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VETAGRO SUP CAMPUS VETERINAIRE DE LYON
Année 2014 - Thèse n°
LES FENTES ORO-FACIALES CONGENITALES CHEZ LE
CHIEN : ETUDE RETROSPECTIVE DES FACTEURS DE
RISQUES NUTRITIONNELS ET GENETIQUES CHEZ LES
BOULEDOGUES FRANÇAIS ET LES BOXERS PRESENTES AU
CERREC DE 2007 A 2013
THESE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 19 septembre 2014
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
Briand Quentin
Né le 04 mars 1988
à Villeurbanne
VETAGRO SUP CAMPUS VETERINAIRE DE LYON
Année 2014 - Thèse n°
LES FENTES ORO-FACIALES CONGENITALES CHEZ LE
CHIEN : ETUDE RETROSPECTIVE DES FACTEURS DE
RISQUES NUTRITIONNELS ET GENETIQUES CHEZ LES
BOULEDOGUES FRANÇAIS ET LES BOXERS PRESENTES AU
CERREC DE 2007 A 2013
THESE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 19 septembre 2014
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
Briand Quentin
Né le 04 mars 1988
à Villeurbanne
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3
4
5
Remerciements
A Monsieur le Professeur O. CLARIS,
De la Faculté de Médecine de Lyon,
Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de ce jury de thèse.
Hommage respectueux.
A Monsieur le Docteur S. BUFF,
De VetAgro Sup Campus Vétérinaire de Lyon,
Pour avoir encadré ce travail,
Pour sa sympathie, sa disponibilité et ses conseils avisés,
Sincère reconnaissance.
A Madame le Professeur K. CHALVET-MONFRAY,
De VetAgro Sup Campus Vétérinaire de Lyon,
Pour avoir accepté de faire partie de ce jury de thèse,
Pour son aide précieuse en analyse statistique,
Sincères remerciements.
A Madame le Docteur E. ROSSET,
De VetAgro Sup Campus Vétérinaire de Lyon,
Pour être membre invité de ce jury de thèse,
Pour son aide hors du commun et sa grande disponibilité,
Pour sa gentillesse et ses nombreux encouragements,
Sincères remerciements et amitié.
A Monsieur le Docteur A. DEL CARRO,
De VetAgro Sup Campus Vétérinaire de Lyon,
Pour son implication et son aide précieuse,
Pour sa bonne humeur communicative,
Sincère amitié.
6
A mes Parents,
Pour leur soutien infaillible,
Pour leur générosité et leur bienveillance.
A ma grand-mère,
Pour avoir toujours cru en moi,
Pour avoir toujours répété que rien ne me serait impossible.
A mes grandes sœurs,
Carole, Fanny, Julia et Chloé, et leurs maris,
Pour leur affection et leur soutien,
Pour leurs différences et notre esprit de famille.
A Anaïs,
Pour être une petite sœur en or,
Pour sa compréhension et notre complicité de toujours.
A mes neveux et nièces,
Pour être des enfants et jeunes adultes d’exception.
A mes oncles et tantes,
A mes cousins et cousines,
Pour leurs nombreux encouragements.
A mes amis,
Pour leur présence dans ma vie,
Pour tous ces bons moments passés ensemble.
7
Table des matières
Table des Figures .............................................................................................................................. 11
Table des Tableaux ........................................................................................................................... 13
Tables des abréviations ..................................................................................................................... 14
Introduction ...................................................................................................................................... 15
Partie I : Développement embryonnaire et description anatomique de la région oro-
nasale du chien .............................................................................................................................. 17
A. Embryologie de la région oro-nasale ...................................................................................... 18
I. Développement facial initial et mise en place des bourgeons faciaux ..................................... 18
II. Formation des cavités faciales et de la lèvre supérieure .......................................................... 20
1. Cavité nasale et lèvre supérieure ........................................................................................ 20
2. Mâchoire et cavité orale ..................................................................................................... 21
III. Formation du palais ........................................................................................................... 23
1. Palais primaire ................................................................................................................... 23
2. Palais secondaire ............................................................................................................... 23
3. Mécanismes cellulaires et moléculaires .............................................................................. 25
B. Bases anatomiques et rôles de la région oro-nasale chez le chien .......................................... 27
I. Les cavités nasales ................................................................................................................ 27
II. Les lèvres .......................................................................................................................... 28
III. La cavité buccale ............................................................................................................... 28
1. Les joues ........................................................................................................................... 29
2. Le palais dur ...................................................................................................................... 29
3. Le palais mou .................................................................................................................... 30
4. Le plancher sublingual ....................................................................................................... 31
5. La langue........................................................................................................................... 31
6. La partie orale du pharynx ................................................................................................. 32
Partie II : Les fentes oro-faciales congénitales ........................................................................ 33
A. Les anomalies congénitales ..................................................................................................... 34
I. Définition et caractérisation ................................................................................................... 34
II. Données statistiques et prévalence ..................................................................................... 34
III. Etiologie ............................................................................................................................ 35
1. Origine génétique .............................................................................................................. 35
2. Origine environnementale (ou externe ou exogène) ............................................................ 35
a) Origine alimentaire ............................................................................................................ 35
b) Origine iatrogène ............................................................................................................... 36
3. Origine multifactorielle...................................................................................................... 36
8
4. Origine épigénétique.......................................................................................................... 36
IV. Moments d’apparition ........................................................................................................ 37
V. Signes cliniques..................................................................................................................... 38
B. Les fentes labio-palatines ........................................................................................................ 39
I. Définitions, description et prévalences ................................................................................... 39
1. Fente labiale ...................................................................................................................... 39
2. Fente palatine .................................................................................................................... 39
3. Classification ..................................................................................................................... 39
4. Prévalence des fentes oro-faciales ...................................................................................... 42
a) Chez l’enfant ..................................................................................................................... 42
b) Chez l’espèce canine ......................................................................................................... 44
c) Chez les autres espèces ...................................................................................................... 44
II. Découverte et prise en charge thérapeutique chez le chiot ...................................................... 45
1. Signes cliniques ................................................................................................................. 45
2. Prise en charge thérapeutique ............................................................................................. 45
a) Fentes labiales et labio-alvéolaires ..................................................................................... 46
b) Fentes palatines ................................................................................................................. 47
(1) Fermeture du palais dur.................................................................................................. 47
(2) Fermeture du palais mou ................................................................................................ 48
(3) Suivi post-opératoire et complications ............................................................................ 49
III. Apparition lors du développement embryonnaire et étiologie ............................................. 50
1. Anomalies lors du développement embryonnaire ............................................................... 50
2. Etiologie des fentes oro-faciales ......................................................................................... 51
a) Généralités concernant l’espèce humaine ........................................................................... 51
b) Généralités concernant l’espèce canine .............................................................................. 51
c) Déterminisme génétique .................................................................................................... 52
(1) De l’espèce humaine ...................................................................................................... 52
(2) De l’espèce canine ......................................................................................................... 53
d) Facteurs environnementaux ............................................................................................... 53
e) Les folates ......................................................................................................................... 54
(1) Définition, description et provenance ............................................................................. 54
(2) Métabolisme des folates ................................................................................................. 54
(3) Rôles généraux des folates ............................................................................................. 56
3. Acide folique et spina bifida chez l’homme........................................................................ 57
a) Anomalies du tube neural et spina bifida ............................................................................ 57
b) Effet de l’acide folique ...................................................................................................... 58
c) Mécanisme d’action ........................................................................................................... 59
4. Acide folique et fentes labio-palatines ................................................................................ 62
a) Effet chez l’homme ........................................................................................................... 62
9
b) Effet chez le chien ............................................................................................................. 64
c) Mécanisme d’action ........................................................................................................... 65
Partie III : Etude rétrospective des facteurs de risques nutritionnels et génétiques mis en
jeu dans l’apparition de fentes oro-faciales chez le chien ................................................. 69
A. Matériel et Méthodes ...................................................................................................... 70
I. Mise en place du questionnaire .............................................................................................. 70
II. Echantillonnage et recueil de données ................................................................................ 70
III. Analyse statistique ............................................................................................................. 70
B. Analyse des résultats ............................................................................................................... 71
I. Résultats relatifs aux deux races ............................................................................................ 71
1. Analyse descriptive ........................................................................................................... 71
a) Analyse par portée ............................................................................................................. 71
b) Analyse des données individuelles ..................................................................................... 71
2. Fentes palatines et effet de l’acide folique .......................................................................... 72
a) A l’échelle des portées ....................................................................................................... 72
b) A l’échelle individuelle ...................................................................................................... 73
3. Fentes palatines et effet de l’alimentation maternelle.......................................................... 75
a. A l’échelle des portées ....................................................................................................... 75
b. A l’échelle individuelle ...................................................................................................... 75
II. Résultats relatifs aux Bouledogues français ........................................................................ 77
1. Analyse descriptive ........................................................................................................... 77
a) Analyse par portées ........................................................................................................... 77
b) Analyse des données individuelles ..................................................................................... 77
2. Fentes palatines et génétique .............................................................................................. 77
3. Fentes palatines et effet de l’acide folique .......................................................................... 78
a) A l’échelle des portées ....................................................................................................... 78
b) A l’échelle individuelle ...................................................................................................... 80
4. Fentes palatines et effet de l’alimentation maternelle.......................................................... 81
a) A l’échelle des portées ....................................................................................................... 81
b) A l’échelle individuelle ...................................................................................................... 81
III. Résultats relatifs aux Boxers .............................................................................................. 83
1. Analyse descriptive ........................................................................................................... 83
a) Analyse des portées ........................................................................................................... 83
b) Analyse des données individuelles ..................................................................................... 83
2. Fentes palatines et génétique .............................................................................................. 84
3. Fentes palatines et effet de l’acide folique .......................................................................... 85
a) A l’échelle des portées ....................................................................................................... 85
b) A l’échelle individuelle ...................................................................................................... 87
4. Fentes palatines et effet de l’alimentation maternelle.......................................................... 90
10
a) A l’échelle des portées ....................................................................................................... 90
b) A l’échelle individuelle ...................................................................................................... 90
IV. Analyse multi-variée.......................................................................................................... 93
1. Premier modèle ................................................................................................................. 93
2. Deuxième modèle .............................................................................................................. 94
C. Discussion des résultats ........................................................................................................... 96
I. Causes d’exclusion et données manquantes ........................................................................... 96
II. Critiques de l’étude réalisée ............................................................................................... 96
III. Critique des résultats de l’étude ......................................................................................... 97
1. De l’étude descriptive et l’analyse des pédigrées ................................................................ 97
2. Des résultats relatifs à l’effet de l’acide folique sur les fentes palatines............................... 98
3. Des résultats relatifs à l’effet de l’alimentation maternelle sur les fentes palatines .............. 98
Conclusion…………………………………………………………………………………………... 100
Bibliographie .................................................................................................................................. 101
Annexes .......................................................................................................................................... 105
11
Table des Figures
Figure 1: Chronologie du développement embryonnaire chez le chien, relative aux jours de gestation
(MCGEADY, 2006). ......................................................................................................................... 18
Figure 2: Face d’un embryon humain de 3-4 semaines (HAEGEL et TUCHMANN-DUPLESSIS,
1979). ............................................................................................................................................... 19
Figure 3: Développent des bourgeons faciaux chez un embryon humain (HAEGEL et TUCHMANN-
DUPLESSIS, 1979). ......................................................................................................................... 20
Figure 4 : Développement de la lèvre supérieur et des narines chez un embryon humain (HAEGEL et
TUCHMANN-DUPLESSIS, 1979). .................................................................................................. 21
Figure 5 : Développement embryonnaire des structures faciales (MCGEADY, 2006). ....................... 22
Figure 6 : Développement embryonnaire des cavités orale et nasale (vues en coupe transversale)
(MCGEADY, 2006). ......................................................................................................................... 22
Figure 7 : Formation du palais primaire en vue ventrale (HAEGEL et TUCHMANN-DUPLESSIS,
1979). ............................................................................................................................................... 23
Figure 8: Formation du palais secondaire en vue ventrale chez un embryon humain (HAEGEL et
TUCHMANN-DUPLESSIS, 1979). .................................................................................................. 24
Figure 9 : Fusion palatine en vue ventrale chez un embryon porcin (MCGEADY, 2006). .................. 25
Figure 10 : Mécanisme moléculaire de la transformation épithélio-mésenchymateuse (LAGAMBA et al,
2005) ................................................................................................................................................ 26
Figure 11 : Ostéologie du crâne et de la face chez l’espèce canine (KÖNIG et LIEBICH, 2004) ........ 27
Figure 12 : Région nasale et lèvres chez le chien (GRANDAGE, 2003.). ........................................... 28
Figure 13 : Ostéologie de la région maxillo-palatine chez le chien (KÖNIG et LIEBICH, 2004). ....... 30
Figure 14 : Palais du chien en vue ventrale (BARONE, 1996). .......................................................... 31
Figure 15 : Médicaments à l’origine de malformations congénitales (PETERSON et KUTZLER,
2011). ............................................................................................................................................... 36
Figure 16 : Mécanismes épigénétiques (JOYEUX, 2011). ................................................................. 37
Figure 17 : Chiot Bulldog Anglais atteint d’anasarque congénital (ROSSET E.) ................................ 38
Figure 18 : Différentes fentes oro-faciales (MOSSEY et al, 2009) : ..................................................... 40
Figure 19 : Fente labiale bilatérale chez un chiot Bulldog (ROSSET E.) ............................................ 40
Figure 20 : Fente palatine chez un chiot (ROSSET E.) ...................................................................... 41
Figure 21 : Fentes palatine chez une portée de Cockers (BUFF S.) .................................................... 41
Figure 22 : Fente labio-palatine chez un chiot Bouledogue français (BRIAND Q.) ............................ 42
Figure 23 : Fente labio-palatine bilatérale chez un chiot Bouledogue français (ROSSET E.) .............. 42
Figure 24 : Prévalences des fentes labiale et labio-palatine isolées (A) et des fentes palatines isolées
(B) en Europe d’après EUROCAT (MOSSEY et al, 2009). ................................................................. 43
Figure 25 : Première étape de la chirurgie d’une fente labio-alvéolaire (FOSSUM, 2007). ................. 46
Figure 26 : Deuxième étape de la chirurgie d’une fente labio-alvéolaire (FOSSUM, 2007). ............... 46
Figure 27 : Technique du lambeau mucopériosté en transposition (FOSSUM, 2007). ........................ 47
Figure 28 : Lambeau mucopériosté et fermeture du palais dur (BRAU S.). ........................................ 47
Figure 29 : Technique des lambeaux mucopériostés de glissement (FOSSUM, 2007). ....................... 48
Figure 30 : Technique chirurgicale de fermeture du palais mou (FOSSUM, 2007). ............................ 49
Figure 31 : Fermeture du palais mou (BRAU S.) ............................................................................... 49
Figure 32 : Suivi 4 jours post-opératoire d’un Bouledogue atteint de fente palatine (BRAU S.) ......... 50
Figure 33 : Molécule d’acide folique. ................................................................................................ 54
Figure 34 : Cycle métabolique des folates (CZEIZEL et MEDVECZKY, 2003). ..................................... 55
Figure 35 : Spina bifida chez un fœtus humain (JOYEUX, 2011). ..................................................... 57
12
Figure 36 : Cycle métabolique méthionine-homocystéine et folates (CZEIZEL, 2011). ........................ 61
Figure 37 : Lien entre nombres de chiots dans la portée et présence de malformations. ...................... 72
Figure 38 : Histogramme des doses d’acide folique administrées en mg/kg/j. .................................... 73
Figure 39 : Prévalences de chiots atteints de fente palatine avec ou sans supplémentation en acide
folique (%)........................................................................................................................................ 74
Figure 40 : Analyse des pédigrées de Bouledogues français. .............................................................. 78
Figure 41 : Risque relatifs de malformations et fentes palatines en fonction du nombre de chiots
composant une portée de Bouledogue français. ................................................................................. 79
Figure 42 : Histogramme des doses d’acide folique administrées en mg/kg/j chez les chiennes
Bouledogues français ........................................................................................................................ 79
Figure 43 : Prévalences des chiots Bouledogues français atteints de fente palatine en fonction de la
supplémentation en acide folique (%) (Différence significative, p=0.0133). ....................................... 81
Figure 44 : Prévalences des chiots Bouledogues français atteints de fente palatine selon l’alimentation
gestationnelle (%) (Différence significative, p-value=9,83.10^-10). ................................................... 82
Figure 45 : Analyse des pédigrées de Boxers. .................................................................................... 85
Figure 46 : Histogramme des doses d’acide folique administrées en mg/kg/j chez les chiennes Boxers
......................................................................................................................................................... 86
Figure 47 : Prévalence (%) des portées avec fente(s) palatine(s) selon la race (différence significative,
p=0.01143) ....................................................................................................................................... 86
Figure 48 : Prévalences des fentes palatines selon la race (%) (Différence significative, p=0.0057).... 88
Figure 49 : Prévalences des chiots Boxers atteints de fente palatine selon la supplémentation de la
mère en acide folique (%). ................................................................................................................ 89
Figure 50 : Prévalences des chiots atteints de fente palatine avec ou sans supplémentation de la mère
en acide folique (%) (Différence significative pour le Bouledogue français). ..................................... 89
Figure 51 : Prévalences des fentes palatines chez les Boxers selon l’alimentation gestationnelle (%)
(Différences significatives). .............................................................................................................. 91
Figure 52 : Risques relatifs d’apparition de fente palatine selon l’alimentation maternelle. ................ 92
Figure 53 : Distances de Cook utilisées comme méthode d’appréciation du modèle 1 de régression
logistique. ......................................................................................................................................... 94
Figure 54 : Distances de Cook utilisées comme méthode d’appréciation du modèle 2 de régression
logistique. ......................................................................................................................................... 95
13
Table des Tableaux
Tableau 1: Moments d’apparition d’anomalies congénitales potentielles lors de la gestation du chien.
......................................................................................................................................................... 37
Tableau 2 : Description de la population totale étudiée. ..................................................................... 72
Tableau 3 : Fentes palatines et supplémentation en acide folique de la population totale étudiée. ....... 74
Tableau 4 : Prévalences des fentes palatines et autres malformations avec intervalles de confiance (%).
......................................................................................................................................................... 74
Tableau 5 : Prévalences des fentes palatines avec intervalles de confiance, selon l’alimentation
maternelle (%). ................................................................................................................................. 75
Tableau 6 : Risques relatifs et Odd Ratio d’apparition de fente palatine selon l’alimentation
gestationnelle (p-value* significative) ............................................................................................... 76
Tableau 7 : Description de la population de Bouledogues français étudiée. ........................................ 77
Tableau 8 : Fentes palatines et supplémentation en acide folique chez les Bouledogues français. ....... 80
Tableau 9 : Prévalences des fentes palatines et autres malformations avec intervalle de confiance chez
les Bouledogues. ............................................................................................................................... 81
Tableau 10 : Prévalences des fentes palatines, avec intervalles de confiance, selon l’alimentation
gestationnelle de la chienne Bouledogue français (%)........................................................................ 82
Tableau 11 : Risques relatifs et Odd Ratio d’apparition de fente palatine selon l’alimentation
gestationnelle chez les Bouledogues français (p-value* significative) ................................................ 83
Tableau 12 : Description de la population de Boxers étudiée. ............................................................ 84
Tableau 13 : Fentes palatines et supplémentation en acide folique chez les Boxers. ........................... 87
Tableau 14 : Prévalences des fentes palatines et autres malformations avec intervalle de confiance
chez les Boxers (%). ......................................................................................................................... 88
Tableau 15 : Prévalences des fentes palatines, avec intervalles de confiance, selon l’alimentation
gestationnelle de la chienne Boxer (%). ............................................................................................. 90
Tableau 16 : Risques relatifs et Odd Ratio d’apparition de fente palatine selon l’alimentation
gestationnelle chez les Boxers (* p-value significative). .................................................................... 92
Tableau 17 : Odds Ratio ajustés d’apparition de fente palatine et intervalles de confiance à 95%
calculés par régression logistique selon le modèle 1 (*=significativité). ............................................. 93
Tableau 18 : Odds Ratio ajustés d’apparition de fente palatine et intervalles de confiance à 95%
calculés par Régression logistique selon le modèle 2 (*=significativité)............................................. 95
14
Tables des abréviations
ACPA: American Cleft Palate Association.
ADN: Acide Désoxyribonucléique.
AFSSA: Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments.
APOC2: Apo lipoprotéine C2.
BARF: Biologically Appropriate Raw Food ou « Nourriture crue biologiquement appropriée ».
CERREC: Centre d’Etude et Recherche en Reproduction et Elevage Canin.
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor
EUROCAT: European Registry of Congenital Anomalies and Twinning.
FGF: Fibroblast Growth Factor.
FST: Folistatin
IC: Intervalle de confiance.
IRF6: Interferon Regulatory Factor 6.
LEF-1: Lymphoid Enhancer-binding Factor 1.
MTHFR: Méthylenetétrahydrofolate Réductase.
OMS: Organisation Mondiale de la Santé.
OR: Odd Ratio ou Rapport de chance.
ORa: Odd Ratio ajusté.
RR: Risque Relatif.
PAX3: Paired box 3.
PCR: Polymerase Chain Reaction.
