ceacutereacutebral
Le HDL-cholesteacuterol est souvent appeleacute laquo bon raquo cholesteacuterol parce qursquoil empecircche le laquo mauvais raquo cholesteacuterol de srsquoaccumuler dans les artegraveres et protegravege contre les maladies cardiaques
Les triglyceacuterides sont une autre forme de graisse preacutesente dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque
EZETIMIBE MSD est utiliseacute chez les patients chez qui les taux de cholesteacuterol ne peuvent ecirctre controcircleacutes uniquement par un reacutegime alimentaire pauvre en graisse Vous devez continuer votre reacutegime pauvre en graisse tout en prenant ce meacutedicament
Indications theacuterapeutiques
EZETIMIBE MSD est utiliseacute en compleacutement de votre reacutegime pauvre en graisse si vous avez
middot un taux eacuteleveacute de cholesteacuterol dans votre sang (hypercholesteacuteroleacutemie primaire [familiale heacuteteacuterozygote et non-familiale])
middot en association agrave une statine si votre taux de cholesteacuterol nest pas bien controcircleacute par une statine seule
middot seul lorsquun traitement par une statine est inapproprieacute ou mal toleacutereacute
middot une maladie heacutereacuteditaire (hypercholesteacuteroleacutemie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholesteacuterol sanguin Une statine sera eacutegalement prescrite et vous pourrez eacutegalement recevoir un autre traitement
middot une maladie heacutereacuteditaire (sitosteacuteroleacutemie homozygote eacutegalement connue sous le nom de phytosteacuteroleacutemie) qui augmente le taux des steacuterols veacutegeacutetaux sanguins
Si vous avez une maladie cardiaque EZETIMIBE MSD pris avec des meacutedicaments faisant baisser le cholesteacuterol appeleacutes laquo statines raquo reacuteduit le risque de crise cardiaque daccident vasculaire ceacutereacutebral drsquointervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou dhospitalisation pour des douleurs thoraciques
EZETIMIBE MSD ne vous aide pas agrave perdre du poids
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Si EZETIMIBE MSD vous est prescrit en association agrave une statine veuillez lire eacutegalement la notice de cette statine
Contre-indications
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Si vous ecirctes allergique (hypersensible) agrave lrsquoeacutezeacutetimibe ou agrave lun des composants de ce meacutedicament (voir rubrique 6 Contenu de lrsquoemballage et autres informations)
Ne prenez jamais EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute en association agrave une statine
Si vous preacutesentez une affection heacutepatique
Si vous ecirctes enceinte ou allaitez
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Adressez-vous agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien avant de prendre EZETIMIBE MSD
middot Informez votre meacutedecin de tout problegraveme de santeacute y compris les allergies
middot Votre meacutedecin doit vous prescrire un examen sanguin avant de commencer le traitement par EZETIMIBE MSD avec une statine Ceci afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie
middot Votre meacutedecin peut eacutegalement prescrire un bilan heacutepatique en cours de traitement afin de veacuterifier le bon fonctionnement de votre foie lors de la prise dEZETIMIBE MSD avec une statine
Si vous preacutesentez des problegravemes heacutepatiques modeacutereacutes ou seacutevegraveres EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute nest pas recommandeacute
Lefficaciteacute et la seacutecuriteacute demploi de lassociation drsquoEZETIMIBE MSD avec certains meacutedicaments destineacutes agrave faire baisser le cholesteacuterol tels que les fibrates nont pas eacuteteacute eacutetablies
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants et adolescents acircgeacutes de 6 agrave 17 ans sauf srsquoil est prescrit par un speacutecialiste car il existe peu de donneacutees sur sa seacutecuriteacute drsquoemploi et son efficaciteacute
Ne donnez pas ce meacutedicament agrave des enfants de moins de 6 ans car il nexiste aucune information dans cette tranche dacircge
Interactions avec dautres meacutedicaments
Veuillez indiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez avez pris reacutecemment ou pourriez prendre dautres meacutedicaments En particulier il convient de signaler agrave votre meacutedecin la prise de meacutedicaments contenant lrsquoune des substances actives suivantes
middot ciclosporine (souvent utiliseacutee chez les patients transplanteacutes)
middot meacutedicaments contenant une substance active qui eacutevite la formation de caillots sanguins tels que warfarine phenprocoumone aceacutenocoumarol ou fluindione (anticoagulants)
middot cholestyramine (utiliseacutee eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol) parce quelle modifie le mode drsquoaction dEZETIMIBE MSD
middot fibrates (utiliseacutes eacutegalement pour baisser le cholesteacuterol)
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD avec une statine si vous ecirctes enceinte si vous envisagez de lecirctre ou si vous pensez lecirctre Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte alors que vous ecirctes traiteacutee par EZETIMIBE MSD et une statine arrecirctez les deux meacutedicaments immeacutediatement et informez votre meacutedecin Il ny a pas deacutetude sur lutilisation dEZETIMIBE MSD sans statine pendant la grossesse Demandez lavis de votre meacutedecin avant de prendre EZETIMIBE MSD si vous ecirctes enceinte
