CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 1

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENTMETHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVEMéthotrexate ........................................................................................................................................5 g

Pour 50 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUESolution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques Choriocarcinomes placentaires. Adénocarcinomes mammaire et ovarien: traitement adjuvant ou après rechute. Carcinomes des voies aérodigestives supérieures. Carcinomes vésicaux. Carcinomes bronchiques à petites cellules. Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien. A haute dose essentiellement: Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de

l'atteinte du système nerveux central). Lymphomes malins non hodgkiniens. Ostéosarcomes.

4.2. Posologie et mode d'administrationPosologie

METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable n’est pas adapté à l’administration par voie intratéchale. METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 ml), solution injectable est le dosage approprié pour la voie intratéchale.

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

o Doses conventionnelles Choriocarcinome placentaire: de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine.

Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

Autres tumeurs solides: 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

o Hautes dosesL'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique. Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant: le méthotrexate est principalement utilisé au

cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central: à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

Ostéosarcome: administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 2

Lymphome malin non hodgkinien: le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle: 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosé isotonique.

Mode d’administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

La dose de méthotrexate doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Patients âgés

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves d’acide folique. Une réduction de la dose doit être envisagée et ces patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes précoces de toxicité.

4.3. Contre-indicationsCe médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

Hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4). Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4). Insuffisance respiratoire chronique. Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6). Dyscrasie sanguine sévère. Alcoolisme. Infection active. Présence d’un syndrome d’immunodéficience.

Ce médicament est contre-indiqué en association avec:

le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), l'acide acétylsalicylique (pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et

avec l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ou anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour),

la phénybutazone, le vaccin contre la fièvre jaune (antiamrile). Allergie connue à l'un des constituants.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 3

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploiMises en garde

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co-prescription avec le cisplatine doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.

Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.

Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives.

Ce médicament est tératogène

Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (voir rubrique 4.6).

L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique.

Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le traitement par le méthotrexate doit être entrepris avec une extrême prudence en raison de la diminution de l’élimination du méthotrexate due à l’altération de la fonction rénale.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquer des dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et le rythme d'administration Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers. Le méthotrexate peut provoquer une atteinte rénale susceptible d’entraîner une insuffisance rénale aiguë. Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratation adéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance de la créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosages plasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervalles réguliers.

En cas d'aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l'étiologie de cette insuffisance.

Ce médicament est déconseillé en association avec:

la phénytoïne, et la fosphénytoïne, les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune qui est contre-indiqué), la ciprofloxacine les pénicillines le kétoprofène et les autres AINS avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20

mg/semaine. (voir rubrique 4.5).

Des décès ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexate dans le traitement de cancers. Par conséquent, il ne doit être utilisé que dans le traitement de maladies néoplasiques engageant le pronostic vital.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une rectocolite hémorragique et chez les jeunes enfants et les sujets âgés. Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement. En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.

Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un "syndrome de lyse tumorale" chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.

Des réactions cutanées sévères, parfois fatales, telles que syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et érythème polymorphe ont été observées dans les jours suivant l’administration de doses uniques ou répétées de méthotrexate.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 4

De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

Des signes pulmonaires tels qu'une toux, pouvant être sèche, de la fièvre, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse et faire l'objet d'une interruption du traitement et d'investigations appropriées. Une infection (incluant les pneumonies) doit être éliminée.

La pneumopathie induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë à tout moment pendant le traitement et a été rapportée à des doses de seulement 7,5 mg par semaine. Elle n’est pas toujours totalement réversible.

Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des cliniciens connaissant les différentes caractéristiques du produit et son mécanisme d’action.

Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale (estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thorax doivent être effectués. Il est essentiel que la surveillance des patients recevant le méthotrexate inclue les analyses biologiques suivantes : hémogramme complet, analyse d’urine, paramètres rénaux, paramètres hépatiques et, en cas d’administration de doses élevées, détermination des concentrations plasmatiques de méthotrexate.