PIGA: Phosphatidylinosytol Glycan Anchor.
PVR: Poliovirus Receptor.
PVRL1: Poliovirus Receptor-related 1.
SHh: Sonic Hedgehog.
SNAP91: Synaptosomal-Associated Protein 91 kDa.
TBX22: T-box transcription factor 22.
TGF: Transforming Growth Factor.
TP63: Tumor Protein p63.
15
Introduction
Les affections néo-natales représentent un problème important pour les éleveurs canins
car elles sont à l’origine de pertes non négligeables. En effet, une moyenne de 20% de pertes
est rapportée de la naissance au sevrage. Les investigations cliniques sont difficiles à cause de
la petite taille des animaux et la symptomatologie souvent non spécifique. L’étiologie est
fréquemment multifactorielle et peut concerner les conditions de mise-bas, l’âge et l’état de
santé de la chienne, le génotype des reproducteurs, l’alimentation et les traitements éventuels
de la mère pendant la gestation, ainsi que les conditions d’hygiène de l’élevage.
Parmi ces pathologies néonatales, on rencontre les anomalies congénitales. Ce sont des
anomalies de structure ou de fonction de cellules, tissus ou organes, présentes à la naissance.
Ces défauts de développement peuvent être causés par des facteurs génétiques,
chromosomiques ou environnementaux.
Les fentes oro-faciales font partie des anomalies congénitales les plus rencontrées chez
le chien. Elles peuvent concerner le palais primaire, on parle alors de bec de lièvre, et/ou le
palais secondaire, dur comme mou. Il s’agit alors de communications entre la cavité orale et
nasale. Les races brachycéphales semblent clairement prédisposées. Ces malformations
représentent un véritable risque pour l’éleveur qui aura le plus souvent recours à l’euthanasie
des chiots atteints étant donné l’importante prise en charge thérapeutique que cela nécessite
tant sur le plan pratique qu’économique. Ainsi, le but de l’éleveur est d’éviter la naissance de
chiots atteints d’une telle malformation.
De nombreuses études ont été réalisées afin de connaitre le déterminisme d’apparition
des fentes labio-palatines, notamment chez des animaux de laboratoire et l’homme. Leur
étiologie semble multifactorielle avec notamment une intervention de l’acide folique
(vitamine B9). L’acide folique est d’abord connu chez l’enfant comme acteur préventif
d’apparition d’anomalie du tube neural lors de supplémentation péri-conceptionnelle de la
femme enceinte. Puis, il a été montré qu’il diminuerait éventuellement le risque de fente oro-
faciales chez l’enfant. Ainsi, par analogie des développements embryonnaires des espèces
canines et humaines et sur la base de quelques publications réalisées chez le chien (Boston
Terrier notamment), une supplémentation en acide folique a été proposée aux chiennes
gestantes venant au CERREC (Centre d’Etude et Recherche en reproduction et Elevage
Canin, au sein de VetAgro Sup) depuis 2007. Une étude rétrospective de l’apparition des
fentes labio-palatines chez le chien a alors pu être mise en œuvre.
Dans une première partie, le développement embryonnaire de la région oro-faciale
ainsi que son anatomie, fondamentaux à la compréhension des modalités d’apparition des
fentes labio-palatines, seront décrits. Puis, la deuxième partie sera consacrée aux anomalies
congénitales que sont les fentes oro-faciales. Enfin, dans un troisième temps, l’étude
rétrospective sera détaillée et ses résultats explicités et discutés.
16
17
Partie I : Développement embryonnaire et description
anatomique de la région oro-nasale du chien
Le développement embryonnaire permet le passage d’une cellule fécondée à un
individu. Après les stades 2 cellules, 4 cellules, 8 cellules, morula et blastula, a lieu la
gastrulation. La gastrula comportant 3 types de cellules réparties en 3 feuillets est alors
formée. L’endoderme est le feuillet le plus interne, le mésoderme le feuillet intermédiaire et
l’ectoderme le plus externe. Les différents organes et structures de l’organisme se formeront
ensuite à partir de ces feuillets. Les annexes embryonnaires se développent en parallèle et
permettent les échanges avec la mère (CREPEL, 1998).
Ainsi, nous allons commencer par détailler le développement embryonnaire de la
région oro-nasale chez le chien puis nous décrirons son anatomie.
18
A. Embryologie de la région oro-nasale
La forme de la face est variable selon les espèces. Les chevaux, bovins et cochons ont
un crane plus long, ils sont qualifiés de dolichocéphales. Les humains et primates ont un crane
plus courts et sont dits brachycéphales. Ainsi, le chien à la particularité de contenir différentes
races dont certaines sont dolichocéphales (Bergers allemands, Colley…) et d’autres
brachycéphales (Bouledogue, Carlin, Boxer….). Les races intermédiaires sont dites
mésocéphales (HYTTEL et al, 2010a).
Le développement embryonnaire de la face et notamment des lèvres et du palais a été
intensément étudié chez l’homme. De nombreuses études ont permis de mettre en évidence
que ce développement est similaire chez les différents mammifères, notamment chez l’homme
et le chien. Cependant, la chronologie des évènements de l’embryogenèse est différente et
relative à la durée de gestation de chaque espèce (MOSSEY et al, 2009). L’illustration suivante
(Figure 1) résume cette chronologie chez le chien et montre notamment la période du
développement embryonnaire de la région oro-nasale canine qui s’étend du 17 au 33ème
jours
de gestation (HYTTEL et al, 2010a).
Figure 1: Chronologie du développement embryonnaire chez le chien, relative aux jours de
gestation (MCGEADY, 2006).
I. Développement facial initial et mise en place des bourgeons faciaux
La neurulation commence le 16ème
jour de gestation chez le chien (21ème
chez
l’homme). Le tissu neurectoblastique est alors à l’origine de la plaque neurale. Puis la
gouttière neurale se met en place par élévation du bourrelet ectodermique de part et d’autre de
la plaque neurale. Au niveau de l’accolement de ce bourrelet, se trouvent les cellules des
crêtes neurales (HYTTEL et al, 2010a).
19
Le développement de la face débute le 17ème
jour avec l’acquisition d’un statut mobile
et mésenchymateux et la migration des cellules des crêtes neurales. Combinées à un centre de
mésoderme et une surface épithéliale, ces dernières forment la face primaire (JIANG et al,
2006; HYTTEL et al, 2010a).
Cinq proéminences appelées bourgeons faciaux se forment à partir de la première
paire d’arcs branchiaux mis en place suite aux nombreuses mitoses des cellules des crêtes
neurales. Il s’agit du bourgeon fronto-nasal, des 2 bourgeons maxillaires latéralement et des 2
bourgeons mandibulaires caudalement. Ces bourgeons faciaux délimitent une bouche
primitive dite stomodeum (Figure 2) (JIANG et al, 2006; HYTTEL et al, 2010a).
Le bourgeon fronto-nasal va ensuite former 2 vésicules qui seront à l’origine des
hémisphères cérébraux. Puis, un épaississement ectobastique de part et d’autre de ce bourgeon
forme les placodes olfactives au niveau des fosses nasales, alors en continuité avec le
stromodeum, ainsi que les placodes visuelles. Les bourgeons nasaux vont ensuite se
développer médialement et latéralement (Figure 3) (JIANG et al, 2006; HYTTEL et al, 2010a).
La croissance mésenchymateuse des bourgeons maxillaires repousse les fosses nasales
médialement. La lèvre supérieure est alors constituée des bourgeons maxillaires latéralement
et des bourgeons nasaux médiaux (internes) et latéraux (externes). Puis les bourgeons nasaux
latéraux sont repoussés rostralement permettant un contact direct des bourgeons maxillaires et
nasaux médiaux en région distale. Le sillon lacrymo-nasal est alors délimité et sera à l’origine
du canal lacrymo-nasal. Les bourgeons maxillaires se développent encore pour former
l’ébauche des joues et du maxillaire. Débute alors la fusion des bourgeons qui se poursuit
jusqu’à la 7ème
semaine de grossesse chez la femme (JIANG et al, 2006; HYTTEL et al, 2010a).
Figure 2: Face d’un embryon humain de 3-4 semaines (HAEGEL et TUCHMANN-DUPLESSIS,
1979).
20
Figure 3: Développent des bourgeons faciaux chez un embryon humain (HAEGEL et
TUCHMANN-DUPLESSIS, 1979).
II. Formation des cavités faciales et de la lèvre supérieure
1. Cavité nasale et lèvre supérieure
Les placodes nasales mises en place de part et d’autre du bourgeon fronto-nasal
s’invaginent pour former les fosses nasales ainsi que les bourgeons nasaux latéraux et
médiaux. Le stromodeum et les fosses nasales entrent en contact pour former la membrane
oro-nasale qui dégénèrera ensuite. Les fosses nasales sont à l’origine de la cavité nasale
primaire alors bien séparée de la cavité orale primaire. Les choanes primaires permettant la
connexion des cavités orales et nasales vont apparaitre suite à la régression caudale de la
membrane oro-nasale. Cette dernière sera à l’origine du palais primaire. Les bourgeons
maxillaires s’étendent et fusionnent avec les bourgeons nasaux médiaux ou internes, créant
ainsi une base au développement des os de la mâchoire supérieure (maxillaire et incisif) et de
la lèvre supérieure. La lèvre supérieure est donc formée des deux bourgeons nasaux internes
et des deux bourgeons maxillaires. Les bourgeons nasaux externes forment les ailes du nez et
l’orifice narinaire par rapprochement des bourgeons nasaux internes et maxillaires (Figure 4)
(HYTTEL et al, 2010a).
Au 48ème
jour de grossesse, la lèvre supérieure est en place. Sa forme finale va varier
en fonction du degré de fusion des bourgeons nasaux. Ainsi, chez les carnivores et petits
ruminants, cette fusion est incomplète et un sillon median persiste, il est appelé philtrum. A
l’inverse, chez les chevaux, bovins et cochons, cette fusion est complète et la lèvre supérieure
est donc continue (JIANG et al, 2006; HYTTEL et al, 2010a).
21
Figure 4 : Développement de la lèvre supérieur et des narines chez un embryon humain
(HAEGEL et TUCHMANN-DUPLESSIS, 1979).
2. Mâchoire et cavité orale
Le 1er arc pharyngien est à l’origine des bourgeons mandibulaires et maxillaires. La
fusion des bourgeons mandibulaires entraine la formation de la mâchoire inférieure. Les
bourgeons maxillaires s’étendent pour entrer en contact avec les bourgeons nasaux externes,
formant le sillon naso-lacrymal. Ce sillon sera à l’origine du conduit lacrymal reliant le sac
conjonctival de l’œil à la cavité nasale. Les bourgeons maxillaires s’étendent ensuite
médialement et rostralement puis fusionnent avec les bourgeons nasaux médiaux pour former
la mâchoire supérieure (os maxillaire et incisif). Une élongation rostrale se forme alors chez
les chevaux ainsi que chez les espèces canines et félines exceptés chez les races
brachycéphales (HYTTEL et al, 2010a).
La cavité orale primaire provient du stomodeum. Les laminas labio-gingivales
supérieure et inférieure sont formées par épaississement ectodermique et développement des
mâchoires. La perte de substance dans leurs portions intermédiaires permet la formation des
lèvres et gencives, avec entre elles, le vestibulum oris. Les laminas labio-gingivales
fusionnent ensuite latéralement pour former les joues, définissant l’ouverture de la bouche. En
portion caudale, les 2nd
et 3ième
arcs branchiaux se différencient et forment l’os hyoïde. Les
cartilages laryngés sont, quant à eux, formés à partir des 4ème
à 6ème
arcs branchiaux (HYTTEL
et al, 2010a).
Les 2 illustrations suivantes (Figure 5Figure 6) résument cette description.
22
Figure 5 : Développement embryonnaire des structures faciales (MCGEADY, 2006).
A et B : 1 Placode nasale ; 2 Bourgeon maxillaire ; 3 Bourgeon mandibulaire ; 4 Bourgeon
fronto-nasal ; 5 Placode visuelle ; 6 Sillon naso-lacrymal ; 7 Stomodeum ; 8 Bourgeon nasal
externe ; 9 Bourgeon nasal interne ; 10 Site de fusion spécifique à l’espèce.
Figure 6 : Développement embryonnaire des cavités orale et nasale (vues en coupe
transversale) (MCGEADY, 2006).
1 Bourgeon mandibulaire ; 2 Bourgeon maxillaire ; 3 Cavité nasale primaire ; 4 Futur septum
nasal ; 5 Langue ; 6 Lames palatines ; 7 Future conchae ; 8 Futur organe vomeronasal
23
III. Formation du palais
Le palais est divisé en palais primaire comportant la lèvre supérieure et le prémaxillaire et
en palais secondaire constitué des palais dur et mou (WARZEE et al, 2001). Chez le chien, le
palais est totalement formé et fusionné, en l’absence d’anomalie, le 33ème
jour de gestation. Le
palais primaire se forme à partir du segment intermaxillaire et le palais secondaire à partir des
bourgeons maxillaires, ils fusionnent ensuite. Ainsi, un défaut de fusion formant la lèvre
supérieure affecte souvent la fusion palatine qui lui est secondaire. La fente labiale est donc
fréquemment accompagnée d’une fente palatine (JIANG et al, 2006).
1. Palais primaire
Les bourgeons nasaux médiaux fusionnent avec les bourgeons maxillaires par
accumulation de cellules mésenchymateuses en portion rostrale et cela forme le segment
inter-maxillaire ou massif médian. Ce dernier comporte 3 éléments : une composante labiale à
l’origine du philtrum de la lèvre supérieure, une composante gingivale dite processus incisif et
une composante palatine (Figure 7). Ainsi formés, le prémaxillaire et la lèvre supérieure
constituent le palais primaire. Les cavités orale et nasale sont alors séparées par la membrane
oro-nasale qui se perfore au niveau des choanes primaires (WARZEE et al, 2001; HYTTEL et
al, 2010a).
Figure 7 : Formation du palais primaire en vue ventrale (HAEGEL et TUCHMANN-DUPLESSIS,
1979).
2. Palais secondaire
La formation du palais secondaire se déroule du 30 au 33ème
jour de gestation chez le
chien. Il remplace la membrane oro-nasale et provient de 2 excroissances des bourgeons
maxillaires dites lames palatines. Ces lames grandissent et s’élèvent, formant les processus
palatins. Au même moment, le septum nasal se développe et fusionne partiellement avec les
24
processus palatins. Les processus palatins latéraux changent de position et passent de
verticaux à horizontaux puis fusionnent, séparant ainsi les cavités orale et nasale (Figure
8Figure 9). Rostralement, ils fusionnent avec le palais primaire. Le canal palatin antérieur se
forme au niveau de cette zone de transition (WARZEE et al, 2001; HYTTEL et al, 2010a).
Au début les processus palatins sont membraneux, mais ensuite leurs deux tiers rostraux
vont s’ossifier pour former le palais dur dont l’épithélium sera d’origine ectodermique. Cette
formation est sous la dépendance d’une part, d’interactions entre l’ectoderme et le
mésenchyme et d’autre part, de facteurs de croissance spécifiques. Le palais mou est formé
caudalement par développement de l’ectoderme. Il est d’ailleurs spécialement long chez le
cheval. Les choanes se déplacent caudalement, faisant communiquer les cavités nasales avec
le pharynx (WARZEE et al, 2001; HYTTEL et al, 2010a). Palais mou et palais dur constituent
ainsi le palais secondaire (Figure 8 Figure 9).
Figure 8: Formation du palais secondaire en vue ventrale chez un embryon humain (HAEGEL
et TUCHMANN-DUPLESSIS, 1979).
La flèche représente la communication oro-nasale qui disparait avec la fusion palatine.
Chez le chien, la fusion labio-palatine a lieu chez le fœtus autour du 33ème
jour de
gestation, l’ossification palatine est alors terminée. Pour information, elle se produit lors du
32ème
jour de gestation chez le chat et le cochon, entre les 49 et 56ème
jours chez le cheval et
entre les 56ème
et 63ème
jours chez le bovin (HYTTEL et al, 2010a).
25
Figure 9 : Fusion palatine en vue ventrale chez un embryon porcin (MCGEADY, 2006).
3. Mécanismes cellulaires et moléculaires
De nombreuses études ont permis de mettre en évidence un développement embryonnaire
des lèvres et du palais similaire chez les différents mammifères, notamment l’homme et le
chien. Les mécanismes ont été fortement étudiés chez la souris (MOSSEY et al, 2009).
Lors de la palatogenèse, au niveau des lames palatines, se forme transitoirement une
portion médiane épithéliale (ou MES= midline epithelial seam). Cette portion est constituée
de cellules basales cylindriques et de cellules péridermiques plates. Son rôle est inconnu et sa
régression est sujette à controverse puisque différents mécanismes sont proposés : apoptose
ou transformation mésenchymateuse de l’épithélium (transformation épithélio-
mésenchymateuse) (VAZIRI SANI et al, 2005; JIANG et al, 2006). Les études récentes iraient
plus dans le sens d’un phénomène d’apoptose. En effet, des analyses histologiques réalisées
sur des chiots Epagneuls Bretons atteints de fente palatine ont montré que le bord médial de
l’épithélium est intact (KEMP et al, 2009).
26
De nombreux signaux moléculaires ont été identifiés. C’est le cas de Sonic Hedgehog
(SHh) exprimé au niveau de l’épithélium maxillaire chez l’embryon de souris et notamment
au niveau du bord médial de l’épithélium lors de la palatogenèse (VAZIRI SANI et al, 2005;
JIANG et al, 2006). D’autres études sur la même espèce et chez l’homme ont permis de mettre
en évidence l’expression de MSX-1 dans le mésenchyme des lames palatines (SCHUTTE et
MURRAY, 1999; HYTTEL et al, 2010a; WEHBY et MURRAY, 2010). L’intervention lors du
développement des bourgeons faciaux du gène Barx 1, d’un gradient d’acide rétinoïque
(vitamine A) et de facteurs de croissance fibroblastiques tels que FGF10, FGFR2b et TP63 est
également rapportée. La fusion du palais met également en jeu d’autres composants tels que
des molécules d’adhésion cellulaires (nectine 1), des desmosomes et des facteurs de
croissance tels que TGFA, EGFR, et TBFbeta3. Ce dernier semble fondamental à cette
fusion car il stimule l’adhésion initiale des tissus puis augmente la surface épithéliale avant de
favoriser sa dégénérescence (MOSSEY et al, 2009). Des protéines extracellulaires telles que
COL2A1, COL1A2, COL11A2, PIGA, intégrine alphaV, glypican 3 interviendraient
également (SCHUTTE et MURRAY, 1999).
Concernant la potentielle transformation épithélio- mésenchymateuse, le gène LEF-1 a été
identifié comme un acteur central de cet évènement, ainsi que le signal de transduction TGF-
beta/Smad. D’autres gènes impliqués dans l’adhésion cellulaire, les mouvements du
cytosquelette et les signaux intracellulaires entrent également en jeu. Ainsi, un mécanisme
intracellulaire intervenant lors de cette transformation a été proposé. Lors du début de
l’adhésion palatine, un signal inconnu entrainerait une activation de l’expression du gène TGF
béta, puis par un phénomène de cascade celle du gène LEF1. Le facteur de transcription ainsi
synthétisé serait à son tour stimulé par le complexe Smad2/4 et cela activerait les gènes
responsables de la transformation épithélio-mésenchymateuse (Figure 10) (LAGAMBA et al,
2005).
Figure 10 : Mécanisme moléculaire de la transformation épithélio-mésenchymateuse
(LAGAMBA et al, 2005)
27
B. Bases anatomiques et rôles de la région oro-nasale chez le chien
La base osseuse de cette région est constituée dans le plan superficiel : des os incisifs
et nasaux dorsalement, des os maxillaire, lacrymal et zygomatique latéralement et de la
mandibule ventralement ; et dans le plan profond : du vomer, des os palatins et ptérygoïdes et
des cornets nasaux (Figure 11) (BARONE, 1996).
Figure 11 : Ostéologie du crâne et de la face chez l’espèce canine (KÖNIG et LIEBICH, 2004)
I. Les cavités nasales
Les cavités nasales et plus particulièrement leur portion rostrale, sont recouvertes
d’une muqueuse de type respiratoire. Cette dernière est composée d’un épithélium squameux
stratifié cilié et contient les glandes tubulo-acinaires sensibles aux stimuli mécaniques. Une
agression épithéliale entraine alors une hypersécrétion de ces glandes en grand nombre et un
jetage peut être observé au niveau des narines. Après une zone de transition, l’épithélium
devient de type olfactif et non cilié au niveau des volutes de l’ethmoïde, en région caudo-
dorsale des cavités. On retrouve les nerfs olfactifs ainsi qu’un nombre important de capillaires
sanguins (BARONE, 1996).
Les narines, orifices vers l’extérieur de ces cavités, permettent l’inspiration d’air. Elles
sont mises en mouvement grâce aux muscles nasal latéral et dilatateur des narines (BARONE,
1996).