Ne prenez pas EZETIMIBE MSD et une statine si vous allaitez car on ne sait pas si EZETIMIBE MSD passe dans le lait maternel Mecircme sans statine vous ne devez pas prendre EZETIMIBE MSD si vous allaitez Demandez conseil agrave votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Aucun effet sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines nest attendu avec EZETROL Il est agrave noter que des cas deacutetourdissements ont cependant eacuteteacute observeacutes chez les patients apregraves la prise drsquoEZETIMIBE MSD
Liste des excipients agrave effet notoire
EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute contient du lactose
Les comprimeacutes dEZETIMIBE MSD contiennent un sucre appeleacute lactose Si votre meacutedecin vous a informeacute dune intoleacuterance agrave certains sucres contactez-le avant de prendre ce meacutedicament
Lrsquoutilisation de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee chez les patients preacutesentant une intoleacuterance au galactose un deacuteficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies heacutereacuteditaires rares)
3COMMENT PRENDRE EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Instructions pour un bon usage
Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin Continuez agrave prendre vos autres meacutedicaments hypocholesteacuteroleacutemiants sauf si votre meacutedecin vous demande darrecircter Demander conseil aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien si vous necirctes pas sucircr
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Avant de deacutebuter le traitement par EZETIMIBE MSD vous devez suivre un reacutegime hypocholesteacuteroleacutemiant
Vous devez poursuivre ce reacutegime pauvre en graisse pendant toute la dureacutee du traitement par EZETIMIBE MSD
La posologie recommandeacutee est de un comprimeacute dEZETIMIBE MSD agrave 10 mg par voie orale une fois par jour
Prenez EZETIMIBE MSD agrave nimporte quel moment de la journeacutee pendant ou en dehors des repas
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave une statine les deux meacutedicaments peuvent ecirctre pris simultaneacutement Dans ce cas lisez eacutegalement le mode dadministration dans la notice du meacutedicament utiliseacute
Si EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute vous est prescrit en association agrave un autre meacutedicament utiliseacute pour baisser le cholesteacuterol contenant de la cholestyramine ou tout autre meacutedicament contenant un cheacutelateur des acides biliaires vous devez impeacuterativement prendre EZETIMIBE MSD au moins 2 heures avant ou 4 heures apregraves avoir pris le cheacutelateur des acides biliaires
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute que vous nrsquoauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimeacute que vous avez oublieacute de prendre continuez agrave prendre la posologie usuelle le lendemain agrave lheure habituelle
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien car votre cholesteacuterol pourrait augmenter agrave nouveau
Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus dinformations agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament peut provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Les termes suivants sont utiliseacutes pour deacutecrire la freacutequence agrave laquelle ces effets ont eacuteteacute rapporteacutes
Tregraves freacutequent (peuvent affecter plus drsquo1 patient sur 10)
Freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10)
Peu freacutequent (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 100)
Rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 1 000)
Tregraves rare (peuvent affecter jusqursquoagrave 1 patient sur 10 000 incluant les cas isoleacutes)
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqueacutees une sensibiliteacute musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire En effet dans de rares cas les problegravemes musculaires dont les atteintes musculaires entraicircnant des leacutesions reacutenales peuvent ecirctre graves et potentiellement menacer le pronostic vital
Des reacuteactions allergiques incluant gonflement du visage des legravevres de la langue etou de la gorge qui peuvent provoquer des difficulteacutes agrave respirer ou agrave avaler (qui demandent un traitement immeacutediat) ont eacuteteacute rapporteacutees lors de lutilisation habituelle
Utiliseacute seul les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes
Freacutequent
Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence sensation de fatigue
Peu freacutequent
Augmentations de certains tests de laboratoire sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) ou musculaire (CPK) toux indigestion brucirclures destomac nauseacutee douleurs articulaires spasmes musculaires douleurs cervicales diminution drsquoappeacutetit douleur douleur agrave la poitrine bouffeacutees de chaleur hypertension
De plus en association avec une statine les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute observeacutes
Freacutequent