Le méthotrexate ayant une certaine activité immunosuppressive, la réponse immunologique à une vaccination concomitante peut être diminuée. La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Des cas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour une leucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.

Les patients traités par le méthotrexate doivent être surveillés étroitement. Le méthotrexate a un potentiel de toxicité grave.

Le traitement ne doit pas être instauré en présence d’anomalies du bilan hépatique ou doit être interrompu en cas de survenue d’une anomalie pendant le traitement. Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité. La persistance d'anomalies hépatiques et/ou une diminution de l'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatique sévère La biopsie hépatique après un traitement prolongé montre souvent des modifications histologiques et des cas de fibrose et de cirrhose ont été rapportés.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être institué.

Les schémas posologiques à dose élevée pour le traitement d’autres maladies néoplasiques sont expérimentaux et il n’a pas été établi de bénéfice thérapeutique.

Les carences en acide folique peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate.

Les patients doivent être informés clairement que dans le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration est hebdomadaire dans la plupart des cas et qu’une prise quotidienne par erreur peut entraîner des réactions toxiques sévères.

Précautions d'emploi

L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire ses effets toxiques.

L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m2 à 1 g/m2) nécessite au minimum une hydratation orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.

L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m2 et au-dessus) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage de méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 5

En cas d'administration concomitante de Méthotrexate et de radiothérapie, une augmentation du risque de nécrose des tissus mous peut être observée (voir rubrique 4.8).

Chez l'enfant, une évaluation périodique par des tests cognitifs spécifiques est conseillée pour détecter les signes précoces de troubles cognitifs.

Ce médicament contient 12,48 mg de sodium par ml de solution injectable: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

Les épanchements pleuraux ou les ascites doivent être drainés le cas échéant avant l’instauration du traitement car le méthotrexate est éliminé lentement des troisièmes compartiments (par exemple épanchements pleuraux, ascites). Cela entraîne un allongement de la demi-vie terminale et une toxicité inattendue.

En cas d’administration de doses élevées de méthotrexate, une hyperdiurèse alcaline doit être établie afin de prévenir la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactionsAutres agents potentiellement hépatotoxiques

Les patients traités par le méthotrexate et prenant simultanément d’autres produits potentiellement hépatotoxiques (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine) doivent être surveillés étroitement en raison de l’augmentation possible du risque d’hépatotoxicité. La consommation d’alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques

Les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (tels que les salicylés, les sulfamides, les tétracyclines, l’acide para-aminobenzoïque), peuvent déplacer le méthotrexate dont la liaison aux protéines est élevée, ce qui augmente le risque de toxicité en cas d’administration concomitante.

Antagonistes de l’acide folique

Il a été rapporté dans de rares cas que l’administration concomitante d’antagonistes de l’acide folique (par exemple, cotrimoxazole) avec le méthotrexate peut entraîner une aplasie médullaire.

Acide folique

La réponse au méthotrexate peut être diminuée en cas d’utilisation concomitante de préparations vitaminiques contenant l’acide folique ou ses dérivés. Des doses élevées de folinate de calcium peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale.

Antibiotiques oraux et antibiotiques à large spectre non absorbables

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent diminuer l’absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme du méthotrexate par les bactéries.

Théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.

Interactions communes à tous les cytotoxiques:

Anticoagulants oraux (acenocoumarol, fluindione, phenindione, tioclomarol, warfarine).

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune): risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 6

majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

Immunosuppresseurs: ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus. Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphome.

Interactions spécifiques au méthotrexate:

Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.

Agents de chimiothérapie potentiellement néphrotoxiques

La néphrotoxicité peut être augmentée lorsque le méthotrexate à dose élevée est administré en association avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine).

Associations contre-indiquées

Acide acétylsalicylique

Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques ou antipyrétiques (≥500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ou anti-inflammatoires (≥1 g par prise et/ou ≥3 g par jour): Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires).