28
II. Les lèvres
Leur face externe est recouverte de peau présentant des plis courts et fins, ainsi que les
vibrisses. Celle de la lèvre supérieure comporte, en outre, le philtrum, plus ou moins
développé selon l’espèce. La face interne est, quant à elle, composée de la muqueuse orale,
rose ou pigmentée et d’aspect extensible (élastine). Entre les 2, se trouve le bord libre d’aspect
régulier et mince. Le bord adhérent est marqué par un sillon profond entre la lèvre et la
gencive : c’est le sillon labio-gingival supérieur (Figure 12). Ce dernier comporte un fin repli
muqueux : le frein. Ainsi la structure de l’extérieur vers l’intérieur est la suivante : peau,
muscle orbiculaire de la bouche, glandes labiales et muqueuse (BARONE, 1996).
De nombreux muscles permettent leur mise en mouvements, parmi lesquels les
muscles abaisseurs des lèvres, incisifs, zygomatique, canin, releveur de la lèvre supérieure et
releveur naso-labial (BARONE, 1996).
Leurs rôles sont la préhension et le tri des aliments, l’aspiration des liquides, la
fermeture de la cavité buccale.
Figure 12 : Région nasale et lèvres chez le chien (GRANDAGE, 2003.).
III. La cavité buccale
Elle est délimitée par les lèvres, les joues, les palais dur et mou et le plancher
sublingual. Elle contient les dents et la langue. Elle est divisée en 2 parties par les arcades
dentaires : le vestibule en périphérie et la cavité propre centrale. La muqueuse buccale est
rigide et comporte de nombreux récepteurs sensoriels responsables du goût. L’épithélium est
pavimenteux, stratifié et plus ou moins kératinisé. En dessous, se trouve le chorion ou lamina
29
propria constitué de collagène et, relié au périoste par la sous-muqueuse. Cette dernière
comporte les glandes salivaires accessoires séreuses et muqueuses (GRAU et WALTER, 1975;
BARONE, 1996).
1. Les joues
Leur face externe comporte la région massétérique ou « plat de la joue » et la région
buccale ou « poche de la joue ». Leur face interne délimite avec les gencives, les sillons
bucco-gingivaux contenant les orifices des glandes buccales et du conduit parotidien
(BARONE, 1996).
La poche de la joue comporte les muscles buccinateur et abaisseur de la lèvre
inférieure, le muscle zygomatique et le muscle abaisseur de la langue. Le plat de la joue est,
quant à lui constitué des muscles masséter, branche de la mandibule et ptérygoidien médial.
Leur rôle est de repousser les aliments sous les dents (BARONE, 1996).
2. Le palais dur
Il s’agit du plafond de la cavité buccale constitué d’une longue voute délimitée
cranialement par l’arcade incisive et, latéralement par les molaires. Au niveau osseux, il est
composé de l’os incisif et des processus palatins des os maxillaires et palatins (Figure 13).
Une couche fibreuse avec un lacis veineux lui confère un aspect spongieux. Cette couche
contient également l’artère palatine, le nerf palatin et les glandes palatines en partie caudale
(BARONE, 1996).
Le palais dur est recouvert d’une muqueuse épaisse et plus ou moins pigmentée
comportant des reliefs caractéristiques de l’espèce. Parmi eux, on observe la papille incisive
en arrière des incisives centrales comportant les orifices du conduit incisif s’abouchant dans la
cavité nasale. Remarquons que ces orifices n’existent pas dans l’espèce humaine. Le raphé
constitue une crête médiane débutant près de la papille et s’étendant jusqu’au palais mou.
Enfin, les crêtes palatines sont des reliefs transverses allant du raphé jusqu’aux bords latéraux
du palais. Le chien en comporte entre 6 et 10, alors qu’elles sont peu développées chez
l’homme (Figure 14). Le rôle de ces crêtes est de favoriser le mouvement des aliments vers le
pharynx. Ainsi, leur plan caudal est plus pentu que le rostral (BARONE, 1996).
Le palais dur permet le phénomène de succion chez le jeune lors de la tété et donne
également appui aux aliments (rôle passif lors de la mastication) (BARONE, 1996).
30
Figure 13 : Ostéologie de la région maxillo-palatine chez le chien (KÖNIG et LIEBICH, 2004).
3. Le palais mou
Il est accroché à l’arcade palatine et prolonge ainsi le palais dur caudalement (Figure
14). Il est plus développé chez le chien que chez l’homme. Sa partie caudale constitue le voile
du palais séparant la cavité buccale et le pharynx. De plus, l’homme présente un
prolongement de ce voile, de forme conique : c’est ce qu’on appelle la luette ou l’uvule
palatine. Ainsi le palais mou régit le transit pharyngien. En effet, il est accroché à un fascia
sur lequel s’insèrent plusieurs muscles permettant de le mettre en mouvement. Le palais mou
s’élève et se plaque alors contre la paroi dorsale du pharynx lors de la déglutition. L’épiglotte
se rabat ensuite sur le larynx ce qui stoppe la respiration et permet l’entrée du bol alimentaire
dans l’œsophage. A l’inverse, au repos, le palais mou est en contact de la langue et permet
ainsi la respiration nasale (BARONE, 1996).
31
Figure 14 : Palais du chien en vue ventrale (BARONE, 1996).
4. Le plancher sublingual
Il est situé entre les arcades dentaires inférieures et comprend l’insertion de la langue.
Sa région rostrale donne attache au frein de la langue et comporte les caroncules sublinguales
où s’abouchent les glandes mandibulaire et sublinguale majeure. Sa partie rostrale comprend
la crête sublinguale contenant la glande sublinguale mineure. Il est constitué de la muqueuse
buccale épaisse (BARONE, 1996).
5. La langue
La langue est fixée à l’os hyoïde et à la mandibule. Elle est au contact du palais mou
caudalement. Elle est large, très mobile et extériorisable chez le chien. Sa muqueuse est
dermo-papillaire avec un épithélium pavimenteux. Elle comporte les papilles tactiles
mécaniques, les papilles gustatives ainsi que les glandes gustatives et linguales et les nodules
lymphatiques formant la tonsille linguale. Les muscles génio-glosse, styloglosse et hyo-glosse
permettent sa mise en mouvement (BARONE, 1996).
La langue permet le brassage des aliments et donc la facilitation de leur mastication, le
lapement des liquides, la gustation et participe à la déglutition grâce aux glandes linguales aux
sécrétions muqueuses enrobant les aliments (BARONE, 1996).
32
6. La partie orale du pharynx
On l’appelle l’isthme du gosier. Il est délimité par le palais mou, les arcs palato-glosse
et palato-pharyngien et la langue et l’épiglotte. On distingue le rhinopharynx, séparé de
l’oropharynx par le voile du palais. La muqueuse est ainsi de type respiratoire dorsalement et
de type digestif ventralement (BARONE, 1996).
Les différents muscles de cette région sont : le muscle élévateur du voile du palais, le
muscle tenseur du voile du palais, le muscle palatin, le muscle palato-glosse et le muscle
palato-pharyngien. Cette partie du pharynx comporte la tonsille palatine contenue dans la
fosse tonsillaire entre les arcs palatins (BARONE, 1996).
La partie orale du pharynx permet la déglutition du bol alimentaire et l’entrée d’air
pour la respiration (BARONE, 1996).
Le développement de la région oro-nasale ainsi que son anatomie ont ainsi été décrits
chez le chien. Il est notamment important de retenir que la formation du palais se termine lors
du 33ème
jour de gestation et a lieu grâce à des mécanismes cellulaires et moléculaires
complexes et non totalement élucidés. De plus, il est possible que ce développement
embryonnaire soit altéré par l’apparition d’anomalies congénitales. Parmi ces affections, la
plus fréquemment rencontrée est la fente oro-faciale ou labio-palatine. C’est de cette anomalie
développementale précisément que va traiter la deuxième partie de ce travail.
33
Partie II : Les fentes oro-faciales congénitales
Le développement embryonnaire et l’anatomie de la région oro-nasale chez le chien
ont ainsi été décrits afin de faciliter la compréhension des caractéristiques et conditions
d’apparition des fentes oro-faciales dont va faire l’objet cette deuxième partie. Dans un
premier temps, il semble essentiel de replacer cette malformation dans son contexte et d’ainsi
évoquer les anomalies congénitales de façon générale.
34
A. Les anomalies congénitales
I. Définition et caractérisation
Les anomalies de structure ou de fonction des cellules, tissus ou organes présents à la
naissance sont qualifiés d’anomalies congénitales. Elles font partie des pathologies néo-
natales. Il existe trois types d’anomalies congénitales : malformation, déformation et
perturbation. Une malformation est due à un défaut intrinsèque de différenciation ou de
développement embryonnaire d’une structure. Une déformation est due à une altération de
forme ou de structure d’une partie du corps ayant précédemment subi une différenciation
normale. Une perturbation qualifie un défaut de structure provenant de la destruction d’une
structure normale au préalable suite à un défaut d’apport sanguin ou des interactions
mécaniques (MCGEADY, 2006).
Il faut bien distinguer les termes congénital et héréditaire même si la confusion est
courante :
- Congénital, du latin congenitus (con = ensemble et genitus = procréation) : désigne
un caractère, un élément du phénotype de l’individu depuis sa conception et ainsi
potentiellement observable à la naissance.
- Héréditaire, du latin hereditarius qui signifie reçu par héritage : désigne un
caractère transmissible à la descendance (JOYEUX, 2011).
Il faut bien faire la distinction car la plupart des anomalies congénitales sont causés par des
facteurs environnementaux, le plus souvent non génotoxiques, et ne sont ainsi pas héréditaires
(85% chez l’homme) (JOYEUX, 2011).
Une anomalie congénitale peut être qualifiée d’isolée, multiple ou associée et de
majeure ou mineure (JOYEUX, 2011). Elle peut être macro ou microscopique, à la surface ou à
l’intérieur du corps, familiale ou sporadique, unique ou multiple (KALTER, 2003).
II. Données statistiques et prévalence
La prévalence d’anomalie congénitale est estimée entre 2% et 6% chez le chien selon
les auteurs. Elle ne dépasse pas 3-4% chez les ruminants et chevaux et il y en a très peu chez
le chat (MCGEADY, 2006). Ainsi la fréquence d’anomalie varie selon l’espèce, la race, la
localisation géographique et l’exposition à des agents tératogènes. Certaines sont visibles dès
la naissance mais d’autres ne sont décelées que bien plus tard (DUMON, 2005).
Chez l’homme, les malformations congénitales représentent une véritable menace de
mortalité et morbidité, elles causent plus de 25 % des mortalités néonatales et sont donc la
première cause de mortalité infantile (avant la prématurité et la mort subite du nourrisson). En
2004, selon l’OMS, elles ont causé 260 000 morts dans le monde, soit 7% des décès d’enfants
de moins de 5 ans (JOYEUX, 2011). Une surveillance épidémiologique étroite est mise en
35
place en Europe avec le projet Eurocat (European Registry of Congenital Anomalies and
Twinning) depuis 30 ans. Ainsi, la prévalence de ces malformations a pu être estimée et se
révèle proche de 3% en Europe avec une importance notable des malformations nerveuses et
notamment le spina bifida, défaut de fermeture caudal du tube neural de l’embryon
(GILLEROT, 2004). Dans le monde, on estime qu’environ 14% des enfants présentent une
malformation congénitale, les pays pauvres étant les plus touchés (JOYEUX, 2011).
III. Etiologie
L’étiologie de nombreuses anomalies congénitales chez l’homme et les animaux est
encore non élucidée. Chez l’homme, les causes de 50 à 70% des anomalies congénitales sont
encore inconnues, 15 à 20% seraient des causes génétiques tels que des mutations ou des
anomalies chromosomiques, 7 à 10% seraient environnementales et 20 à 25%
multifactorielles (MCGEADY, 2006; JOYEUX, 2011).
1. Origine génétique
Ce sont des causes internes et endogènes. Les anomalies sont parfois héréditaires et donc
transmises à la descendance. L’hérédité est alors soit conventionnelle : autosomique
dominante ou récessive ou lié au chromosome X ; soit non conventionnelle : mosaïque
germinale, multigénique, translocation chromosomique ou empreintes parentales. Elles sont
soit causées par la mutation d’un seul gène (monogéniques), soit dues à des anomalies
chromosomiques. On parle de facteurs tératogènes génétiques (JOYEUX, 2011).
Chez le chien, le fait que certaines anomalies soient bien plus rencontrées chez une race
donnée valide une certaine hérédité. Ainsi, les fentes palatines sont plus fréquentes chez les
Bouledogues, la myopathie chez le Golden Retriever, l’hémophilie chez le Berger Allemand,
l’hydrocéphalie chez les Chihuahua et Pékinois par exemples. De plus, une consanguinité
excessive est un facteur de risque important (DUMON, 2005).
2. Origine environnementale (ou externe ou exogène)
a) Origine alimentaire
Lorsque les vitamines A et D sont en excès dans la ration de la chienne gestante (teneur
supérieure à 12500 UI/kg des 17 au 22ème
jours de gestation), cela entraine l’apparition de
momifications fœtales, de fentes palatines ou de déformations de la queue. L’excès de
vitamine D entraine également une ossification précoce des fontanelles, une hypoplasie de
l’émail dentaire et des sténoses valvulaires au niveau du cœur. Une alimentation trop riche en
protéines pourrait être en faveur du syndrome du « chiot nageur » ou « watter puppy »
(DUMON, 2005; PETERSON et KUTZLER, 2011).
36
b) Origine iatrogène
L’origine iatrogène avec l’administration de médicaments à la chienne gestante n’est pas
négligeable. En effet, selon la dose, le moment et la durée d’administration, des morts fœtales,
des avortements ou des malformations congénitales variées vont être causées. Le moment le
plus à risque correspond aux 20 premiers jours de gestation (avant l’implantation utérine).
Parmi les produits tératogènes on trouve les antifongiques, les progestatifs, les corticoïdes,
certains antibiotiques (tétracyclines, doxycycline, gentamicine, terramycine, streptomycine) le
pentobarbital, et le mitotane notamment (Figure 15) (DUMON, 2005; PETERSON et KUTZLER,
2011).
Figure 15 : Médicaments à l’origine de malformations congénitales (PETERSON et
KUTZLER, 2011).
3. Origine multifactorielle
Cela concerne 20 à 25% des anomalies congénitales chez l’homme. Cela consiste en
un ou plusieurs facteurs tératogènes externes qui influencent de façon délétère un terrain
génétiquement prédisposé. Ainsi, un facteur environnemental a un pouvoir tératogène
influencé par la génétique (JOYEUX, 2011).
4. Origine épigénétique
Les facteurs épigénétiques entrainant des changements d’expression génique
(phénotype) sans modification du génotype/de la séquence d’ADN. Dans certains cas, ces
changements sont transmissibles à la descendance par persistance lors des divisions
cellulaires. Ces facteurs sont responsables d’une modification de l’expression des gènes
concernés et peuvent alors se révéler tératogènes. Des produits chimiques, médicamenteux, et
même nutritionnels peuvent entraîner ce phénomène (Figure 16). Les groupements méthyles
pouvant être retrouvés dans l’alimentation entrainent une méthylation de l’ADN qui active ou
réprime alors certains gènes. D’autres facteurs se lient aux histones et empêchent alors la
compaction et l’enroulement de l’ADN, entrainant aussi une activation ou répression de
gènes. Ce mécanisme existe de façon physiologique lors de l’embryogenèse. Lors de la
37
différenciation cellulaire se produisant au cours de la morphogenèse, les cellules souches sont
totipotentes puis se différencient en cellules pluripotentes, puis multipotentes avant d’aboutir
aux tissus bien différenciés (JOYEUX, 2011).
Figure 16 : Mécanismes épigénétiques (JOYEUX, 2011).
IV. Moments d’apparition
La formation des organes débute à partir du 14ème
jour chez le chien. Des malformations
morphologiques peuvent alors apparaitre, notamment suite à l’exposition du fœtus à des
agents tératogènes. Ainsi, du 14ème
au 23ème
jour, le système nerveux central sera concerné, du
17ème
au 31ème
jour c’est le développement de la face qui pourra être modifié, du 17ème
au
30ème
celui du cœur, du 21ème
au 30ème
la ceinture thoracique, du 21ème
au 39ème
les yeux, du
25ème
au 42ème
les dents et enfin du 32ème
au 45ème
les organes génitaux externes (Tableau I).
Avant le 14ème
jour post ovulation, l’exposition à des agents tératogènes n’aura pas d’effet sur
le développement des organes mais pourra entrainer une mort embryonnaire. Après le 35ème
jour, cela entrainera des fonctionnements défectueux ou des anomalies morphologiques
mineures (CREPEL, 1998).
Moment d’exposition (jours de gestation) Structures concernées par une anomalie
14-23ème
Système nerveux central
17-31ème
Face
17-30ème
Cœur
21-30ème
Ceinture thoracique
21-39ème
Yeux
25-42ème
Dents
32-45ème
Organes génitaux externes
Tableau 1: Moments d’apparition d’anomalies congénitales potentielles lors de la gestation du
chien.
38
V. Signes cliniques
Des signes cliniques ne sont pas nécessairement présents dès la naissance. Ainsi, les chiots
atteints d’une persistance du canal artériel (canal permettant de shunter la circulation
pulmonaire durant la vie fœtale) ne manifestent tout d’abord aucun signe clinique. Un souffle
cardiaque peut être entendu à l’auscultation ainsi qu’un thrill caractéristique. Puis, en
l’absence de traitement, les chiots développent une insuffisance cardiaque congestive gauche
et n’atteignent pas l’âge de 2 ans dans 60 à 70% des cas (LECOCQ, 2007).
Certaines anomalies congénitales sont, quant à elles, clairement identifiables après la
mise-bas. C’est le cas de l’anasarque congénital qui se traduit par un œdème généralisé
immanquable (Figure 17) mais aussi fréquemment par l’absence de pénis et par
l’imperforation de l’anus. L’hydrocéphalie consiste en une accumulation excessive de liquide
céphalo-rachidien dans les ventricules cérébraux ou dans l’espace sous arachnoïdien.
Lorsqu’elle est légère, il arrive qu’aucun signe clinique ne soit décelé. Dans les autres cas, des
symptômes nerveux seront observés et un œdème cérébral peut se former et les aggraver. Ces
chiots présentent un crâne en forme de dôme, dont la palpation peut être douloureuse et des
fontanelles restant ouvertes (SHELL, 1997; LECOCQ, 2007).
Figure 17 : Chiot Bulldog Anglais atteint d’anasarque congénital (ROSSET E.)
Les fentes labio-palatines doivent être recherchées et sont nettement visibles à l’ouverture
de la cavité buccale. Leurs signes seront détaillés par la suite.
39
B. Les fentes labio-palatines
I. Définitions, description et prévalences
Les fentes labio-palatines congénitales sont dues à une fermeture incomplète du palais
primaire (lèvre et prémaxillaire) et/ou secondaire (palais dur et mou) durant le développement
fœtal. Elles sont souvent accompagnées d’une asymétrie de la face. D’autres malformations
sont observés chez 8% des chiens et des chats avec fentes palatine et /ou labiale (HOSKINS,
2001c; WARZEE et al, 2001).
1. Fente labiale
La fente labiale ou cheiloschisis provient d’un défaut de fusion des bourgeons
maxillaires et nasaux médiaux au cours du développement embryonnaire. Les fentes de la
lèvre inférieure sont rares contrairement aux fentes labiales supérieures. Ces dernières se
situent à la jonction maxillaire-prémaxillaire et peuvent être unilatérales ou bilatérales,
complètes ou non. Elles sont souvent associées à une fente palatine dans l’espèce canine
(HYTTEL et al, 2010c). On parle alors de fente labio-palatine.
2. Fente palatine
La fente palatine ou palatoschisis provient d’un défaut partiel ou complet d’apposition
et fusion des processus palatins. Il en découle alors une communication entre les cavités orale
et nasale (HYTTEL et al, 2010c). Les palais dur et mou peuvent être concernés.
3. Classification
L’association américaine de fente palatine (American Cleft Palate association ACPA)
a créé une classification des fentes oro-faciales chez l’homme en 1960. Elle les subdivise de
la façon suivante (DREYER et PRESTON, 1974) :
- Fente labiale :
o Unilatérale : droite ou gauche
o Bilatérale : droite ou gauche
- Fente alvéolaire :
o Unilatérale : droite ou gauche
o Bilatérale : droite ou gauche
o Médiane
- Fente palatine :
o Palais dur
o Palais mou
Une étude réalisée sur 35 chiens de races Boxer et Bulldog a permis de valider cette
classification chez le chien. Cependant, il a été remarqué qu’elle ne prend pas en compte trois
caractéristiques importantes rencontrées chez cette espèce : la conservation de la symétrie du
40
maxillaire, le faible degré de protrusion du prémaxillaire et la subdivision des fentes du palais
dur: unilatérale droite ou gauche, bilatérale droite ou gauche et médiane. Ce dernier élément
suggère 3 « sutures » primitives au niveau du développement embryologique du palais dur.
Cette subdivision manquante semble être également une faille dans son application à l’homme
dont le développement palatin est similaire (DREYER et PRESTON, 1974).
Les fentes faciales peuvent être classées en différentes catégories chez les animaux
tout comme chez l’homme (Figure 18):
- La fente faciale-oblique qui consiste en une fissure latérale de la face allant de la
bouche aux paupières inférieures. On parle également de colobome de la face.