Augmentations de certains tests sanguins de la fonction heacutepatique (transaminases) maux de tecircte douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse
Peu freacutequent
Sensation de fourmillements seacutecheresse buccale deacutemangeaison rash urticaire douleur dorsale faiblesse musculaire douleurs des bras et des jambes fatigue ou faiblesse inhabituelles gonflement surtout des mains et des pieds
En association avec le feacutenofibrate leffet indeacutesirable freacutequent suivant a eacuteteacute observeacute
Douleurs abdominales
De plus les effets indeacutesirables suivants ont eacuteteacute rapporteacutes depuis la mise sur le marcheacute eacutetourdissements douleurs musculaires problegravemes heacutepatiques reacuteactions allergiques y compris rash et urticaire eacuteruption de plaques rouges en relief parfois en forme de cocarde (eacuterythegraveme multiforme) douleurs musculaires sensibiliteacute ou faiblesse atteinte musculaire calculs biliaires ou inflammation de la veacutesicule biliaire (pouvant causer douleur abdominale nauseacutees vomissements) inflammation du pancreacuteas souvent avec douleur abdominale seacutevegravere constipation diminution des cellules sanguines pouvant entrainer des bleussaignements (thrombocytopeacutenie) sensation de fourmillement deacutepression fatigue ou faiblesse inhabituelles essoufflement
Effets indeacutesirables suppleacutementaires chez les enfants et les adolescents
Sans objet
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des Centres Reacutegionaux de Pharmacovigilance - Site internet wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute
Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas EZETIMIBE MSD 10 mg comprimeacute apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte ou le flacon apregraves laquo EXP raquo La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 30degC
Plaquettes agrave conserver dans lemballage dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Flacons conserver le flacon soigneusement fermeacute agrave labri de lhumiditeacute
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Ne jetez aucun meacutedicament au tout agrave leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce quil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Non modifieacute
Forme pharmaceutique et contenu
Non modifieacute
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire
Non modifieacute
Exploitant
Non modifieacute
Fabricant
Non modifieacute
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Non modifieacute
Date drsquoapprobation de la notice
Non modifieacute
AMM sous circonstances exceptionnelles
Non modifieacute
Informations Internet
Non modifieacute
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Non modifieacute
Autres
Non modifieacute
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
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PAGE
| La structure de ce document ne doit pas ecirctre modifieacutee sans lrsquoautorisation du pocircle qualiteacute gestion documentaire |
| Reacutesultats | EZETROL 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) | Placebo (n = 4 620) | Rapport risques (IC 95 ) | Valeur p | |||||
| Eveacutenements vasculaires majeurs | 701 (151 ) | 814 (176 ) | 085 (077-094) | 0001 | |||||
| middot Infarctus du myocarde non fatal | 134 (29 ) | 159 (34 ) | 084 (066 -105) | 012 | |||||
| middot Deacutecegraves dorigine cardiaque | 253 (54 ) | 272 (59 ) | 093 (078 - 110) | 038 | |||||
| middot Accident vasculaire ceacutereacutebral | 171 (37 ) | 210 (45 ) | 081 (066 - 099) | 0038 | |||||
| middot AVC non heacutemorragique | 131 (28 ) | 174 (38 ) | 075 (060 - 094) | 0011 | |||||
| middot AVC heacutemorragique | 45 (10 ) | 37 (08 ) | 121 (078 - 186) | 040 | |||||
| middot Toute revascularisation | 284 (61 ) | 352 (76 ) | 079 (068 - 093) | 0004 | |||||
| Eveacutenements atheacuteroscleacuterotiques majeurs b | 526 (113 ) | 619 (134 ) | 083 (074 - 094) | 0002 |
| Reacutesultat | EzeacutetimibeSimvastatine10 mg40 mga (N = 9 067) | Simvastatine 40 mgb (N = 9 077) | Hazard Ratio(IC 95 ) | Valeur p | |||||||||
| n | KM c | n | KM c | ||||||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite principal | |||||||||||||
| (Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire eacuteveacutenements coronariens majeurs et AVC non fatal) | 2572 | 3272 | 2742 | 3467 | 0936 (0887 0988) | 0016 | |||||||
| Critegravere drsquoefficaciteacute composite secondaire | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine coronarienne infarctus du myocarde non fatal revascularisation coronaire urgente apregraves 30 jours | 1322 | 1752 | 1448 | 1888 | 0912 (0847 0983) | 0016 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur AVC non fatal deacutecegraves (toutes causes) | 3089 | 3865 | 3246 | 4025 | 0948 (0903 0996) | 0035 | |||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire infarctus du myocarde non fatal angor instable neacutecessitant une hospitalisation toute revascularisation AVC non fatal | 2716 | 3449 | 2869 | 3620 | 0945 (0897 0996) | 0035 | |||||||
| Composants du critegravere drsquoefficaciteacute composite principal et critegraveres drsquoefficaciteacute seacutelectionneacutes (premiegraveres apparitions drsquoun eacuteveacutenement deacutefini pouvant survenir agrave tout moment) | |||||||||||||