Si le méthotrexate est administré avant ou en association avec des AINS, y compris des salicylés, une prudence extrême s’impose car des cas de toxicité sévère du méthotrexate, parfois fatale, due à la diminution de l’élimination du méthotrexate ont été rapportés. Ces médicaments ont diminué la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent donc augmenter sa toxicité. Il est recommandé de surveiller attentivement la posologie du méthotrexate pendant le traitement par des AINS.

Probénécide: augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

Phénylbutazone: quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Triméthoprime: augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

Associations déconseillées

Kétoprofène: avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine:

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

Autres AINS: avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 7

Pénicillines: Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Sulfamides antibactériens: augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Acide acétylsalicylique:

pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour).

pour des doses de méthotrexate inférieures ou égales à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Autres AINS: méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine): contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. Si le méthotrexate est administré avant ou en association avec des AINS, y compris des salicylés, une prudence extrême s’impose car des cas de toxicité sévère du méthotrexate, parfois fatale, due à la diminution de l’élimination du méthotrexate ont été rapportés. Ces médicaments ont diminué la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent donc augmenter sa toxicité. Il est recommandé de surveiller attentivement la posologie du méthotrexate pendant le traitement par des AINS.

Ciclosporine: augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie: diminution réciproque des clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitementGrossesse

Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène.

En clinique, quelques cas ponctuels de malformation congénitale ont été décrits. Son utilisation n’est donc pas recommandée chez les femmes en âge de procréer sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques possibles.

Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité.

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par le méthotrexate ne doit être instauré qu’après confirmation de l’absence de grossesse. En cas d’utilisation du médicament pendant la grossesse ou de survenue d’une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 8

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et les patients traités par le méthotrexate et leurs partenaires doivent donc être conseillés de façon appropriée. La conception doit être évitée pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement par le méthotrexate.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machinesSans objet.

4.8. Effets indésirablesLa fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liés à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent des stomatites ulcéreuses et mucites, des leucopénies, des thrombopénies, des nausées et des douleurs abdominales, des élevation des transaminases. Des malaises, une fatigue, une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Infections et infestations

Fréquent : pneumonie, zona.

Peu fréquent : infections opportunistes (parfois fatales), cystite, vaginite, augmentation de la sensibilité aux infections.

Rare : sepsis, pharyngite.

Très rare : pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, hépatite herpétique, herpès disséminé et furonculose.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent : lymphome pouvant régresser spontanément à l'arrêt du traitement.

Très rare : syndrome de lyse tumorale, syndrome lymphoprolifératif.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : thrombopénie, leucopénie.

Fréquent : aplasie médullaire, anémie, pancytopénie.

Rare : anémie mégaloblastique,de rares cas de leucémie aiguë précédés ou non d'un état préleucémique ont été rapportés chez des malades recevant du méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topoisomérase II.

Très rare : anémie aplasique, neutropénie et adénopathie.

Fréquence indéterminée : agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réaction anaphylactique (pouvant inclure un Œdème de Quincke)

Très rare : hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : diabète sucré.

Affections psychiatriques

Rare : troubles de l’humeur,

Très rare : perte de libido.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 9

Peu fréquent : sensations vertigineuses, hémiparésie, convulsions, encéphalopathie, leuco encéphalopathie (après administration de doses élevées par voie intraveineuse, administration par voie intrathécale ou administration de méthotrexate à faibles doses après une irradiation craniospinale).

Rare : troubles cognitifs (transitoires), parésie, troubles de l’élocution incluant dysarthrie et aphasie, somnolence, dysesthésies crâniennes aux faibles doses.

Très rare : troubles sensoriels (sensations crâniennes anormales).

Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelle mais peuvent être définitifs, en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du système nerveux central.