- La fente labio-narinaire qui découle d’un défaut de fusion des massifs médian et
externe de la face. Selon le degré de sévérité, elle peut concerner soit seulement la
lèvre (cheiloschisis ou fente labiale) soit la lèvre et le maxillaire
(cheilognathoschisis ou fente labio-alvéolaire). En terme courant, il s’agit du bec
de lièvre (Figure 19).
- La fente labiale médiane concerne la lèvre supérieure et consiste en l’absence du
massif médian et un nez aplati.
- La fente palatine (palatoschisis) et la fente labio-palatine qui concerne la lèvre, le
maxillaire et le palais (cheilognathopalatoschisis) (Figure 20Figure 21Figure
22Figure 23) (ROUX et al, 2003 ).
Figure 18 : Différentes fentes oro-faciales (MOSSEY et al, 2009) :
A Fente labio-alvéolaire ; B Fente palatine ; C Fente labio-palatine unilatérale incomplète ;
D Fente labio-palatine complète ; E : Fente labio-palatine bilatérale complète.
Figure 19 : Fente labiale bilatérale chez un chiot Bulldog (ROSSET E.)
41
Figure 20 : Fente palatine chez un chiot (ROSSET E.)
Figure 21 : Fentes palatine chez une portée de Cockers (BUFF S.)
42
Figure 22 : Fente labio-palatine chez un chiot Bouledogue français (BRIAND Q.)
Figure 23 : Fente labio-palatine bilatérale chez un chiot Bouledogue français (ROSSET E.)
4. Prévalence des fentes oro-faciales
a) Chez l’enfant
Les fentes oro-faciales font partie des anomalies les plus communes chez l’enfant
puisqu’il s’agit de l’anomalie cranio-faciale la plus courante. Leur fréquence est de 1
nouveau-né sur 1000 en Europe (KALTER, 2000; ITIKALA et al, 2001; KEMP et al, 2009), 1 sur
43
500 à 2500 dans le monde (SCHUTTE et MURRAY, 1999; JIANG et al, 2006). En effet, des
variations ethniques et géographiques ainsi que socio-économiques sont observées. Ainsi, les
populations indiennes, japonaises et chinoises présentent des prévalences supérieures aux
autres (VANDERAS, 1987; MOSSEY et al, 2009). Aux Etats-Unis, 6800 enfants naissent
chaque année avec une fente oro-faciale (LETRA et al, 2010).
Une distinction est faite entre fente labiale isolée et fente labio-palatine, fente palatine
isolée, fentes labiale et labio-palatine syndromiques et fente palatine syndromique
(VANDERAS, 1987; SCHUTTE et MURRAY, 1999; KALTER, 2003).
Les fentes labiales et labio-palatines isolées représentent environ 4.5% des anomalies
congénitales en Europe et les fentes palatines isolées environ 2.7%, soit un total d’environ
7.2%, d’après les données de l’EUROCAT (JOYEUX, 2011). Leurs prévalences sont
indiquées sur la Figure 24 ci-après.
On observe que les fentes labiales et labio-palatines sont plus fréquentes chez les garçons
alors que les fentes palatines le sont plus chez les enfants de sexe féminin. D’autres anomalies
sont plus fréquemment observées chez les patients avec fente palatine seule. Les fentes
labiales et labio-palatines sont dans 70-71% des cas isolées/non syndromiques (RICHTSMEIER
et al, 1994; MOSSEY et al, 2009).
En Europe, 55% des fentes palatines sont isolées, 18% sont associées à d’autres anomalies
et 27% font parties d’un syndrome. Il existe chez l’homme environ 250 syndromes
comprenant possiblement une fente palatine (RICHTSMEIER et al, 1994; MOSSEY et al, 2009).
Figure 24 : Prévalences des fentes labiale et labio-palatine isolées (A) et des fentes palatines
isolées (B) en Europe d’après EUROCAT (MOSSEY et al, 2009).
44
b) Chez l’espèce canine
Ce sont les fentes palatines qui sont les plus fréquentes. Les races prédisposées sont
les races brachycéphales telles que le Boxer, le Boston Terrier, le Bulldog anglais, le
Bouledogue français et le Pékinois. Néanmoins on peut également rencontrer cette anomalie
chez le Schnauzer, Labrador retriever, Cocker, Cavalier King Charles, West Highland White
Terrier, Colley et Chihuahua notamment. Les races brachycéphales peuvent avoir un risque
d’apparition de fentes palatines jusqu’à 30% supérieur aux autres races. Les chiens croisés et
les bergers ont, quant à eux, un risque de fente palatine congénitale moins important
(MULVIHILL et al, 1980; DENIS, 1997; HOSKINS, 2001b; WARZEE et al, 2001; HYTTEL et
al, 2010c; DOMOSLAWSKA et al, 2013; PETERSON et KUTZLER, 2011).
L’hydrocéphalie est l’autre anomalie que l’on rencontre le plus fréquemment
accompagnant une fente palatine : c’est le cas chez le Bulldog, le Cocker Spaniel et le
Chihuahua. Des anomalies oculaires sont également observées chez des Chihuahuas,
Schnauzer, Cocker Spaniel avec fente palatine (MULVIHILL et al, 1980).
D’après une étude sur une colonie d’Epagneuls Bretons, l’incidence d’apparition de
fente palatine est de 26.9%. Le palais dur est toujours concerné et dans des cas exceptionnels,
la fente palatine est associée à une fente labiale. Le ratio male : femelle est de 2 : 9. La taille
des portées contenant des chiots avec fente palatine est de 4.3 en moyenne avec toujours un
plus grand nombre de femelles (RICHTSMEIER et al, 1994).
Une étude sur les Bouledogues Français décrit une prévalence de fentes palatines de
8.6% (GUILLOTEAU et al, 2006). Une autre étude réalisée avec des Boston Terriers met en
évidence une prévalence de 17.6% (ELWOOD et COLQUHOUN, 1997). Une prévalence de 0.6%
est rapportée chez le Boxer mais semble sous-estimée (MOURA et al, 2012). Ainsi, face à ces
données peu nombreuses et très hétérogènes chez le chien, contrairement à l’enfant, l’étude
rétrospective entreprise dans ce projet n’apparait pas superflue.
c) Chez les autres espèces
De façon générale dans le règne animal, les fentes palatines sont significativement plus
fréquentes que les fentes labiales et labio-palatines. L’incidence des fentes palatines est de
0.06% chez les animaux, ce qui est proche de celle chez l’homme. Dans 22% des cas
d’animaux avec fente palatine, d’autres anomalies congénitales sont présentes. Chez les
bovins et notamment le veau charolais chez lequel le risque de fente palatine est élevé, on
parle de « Syndrome du Charolais » comportant des malformations épinières, de
l’arthrogrypose et une fente palatine (MULVIHILL et al, 1980).
On rencontre peu de fente palatine chez le chat mais les races Abyssin, Siamois et
Persans semblent plus concernées (MULVIHILL et al, 1980; HOSKINS, 2001b; GUILLOTEAU et
al, 2006).
45
II. Découverte et prise en charge thérapeutique chez le chiot
1. Signes cliniques
Les signes cliniques observés lors de l’existence d’une fente palatine chez le chiot
nouveau-né sont un écoulement de lait au niveau des narines, une dysphagie, des
régurgitations ou étouffements lors de l’allaitement, des éternuements, une toux et un retard
de croissance. Il y a un risque élevé de pneumonie par aspiration. La sévérité des signes
dépend de la taille de la communication oro-nasale (HOSKINS, 2001c; HYTTEL et al, 2010c).
Concernant les fentes labiales et labio-alvéolaires (lèvre et maxillaire), le préjudice est
surtout esthétique puisque seule une altération de la tétée peut être présente. Le risque de
pneumonie par fausse déglutition est faible. Ainsi le pronostic est assez bon (HOSKINS,
2001b; LECOCQ, 2007).
Les fentes palatines sont plus graves. La tétée est plus souvent altérée. On observe du
lait s’écoulant des narines et pouvant entrainer une inflammation nasale, une obstruction
nasale gênant la respiration ou une rhinite. Le risque de broncho-pneumonie par fausse
déglutition est alors élevé et la mort est possible (HOSKINS, 2001c).
Il faut bien vérifier l’absence d’autres anomalies congénitales lorsqu’une fente oro-
faciale est observée afin de prendre une décision de prise en charge en toute connaissance de
cause.
2. Prise en charge thérapeutique
Chez l’enfant, leur prise en charge est intense et comprend des chirurgies plastiques et
maxillo-faciales, de l’orthophonie, dentisterie et orthodontie, ainsi qu’un soutien
psychologique fréquent (MOSSEY et al, 2009).
Lors de fente palatine congénitale observée à la naissance chez le chien, deux options
sont possibles : l’euthanasie ou la programmation d’une chirurgie à partir de 7 à 9 semaines
d’âge. La prise en charge chirurgicale présente un pronostic satisfaisant en l’absence de
complications mais les soins à prodiguer dans l’attente de cette procédure dont l’alimentation
par sondage et une surveillance intense sont très contraignant, notamment pour un éleveur. De
plus, ce dernier ne souhaitera pas un individu atteint comme reproducteur transmettant
possiblement cette anomalie. Ainsi le recours à l’euthanasie est l’option choisie la plus
fréquemment (HOSKINS, 2001a, b; LECOCQ, 2007).
En cas de procédure chirurgicale, une antibiothérapie pré-opératoire est administrée et
une sonde trachéale avec compresses est mise en place.
46
a) Fentes labiales et labio-alvéolaires
Le traitement chirurgical des fentes labiales est essentiellement à visée esthétique.
Dans le cas d’une fente labiale simple, il s’agit d’une plastie pour combler le déficit tissulaire
de la lèvre supérieure. Un lambeau le plus épais possible est prélevé à partir de la gencive
et/ou la lèvre puis suturé (FOSSUM, 2007).
Concernant les fentes labio-alvéolaires, la chirurgie comprend 2 étapes : la séparation
oro-nasale pour former la narine et la plastie de la lèvre à partir d’un lambeau muco-cutané
prélevé sur la truffe (Figure 25Figure 26). Si la fente labiale est bilatérale, on se sert de la
partie rostrale de la truffe (FOSSUM, 2007).
Figure 25 : Première étape de la chirurgie d’une fente labio-alvéolaire (FOSSUM,
2007).
Figure 26 : Deuxième étape de la chirurgie d’une fente labio-alvéolaire (FOSSUM, 2007).
47
b) Fentes palatines
(1) Fermeture du palais dur
En cas de fente palatine, il faut attendre l’âge de 8-12 semaines avant de procéder à la
chirurgie. Une surveillance attentive doit être réalisée en attendant, un traitement des
bronchopneumonies et un sondage gastrique sont mis en place au besoin. La première étape
est la fermeture du palais dur, elle peut être réalisée selon deux techniques :
-Lambeau mucopériosté en transposition : On procède à une incision à la limite muqueuse
orale-muqueuse nasale (site receveur). Un lambeau mucopériosté est délimité tout le long de
la fente et allant jusqu’à proximité de l’arcade dentaire, puis il est soulevé et rabattu.
L’utilisation du bistouri électrique est à proscrire car elle entraine une nécrose des tissus. Une
suture à l’aide de points en U (fil résorbable de type Vicryl 4.0 à 5.0) permet de maintenir les
2 lambeaux superposés tandis que la zone à nu cicatrisera par seconde intention (Figure
27Figure 28) (FOSSUM, 2007).
Figure 27 : Technique du lambeau mucopériosté en transposition (FOSSUM, 2007).
Figure 28 : Lambeau mucopériosté et fermeture du palais dur (BRAU S.).
48
-Lambeaux mucopériostés de glissement : Ils sont utilisés lorsque la fente palatine est de plus
grande largeur. Deux lambeaux sont délimités des bords de la fente jusqu’aux long des
arcades dentaires puis soulevés. La muqueuse est également décollée pour permettre aux
bords de la muqueuse nasale puis de la muqueuse orale d’être suturés. De la même façon, les
côtés latéraux mis à nue cicatriseront par seconde intention (Figure 29) (FOSSUM, 2007).
Figure 29 : Technique des lambeaux mucopériostés de glissement (FOSSUM, 2007).
(2) Fermeture du palais mou
La deuxième étape de la procédure consiste en la fermeture du palais mou. Des
incisions de relâchement sont réalisées afin de diminuer la tension exercée par le muscle
tenseur du voile du palais. Deux lambeaux sont délimités et apposés grâce à des points
simples en 2 plans. Il faut parvenir à un recouvrement physiologique de l’épiglotte (Figure 30
Figure 31) (FOSSUM, 2007).
49
Figure 30 : Technique chirurgicale de fermeture du palais mou (FOSSUM, 2007).
Figure 31 : Fermeture du palais mou (BRAU S.)
(3) Suivi post-opératoire et complications
Les contrôles post-opératoires ont lieu après 3, 5 puis 14 jours (Figure 32). Une
antibiothérapie et une analgésie sont administrées. Une alimentation humide est donnée
pendant un mois et l’utilisation d’une sonde de pharyngostomie est conseillée (FOSSUM,
2007).
50
Figure 32 : Suivi 4 jours post-opératoire d’un Bouledogue atteint de fente palatine (BRAU S.)
Les complications d’une telle procédure sont des hémorragies, pneumonies, infections,
œdèmes et déhiscences de sutures. Il faut parfois procéder à plusieurs intervent ions avant
d’avoir un résultat satisfaisant (FOSSUM, 2007).
III. Apparition lors du développement embryonnaire et étiologie
1. Anomalies lors du développement embryonnaire
Les fentes oro-faciales congénitales proviennent d’un défaut de développement
morphogénique normal. La fermeture des palais primaire et secondaire a lieu entre les 25ème
et
33ème
jours de gestation chez le chien. Les fentes labio-palatines congénitales sont dues à une
fermeture incomplète du palais primaire et/ou secondaire durant le développement fœtal. Ce
défaut de fermeture peut ainsi concerner le palais dur et/ou le palais mou ou les palais
primaire et secondaire à la fois mais également la lèvre supérieure et entrainer l’apparition des
différentes fentes oro-faciales décrites précédemment (WARZEE et al, 2001).
Les fentes centrales du palais secondaire proviennent d’un défaut d’apposition ou
fusion des processus palatins latéraux. Cela peut être dû à une hypoplasie ou une dégénération
épithéliale. Une large cavité orale peut empêcher les processus latéraux de s’horizontaliser,
c’est ce qui peut expliquer l’incidence élevée de fentes palatines chez les brachycéphales. Les
fentes latérales du palais secondaire sont dues à un déplacement des processus latéraux et à un
défaut de fusion de ces processus avec les tissus mous formant les piliers des tonsilles
(WARZEE et al, 2001).
Une étude réalisée chez le chien et basée sur l’utilisation du Scanner et de
reconstitutions en 3 dimensions, a permis d’émettre l’hypothèse que les fentes palatines
pourraient être dues à une croissance inadéquate des lames palatines probablement à cause de
défauts d’ostéogenèse locale. Elle a également mis en évidence que les chiots atteints avaient
51
un large palais postérieur, une base du crane augmentée de taille ainsi qu’une asymétrie de
conformation de la tête (RICHTSMEIER et al, 1994).
La prévalence importante de fentes palatines chez nos animaux domestiques
s’expliquerait par le fait que la palatogenèse se compose d’évènements complexes mettant en
jeu des tissus indépendants devant interagir et se synchroniser (HYTTEL et al, 2010b). Ainsi,
un défaut de croissance ou de structure du mésenchyme facial ou de fusion épithéliale sera à
l’origine d’une fente labiale ou labio-palatine. Le développement de la lèvre supérieure met
en jeu une série d’évènements morphogéniques génétiquement programmés, d’apoptose, de
fusion active, de remaniements épithéliaux. Ainsi une infime anomalie concernant un de ces
évènements peut être à l’origine d’une fente labiale ou labio-palatine. L’intervention de
nombreux gènes et de nombreux signaux moléculaires explique également ce fort taux de
prévalence. Ils ont été fortement étudiés chez l’homme (JIANG et al, 2006). En effet, les
signaux entre l’épithélium palatin et le mésenchyme ont un rôle clé dans la palatogenèse et
surtout lors de la croissance des lames palatines. Leur perte de fonction et notamment celles
de FGF10 et FGFR2b, SHh ou MDX1 entrainerait donc l’apparition de fente oro-faciale
(MOSSEY et al, 2009). Cela sera décrit en détail par la suite.
2. Etiologie des fentes oro-faciales
a) Généralités concernant l’espèce humaine
Chez l’homme, la fente labiale ou labio-palatine et la fente palatine semblent avoir une
étiologie différente. Toutes deux peuvent faire partie de syndromes dus à des mutations
génétiques, des anormalités chromosomiques ou une exposition à des agents tératogènes, ou
bien peuvent être non syndromiques. On distingue ainsi 4 groupes : fente labiale ou labio-
palatine isolée, fente palatine isolée, fente labiale ou labio-palatine syndromique et fente
palatine syndromique (SCHUTTE et MURRAY, 1999).
Il a été observé que 70% des fentes oro-faciales sont non syndromiques et leurs
étiologie et pathogénie sont complexes et encore non totalement élucidées (SCHUTTE et
MURRAY, 1999; JIANG et al, 2006). En effet, les fentes oro-faciales chez l’enfant sont le
résultat d’interactions complexes entre de multiples facteurs génétiques et environnementaux
(SCHUTTE et MURRAY, 1999; WEHBY et MURRAY, 2010).
b) Généralités concernant l’espèce canine
L’origine des fentes labio-palatines congénitales chez le chien semble être héréditaire
récessive, congénitale ou iatrogène (corticoïdes, métronidazole ou griséofulvine). Des cas de
désordres métaboliques gestationnels sont également rapportés comme le diabète mellitus. De
plus, un excès de vitamine A ou une déficience en acide folique semble également
52
responsable de telles anomalies chez le chien, mais également chez les rats et souris
(HOSKINS, 2001b; WARZEE et al, 2001; LECOCQ, 2007).
Les similarités génomiques entre l’homme et le chien ainsi que leurs conditions de vie
dans les mêmes environnements laissent à penser que l’étude de cette anomalie congénitale
dans l’espèce canine pourrait contribuer à améliorer les connaissances chez l’homme et
inversement (MOURA et al, 2012).
c) Déterminisme génétique
(1) De l’espèce humaine
La génétique des fentes oro-faciales chez l’homme est complexe. En effet, l’étiologie
génétique de ces anomalies serait multifactorielle : 3 à 14 gènes et facteurs génétiques et
environnementaux déterminant un seuil d’expression (SCHUTTE et MURRAY, 1999; LETRA et
al, 2010; MOURA et al, 2012).
Il y aurait une différence entre la fente palatine et la fente labiale avec ou sans fente
palatine. Cette dernière serait transmise selon un déterminisme autosomal dominant alors que
celui de la fente palatine isolée serait récessif lié au chromosome sexuel X (KEMP et al, 2009).
Des mutations ou l’altération d’expression de nombreux gènes ont été mises en
évidence. C’est le cas de TGFA et TGFB3 à l’origine de facteurs de croissance, MSX1, IRF6,
PAX3 et TBX22 dont l’expression permet la synthèse de facteurs de transcription, mais
également MTHFR, APOC2, FGF et PVR notamment. De plus, il existerait une interaction
entre MSX1 et TGFB3. Cette hypothèse provient du fait que les patients avec fente labio-
palatine présentent significativement plus fréquemment ces 2 gènes mutés simultanément
(LIDRAL et al, 1998; SCHUTTE et MURRAY, 1999; MOSSEY et al, 2009; LETRA et al, 2010;
WEHBY et MURRAY, 2010).
Des études génétiques chez des familles philippines puis américaines, espagnoles,
turques, Guatemalaises et chinoises ont permis de mettre en évidence l’importance du
chromosome 6q en région 14.2 dans l’apparition des fentes oro-faciales. Une étude sur des
souris a alors prouvé que le gène candidat PRSS35 présent sur ce chromosome s’exprime au
niveau de la tête et du palais lors de l’embryogenèse (analyses PCR). Un autre gène à
proximité, SNAP91 a été étudié et s’exprime au niveau cérébral, ce qui expliquerait que les
fentes oro-faciales soient fréquemment accompagnées d’anomalies cérébrales (LETRA et al,
2010).
Enfin, les syndromes avec fente oro-faciale sont dus à des anomalies chromosomiques
(5 régions identifiées : duplications en 3p26-21 ou 10p15-11 et délétions en 4p16-14, 4q31-35
ou 1q25), une transmission mendélienne (gènes IRF6, FGFR1, TP63, PVRL1 notamment) ou
une exposition à des agents tératogènes (SCHUTTE et MURRAY, 1999; MOSSEY et al, 2009).
53
(2) De l’espèce canine
L’espèce canine est caractérisée par une grande diversité phénotypique mais une perte de
variabilité génomique. C’est pour cela que les maladies héréditaires sont fréquentes chez la
plupart des races canines (KEMP et al, 2009).
Les études réalisées chez le chien ont permis de mettre en évidence une transmission
autosomale récessive de la fente palatine. En effet, les analyses de pédigrées de colonies
d’Epagneuls Bretons, de Bergers des Pyrénées et de Boxers ont révélé ce mode de
transmission (JURKIEWICZ et BRYANT, 1968; RICHTSMEIER et al, 1994; KEMP et al, 2009;
MOURA et al, 2012).