| Deacutecegraves drsquoorigine cardiovasculaire | 537 | 689 | 538 | 684 | 1000 (0887 1127) | 0997 | |||||||
| Eveacutenement coronarien majeur | |||||||||||||
| Infarctus du myocarde non fatal | 945 | 1277 | 1083 | 1441 | 0871 (0798 0950) | 0002 | |||||||
| Angor instable neacutecessitant une hospitalisation | 156 | 206 | 148 | 192 | 1059 (0846 1326) | 0618 | |||||||
| Revascularisation coronaire apregraves 30 jours | 1690 | 2184 | 1793 | 2336 | 0947 (0886 1012) | 0107 | |||||||
| AVC non fatal | 245 | 349 | 305 | 424 | 0802 (0678 0949) | 0010 | |||||||
| Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) | 977 | 1313 | 1118 | 1482 | 0872 (0800 0950) | 0002 | |||||||
| Tout AVC (fatal et non fatal) | 296 | 416 | 345 | 477 | 0857 (0734 1001) | 0052 | |||||||
| AVC non heacutemorragique d | 242 | 348 | 305 | 423 | 0793 (0670 0939) | 0007 | |||||||
| AVC heacutemorragique | 59 | 077 | 43 | 059 | 1377 (0930 2040) | 0110 | |||||||
| Deacutecegraves toute cause | 1215 | 1536 | 1231 | 1528 | 0989 (0914 1070) | 0782 |
| EZETIMIBE MSD en monotheacuterapie | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT augmentation des CPK augmentation des γ-GT anomalie du test fonctionnel heacutepatique | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Toux | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Douleurs abdominales diarrheacutee flatulence | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Dyspepsie reflux gastro-œsophagien nauseacutees | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Arthralgie crampes musculaires douleurs cervicales | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition | middot Diminution de lappeacutetit | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections vasculaires | middot Bouffeacutees vasomotrices hypertension | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Fatigue | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleur agrave la poitrine douleur | middot Peu freacutequent | |||
| Autres effets indeacutesirables avec EZETIMIBE MSD co-administreacute avec une statine | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Investigations | middot Augmentation des ALAT etou ASAT | middot Freacutequent | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Maux de tecircte | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Parestheacutesie | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Seacutecheresse buccale gastrite | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Prurit rash urticaire | middot Peu freacutequent | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie | middot Freacutequent | |||
| middot | middot Douleurs dorsales faiblesse musculaire douleur des extreacutemiteacutes | middot Peu freacutequent | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie œdegraveme peacuteripheacuterique | middot Peu freacutequent | |||
| Donneacutees rapporteacutees depuis la commercialisation (avec ou sans statine) | |||||
| Classes de systegravemes dorganes | Effets indeacutesirables | Freacutequence | |||
| middot Affection heacutematologique et du systegraveme lymphatique | middot Thrombocytopeacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme nerveux | middot Etourdissements parestheacutesie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales | middot Dyspneacutee | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections gastro-intestinales | middot Pancreacuteatite constipation | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute | middot Erythegraveme multiforme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques | middot Myalgie myopathierhabdomyolyse ( voir rubrique 44 ) | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration | middot Astheacutenie | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections du systegraveme immunitaire | middot Hypersensibiliteacute incluant rash urticaire anaphylaxie et angio-œdegraveme | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections heacutepatobiliaires | middot Heacutepatite lithiase biliaire choleacutecystite | middot Indeacutetermineacutee | |||
| middot Affections psychiatriques | middot Deacutepression | middot Indeacutetermineacutee |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme |
| Direction des meacutedicaments en cardiologie endocrinologie gyneacutecologie urologie Pocircle cardiovasculaire thrombose meacutetabolisme Dossier suivi par Laure TIQUET Teacutel +33 (0)1 55 87 35 36 Fax +33 (0)1 55 87 32 72 E-mail lauretiquetansmsantefr Code Q11ADOC008 v01 NReacutef CIS 6 619 272 2NL 28238 Proceacutedure numeacutero DEH39901WS050 inclus dans DEHxxxxWS261 Ndeg Sortant 2016041100194 DPLTIDNS | MERCK SHARP amp DHOME LTD HERTFORD ROAD HODDESDON EN11 9BU HerTFORSHIRE ROYAUME-UNI Saint Denis le |
| Champ | Insertion | ||
| Geacuteneacuteral | |||
| Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
| Nom du fichier et Emplacement | XXNL28238-DP2-DNSdoc | ||
| Creacuteeacute le | 07042016 | ||
| Modifieacute le | 11042016 1236 | ||
| Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
| Onglet Reacutesumeacute | |||
| Nature du document | |||
| Nouvelle demande | |||
| Rectificatif | |||
| Rubriques modifieacutees | |||
| Emetteur | |||
| Reacutedacteur | |||
| Responsable | pocircle SMQ | ||
| Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
| CIS | 6 619 272 2 | ||
| Commentaires | |||