En cas d'utilisation par la voie intrathécale, des syndromes méningés ont été rapportés. Lors d'utilisation à hautes doses ou par voie intrathécale, des encéphalopathies ont été décrites avec coma, convulsions, confusion, ataxie, paraplégie ou dyskinésies.

Affections oculaires

Rare : irritation oculaire, troubles visuels, vision floue généralement associés à des signes de neurotoxicité.Très rare : conjonctivite, cécité transitoire, perte de la vision.Affections cardiaques

Rare : hypotension.Très rare : péricardite, épanchement péricardique.Affections vasculaires

Rare : événement thromboembolique (incluant thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

Peu fréquent : vascularite.Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : pneumopathie interstitielle, parfois d’issue fatale.

Peu fréquent : fibrose pulmonaire.

Très rare : pneumopathie interstitielle chronique, broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Pneumopathies interstitielles, infectieuses, ou immunoallergiques : le signe d'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le traitement et d'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie. En effet s'il s'agit d'une pneumopathie immunoallergique, le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : douleurs abdominales, stomatite, nausées, anorexie, vomissements, mucite.

Peu fréquent : ulcération intestinale, saignements digestifs, diarrhée.

Rare : gingivite, entérite, méléna.

Très rare : hématémèse.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : élévation des enzymes hépatiques.

Peu fréquent : stéatose hépatique, fibrose hépatique, cirrhose.

Rare : hépatotoxicité, hépatite aiguë.

Très rare : atrophie hépatique, nécrose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption érythémateuse, prurit.

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), urticaire, photosensibilité, pigmentation anormale, alopécie.

Rare : nodulose, ecchymoses, acné, érythème polymorphe, ulcération cutanée, poussée de psoriasis, érythème acral.

Très rare : télangiectasie.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 10

Fréquence indéterminée : érythème des extrémités.

Les lésions du psoriasis peuvent être aggravées en cas d’exposition concomitante aux rayons ultraviolets. La réaction de rappel a été rapportée en cas de peau lésée par les rayonnements et de coup de soleil.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale, dysurie, néphropathie parfois sévère.

Très rare : urémie, hématurie.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Rare : avortement.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : ulcération vaginale.

Rare : troubles menstruels

Très rare : diminution de l'ovogenèse/spermatogenèse, infertilité, oligospermie transitoire, impuissance, pertes vaginales.

Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Peu fréquent : malformation fœtale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : malaise, fatigue.

Peu fréquent : fièvre.

Très rare : décès.

Investigations

Peu fréquent : diminution de l’albuminémie.

Lésions, intoxication et complications après une intervention

Rare : fracture de stress.

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate à forte dose doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.

Description de certains effets indésirables rapportés après l’administration de méthotrexate par voie intrathécale

La toxicité aiguë est une arachnoïdite chimique se manifestant par des céphalées, des dorsalgies ou cervicalgies, une raideur de la nuque et une fièvre.

La toxicité subaiguë peut inclure une parésie, généralement transitoire, une paraparésie/paraplégie due à l’atteinte d’une ou plusieurs racines des nerfs rachidiens, une paralysie des nerfs crâniens et un dysfonctionnement cérébelleux.

La toxicité chronique est une leucoencéphalopathie se manifestant sous forme d’irritabilité, confusion, ataxie, spasticité, convulsions occasionnelles, démence, somnolence, coma et d’issue fatale dans de rares cas.

Cette toxicité sur le système nerveux central peut être progressive. Des données indiquent que l’incidence de la leucoencéphalopathie est plus élevée en cas d’association d’une radiothérapie crânienne et de méthotrexate par voie intrathécale. Les signes de neurotoxicité (inflammation méningée, parésie transitoire ou permanente, encéphalopathie) doivent être surveillés après l'administration de méthotrexate par voie intrathécale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 11

de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. SurdosageEn cas de suspicion d'effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l'élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l'administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d'adresser le patient dans une unité de soins cancérologiques spécialisés.

Le méthotrexate n'est pas dialysable.

Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.

En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.

Les symptômes d’un surdosage par voie intrathécale sont généralement des symptômes neurologiques centraux incluant céphalées, nausées et vomissements, crises épileptiques ou convulsions et encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, le surdosage était asymptomatique. Des décès ont été rapportés après un surdosage par voie intrathécale. Dans ces cas, une hernie cérébelleuse associée à une augmentation de la pression intracrânienne et à une encéphalopathie toxique aiguë a été observée.

Des cas de surdosage, parfois fatals, dus à une prise quotidienne par erreur de méthotrexate oral au lieu d’une prise hebdomadaire ont été rapportés. Dans ces cas, les symptômes fréquemment observés sont des effets hématologiques et gastro-intestinaux.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale n’augmente l’élimination du méthotrexate. Une élimination efficace du méthotrexate a été observée avec l’hémodialyse intermittente aiguë par dialyseur à haut débit.

Après un surdosage par voie intrathécale, l’administration par voie systémique de doses élevées de folinate de calcium ou une diurèse alcaline peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiquesClasse pharmacothérapeutique: ANTIMETABOLITES, Code ATC: L01BA01.

ANTINEOPLASIQUE - ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE.

(L: Antinéoplasique et immunomodulateur).

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiquesAbsorption

Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.

Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 12

Une certaine quantité pénètre dans les cellules: cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.

Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.

Élimination

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité précliniquePouvoir mutagène: il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.

Cancérogénèse: on a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène: selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipientsHydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations.

6.2. IncompatibilitésLes solutions injectables de méthotrexate ne doivent pas être mélangées avec d'autres médicaments dans le même flacon de perfusion.

6.3. Durée de conservation3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservationA conserver à une température inférieure à 25°C et à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 13

50 ml en flacon (verre) avec bouchon (chlorobutyle).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulationLa manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHETEVA SANTE100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 34009 560 197 4 8 : 50 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIESans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe I

Réservé à l'usage hospitalier.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 15

ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

NATURE/TYPE EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Emballage extérieur

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable

Méthotrexate

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Méthotrexate.........................................................................................................................................5 g

Pour un flacon de 50 ml.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : sodium.

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable.

Lire attentivement la notice avant utilisation.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

Voie intra-artérielle

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue portée et de la portée vue des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

Lire la notice avant utilisation.

8. DATE DE PEREMPTION

EXP {MM/AAAA}

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

Ce médicament doit être conservé à une température inférieure à 25°C et à l'abri de la lumière.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 16

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Sans objet.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TitulaireTEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

ExploitantTEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Médicament autorisé N° :

13. NUMERO DU LOT

Lot {numéro}

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

Sans objet.

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Conformément à la réglementation en vigueur.

PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Sans objet.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 17

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDES

NATURE/TYPE PLAQUETTES / FILMS

Sans objet.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Sans objet.

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Sans objet.

3. DATE DE PEREMPTION

Sans objet.

4. NUMERO DU LOT

Sans objet.

5. AUTRES

Sans objet.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 18

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

NATURE/TYPE PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

Flacon (verre)

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable

Méthotrexate

2. MODE D’ADMINISTRATION

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

Voie intra-artérielle

3. DATE DE PEREMPTION

EXP {MM/AAAA}

4. NUMERO DU LOT

Lot {numéro}

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

50 ml en flacon.

6. AUTRES

Sans objet.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 19

ANNEXE IIIB

NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEURDénomination du médicament

METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable

Méthotrexate

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmier/ère. Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre

pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable ?

3. Comment utiliser METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable ?4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?5. Comment conserver METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable ?6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : code ATC

ANTINEOPLASIQUE

ANTIMETABOLITES - ANALOGUES DE L'ACIDE FOLIQUE

(L: Antinéoplasique et immunomodulateur)

Ce médicament empêche la croissance de certaines cellules. Il est préconisé notamment, dans le traitement de certaines maladies ORL, du placenta, du sein, de l'os, de l'ovaire, de la vessie, des bronches, et du sang.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable ?