De plus, il est supposé qu’une fente palatine pourrait, en association avec d’autres
anomalies, être létale chez le male (RICHTSMEIER et al, 1994). Enfin, la consanguinité
augmente le risque d’apparition d’une telle anomalie (MOURA et al, 2012).
Une analyse ADN a permis d’exclure la mise en cause des gènes candidats suivants :
TGFB3, MSX1 et FST (KEMP et al, 2009).
Plus précisément, l’apparition des fentes oro-faciales chez le chien serait due à des
mutations sur le gène codant pour la 5-10-methylenetetrehydrofolate réductase MTHFR ayant
un rôle central dans le cycle métabolique des folates. Cette enzyme MTHFR a son importance
dans l’organogénèse ayant lieu lors de la première moitié de la gestation et au cours de
laquelle se produit la fusion palatine (DOMOSLAWSKA et al, 2013).
d) Facteurs environnementaux
Des interactions gène-environnement existent et entrent en jeu dans l’étiologie des fentes
oro-faciales. Ainsi l’exposition de la femme enceinte aux dioxines, à l’alcool, au tabagisme et
aux œstrogènes environnementaux constituent un facteur de risque par altération de
l’expression de certains gènes (JIANG et al, 2006; MOSSEY et al, 2009).
Les enzymes métaboliques des vitamines A, B6 et B9 (folates) semblent avoir une
influence sur l’apparition de fentes oro-faciales (JIANG et al, 2006; MOSSEY et al, 2009).
Des interactions entre ces facteurs environnementaux et nutritionnels et MSX1, TGFA,
TGFB3 et MTHFR sont étudiées. La vitamine A induirait des fentes oro-faciales alors que les
vitamines B6 et B9 entraineraient une diminution de leur taux d’incidence (JIANG et al, 2006;
MOSSEY et al, 2009). En effet, dans un grand nombre d’études, la supplémentation multi-
vitaminique de la femme enceinte est en lien avec une diminution du risque de fentes oro-
faciales. La prévalence diminuerait alors de 25% (MOSSEY et al, 2009).
54
Une carence en zinc entraine des fentes palatines isolées ainsi que d’autres anomalies chez
l’animal. Une étude aux Pays-Bas montre que les femmes ayant eu un enfant avec fente oro-
faciale ont des concentrations sanguines en zinc inférieures à la normale. Il en est de même
aux Philippines (MOSSEY et al, 2009; WEHBY et MURRAY, 2010).
L’administration de corticoïdes, agents alkylants, phenytoine et trimethadione-troxidone
entrainent l’apparition de fentes oro-faciales chez le chien (GUILLOTEAU et al, 2006).
e) Les folates
(1) Définition, description et provenance
Le terme folates regroupe différentes molécules dont la structure et l’activité
biologique sont proches. L’acide folique ou vitamine B9 en est le composé principal (HAND et
al, 2010).
L’acide folique a été découvert en 1943. Sa structure est divisée en 3 parties : le noyau
d’acide para-aminobenzoique, la ptéridine et la chaine d’acide polyglutamique (Figure 33). La
concentration sanguine en folate est de 3.2 à 34 ng/mL. Les besoins quotidiens sont de 0.18
mg /kg chez les chiens et 0.8 mg/kg chez les chats. Cette vitamine n’est jamais toxique (HAND
et al, 2010).
Figure 33 : Molécule d’acide folique.
On rencontre l’acide folique ou ptéroïglutamique dans les aliments suivants : foie,
jaune d’œuf, légumes verts tels que les lentilles, épinards, salades, asperges, graines (noix,
châtaigne, pois chiche, arachides) et agrumes. Cette vitamine étant détruite par la chaleur, le
froid prolongé ou un conditionnement aqueux. L’alimentation commerciale pour nos animaux
de compagnie est donc supplémentée (VIDAILHET et al, 2008; HAND et al, 2010; BEAUFRERE
et al, 1992).
(2) Métabolisme des folates
Le cycle métabolique de l’acide folique débute par l’hydrolyse en polyglutamate par
l’enzyme intestinale y-glutamyl hydrolase. Le monoglutamate est alors formé puis absorbé
55
par les entérocytes. C’est sous sa forme réduite, dihydro ou tétrahydrofolate que l’acide
folique prend part aux réactions métaboliques. L’enzyme dihydrofolate réductase DHFR
transforme le dihydrofolate en tétrahydrofolates. Après méthylation, c’est sous forme de 5-
méthyltetrahydrofolate que les folates atteignent la veine porte. Ils sont ensuite transportés par
l’albumine, la macroglobuline alpha 2, la transferrine et la protéine de transport des folates
(folate-binding protein). Le foie joue alors un rôle dans leur homéostasie. Les récepteurs aux
folates sont spécifiques et permettent l’entrée dans les cellules. Le 5-méthyltetrahydrofolate
sert alors de donneur de groupement méthyl et de source de tétrahydrofolate. Ce dernier agit
comme accepteur d’un atome de carbone et produit un grand nombre de coenzymes
spécifiques à des réactions intracellulaires. Le 5,10-methylenetetrahydrofolate est réduite en
5-methyltetrahydrofolate par la 5,10-methylenetetrahydrofolate réductase MTHFR (Figure
34). Le 5-methyltetrahydrofolate apporte un groupement méthyl nécessaire à la conversion
d’homocystéine en méthionine (reméthylation) avec intervention de l’enzyme méthionine
synthase (Figure 36). Ainsi, une mutation du gène MHTFR (méthylenetetrahydrofolate
réductase) entraine des dysfonctionnements métaboliques liés aux folates (HAND et al, 2010;
ALFARRA et al, 2011).
Figure 34 : Cycle métabolique des folates (CZEIZEL et MEDVECZKY, 2003).
56
(3) Rôles généraux des folates
Combiné à des enzymes spécifiques, les folates ont un rôle de coenzymes lors du
transfert d’un atome de carbone lors de nombreuses réactions biochimiques telles que celles
du métabolisme d’acides aminés. Ils sont fondamentaux à la synthèse des bases purine et
pyrimidine de l’ADN et ARN (HARTRIDGE et al, 1999; HAND et al, 2010).
Comme les tissus à prolifération rapide ont un fort besoin en ADN, une carence en
folates sera mise en évidence au niveau du système hématopoïétique, des surfaces épithéliales
et des gonades dans un 1er
temps. On observera alors des anémies (HARTRIDGE et al, 1999).
Une carence en folates entrainera également une élévation du taux d’homocystéine
dans un deuxième temps. En effet, des enzymes folates-dépendantes permettent la
méthylation de cet acide aminé et ainsi la synthèse de méthionine. La vitamine B12 intervient
également dans ce mécanisme (HARTRIDGE et al, 1999; HAND et al, 2010).
Les symptômes lors d’une carence en acide folique sont une anorexie, un
amaigrissement, une glossite, une leucopénie, une anémie et une hyper-homocystéinémie (la
plus marquée chez le chat). Un risque d’atteinte du tube neural est connu chez l’homme et
sera développé plus en détail par la suite (HAND et al, 2010).
Les folates sont également nécessaires à la synthèse d’un grand nombre de
neurotransmetteurs : dopamine, noradrénaline et adrénaline et sont ainsi fondamentaux au bon
fonctionnement du système nerveux central (HAND et al, 2010).
Enfin, une carence en acide folique modifie l’expression de certains gènes et entraine
des anomalies lors du développement embryologique. Cela résulte d’une modification de
structure de la chromatine par modification des histones suite à une acétylation et une
méthylation. Cette méthylation de l’ADN rencontrée chez les mammifères correspond au
phénomène de régulation épigénétique ayant lieu uniquement durant l’embryogenèse. Or les
folates pourraient influencer ces méthylations et ainsi entrainer des désordres
morphogénétiques (FINNELL et al, 2004).
En médecine humaine, la relation entre facteurs nutritionnels et génétiques causant des
malformations congénitales lors du développement embryonnaire est bien documentée.
Comme dit précédemment, l’acide folique est un facteur essentiel à l’activité des enzymes
modulant la synthèse d’ADN et la méthylation de l’homocystéine en méthionine. Une
déficience métabolique en folates peut causer des fentes oro-faciales, des anomalies du tube
neural comme le spina bifida et entrainer un effet général négatif sur le développement fœtal.
Il augmente également le nombre de dystocie et donc l’incidence de césariennes
(DOMOSLAWSKA et al, 2013). Enfin, l’acide folique prévient l’hyper-homocystéinémie
impliquée dans les lésions de l’endothélium vasculaire et entrainant de l’athérome et des
accidents thromboemboliques (VIDAILHET et al, 2008).
57
C’est l’effet de l’acide folique sur l’apparition de spina bifida chez l’enfant qui a été le
plus étudié.
3. Acide folique et spina bifida chez l’homme
a) Anomalies du tube neural et spina bifida
La fermeture du tube neural a lieu du 21 au 28ème
jour de grossesse. Ainsi, le tube
neural se ferme au moment où la plupart des femmes ne sont pas encore conscientes d’être
enceinte. Les cellules des crêtes neurales ont un rôle important dans la fermeture du tube
neural mais également dans le développement des structures orales telles que le palais. Un
défaut de fermeture entraine des malformations telles qu’une anencéphalie (défaut en portion
crâniale) ou une spina bifida (défaut en portion caudale) ou bien un avortement. L’incidence
d’anomalies du tube neural est de 0.6 à 3.7 sur 1000 naissances, elles sont donc fréquentes
chez l’homme (HARTRIDGE et al, 1999).
Le spina bifida est une anomalie du développement vertébral. Elle consiste en la
présence d’une fente sur la ligne médiane de l’arc vertébral d’une ou plusieurs vertèbres
(Figure 35) (HYTTEL et al, 2010b). Elle est fréquente chez l’homme, chez qui elle intervient
entre les 22 et 28èmes
jours après la conception. Une herniation de la moelle épinière
(myéloméningocèle) peut être présente en plus de celle des méninges (méningocèle). Des
malformations secondaires urinaires, rénales, orthopédiques et neurologiques sont alors
observées. Le spina bifida concerne une grossesse sur 2000 en Europe (GILLEROT, 2004).
Chez nos animaux domestiques, le spina bifida est plus fréquente chez les Bulldogs et
les chats Manx (HYTTEL et al, 2010c).
Figure 35 : Spina bifida chez un fœtus humain (JOYEUX, 2011).
58
b) Effet de l’acide folique
Il a été démontré que des traitements antagonistes des folates tels que des
antiépileptiques ou des molécules contre le psoriasis ou certains cancers (méthotrexate,
aminoptérine) chez la femme enceinte, entrainent une forte augmentation (5 à 20%)
d’apparition de défaut de fermeture du tube neural (HARTRIDGE et al, 1999; LLOYD et al,
1999; KALTER, 2000; JOYEUX, 2011). Expérimentalement, chez des animaux de laboratoire
(rats et souris) l’administration de traitements anti-folates ou d’alimentations carencées en
folates a permis la même conclusion (LLOYD et al, 1999). De plus, il a été prouvé qu’une
carence en acide folique durant la grossesse, révélée par une anémie mégaloblastique, entraine
des avortements et des malformations du tube neural (KALTER, 2000).
Depuis les années 80, de nombreuses études ont mis en évidence l’action préventive
d’une supplémentation péri-conceptionnelle en acide folique contre l’apparition de défauts de
fermeture du tube neural tel que le spina bifida chez l’enfant (HERNANDEZ-DIAZ et al, 2001;
CZEIZEL, 2004; PULIKKUNNEL et THOMAS, 2005; VIDAILHET et al, 2008; CZEIZEL, 2009;
WEHBY et MURRAY, 2010; CZEIZEL et al, 2011; CZEIZEL et al, 2013; BEAUFRERE et al,
1992). La diminution du risque pourrait atteindre 70% (FINNELL et al, 2004). Néanmoins,
d’autres études sérieuses remettent en question ces résultats sans contredire le fait qu’une
carence en folates entraine de telles anomalies (KALTER, 2003).
Cette supplémentation était d’abord recommandée aux femmes avec antécédents ou
sous traitement anti-épileptique à la dose de 4 mg/j. Puis elle a été conseillée à toutes les
femmes pouvant procréer à la dose de 400 µg/j (HARTRIDGE et al, 1999; VIDAILHET et al,
2008; DE VIGAN et al, 1996). Cependant, à cause des problèmes d’observance, plusieurs pays
ont décidé de rendre obligatoire l’enrichissement des farines en acide folique (enrichissement
entrainant un apport moyen de 100 µg/j). C’est le cas notamment des Etats-Unis, du Canada
et du Chili. Une supplémentation spécifique en période péri-conceptionnelle a été conservée
aux mêmes dosages. Une diminution de 30% à 46% des anomalies de fermeture du tube
neural a alors été observée aux Etats-Unis et de 47 à 54% au Canada (CANFIELD et al, 2005;
PULIKKUNNEL et THOMAS, 2005; VIDAILHET et al, 2008). En revanche, cela a semblé
entrainer une augmentation du nombre de cancers colorectaux et de l’altération cognitive des
personnes âgées carencées en vitamine B12. Remarquons qu’à ce sujet, les études apportent
des résultats contradictoires (BEAUFRERE et al, 1992).
A ce jour, 39 pays suivent cette politique d’enrichissement des farines. Aucun pays
d’Europe ne fait de même, mais la supplémentation aux doses précédentes est fortement
recommandée de 8 semaines avant à 8 semaines après la conception. Le Réseau European
Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) n’a pas mis en évidence de diminution de
prévalence des anomalies du tube neural. Cela semble avoir deux raisons : la fermeture du
tube neural se termine le 28ème
post conception donc à un moment où les femmes ignorent
souvent qu’elles sont enceintes et l’observance inadéquate. Ainsi, le réseau EUROCAT
conclut en la nécessité d’enrichissement des farines européennes et donc de l’alimentation
courante (pain, céréales) (VIDAILHET et al, 2008). La possibilité d’un rôle protecteur contre
les malformations cardiaques, les fentes labio-palatines et l’imperforation anale et la non-
59
toxicité certaine de l’acide folique sont deux arguments supplémentaires à cet enrichissement
(GILLEROT, 2004).
Pour conclure, les recommandations européennes sont les suivantes :
- s’alimenter de façon générale avec suffisamment de fruits et légumes verts.
- supplémenter à la dose de 400 µg/j 1 à 2 mois avant la conception programmée
jusque 1 à 2 mois de grossesse ;
- supplémenter à la dose de 4 mg/j sur la même période en cas d’antécédents ou de
traitement anti-épileptique (AFSSA, 2003; GILLEROT, 2004).
Il existe cependant des cas d’anomalie du tube neural malgré la supplémentation, ce
qui prouve l’implication de facteurs génétiques en plus des facteurs nutritionnels sur lesquels
il est possible d’influer. Une étude française réalisée chez des femmes ayant porté un enfant
atteint de défaut de fermeture du tube neural a d’ailleurs révélé des concentrations sériques en
acide folique non significativement différentes de celles de femmes témoins. Il en est de
même pour la vitamine B12. Ainsi, les statuts vitaminiques semblent bien ne pas permettre à
eux-seuls d’expliquer l’apparition de défaut de fermeture du tube neural (WANAT et al, 2005).
D’autres études européennes ont ensuite également mis en évidence cette absence de lien
entre concentration sanguine en acide folique chez la femme et apparition d’anomalie de
fermeture du tube neural chez le fœtus (KALTER, 2000).
Récemment, il a été émis l’hypothèse selon laquelle la diminution du taux de défaut de
fermeture du tube neural accompagnée de la supplémentation en acide folique pourraient ne
pas être due, ou pas entièrement due, à cette prévention vitaminique, mais plutôt à des
avortements spontanés des embryons atteints. En effet, le taux d’avortement est de 15 à 20%
et peut-être sous-estimé du fait des grossesses non conscientes, et la fréquence de
malformations chez l’embryon avorté est plus bien élevé : 10 fois plus dans le cas de spina
bifida. On parle alors de térathanasie. La question du rôle de l’acide folique dans ce
phénomène est posée. En effet, trois études récentes vont dans le sens d’une augmentation du
taux d’avortement chez des femmes supplémentées en acide folique. Cela reste une possibilité
à explorer davantage (KALTER, 2000).
Les variations métaboliques des folates ainsi que des interactions sur la susceptibilité
génétique des anomalies du tube neural sont des hypothèses à considérer (KALTER, 2000). Le
polymorphisme des gènes mis en jeu dans le métabolisme de l’homocystéine doit entrer en
compte, sans oublier la possibilité d’autoanticorps contre les récepteurs aux folates bloquant
leur absorption intracellulaire (WANAT et al, 2005).
c) Mécanisme d’action
On trouve un grand nombre d’hypothèses expliquant le rôle de l’acide folique dans la
prévention des anomalies du tube neural parmi lesquelles une réduction du taux
60
d’homocystéine et une facilitation de la méthylation de l’ADN et de la synthèse de
thymidylate à partir de l’uracile. Mais le mécanisme exact reste encore incertain et
controversé (VIDAILHET et al, 2008).
Des désordres du métabolisme de l’homocystéine sont supposés être la cause de défaut
de fermeture du tube neural (ALFARRA et al, 2011; CZEIZEL, 2011; JOYEUX, 2011). Or,
l’hyper-homocystéinémie est consécutive à une diminution d’apport en acide folique. En
effet, ce dernier intervient dans la reméthylation de l’homocystéine en méthionine grâce à
l’enzyme méthionine synthase. La vitamine B12 entre également en jeu (WANAT et al, 2005).
Des mères d’enfants avec anomalie du tube neural et notamment atteints de spina bifida ont
bien des valeurs hautes d’homocystéine dans le sang et le liquide amniotique (MILLS et al,
1995; CZEIZEL, 2004; FINNELL et al, 2004).
Plus précisément, lors de consommation de protéines, des acides aminés, dont la
méthionine, sont relâchés dans l’organisme. La méthionine est ensuite convertie en cystéine et
un métabolite toxique est alors formé : l’homocystéine. Cette molécule doit alors être
neutralisée rapidement et cela a lieu par deux moyens. L’homocystéine peut être métabolisée
en cystathionine grâce à la cystathionine synthase ou être reméthylée en méthionine grâce à la
méthionine synthase nécessitant la vitamine B12 comme cofacteur et le 5-methyl-
tetrahydrofolate comme donneur de groupement méthyl (Figure 36). Cette 2ème
évolution
explique, au moins partiellement, le rôle des folates dans l’apparition d’anomalie du tube
neural. Remarquons qu’au sein des compléments vitaminiques, seul l’acide folique est
susceptible de diminuer le taux d’homocystéine. Ainsi, les anomalies de fermeture du tube
neural ne seraient pas dues à une carence en folates primaire mais à une anomalie du
métabolisme folates-homocystéine. Une interaction entre prédispositions génétique et
nutritionnelle serait en cause : une carence nutritionnelle pourrait déclencher une
prédisposition génétique et l’acide folique pourrait neutraliser cette déficience métabolique.
Le polymorphisme MTHFR observé va également dans ce sens. Tout récemment, certains
auteurs ont proposé de renommer l’ensemble acide folique-folates sous le terme de vitamine
B11 (CZEIZEL, 2009).
Une variante génétique de MTHFR transmise selon un mode autosomique récessif est
à l’origine d’une enzyme partiellement inactive. Les individus homozygotes présentent alors
des taux de folates diminués, une hyper-homocystéinémie et ainsi un risque augmenté de
défaut de fermeture du tube neural et de cardiopathie ischémique. La fréquence de cet allèle
est de 24 à 40% en Europe. Une étude rapporte 3 fois plus d’homozygotie chez des individus
atteints d’anomalie du tube neural. Cependant, il s’agit d’un facteur de risque parmi d’autres
car des individus ne l’ont pas et présentent tout de même une telle anomalie. Des recherches
sont en cours afin d’étudier l’existence d’autres variantes de MTHFR et de déficits
héréditaires d’autres enzymes du métabolisme des folates telles que la méthionine synthase
(JOYEUX, 2011).
61
Figure 36 : Cycle métabolique méthionine-homocystéine et folates (CZEIZEL, 2011).
Des mutations et un polymorphisme des gènes codant des protéines impliquées dans le
métabolisme de l’acide folique seraient à l’origine de l’apparition de défaut de fermeture du
tube neural. Cela concernerait le récepteur alpha aux folates, l’enzyme RFC1, la 5.10-
méthylenetetrahydrofolate réductase (MTHFR), la cystathionine B-synthase (CBS), la
méthionine synthase, la méthionine synthase réductase et la méthylènetétrahydrofolate
déshydrogénase (MTHFD) (FINNELL et al, 2004; ALFARRA et al, 2011).
Le gène MTHFR a été le premier trouvé. La mutation C677T de ce gène, transformant
une alanine en valine est responsable de l’apparition de défaut de fermeture du tube neural.
De plus, un des effets de la réduction de l’activité de l’enzyme MTHFR due à sa mutation est
l’hyper-homocystéinémie. Or, comme dit précédemment, une augmentation de concentration
sanguine en homocystéine est observée chez les mères d’enfants avec ouverture du tube
neural. Cela valide ainsi l’implication de l’acide folique dans le risque d’apparition d’une telle
anomalie (MARTINELLI et al, 2001; FINNELL et al, 2004).