N’utilisez jamais METHOTREXATE TEVA :

Si vous avez une Maladie rénale sévère, Si vous avez une insuffisance rénale ou hépatique sévère, grossesse et allaitement Si vous avez une insuffisance respiratoire chronique, Si vous êtes allergique (hypersensible) au méthotrexate ou à l’un des autres composants

contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 Si vous êtes Alcoolique en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime, les anti-

inflammatoires non stéroïdiens (phénylbutazone), les salicylés dans certains cas, et la phénytoïne dans certaines conditions d'utilisation.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 20

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec certains anti-inflammatoires non stéroïdiens, les pénicillines et les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle).

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser METHOTREXATE TEVA.

Mises en garde spéciales

Le traitement ne peut être administré que sous surveillance médicale rigoureuse.

Celle-ci comporte habituellement :

un examen médical, différents examens biologiques : NFS, plaquettes, étude de la fonction rénale (urée, créatinine) et

de la fonction hépatique (transaminases, phosphatases alcalines, albumine sérique, bilirubine, gamma GT) avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement.

une radiographie du thorax avant le début du traitement.Le traitement par méthotrexate doit être entrepris avec une extrême prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale, une rectocolite hémorragique ainsi que chez jeunes enfants et les sujets âgés.

Prévenez votre médecin, si vous fumez, en cas d'affections pulmonaires et d'ulcères digestifs.

Prévenez votre médecin sans tarder si vous présentez des symptômes évocateurs d’une infection (par exemple : une fièvre, des maux de gorge, de la toux).

Prévenez votre médecin, si vous fumez, en cas d'affections pulmonaires et d'ulcères digestifs.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

NE JAMAIS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS.

Précautions d'emploi

Seul le médecin traitant est qualifié pour juger des indications cliniques du Méthotrexate, de sa posologie, ainsi que des modalités de surveillance qu'il nécessite.

Une surveillance régulière avant et régulièrement pendant le traitement est nécessaire, avec notamment :

Contrôle de la fonction hépatique et du taux sérique des enzymes hépatiques :o En cas d’augmentation persistante des enzymes hépatiques, une réduction de la posologie ou

l’arrêt du traitement doit être envisagé. Au cours du traitement par méthotrexate, vous ne devez prendre aucun autre médicament qui puisse altérer le foie ou la moelle. Si la prise de tels médicaments est nécessaire, vous devrez être suivi(e) plus étroitement. Vous ne devez pas boire d’alcool.

Contrôle de la fonction rénale :o Etant donné que le méthotrexate est excrété par le rein, la fonction rénale doit être surveillée

régulièrement, notamment chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance rénale. Contrôle de la formule sanguine et du taux de plaquettes. Contrôle du système respiratoire et si nécessaire, examen de la fonction pulmonaire :

o Selon les résultats de ces examens, il est possible que vous deviez arrêter le méthotrexate

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Enfants et adolescents

NE JAMAIS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS

Autres médicaments et METHOTREXATE TEVA

AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN notamment probénécide, triméthoprime(seul ou associé au

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 21

sulfaméthoxazole), salicylés lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine, salicylés, anti-inflammatoires non-stéroïdiens, phénylbutazone, vaccins vivants atténués. (voir N'utilisez jamais METHOTREXATE TEVA).

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance.

METHOTREXATE TEVA avec des aliments, boissons et de l’alcool

La consommation d’alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate

Grossesse, allaitement et fertilité

Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

En cas de grossesse ou de désir de grossesse, prévenez votre médecin.

Vous ne devez pas prendre METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml),solution injectable pendant la grossesse.

Les hommes et femmes doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement par METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml),solution injectable.