Récemment, l’hypothèse d’un mécanisme auto-immun avec anticorps anti-récepteurs
de l’acide folique a été évoquée par une étude américaine mais elle a ensuite été contredite par
une étude en Irlande (ROTHENBERG et al, 2004; VIDAILHET et al, 2008; MOLLOY et al, 2009).
62
Un autre mécanisme (évoqué précédemment) est décrit dans de récents articles : la
méthylation de l’ADN comme phénomène épigénétique. Des études expérimentales sur des
abeilles et des souris valident que l’exposition maternelle précoce à des facteurs
environnementaux et diététiques durant l’embryogenèse influe le phénotype des fœtus. Ces
changements phénotypiques par méthylation de l’ADN seraient en lien avec le métabolisme
des folates puisqu’il est connu que l’acide folique est directement impliqué dans le transfert
de groupement méthyl à l’ADN en tant que coenzyme. Plus précisément, l’épigénétique est un
phénomène affectant l’expression génétique sans altérer le génome. Son mécanisme majeur
est la méthylation de l’ADN transformant la base cytosine au niveau de son carbone 5. Cette
méthylation de l’ADN est essentielle à l’embryogenèse et au développement fœtal, on parle
de totipotence cellulaire. Cependant, elle peut entrainer des anomalies ou des maladies
développementales et même à l’âge adulte (cancers) si elle est inadéquate. Cela serait le cas
lors d’apports diététiques maternels insuffisants tels qu’une carence en acide folique (KIM et
al, 2009).
En effet, l’hypothèse selon laquelle l’inhibition du transfert de groupement méthyl ou
d’une carence maternelle en folates diminuerait le risque de défaut de fermeture du tube
neural chez l’homme par réduction de méthylation d’ADN se base sur des études
expérimentales animales. Ces études démontrent l’importance d’une méthylation adéquate
durant la fermeture du tube neural mais également que le statut gestationnel en folates est
proportionnellement relié à la méthylation d’ADN (KIM et al, 2009).
4. Acide folique et fentes labio-palatines
a) Effet chez l’homme
La supplémentation en folate aurait pour effet de diminuer la prévalence des fentes
oro-faciales chez l’homme selon de nombreuses études (SHAW et al, 1995; ITIKALA et al,
2001; SCHUBERT et al, 2002). Cependant, ces résultats portent à controverse car d’autres
études les contredisent (HARTRIDGE et al, 1999). De plus, le mécanisme n’est pas réellement
connu (JIANG et al, 2006).
L’administration d’antagoniste des folates chez l’homme est responsable d’un risque
plus élevé de fente oro-faciale chez le fœtus (SHAW et al, 1995; MOSSEY et al, 2009). En
effet, une étude rétrospective réalisée sur des milliers d’enfants américains durant 22 ans, a
montré que l’administration d’antagonistes des folates tels que les triméthoprime, triamtèrene,
carbamazépine, phénytoine, phénobarbital et primidone durant la grossesse entraine une
augmentation du risque d’anomalie du tube neural mais également de malformations des
membres, des systèmes cardiovasculaire et urinaire et de fentes oro-faciales (HARTRIDGE et
al, 1999; HERNANDEZ-DIAZ et al, 2000). Ce risque d’apparition de telles fentes est le plus
élevé lors des 2ème
et 3ème
mois de grossesse. De plus, le tabagisme de la femme enceinte
63
entraine un risque plus élevé de fente orale chez le fœtus, or le tabagisme est responsable
d’une baisse du taux de folates (HARTRIDGE et al, 1999).
Des études Hongroise et Danoise ont mis en évidence l’effet bénéfique d’une
supplémentation en acide folique sur l’apparition d’anomalies congénitales telles que des
fentes labio-palatines, à condition qu’elle ait lieu précocement, c’est-à-dire avant conception
et durant les 7 premières semaines de grossesse (période critique) (ROLSCHAU et al, 1999;
CZEIZEL et al, 2004).
Une autre étude américaine a permis de mettre en évidence un risque d’apparition de
fente labio-palatine réduit de 48% (et de 19% pour les fentes palatines mais avec peu de cas)
chez les femmes supplémentées en vitamines dont l’acide folique en période péri-
conceptionnelle et/ou durant le 1er mois suivant la conception. Le risque est cependant
inchangé lorsque la supplémentation est débutée le 2ème
ou 3ème
mois post conception. Les
garçons ont plus de risque d’être atteint (66% des fentes labio-palatines) et 4% d’entre eux
naissent au sein de famille avec antécédent de fente oro-faciale (ITIKALA et al, 2001).
A l’inverse, une troisième étude américaine a conclu en l’absence de lien entre la
supplémentation péri-conceptionnelle (1 mois avant la conception à 12 semaines de grossesse)
de la femme enceinte et le risque de fente orale chez l’enfant à naitre. Elle l’explique par le
délai beaucoup plus long de formation de la face et du palais par rapport à celle du tube neural
et le grand nombre de mécanismes et molécules en jeu, malgré la même origine cellulaire des
2 évènements embryonnaires (HAYES et al, 1996).
En revanche, de nombreuses études ont prouvé que la supplémentation en acide
folique de la femme enceinte présentant des antécédents de fente oro-faciale, c’est-à-dire
ayant déjà eu un enfant atteint de cette anomalie, permet de diminuer de façon significative le
risque de récidive. Les doses sont alors élevées et varient entre 5 et 10 mg par jour.
L’administration doit débuter 3 mois avant la conception et se poursuivre durant la grossesse
(WEHBY et MURRAY, 2010).
Contrairement aux études concernant la diminution du risque d’atteinte du tube neural
suite à l’enrichissement des farines en acide folique aux Etats-Unis et au Canada qui sont
assez homogènes, celles portant sur le risque de fente oro-faciale sont très contradictoires.
Certaines ne montrent clairement pas de diminution significative du risque (WEHBY et
MURRAY, 2010). En revanche, l’étude réalisée par le programme National Health and
Nutrition Examination Survey a mis en évidence une diminution significative de 12% de la
prévalence des fentes labio-palatines chez les enfants américains suite à l’enrichissement des
farines en acide folique (CANFIELD et al, 2005; VIDAILHET et al, 2008).
Enfin, les résultats d’une étude française récente renforcent le rôle des folates dans la
prévention des fentes orales. En effet, elle a permis de mettre en évidence une relation dose-
réponse significative entre le risque de fente oro-faciale et une diminution de l’apport
alimentaire moyen en folates. Cette relation se révèle plus marquée pour les fentes palatines
sans fente labiale associée. Lors de cette étude, très peu de femmes (< 1 %) ont déclaré avoir
64
pris des suppléments vitaminiques avec acide folique en période pré-conceptionnelle. Les
apports moyens quotidiens estimés de 270 mg/j sont inférieurs aux apports nutritionnels
conseillés de 400 mg/j pour la prévention des anomalies du tube neural (études plus
unanimes). Ces apports insuffisants étant, malgré les recommandations, peu compensés
actuellement par des suppléments vitaminiques, le programme d’enrichissement des farines
proposé par l’AFSSA en 2003 présente une alternative à prendre sérieusement en
considération (AFSSA, 2003; ROUGET et al, 2005).
Tout récemment une étude hongroise a confirmé qu’une supplémentation multi-
vitaminique contenant de l’acide folique réduisait le risque d’apparition d’anomalies
congénitales tel qu’un défaut de fermeture du tube neural et des fentes oro-faciales. Elle s’est
plus particulièrement interrogée sur le choix d’une supplémentation multi-vitaminique ou en
acide folique seul ainsi que sur la posologie la plus adéquate. Les effets d’une administration
de 5mg d’acide folique par jour et d’une supplémentation multi-vitaminique avec 0.4-0.8 mg
par jour ont alors été comparés. Ainsi, cette dernière apparait plus efficace contre les défauts
de fermeture du tube neural. Les 2 options entrainent une diminution équivalente du risque de
malformations cardiovasculaires congénitales. Et, seul l’acide folique à forte dose a un effet
sur la prévention de fentes oro-faciales (CZEIZEL et al, 2004).
Ainsi, même si les nombreuses études réalisées chez l’homme ne sont pas totalement
unanimes, leurs résultats vont dans le sens d’un intérêt de la supplémentation péri-
conceptionnelle en acide folique afin de diminuer le risque d’apparition de fente oro-faciale
chez l’enfant. C’est suite à cette conclusion que cette supplémentation a été mise en place
chez la chienne gestante et notamment au sein du CERREC, Centre d’Etude et Recherche en
reproduction et Elevage Canin, au sein de l’Ecole Vétérinaire de Lyon dite VetAgro Sup
désormais. Les études concernant cette espèce sont bien moins nombreuses.
b) Effet chez le chien
De façon générale, une carence en folates chez l’animal est responsable d’un risque
plus élevé de fente oro-faciale chez les fœtus. Cela a clairement été mis en évidence sur des
animaux de laboratoires (ELWOOD et COLQUHOUN, 1997; LLOYD et al, 1999; MOSSEY et al,
2009). De même, l’administration d’antagonistes des folates augmente ce risque. De
nombreuses études utilisant notamment le méthotrexate traitant l’arthrite l’ont mis en
évidence (LLOYD et al, 1999).
Des études expérimentales chez le chien ont prouvé que l’administration d’un
antagoniste de l’acide folique, le diazo-oxonorleucine, du 25 au 28ème
jour de gestation
induisait des fentes palatines (GUILLOTEAU et al, 2006).
Une étude a été réalisée sur la race Boston terrier. Une supplémentation en acide
folique à 5mg/jour a été administrée à des chiennes Boston terriers gestantes. La présence de
fente palatine chez les chiots a alors été étudiée. Une fréquence de 17.6% a été observée sans
65
supplémentation alors qu’elle était de 4.2% avec : cela correspond à une diminution de 76%.
L’acide folique a été administré de l’accouplement jusqu’à 3 jours après la naissance.
Seulement 2 fentes palatines concernaient le palais mou et 2 cas présentaient une fente
palatine et labiale. La différence entre les 2 sexes n’était pas significative. L’hypothèse selon
laquelle l’acide folique interviendrait dans le mécanisme de fusion du palais chez le chien
parait ainsi valide (ELWOOD et COLQUHOUN, 1997).
Une autre étude a été réalisée chez le Bouledogues français. 45 chiennes étaient
réparties en 2 groupes : l’un nourri avec Royal Canin premium (teneur en acide folique=0.9
mg/kg) et le second nourri avec Royal Canin supplémenté en acide folique (5 mg par jour) de
l’accouplement jusqu’à la fin de la gestation. Les résultats montrent un taux de fentes
palatines significativement différent entre les 2 groupes : 8.57% pour le 1er et 4.41% pour le
second. Cela correspond à une réduction de 48.5%. Le nombre de chiots par portée ne diffère
pas significativement entre les 2 groupes (GUILLOTEAU et al, 2006).
Enfin, une 3ème
étude avait pour but de comparer la fréquence de d’apparition de fente
labio-palatine chez des chiots nouveau-nés de races Carlin et Chihuahua. Un premier groupe
de 25 chiennes a reçu une supplémentation en acide folique du début des chaleurs jusqu’au
40ième
jour de gestation. Le 2ème
groupe de 12 chiennes a reçu une diète traditionnelle,
constituant ainsi le groupe témoin. Les observations montrent alors que le pourcentage de
chiots avec fente palatine est diminué lors de supplémentation en acide folique (10.86 contre
15.78 chez le Carlin, 4.76 contre 4.8 chez le Chihuahua) mais il semble que cela puisse être
mis en doute en analysant les méthodes et données statistiques (p-values supérieures à 0.05
notamment). Ainsi, cette étude n’apparait pas clairement concluante. De plus, des mesures de
la concentration sanguine en acide folique chez la chienne gestante complémentée ou non ont
été réalisées. Le sang a été prélevé au début des chaleurs puis 14 jours plus tard puis au 30ième
jour de gestation. Au jour 0, la concentration est d’environ 8 ng/mL (physiologique) ; aux
jours 14 et 30 elle est augmentée et plus élevée chez les chiennes supplémentées mais
diminuées chez celles du groupe témoin (environ 6 ng/mL). Or, chez l’homme, on sait que la
diminution physiologique de la concentration en acide folique du début jusqu’au milieu de la
grossesse est associé au le développement du fœtus. Les résultats de cette étude concernant le
groupe témoin laisse penser qu’il en est de même chez le chien (DOMOSLAWSKA et al, 2013).
c) Mécanisme d’action
Afin d’élucider le mécanisme d’action de l’acide folique sur l’apparition de fentes oro-
faciales, des expérimentations animales ont été réalisées. Grâce à des expériences in vitro,
l’intervention de l’acide folique dans la fusion palatine a été mise en évidence. De plus, des
souris génétiquement modifiées présentant un défaut de transporteur en acide folique se sont
révélées atteintes d’anomalies cranio-faciales sévères. L’évidence la plus fondamentale du
lien entre les fentes faciales et l’acide folique consiste en la même origine cellulaire du tube
neural et de la région cranio-faciale (cellules des crêtes neurales). Enfin, les fermetures labiale
et palatine mettent en jeu des divisions cellulaires rapides nécessitant un fort taux
66
intracellulaire d’acide folique. Ainsi, le mécanisme d’action de la supplémentation en folates
reste incertain mais une récente hypothèse a été suggérée : la prise d’acide folique diminuerait
le risque de fentes en compensant la prédisposition génétique individuelle. Concrètement, une
élévation transitoire de la concentration sanguine en folate chez la mère compenserait un
défaut métabolique (FINNELL et al, 2004).
Une déficience en acide folique est prouvée comme étant responsable de fente palatine
chez la souris. Afin d’élucider ce mécanisme, une étude a été réalisée chez cette espèce. Le
potentiel tératogène d’une déficience en vitamine durant toute la durée de la gestation (jours 1
à 18) et les effets d’une restriction vitaminique durant la période de palatogenèse (jours 12 et
13) sont étudiés chez 2 sortes de souris (NMRI et A/WySn). Les résultats montrent qu’une
déficience en vitamine B entraine une augmentation du taux de fente palatine (25% au lieu de
3.8%) chez les souris NMRI mais pas de changement chez les souris A/WySn. Une déficience
de chaque vitamine B entraine un tel effet, et lorsque la déficience les concerne toutes il est
encore plus important. Le fait que les résultats soient si différents entre les 2 types de souris
met en évidence l’importance des facteurs génétiques dans le déterminisme des fentes
palatines chez la souris. Les effets tératogènes concernent principalement les déficiences en
vitamine B1 et toutes vitamines B mais sont peu présents lors de déficiences en vitamine B12
et acide folique. Une supplémentation multi-vitaminique B semble ainsi la mesure préventive
recommandée pour diminuer le taux de fente palatine (SCHUBERT et al, 2002).
Enfin, différents gènes candidats à l’apparition de fentes labio-palatines ont été testés
chez l’homme. Les gènes TGFA en région 6p23, RARA en 17q21, BCL3 en 19q13.2, MSX1
en 4p16 et TGF3 en 14q24 ont progressivement été identifiés. Etant donné le rôle potentiel de
l’acide folique, une étude italienne récente s’est concentrée sur le gène 5.10-
methylenetetrahydrofolate réductase MTHFR, enzyme intervenant dans le cycle des folates.
Et, en effet, une mutation C->T transformant une alanine en valine intervient sur ce gène
significativement plus fréquemment chez les femmes ayant eu un enfant atteint de fente labio-
palatine. Ainsi, ce résultat va dans le sens d’une implication de l’acide folique puisque cette
mutation entraine un défaut d’utilisation de cette vitamine. De plus, un des effets de la
réduction de l’activité de l’enzyme MTHFR due à sa mutation est l’hyper-homocystéinémie
(MARTINELLI et al, 2001). Or, une augmentation de concentration sanguine en homocystéine,
dont le métabolisme est relié à celui de l’acide folique (comme décrit précédemment), est
observée chez les mères d’enfants avec fente oro-faciale (MOSSEY et al, 2009). Ainsi, le
polymorphisme du gène MTHFR maternel semble donc bien en cause dans l’apparition de
fente labio-palatine chez l’enfant et valide l’importance de sa supplémentation péri-
conceptionnelle en acide folique (MARTINELLI et al, 2001).
67
La relation entre les facteurs nutritionnels et génétiques et leur impact sur les désordres
embryologiques n’est pas encore clairement élucidée mais les phénomènes épigénétiques
décrits précédemment semblent en être l’explication. La supplémentation en acide folique de
la chienne gestante apparait comme un bon moyen préventif pour diminuer l’incidence des
fentes oro-faciales, et spécialement chez les races canines prédisposées. Cependant, peu
d’études s’y sont consacrées et les résultats ne sont pas toujours exploitables. Ainsi, l’étude
rétrospective décrite dans la partie suivante a vu le jour et a été réalisée grâce aux nombreuses
chiennes gestantes vues au CERREC.
68
Partie III : Etude rétrospective des facteurs de risques
nutritionnels et génétiques mis en jeu dans l’apparition de fentes
oro-faciales chez le chien
Depuis quelques années, l’hypothèse d’une supplémentation de la chienne gestante
comme facteur diminuant le risque de fente palatine chez les chiots à naitre se développe et
fait l’objet de quelques études. Etant donné, l’absence de toxicité de cette supplémentation,
elle est proposée au CERREC depuis 2007 mais aucune certitude quant à son efficacité n’a été
objectivée. Ainsi, cette étude rétrospective a pour but de déterminer les facteurs causant
l’apparition de fentes palatine et notamment d’étudier l’impact de l’alimentation et plus
particulièrement du facteur nutritionnel qu’est la supplémentation en acide folique.
70
A. Matériel et Méthodes
I. Mise en place du questionnaire
La première étape de cette étude a été la mise en place d’un questionnaire portant sur
les caractéristiques de la chienne gestante (race, primiparité ou multiparité, âge, antécédents et
pédigrées), les modalités de mise bas (naturelle ou par césarienne, présence de morts nés),
l’alimentation durant la gestation (alimentation du commerce, ménagère ou mixte) ainsi
qu’une supplémentation éventuelle en folates (connaissances, posologie, durée, observance)
ou d’autres traitements. De plus, pour chaque portée, il était alors fondamental de savo ir si des
chiots présentaient des anomalies congénitales et notamment des fentes palatines. Ce
questionnaire est présenté en Annexe 1.
II. Echantillonnage et recueil de données
Les individus sélectionnés ont été les chiennes de races Bouledogue français et Boxer
venues au CERREC de 2007 à 2013 pour un suivi de chaleur, une insémination artificielle
et/ou une césarienne. Ces chiennes ont été listées, puis leurs dossiers respectifs ont été
analysés afin de récupérer un maximum d’informations relatives au questionnaire élaboré en
amont. Les informations manquantes ont été ensuite demandées aux éleveurs par téléphone.
Les pédigrées de chaque reproducteur ont également été récupérés.
Cela représente ainsi 114 portées de Bouledogues français, soit 544 chiots, et 58
portées de Boxers avec 375 chiots.
Lors de ce recueil de données, il n’a pas été fait de distinction entre fentes labiales,
labio-palatines et palatines. Nous emploierons ainsi dans le reste de la rédaction le terme de
« fente palatine » au sens large, regroupant ces 3 caractéristiques.
III. Analyse statistique
Nous avons d’abord réalisé une analyse descriptive du jeu de données ainsi que des
calculs de prévalences avec intervalle de confiance à 95%.
Puis une analyse uni-variée a été mise en œuvre pour comparer les prévalences de
fente palatine entre les groupes et calculer les risques relatifs et rapports de chance (odds ratio
ou OR) correspondants ainsi que leurs intervalles de confiance à 95%.
Enfin, nous avons réalisé une analyse multi-variée à l’aide d’une régression logistique
pour estimer les OR ajustés afin de prendre en compte les différents facteurs de confusion.
Les facteurs de confusion sont les différents indicateurs de risque qui sont liés à la fois entre
eux et avec la pathologie. Le meilleur modèle de régression a été choisi en utilisant une
méthode mixte descendante et ascendante qui minimisait le critère d’Akaike afin de ne
71
conserver que les variables significatives (principe de parcimonie). L’effet des interactions
entre les différents indicateurs de risques a été pris en compte. La qualité du modèle a été
appréciée en étudiant les distances de Cook et le test de Hosmer (P>0.05).
L’analyse statistique a été réalisée grâce au logiciel R Version 3.0.2 (2013-09-25) et le
package « epitools » a permis de calculer les risques relatifs et OR. Les packages « MASS »
et « rms » ont été utilisés dans la régression logistique.