Si vous envisagez une grossesse, il faut poursuivre une contraception efficace pendant les 3 mois qui suivent la fin du traitement par METHOTREXATE BIODIM pour la femme et 5 mois pour l’homme.

D’UNE FACON GENERALE, IL CONVIENT, AU COURS DE LA GROSSESSE ET DE L’ALLAITEMENT, DE TOUJOURS DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN AVANT D’UTILISER UN MEDICAMENT.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT contient du :

Sodium.

3. COMMENT UTILISER METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable ?

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La posologie est variable.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Populations particulières

Patients âgés ou présentant une insuffisance rénale

Une réduction de la dose de méthotrexate doit être envisagée.

Mode et voie d'administration

Voie injectable.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez utilisé plus de METHOTREXATE TEVA que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 22

Symptômes du surdosage:

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.

Traitement du surdosage:

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et:ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.

Si vous oubliez d’utiliser METHOTREXATE TEVA :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez d’utiliser METHOTREXATE TEVA :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables les plus fréquents (effets indésirables très fréquents pouvant affecter plus d’1 patient sur 10) sont :

diminution du nombre des plaquettes (thrombopénie), diminution du nombre de globules blancs (leucopénie), douleurs abdominales, bouche douloureuse, enflée, aphtes et sensation de brûlure de la bouche (stomatite, mucite) nausées, perte d’appétit (anorexie), vomissements, résultats anormaux des tests de la fonction du foie (élévation des enzymes hépatiques).

Autres effets indésirables possibles :

Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

diminution des globules rouges (anémie), diminution de l’ensemble des cellules du sang : globules blancs globules rouges et plaquettes

(pancytopénie), insuffisance de production par la moelle osseuse des différentes cellules sanguines (aplasie

médullaire), maux de tête (céphalées), pneumonie, inflammation du tissu pulmonaire entraînant une toux et des difficultés respiratoire parfois d’issue

fatale (pneumopathie interstitielle), démangeaisons (prurit),

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 23

éruption cutanée, zona, malaise, fatigue.

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

inflammation de la vessie (cystite), inflammation du vagin (vaginite), augmentation de la sensibilité aux infections, infections graves parfois d’issue fatale (infections opportunistes), cancer des ganglions (lymphome) pouvant régresser à l'arrêt du traitement, réaction allergique sévère généralisée d’apparition soudaine pouvant inclure un gonflement des

lèvres, de la bouche de la langue de la gorge (réaction anaphylactique, œdème de Quincke), diabète sucré, sensations vertigineuses, manque de force musculaire touchant la moitié du corps (hémiparésie), convulsions, maladie de l'encéphale (encéphalopathie), atteintes de la substance blanche du cerveau (leuco encéphalopathie) après administration de

doses élevées par voie intraveineuse ou intrathécale (dans le liquide céphalo-rachidien), ou après administration de méthotrexate à faibles doses après une irradiation crâniospinale,

inflammation de la paroi des vaisseaux (vascularite), fibrose pulmonaire (lésion des poumons due au remplacement du tissu sain par un tissu

cicatriciel), ulcération intestinale, saignements digestifs, diarrhée, lésions du foie (stéatose (dépôts de graisse), fibrose, cirrhose); urticaire, réaction cutanée lors de l’exposition au soleil ou aux rayons UV (photosensibilité), pigmentation anormale, éruption cutanée généralisée, avec cloques et décollement de la peau, particulièrement autour de

la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson), ainsi qu'une forme plus grave d'éruption cutanée entraînant un décollement de la peau sur plus de 30 % de la surface corporelle (nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Lyell).

chute des cheveux (alopécie), douleurs au niveau des articulations (arthralgies), douleurs musculaires (myalgies), ostéoporose (maladie fragilisant les os qui prédispose aux fractures) ; atteinte des reins pouvant être sévère (insuffisance rénale, néphropathie), difficulté à uriner (dysurie), ulcération vaginale, malformation fœtale, fièvre, diminution du taux d’ l’albumine dans le sang

Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000) :

inflammation de la gencive (gingivite), inflammation de l'intestin grêle (entérite), émission de selles très noires et odorantes (méléna), atteinte grave du foie (hépatite aiguë) présence de nodules (nodulose), bleus sur la peau (ecchymoses), acné, éruptions cutanées, pouvant former des cloques ayant l’apparence d’une petite cible (petites

taches centrales sombres entourées d’une zone pâle bordée d’un anneau sombre (érythème polymorphe),

ulcération de la peau, poussée de psoriasis,

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 24

troubles transitoires de la mémoire et des capacités mentales, rougeur des extrémités (érythème acral), dermatoses bulleuses, avortement, troubles des règles (troubles menstruels), fracture de stress.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10000) :

maladies infectieuses graves (pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose),

inflammation du foie due à l'herpès (hépatite herpétique), forme sévère d'herpès cutané (herpès disséminé), récidive et extension de furoncles en différents

endroits du corps (furonculose), libération massive et brutale dans le sang de substances provenant de la destruction de cellules

cancéreuses, que les reins ne parviennent pas à évacuer (syndrome de lyse tumorale), atteinte de la moelle osseuse où la fabrication des globules rouges est très diminuée (anémie

aplasique), baisse du taux d’un type de globules blancs (neutropénie), adénopathie (inflammation d’un

ganglion lymphatique), syndrome lymphoprolifératif (prolifération de cellules d'origine lymphoïde) baisse des gammaglobulines (hypogammaglobulinémie), substances qui interviennent dans le

cadre du système immunitaire, baisse du désir sexuel (baisse de la libido), troubles de la perception des stimulations qui proviennent de l’environnement (troubles sensoriels)

au niveau du crâne, conjonctivite, perte de la vision (transitoire ou non), inflammation du péricarde, la membrane entourant le cœur (péricardite), accumulation de liquide dans le péricarde, la membrane entourant le cœur (épanchement

péricardique), inflammation du tissu pulmonaire entraînant une toux et des difficultés respiratoire (pneumopathie

interstitielle chronique), inflammation et obstruction progressive des bronches (broncho-pneumopathie chronique

obstructive) vomissement de sang (hématémèse), diminution du volume ou du poids du foie (atrophie hépatique), destruction des cellules du foie (nécrose hépatique), dilatation des petits vaisseaux de la peau (télangiectasie), quantité augmentée d’urée dans le sang (urémie), présence de sang dans les urines (hématurie), impuissance, infertilité, diminution de la production des ovules ou des spermatozoïdes, pertes vaginales, décès.

Fréquence indéterminée :

diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose), absence de règles (aménorrhée), absence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie).

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 25

5. COMMENT CONSERVER METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (5 g/50 ml), solution injectable ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament doit être conservé à une température inférieure à 25°C et à l'abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient METHOTREXATE TEVA La substance active est :

Méthotrexate.........................................................................................................................................5 g

Pour un flacon de 50 ml.

Les autres composants sont :

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que METHOTREXATE TEVA et contenu de l’emballage extérieurCe médicament se présente sous forme de solution injectable. Flacon de 50 ml.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marchéTEVA SANTE100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marchéTEVA SANTE100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FabricantTEVA PHARMACEUTICALS EUROPE B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS BAS

ou

PHARMACHEMIE B.V.

SWENSWEG 5

P.O. BOX 552

2003 RN HAARLEM

PAYS BAS

ou

TEVA SANTE

RUE BELLOCIER

89107 SENS CEDEX

CIS : 6 115 602 1 Q11ADOC034 v.03 26

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique EuropéenSans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :[A compléter ultérieurement par le titulaire]

AutresDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Conseil d’éducation sanitaire :

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes, mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains, préparer la solution sur un champ de travail, arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine, éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs,

flacon) dans un conteneur réservé à cet effet, détruire les déchets toxiques, manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.