B. Analyse des résultats
I. Résultats relatifs aux deux races
1. Analyse descriptive
a) Analyse par portée
L’étude concerne un total de 172 portées. Le nombre moyen de chiots par portée est de
5.4. Les mises-bas ont eu lieu naturellement dans 38.4% des cas et une césarienne
programmée ou d’urgence a été réalisée à hauteur de 59.3% (2.3% non renseignées). L’âge
moyen de la mère lors de la mise bas est de 35.1 mois. Durant la gestation, les femelles sont
nourries soit avec une alimentation issue du commerce spécialisé (différentes marques
existantes) majoritairement sèche (croquettes) et parfois humide (82.6% des portées), soit
avec une ration ménagère préparée par l’éleveur en grande partie carnée (4.7% des portées)
soit avec une ration mixte combinant ces deux constituants (11.6% des portées) (1.1% non
renseignées). La ration ménagère correspond principalement au régime BARF (Biologically
Appropriate Raw Food ou « Nourriture crue biologiquement appropriée ») composé de viande
blanche (poulet) et d’abats en grande majorité et d’un ajout potentiel de poisson, d’huiles,
d’œufs et de légumes en quantité moindre. Un résumé des données récoltées est rapporté dans
le Tableau 2.
b) Analyse des données individuelles
L’étude comporte 919 chiots (544 chiots Bouledogues français et 375 chiots Boxers).
Les chiots vivants à la naissance représentent 81.6% des cas. Pour 81.95% des chiots, la mère
a été nourrie durant la gestation avec une alimentation industrielle constituée de croquettes,
pour 5.8% d’entre eux il s’agit d’une ration carnée et pour 11.4% d’une ration mixte
industrielle/carnée. Un résumé des données récoltées est rapporté dans le tableau ci-après
(Tableau 2).
72
Nombre de chiennes 111
Nombre de portées 172
Nombre de chiots 919
Age moyen de la chienne lors mise bas (mois) 35.1
Nombre moyen de chiots par portée 5.4
Chiots vivants (%) 81.6
Mise bas naturelles (%) 38.4
Césarienne (%) 59.3
Alimentation commerciale (% portée/% individuels) 82.6/81.95
Alimentation ménagère (%portée/% individuels) 4.7/5.8
Alimentation mixte (%portée/% individuels) 11.6/11.4
Tableau 2 : Description de la population totale étudiée.
2. Fentes palatines et effet de l’acide folique
a) A l’échelle des portées
Dans 41 portées, un chiot au moins était atteint de fente palatine. Un maximum de 5
chiots avec fente palatine a été rapporté dans une même portée. Seize portées comportent au
moins un chiot atteint d’une autre malformation congénitale (anasarque, imperforation
anale…). Aucun chiot n’a présenté de fente palatine accompagnée d’une autre malformation.
Il a été mis en évidence que le nombre de chiots est plus élevé dans une portée atteinte d’au
moins une malformation (dont la plus commune est la fente palatine) : 6.37 vs 4.96
(p=0.000124) (Figure 37).
Figure 37 : Lien entre nombres de chiots dans la portée et présence de malformations.
73
Pour 63.4% des portées, la chienne a reçu une supplémentation en acide folique. Cette
supplémentation n’a pas été administrée dans 26.2% des cas (10.4% non renseignés) (Tableau
3). Les doses d’administration étaient variables et sont représentées sur la Figure 38 ci-après.
Il en est de même des produits utilisés : acide folique CCD 500, Speciafoldine et Pet Phos
(produit multi-vitaminique). L’administration a été débutée au début des chaleurs ou lors de la
saillie et a été poursuivie entre 40 et 65 jours.
La prévalence de portées comportant au moins un chiot atteint de fente palatine est de
24%. Lorsque la chienne est supplémentée en acide folique durant la gestation, cette
prévalence est de 22.9%, alors que si cette supplémentation n’est pas mise en place, elle est de
27% (pas de différence significative mise en évidence) (Tableau 4).
La prévalence de portées comportant au moins un chiot atteint d’une autre
malformation congénitale est de 9.3%. Celle de portées comportant au moins une fente
palatine et au moins une autre malformation est de 3.5% (Tableau 4).
Figure 38 : Histogramme des doses d’acide folique administrées en mg/kg/j.
b) A l’échelle individuelle
Un total de 73 chiots présente une fente palatine et 35 une autre malformation
congénitale. Une supplémentation en acide folique de la chienne gestante a été administrée
dans 65.2% des cas. Pour 26%, cette supplémentation n’a pas eu lieu (8.8% non renseignés)
(Tableau 3).
74
Nombre de portées avec fente(s) palatine(s) 41
Nombre de portées avec autre(s) malformation(s) 16
Nombre de chiots avec fente palatine 73
Nombre de chiots avec autre(s) malformation(s) 35
Supplémentation en acide folique (% portée/% individuels) 63.4/65.2
Absence de supplémentation en acide folique (% portée/%
individuels)
26.2/26
Tableau 3 : Fentes palatines et supplémentation en acide folique de la population totale
étudiée.
Ainsi la prévalence des fentes palatines chez le Bouledogue et le Boxer est de 7.9%.
Celle d’apparition d’une autre anomalie congénitale est de 3.9% (Tableau 4).
Lorsque la chienne gestante reçoit une supplémentation en acide folique, cette
prévalence est de 7.0%, alors qu’en son absence elle est de 9.6% (Tableau 4). Ainsi, la
prévalence des fentes palatines semble diminuée lorsque la chienne a reçu une
supplémentation durant la gestation en acide folique (Figure 39). Cependant, le recours à des
tests de comparaison (tests binomiaux) ne permet pas de conclure en une différence
significative entre ces deux prévalences.
Portées Individuelles
Fentes palatines 24 [17.7 ; 30.9] 7.9 [6.3 ; 9.9]
Fentes palatines + acide
folique
22.9 [15.4 ; 32] 7.0 [5.1 ; 9.3]
Fentes palatines sans acide
folique
27 [14.6 ; 41.9] 9.6 [6.2 ; 14]
Autre(s) malformation(s) 9.3 [5.4 ; 14.7] 3.9 [2.8 ; 5.4]
Fentes palatines + autre(s)
malformation(s)
3.5 [1.3; 7.4] /
Tableau 4 : Prévalences des fentes palatines et autres malformations avec intervalles de
confiance (%).
Figure 39 : Prévalences de chiots atteints de fente palatine avec ou sans supplémentation en
acide folique (%).
0
2
4
6
8
10
12
2 races
Sans acide folique
Avec acide folique
75
Ainsi, les valeurs de prévalences des fentes palatines diminuées en cas de
supplémentation en acide folique de la chienne Bouledogue ou Boxer vont dans le sens d’un
effet bénéfique de cette vitamine, diminuant l’apparition de fentes palatines, mais ne
permettent pas de conclure catégoriquement (p-value trop élevées). L’analyse doit être
poursuivie séparément pour chacune des races.
3. Fentes palatines et effet de l’alimentation maternelle
a. A l’échelle des portées
Lorsque l’alimentation maternelle est industrielle, la prévalence d’apparition de
fente(s) palatine(s) est de 19.7%. Cette prévalence est de 50% s’il s’agit d’une ration
ménagère et de 40% si la ration est mixte (Tableau 5).
Le risque relatif d’apparition de fentes palatines dans une portée dont la mère a été
nourrie avec une alimentation commerciale est de 0.48 [0.15 ; 1.61] et significativement
inférieur à 1 (p=0.0459). Avec une ration ménagère, ce risque est de 1.49 [0.78 ; 2.83] et lors
d’alimentation mixte, il vaut 1.05 [0.43 ; 2.57] (Tableau 6).
b. A l’échelle individuelle
En cas d’alimentation commerciale de la chienne gestante, la prévalence des fentes
palatines est de 6.1%. Elle est significativement inférieure à celle en cas de ration ménagère
qui est de 17% (p<2,2.10^-16) et à celle en cas de ration mixte qui vaut 16.2% (p<2,2.10-16
)
(Tableau 5).
Portées Individuelles
Alimentation commerciale 19.7 [13.5 ; 27.2] 6.1 [4.5 ; 8.0]
Alimentation ménagère 50 [15.7 ; 84.3] 17 [8.0 ; 29.8]
Alimentation mixte 40 [19.1 ; 63.9] 16.2 [9.7 ; 24.7]
Tableau 5 : Prévalences des fentes palatines avec intervalles de confiance, selon
l’alimentation maternelle (%).
Le risque relatif d’apparition de fente palatine chez un chiot dont la mère a été
alimentée avec une ration commerciale durant la gestation est de 0.44 [0.23 ; 0.84] et
significativement inférieur à 1 (p=0.031) (Tableau 6).
Le risque relatif d’apparition de fente palatine chez un chiot dont la mère a été
alimentée avec une ration ménagère est de 1.95 [1.19 ; 3.19] et significativement supérieur à
1 (p=0.0161) (Tableau 6). De plus, si l’on calcule ce risque relativement à celui lorsqu’il
s’agit de croquettes, on obtient 2.72 [1.41 ; 5.25] (p=0.00792). Cela signifie ainsi qu’un chiot
dont la mère est nourrie exclusivement avec une ration ménagère a 172% de plus de risques
d’être atteint de fente palatine.
Le risque relatif d’apparition de fente palatine chez un chiot dont la mère a été
alimentée avec une ration mixte est de 2.33 [1.40 ; 3.85] et significativement supérieur à 1
76
(p=0.0033) (Tableau 6). De même, relativement à celui lorsqu’il s’agit d’une ration
commerciale, ce risque est de 2.59 [1.55 ; 4.35] (p=0.00106). Cela signifie ainsi qu’un chiot
dont la mère est nourrie avec une ration mixte a 159% de plus de risques d’être atteint de
fente palatine.
Un effet de l’alimentation de la chienne gestante est également mis en évidence grâce
au test de Fisher. Ainsi lorsqu’il s’agit d’alimentation commerciale, l’OR est de 0.34 [0.19 ;
0.59] significativement inférieur à 1 (p=0.0000786). Si la chienne est nourrie exclusivement
une ration ménagère, l’OR est de 2.53 [1.04 ; 5.56] significativement supérieur à 1
(p=0.03103). S’il s’agit d’une ration mixte, l’OR vaut 2.58 [1.34 ; 4.75] de même
significativement supérieur à 1 (p=0.003269) (Tableau 6).
Portées Chiots
RR IC 95% p-
value
RR IC 95% p-
value
OR IC 95% p-
value Alimentation
commerciale 0.48 [0.15 ; 1.61] 0.0459
*
0.44 [0.23 ; 0.84] 0.031* 0.34 [0.19 ; 0.59] 7.86.10^
-5* Alimentation
ménagère 1.49 [0.78 ; 2.83] 0.3005 1.95 [1.19 ; 3.19] 0.0161
* 2.53 [1.04 ; 5.56] 0.03103
* Alimentation mixte
1.05 [0.13 ; 2.57] 0.89 2.33 [1.40 ; 3.85] 0.0033
* 2.58 [1.34 ; 4.75] 0.00327
*
Tableau 6 : Risques relatifs et Odd Ratio d’apparition de fente palatine selon l’alimentation
gestationnelle (p-value* significative)
En conclusion, l’alimentation de la femelle gestante semble bien influencer
l’apparition de fentes palatines chez les chiots à naitre. Les rations ménagères et mixtes
semblent ainsi représenter un véritable risque, contrairement à l’alimentation commerciale.
Les résultats concernant les deux races canines mettent ainsi en évidence un effet de
l’alimentation maternelle sur l’apparition de fentes palatines chez les fœtus mais ne
permettent pas de conclure avec certitude quant à l’existence d’un effet bénéfique de la
supplémentation en acide folique. Il s’agit maintenant d’expliciter les résultats relatifs à
chaque race puis de les comparer.
77
II. Résultats relatifs aux Bouledogues français
1. Analyse descriptive
a) Analyse par portées
L’étude concerne 114 portées de Bouledogues français. Le nombre moyen de chiots
Bouledogues par portée est de 4.8. Les mises-bas ont eu lieu naturellement dans 25.4% des
cas et une césarienne programmée ou d’urgence a été réalisée à hauteur de 72.8% (1.8% non
renseignés). L’âge moyen de la mère lors de la mise bas est de 33.8 mois. Durant la gestation,
les femelles sont nourries soit avec une ration commerciale pour 80.7% des portées, soit avec
une ration ménagère pour 4.4% des portées, soit avec une ration mixte combinant ces 2
constituants pour 14.9% des portées (Tableau 7).
b) Analyse des données individuelles
L’étude comporte 544 chiots Bouledogues français. Les chiots de cette race vivants à
la naissance représentent 81.9% des cas. Les chiots dont la mère a été nourrie avec une
alimentation industrielle constituée de croquettes représentent 78.9% des cas, pour 5.5%
d’entre eux il s’agit d’une ration carnée et dans 15.6% des cas d’une ration mixte
industrielle/carnée (Tableau 7).
Nombre de chiennes 74
Nombre de portées 114
Nombre de chiots 544
Age moyen de la chienne lors mise bas (mois) 33.8
Nombre moyen de chiots par portée 4.8
Chiots vivants (%) 81.9
Mise bas naturelles (%) 25.4
Césarienne (%) 72.8
Alimentation commerciale (% portée/% individuels) 80.7/78.9
Alimentation ménagère (%portée/% individuels) 4.4/5.5
Alimentation mixte (%portée/% individuels) 14.9/15.6
Tableau 7 : Description de la population de Bouledogues français étudiée.
2. Fentes palatines et génétique
Une analyse des pédigrées a été réalisée chez le Bouledogue. Elle met en évidence un
mode de transmission autosomal récessif du caractère fente palatine. En effet, les parents de
chiot avec fente palatine n’en présente pas eux-mêmes, ce qui exclue une transmission
dominante. De plus, les chiots atteints peuvent être mâle ou femelle mais la possibilité d’une
transmission autosomale liée à l’X est de même exclue par le fait que les pères de femelles
avec fente palatine n’en soient pas atteints. Sur la Figure 40, pour des conditions pratiques,
une portée contenant une fente palatine ou plus est représentée par un seul chiot atteint (chiot
homozygote « présence de fente »).
78
Figure 40 : Analyse des pédigrées de Bouledogues français.
3. Fentes palatines et effet de l’acide folique
a) A l’échelle des portées
Un total de 22 portées s’est révélé contenir au moins un chiot atteint de fente palatine.
12 portées comportent au moins un chiot atteint d’une autre malformation congénitale
(anasarque, imperforation anale…).
Un lien entre le nombre de chiots composant la portée et la présence de malformation
(fente palatine ou autre) a été mis en évidence. Ainsi, lorsqu’une portée de Bouledogues
comporte plus de 5 chiots (médiane), le risque relatif d’apparition de malformation(s) est de
2.69 [1.47 ; 4.92] significativement supérieur à 1 (p=0.00266). Plus précisément, si l’on
considère uniquement les fentes palatines, le risque relatif vaut 2.46 [1.17 ; 5.17] dans une
portée de plus de 5 chiots, il est de même significativement supérieur à 1 (p=0.02217).
A l’inverse, lorsqu’une portée comporte 5 chiots ou moins, le risque relatif de
malformation est de 0.37 [0.20 ; 0.68] significativement inférieur à 1 (p=0.00266). Et plus
précisément, le risque relatif de fente palatine est alors de 0.41 [0.19 ; 0.85] également
significativement inférieur à 1 (p=0.02217). Ainsi, l’apparition de malformations et
notamment de fentes palatines dans une portée de Bouledogues semble reliée au nombre de
chiots la composant (Figure 41).
Male homozygote « absence de fente »
Femelle homozygote « absence de fente »
Male hétérozygote
Femelle hétérozygote
Chiot homozygote « absence de fente» ou hétérozygote. Chiot homozygote « présence de fente »
79
Figure 41 : Risque relatifs de malformations et fentes palatines en fonction du nombre de
chiots composant une portée de Bouledogue français.
Pour 52.6% des portées, la chienne a reçu une supplémentation en acide folique dont
la variabilité de dose d’administration est illustrée sur la Figure 42 ci-après. Cette
supplémentation n’a pas été administrée dans 34.2% des cas (13.2% non renseignés) (Tableau
8).
Figure 42 : Histogramme des doses d’acide folique administrées en mg/kg/j chez les chiennes
Bouledogues français
La prévalence de portées de Bouledogues comportant au moins un chiot atteint de
fente palatine est de 19%. La prévalence de portées comportant au moins un chiot atteint
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Risque de malformations
Risque de fentes palatines
Plus de 5 chiots
5 chiots ou moins
80
d’une autre malformation congénitale est de 10.5%. Celle de portées comportant au moins une
fente palatine et au moins une autre malformation est de 3.5% (Tableau 9).
Lorsque la chienne Bouledogue est supplémentée en acide folique durant la gestation,
la prévalence de portées avec au moins une fente palatine est de 16.7% ; et si cette
supplémentation n’est pas mise en place, elle est de 26% (Tableau 9).
De plus, le risque d’apparition de fente(s) palatine(s) dans une portée de Bouledogues
relatif à une supplémentation en acide folique de la mère durant la gestation est de 0.65
[0.298 ; 1.42] mais le test ne permet pas de conclure quant à une différence significative à 1
(p>0.05) (Tableau XI). On ne peut ainsi pas conclure quand à un effet préventif de l’acide
folique avec ces résultats.
b) A l’échelle individuelle
Un total de 35 chiots Bouledogues français présente une fente palatine et 25 une autre
malformation congénitale. Une supplémentation de la chienne gestante en acide folique a été
administrée dans 63.5% des cas. Pour 34.6%, cette supplémentation n’a pas eu lieu (Tableau
8).
Nombre de portées avec fente(s) palatine(s) 22
Nombre de portées avec autre(s) malformation(s) 12
Nombre de chiots avec fente palatine 35
Nombre de chiots avec autre(s) malformation(s) 25
Supplémentation en acide folique (% portée/% individuels) 52.6/65.3
Absence de supplémentation en acide folique (% portée/%
individuels)
34.2/34.6
Tableau 8 : Fentes palatines et supplémentation en acide folique chez les Bouledogues
français.
La prévalence de fente palatine chez un chiot Bouledogue français est de 6.4%. Celle
d’apparition d’une autre anomalie congénitale est de 4.6% (Tableau 9).
Lorsque la chienne Bouledogue reçoit une supplémentation en acide folique, la
prévalence de fente palatine est de 5.1% alors qu’en son absence elle est de 9.6% (Tableau 9).
Ces deux prévalences sont significativement différentes (p=0.0113). Ainsi, chez le
Bouledogue, la comparaison des prévalences permet de conclure à un effet bénéfique de la
supplémentation en acide folique, avec une diminution du nombre de fentes palatines (Figure
43).
81
Portées Individuelles
Fentes palatines 19 [12.5 ; 27.7] 6.4 [4.5 ; 8.8]
Fentes palatines + acide
folique
16.7 [8.3 ; 28.5] 5.1 [2.9 ; 8.4]
Fentes palatines sans acide
folique
26 [13 ; 42] 9.6 [5.8 ; 14.7]
Autre(s) malformation(s) 10.5 [5.6 ; 17.7] 4.6 [3.0 ; 6.7]
Fentes palatines + autre(s)
malformation(s)
3.5 [0.9; 8.7] /
Tableau 9 : Prévalences des fentes palatines et autres malformations avec intervalle de
confiance chez les Bouledogues.
Figure 43 : Prévalences des chiots Bouledogues français atteints de fente palatine en fonction
de la supplémentation en acide folique (%) (Différence significative, p=0.0133).
4. Fentes palatines et effet de l’alimentation maternelle
a) A l’échelle des portées
Lorsque l’alimentation maternelle est issue du commerce, la prévalence d’apparition
de fente(s) palatine(s) est de 16.3%. Cette dernière est de 20% s’il s’agit d’une ration
ménagère et de 35.3% si la ration est mixte (Tableau 10). Ainsi, chez le Bouledogue français,
la prévalence de portées avec au moins une fente palatine est significativement supérieure
lorsque l’alimentation maternelle est mixte (p=0.0458).
b) A l’échelle individuelle
En cas d’alimentation commerciale de la chienne Bouledogue français gestante, la
prévalence de fente palatine est de 4.9%. S’il s’agit d’une ration ménagère, cette prévalence
est de 6.7% et en cas de ration mixte elle vaut 14.1% (Tableau 10). Ainsi, lorsque
0
2
4
6
8
10
12
Bouledogues français
Sans acide folique
Avec acide folique
82
l’alimentation est composée d’une ration mixte, la prévalence des fentes palatines est
significativement supérieure à celle lorsque la chienne gestante est nourrie avec une
alimentation du commerce (p=9,83.10^-10
) (Figure 44).
Portées Individuelles
Alimentation commerciale 16.3 [9.4 ; 25.5] 4.9 [3.0 ; 7.4]
Alimentation ménagère 20 [0.5 ; 71.6] 6.7 [0.8 ; 22.1]
Alimentation mixte 35.3 [14.2 ; 61.7] 14.1 [7.5 ; 23.4]
Tableau 10 : Prévalences des fentes palatines, avec intervalles de confiance, selon
l’alimentation gestationnelle de la chienne Bouledogue français (%).
Figure 44 : Prévalences des chiots Bouledogues français atteints de fente palatine selon
l’alimentation gestationnelle (%) (Différence significative, p-value=9,83.10^-10).
Un effet bénéfique de l’alimentation commerciale de la chienne gestante Bouledogue
est mis en évidence grâce au calcul de l’OR qui est de 0.38 [0.18 ; 0.83] et significativement
inférieur à 1 (p=0.00942) (Tableau 11).
Si la chienne gestante est nourrie exclusivement avec une ration ménagère, l’OR est de
1.03 [0.11 ; 4.39] et le risque relatif d’apparition de fente palatine chez un chiot Bouledogue
est de 1.15 [0.52 ; 2.56] (Tableau 11).
S’il s’agit d’une ration mixte, l’OR vaut 3.06 [1.33 ; 6.75] et est significativement
supérieur à 1 (p=0.00617). De plus, Le risque relatif d’apparition de fente palatine chez un
chiot Bouledogue dont la mère a été alimentée avec une ration mixte est de 2.78 [1.44 ; 5.37]
de même significativement supérieur à 1 (p=0.0062) (Tableau 11). Ainsi, le calcul des risque
relatif et OR confirme que l’alimentation mixte durant la gestation constitue un facteur de
risque d’apparition de fente palatine chez le chiot Bouledogue français.
De plus, le risque d’apparition de fente palatine chez un chiot Bouledogue dont la
mère a été alimentée avec une ration mixte a été calculé relativement à celui lorsqu’il s’agit
d’une ration du commerce. Il est alors de 2.84 [1.45 ; 5.56] (p=0.0058). Cela signifie ainsi
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Alimentation commerciale Alimentation mixte
83
qu’un chiot dont la mère est nourrie avec une ration mixte a 184% de de plus de risques d’être
atteint de fente palatine relativement à l’alimentation commerciale.
RR IC 95% p-value OR IC 95% p-value Alimentation commerciale 0.97 [0.25 ; 3.87] 0.91 0.38 [0.18 ; 0.83] 0.00942* Alimentation ménagère 1.15 [0.52 ; 2.56] 0.655 1.03 [0.11 ; 4.39] 1 Alimentation mixte 2.78 [1.44 ; 5.37] 0.0062* 3.06 [1.33 ; 6.75] 0.00617*
Tableau 11 : Risques relatifs et Odd Ratio d’apparition de fente palatine selon l’alimentation
gestationnelle chez les Bouledogues français (p-value* significative)
Ainsi, il apparait que chez le Bouledogues français, l’alimentation maternelle mixte
constitue un facteur de risque quant à l’apparition de fentes palatines, contrairement à
l’alimentation commerciale. La supplémentation en acide folique de la chienne gestante
permet une diminution de la prévalence de fente palatine chez les chiots à naitre. L’ensemble
de ces résultats a permis la rédaction d’un article scientifique (Annexe 2) actuellement
proposé pour publication. Les résultats concernant la race Boxer sont maintenant à détailler et
à comparer à ceux relatifs au Bouledogue français.
III. Résultats relatifs aux Boxers
1. Analyse descriptive
a) Analyse des portées
L’étude comporte 58 portées de Boxers. Le nombre moyen de chiots Boxers par portée
est de 6.7. Les mises-bas ont eu lieu naturellement dans 63.8% des cas et une césarienne
programmée ou d’urgence a été réalisée à hauteur de 32.8% (3.4% non renseignés). L’âge
moyen de la mère lors de la mise bas est de 37.6 mois. Durant la gestation, les femelles sont
nourries soit avec une alimentation du commerce pour 86.5% des portées, soit avec une ration
ménagère majoritairement carnée pour 5.2% des portées, soit avec une ration mixte
combinant ces 2 constituants pour 5.2% des portées (3.1% non renseignés) (Tableau 12).
b) Analyse des données individuelles
L’étude comporte 375 chiots Boxers. Les chiots de cette race vivants à la naissance
représentent 81.1% des cas. Pour 86.7% des chiots, l’alimentation gestationnelle a été
composée d’une ration commerciale, pour 6.1% d’entre eux il s’agit d’une ration ménagère et
pour 5.3% d’une ration mixte (1.9% non renseignés) (Tableau 12).
84
Nombre de chiennes 37
Nombre de portées 58
Nombre de chiots 375
Age moyen de la chienne lors mise bas (mois) 37.6
Nombre moyen de chiots par portée 6.7
Chiots vivants (%) 81.1
Mise bas naturelles (%) 63.8
Césarienne (%) 32.8
Alimentation commerciale (% portée/% individuels) 86.5/86.7
Alimentation ménagère (%portée/% individuels) 5.2/6.1
Alimentation mixte (%portée/% individuels) 5.2/5.3
Tableau 12 : Description de la population de Boxers étudiée.
2. Fentes palatines et génétique
De la même façon que pour les Bouledogues Français, une analyse des pédigrées
récupérés a été effectuée et a permis de mettre en évidence une transmission autosomale
récessive du caractère fente palatine. En effet, les parents de chiot avec fente palatine n’en
présente pas eux-mêmes, ce qui exclue une transmission dominante. De plus, les chiots
atteints peuvent être mâle ou femelle mais la possibilité d’une transmission autosomale liée à
l’X est de même exclue par le fait que les pères de femelles avec fente palatine n’en soient pas
atteints. Sur la Figure 45 suivante, pour des questions pratiques, une portée contenant un
chiot avec fente palatine ou plus est représentée par un seul chiot atteint (chiot homozygote
« présence de fente »).
85
Figure 45 : Analyse des pédigrées de Boxers.
3. Fentes palatines et effet de l’acide folique
a) A l’échelle des portées
Un total de 19 portées s’est révélé contenir au moins un chiot atteint de fente palatine.
Quatre portées comportent au moins un chiot atteint d’une autre malformation congénitale
(anasarque, imperforation anale…). Pour 84.5% des portées, la chienne a reçu une
supplémentation en acide folique. La dose administrée a varié de la façon décrite sur la Figure
46 ci-après. Cette supplémentation n’a pas été donnée dans 10.3% des cas (5.2% non
renseignés) (Tableau 13).
86
Figure 46 : Histogramme des doses d’acide folique administrées en mg/kg/j chez les chiennes
Boxers
Ainsi chez la race Boxer, la prévalence de portées comportant au moins un chiot
atteint de fente palatine est de 32.7% (Tableau 1). Elle est significativement plus élevée que
celle de 19% chez les Bouledogues Français (p=0.01143) (Figure 47).
La prévalence de portées comportant au moins un chiot Boxer atteint d’une autre
malformation congénitale est de 6.9%. Celle de portées comportant au moins une fente
palatine et au moins une autre malformation est de 3.4% (Tableau 14).
Figure 47 : Prévalence (%) des portées avec fente(s) palatine(s) selon la race (différence
significative, p=0.01143)
0
5
10
15
20
25
30
35
Bouledogues Boxers
87
De plus, le risque relatif d’apparition de fente(s) palatine(s) dans une portée de Boxers
est de 1.77 [1.05 ; 2.99] et il est significativement supérieur à 1 (p=0.037). Cela signifie
qu’une portée de Boxers a 77% de plus de risques de comporter au moins un chiot atteint de
fente palatine qu’une portée de Bouledogues français. Ainsi, la race Boxer apparait plus à
risque.
Lorsque la chienne Boxer est supplémentée en acide folique durant la gestation, la
prévalence de portées avec au moins une fente palatine est de 30.6% alors que si cette
supplémentation n’est pas mise en place, elle est de 33% (Tableau 14).
b) A l’échelle individuelle
Un total de 38 chiots Boxers présentent une fente palatine et 10 une autre
malformation congénitale. Une supplémentation de la chienne gestante en acide folique a été
administrée dans 82.4% des cas alors que pour 13.6%, cette supplémentation n’a pas eu lieu
(4% non renseignés) (Tableau 13).
Nombre de portées avec fente(s) palatine(s) 19
Nombre de portées avec autre(s) malformation(s) 4
Nombre de chiots avec fente palatine 38
Nombre de chiots avec autre(s) malformation(s) 10
Supplémentation en acide folique (% portée/% individuels) 84.5/82.4
Absence de supplémentation en acide folique (% portée/%
individuels)
10.3/13.6
Tableau 13 : Fentes palatines et supplémentation en acide folique chez les Boxers.
La prévalence de fente palatine chez les chiots Boxers est de 10.1% (Tableau XVI).
Elle est significativement supérieure à celle chez les Bouledogues français (6.4%, p=0.0057)
(Figure 48). L’exécution du test de Fisher a permis de mettre en évidence un effet de la race
Boxer sur l’apparition de fente palatine puisque l’OR est alors de 1.67 [1.01 ; 2.79] et
significativement différent de 1 (p=0.03515). Ainsi, la race Boxer présente plus de fentes
palatines à la naissance.
Enfin, le risque relatif d’apparition de fente palatine chez un chiot Boxer est de 1.60
[1.03 ; 2.49], significativement supérieur à 1 (p=0.035). Ainsi, un chiot Boxer a 60% de plus
de risques d’être atteint de fente palatine qu’un chiot Bouledogue français.
La prévalence d’autres anomalies congénitales est de 2.7% chez le Boxer (Tableau
14).
88
Figure 48 : Prévalences des fentes palatines selon la race (%) (Différence significative,
p=0.0057)
Lorsque la chienne Boxer reçoit une supplémentation en acide folique, la prévalence
de fente palatine chez les chiots est de 8.7%, alors qu’en son absence elle est de 9.8%
(Tableau 14 et Figure 49).
Portées Individuelles
Fentes palatines
32.7 [21 ; 46.3] 10.1 [7.3 ; 13.6]
Fentes palatines + acide
folique
30.6 [18.2 ; 45.4] 8.7 [5.8 ; 12.5]
Fentes palatines sans acide
folique
33 [4.3 ; 78] 9.8 [3.2 ; 21]
Autre(s) malformation(s) 6.9 [1.9 ; 16.7] 2.7 [1.3 ; 4.8]
Fentes palatines + autre(s)
malformation(s)
3.4 [0.4; 11.9] /
Tableau 14 : Prévalences des fentes palatines et autres malformations avec intervalle de
confiance chez les Boxers (%).
0
2
4
6
8
10
12
Bouledogues Boxers
89
Figure 49 : Prévalences des chiots Boxers atteints de fente palatine selon la supplémentation
de la mère en acide folique (%).
Ainsi, nous pouvons regrouper les résultats relatifs à nos trois groupes sur la Figure 50
ci-après.
Figure 50 : Prévalences des chiots atteints de fente palatine avec ou sans supplémentation de
la mère en acide folique (%) (Différence significative pour le Bouledogue français).
8
8,2
8,4
8,6
8,8
9
9,2
9,4
9,6
9,8
10
Boxers
Sans acide folique
Avec acide folique
0
2
4
6
8
10
12
2 races Bouledogues français Boxers
Sans acide folique
Avec acide folique
90
4. Fentes palatines et effet de l’alimentation maternelle
a) A l’échelle des portées
Lorsque l’alimentation maternelle est issue du commerce, la prévalence de portées
avec fente(s) palatine(s) est de 26%. Cette prévalence est de 100% et significativement
supérieure (p=0.0176) s’il s’agit d’une ration ménagère, mais le faible effectif est à prendre en
considération. Enfin, cette prévalence est de 66.7% si la ration est mixte (Tableau 15).
Le risque relatif d’apparition de fentes palatines dans une portée de Boxers dont la
mère a été nourrie avec une alimentation commerciale est de 0.29 [0.19 ; 0.45] et
significativement inférieur à 1 (p=0.0329) (Tableau 16).
Le risque relatif d’apparition de fentes palatines dans une portée de Boxers dont la
mère a été nourrie avec une ration ménagère est de 3.08 [1.71 ; 5.53] et significativement
supérieur à 1 (p=0.0127). Si l’on calcule ce risque relativement à celui lors d’alimentation
commerciale, on obtient 3.69 [2.32 ; 5.87] et une différence significative (p=0.0269). En cas
d’alimentation mixte, ce risque vaut 2.13 [0.87 ; 5.21] (Tableau 16).
Ainsi, chez les portées de Boxers, l’alimentation ménagère de la chienne gestante
semble être en faveur de l’apparition de fentes palatines, contrairement à l’alimentation
commerciale.
b) A l’échelle individuelle
La prévalence de fentes palatines lorsque l’alimentation gestationnelle est issue du
commerce est de 7.7%. Elle est significativement inférieure à la prévalence lorsque cette
alimentation est ménagère qui vaut 30.4% (p<2,2.10^-16) et à celle lorsque l’alimentation est
composée d’une ration mixte valant 25% (p=9,33.10^-16) (Tableau 15). Cela est représenté
sur la Figure 51.
Portées Individuelles
Alimentation commerciale 26 [14.6 ; 40.3] 7.7 [5.0 ; 11.1]
Alimentation ménagère 100 [29.2 ; 100] 30.4 [13.2 ; 52.9]
Alimentation mixte 66.7 [9.4 ; 99.2] 25 [8.7 ; 49.1]
Tableau 15 : Prévalences des fentes palatines, avec intervalles de confiance, selon
l’alimentation gestationnelle de la chienne Boxer (%).
91
Figure 51 : Prévalences des fentes palatines chez les Boxers selon l’alimentation
gestationnelle (%) (Différences significatives).
Un effet de l’alimentation commerciale de la chienne gestante Boxer est mis en
évidence. L’OR est alors de 0.22 [0.097 ; 0.54] significativement inférieur à 1 (p=0.000415).
Et le risque relatif d’apparition de fente palatine chez un chiot Boxer dont la mère a été nourri
avec une telle alimentation durant la gestation est de 0.3 [0.15 ; 0.60] (p=0.0052) (Tableau
16).
Si la chienne est nourrie exclusivement avec une ration ménagère, l’OR est de 4.40
[1.42 ; 12.46] significativement supérieur à 1 (p=0.00519). Le risque relatif d’apparition de
fente palatine chez un chiot Boxer dont la mère a été alimentée avec cette ration durant la
gestation est de 3.5 [1.90 ; 6.45] et de même significativement supérieur à 1 (p=0.00041). De
plus, si l’on calcule ce risque relativement à celui lorsqu’il s’agit d’une alimentation du
commerce, on obtient 3.82 [1.85 ; 7.88] avec une supériorité significative (p=0.00296)
(Tableau 16).
S’il s’agit d’une ration mixte, l’OR vaut 3.16 [0.84 ; 9.95] et est significativement
supérieur à 1 (p=0.0442). Et, le risque relatif d’apparition de fente palatine chez un chiot
Boxer dont la mère a été alimentée avec une ration mixte est de 2.63 [1.15 ; 6.02] (p=0.044)
(Tableau 16). De plus, si l’on calcule ce risque relativement à celui lorsqu’il s’agit d’une
alimentation du commerce, on obtient 3.14 [1.34 ; 7.33] avec une supériorité significative
(p=0.025).
Ainsi l’alimentation maternelle est bien un facteur influençant l’apparition de fentes
palatines chez les chiots Boxers à naitre. Les alimentations ménagère et mixte semblent
néfastes contrairement à l’alimentation commerciale.
0
5
10
15
20
25
30
35
Croquettes Viande Ration mixte
92
Portées Chiots
RR IC 95% p-
value
RR IC 95% p-
value
OR IC 95% p-value
Alimentation commerciale
0.29 [0.19 ; 0.45] 0.0329
* 0.3 [0.15 ; 0.60] 0.0052
*
0.22 [0.097 ; 0.54] 0.000415
* Alimentation
ménagère 3.08 [1.71 ; 5.53] 0.0127
*
3.5 [1.90 ; 6.45] 0.0004
1* 4.40 [1.42 ; 12.46] 0.00519*
Alimentation mixte
2.46 [0.97 ; 6.21] 0.203 2.63 [1.15 ; 6.02] 0.044* 3.16 [0.84 ; 9.95] 0.0442*
Tableau 16 : Risques relatifs et Odd Ratio d’apparition de fente palatine selon l’alimentation
gestationnelle chez les Boxers (* p-value significative).
Nous pouvons conclure en illustrant ces risques relatifs pour nos trois groupes avec la
Figure 52 ci-dessous.
Figure 52 : Risques relatifs d’apparition de fente palatine selon l’alimentation maternelle.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
2 races Bouledogues Boxers
Alimentation commerciale
Alimentation ménagère
Alimentation mixte
93
IV. Analyse multi-variée
La recherche d’un modèle de régression logistique a été entreprise. Ainsi, à partir des
données individuelles relatives aux deux races canines, un premier modèle comportant les
facteurs influençant l’apparition de fente palatine chez les chiots à naitre a été trouvé.
1. Premier modèle
Ce modèle met en évidence et confirme ainsi que la race Boxer est plus atteinte par
cette anomalie congénitale. Ainsi pour un chiot Boxer, l’OR ajusté (ORa) d’atteinte de fente
palatine est de 1.80 [1.03 ; 3.16] significativement supérieur à 1 (Tableau 17).
Un effet bénéfique de la supplémentation en acide folique est observé. En effet,
lorsque la chienne Boxer ou Bouledogue Français en reçoit, l’ORa d’apparition de fentes
palatines chez les chiots à naitre est de 0.56 [0.30 ; 1.03] (Tableau 17).
Un effet néfaste des alimentations gestationnelles ménagères et mixtes est retrouvé. En
effet, chez les chiots Bouledogues Français et Boxers, l’ORa d’apparition de fente palatine en
cas de ration ménagère est de 2.96 [1.31 ; 6.71] significativement supérieur à 1. Et s’il s’agit
d’une alimentation mixte, cet ORa vaut 3.23 [1.66 ; 6.27] significativement supérieur à 1
également (Tableau 17).
De plus, l’âge de la chienne Boxer ou Bouledogue Français lors de la mise-bas semble
influencer l’apparition de fentes palatines chez les fœtus. Il apparait que lorsqu’elle est âgée
de plus de 4 ans, l’ORa est de 0.28 [0.09 ; 0.84] significativement inférieur à 1 (Tableau 17).
La visualisation des distances de Cook (Figure 53) et la réalisation du test de Hosmer
(P=0.5229912) a alors permis de valider ce modèle.
ORa IC 95% Pr(>|z|)
Race Boxer 1.80 [1.03 ; 3.16] 0.040102*
Acide Folique (2 races) 0.56 [0.30 ; 1.03] 0.063522.
Alimentation ménagère (2 races) 2.96 [1.31 ; 6.71] 0.009066**
Alimentation mixte (2 races) 3.23 [1.66 ; 6.27] 0.000537***
Chienne de plus de 4 ans (2 races) 0.28 [0.09 ; 0.84] 0.023294*
Tableau 17 : Odds Ratio ajustés d’apparition de fente palatine et intervalles de confiance à
95% calculés par régression logistique selon le modèle 1 (*=significativité).
94
Figure 53 : Distances de Cook utilisées comme méthode d’appréciation du modèle 1 de
régression logistique.
Afin de préciser ces résultats, la recherche d’autres modèles mettant en jeu des
interactions entre les différents facteurs d’influence d’apparition de fente palatine a été
entreprise. Un deuxième modèle complémentaire du premier présenté a ainsi été trouvé.
2. Deuxième modèle
Ce modèle de régression logistique diffère du précédent car il comprend comme
facteur d’influence l’interaction race-alimentation.
De même que pour le modèle précédent, un effet bénéfique de la supplémentation en
acide folique est observé puisque lorsque la chienne Boxer ou Bouledogue en reçoit, l’ORa
d’apparition de fentes palatines chez les chiots à naitre est de 0.53 [0.27 ; 1.05] (presque
identique) (Tableau 18).
Nous retrouvons également l’influence de l’âge de la mère lors de la mise-bas.
Lorsqu’elle est âgée de plus de 4 ans, l’ORa est de 0.29 [0.09 ; 0.93] significativement
inférieur à 1 (Tableau 18).
Cependant, les résultats de ce second modèle précisent ceux du premier. En effet, ils
mettent en évidence une distinction concernant l’alimentation gestationnelle relativement aux
deux races. Ainsi, l’alimentation mixte constitue un facteur de risque d’apparition de fente
palatine chez les Bouledogues français avec un ORa de 3.21 [1.51 ; 7.22] significativement
supérieur à 1. Alors que pour les Boxers, il s’agit de l’alimentation ménagère avec un ORa de
7.66 [1.16 ; 50.63] significativement supérieur à 1 également (Tableau 18).
95
Ce second modèle a également été validé par la visualisation des distances de Cook
(Figure 54) et la réalisation du test de Hosmer (P=0.2379625).
ORa IC 95% Pr(>|z|)
Acide Folique (2 races) 0.53 [0.27 ; 1.05] 0.06745.
Alimentation ménagère chez Boxers 7.66 [1.16 ; 50.63] 0.03458*
Alimentation mixte chez Bouledogues 3.31 [1.51 ; 7.22] 0.00273**
Chienne de plus de 4 ans (2 races) 0.29 [0.09 ; 0.93] 0.03645*
Tableau 18 : Odds Ratio ajustés d’apparition de fente palatine et intervalles de confiance à
95% calculés par Régression logistique selon le modèle 2 (*=significativité).
Figure 54 : Distances de Cook utilisées comme méthode d’appréciation du modèle 2 de
régression logistique.
96
C. Discussion des résultats
I. Causes d’exclusion et données manquantes
Au début du projet, 12 races ont été sélectionnées parmi les races brachycéphales.
Etaient ainsi concernées les Boxer, Bouledogue français, Bulldog anglais, Carlin, Boston
Terrier, Dogue argentin, American Staffordshire terrier, Staffordshire Bull terrier, Cane
Corso, Dogue de Bordeaux, Rottweiler et Bull terrier. Cependant, la tache se révéla
compliquée à cause de certaines races trop faiblement représentées ou de données
difficilement récupérables. Ainsi, il a été décidé de limiter l’étude à 2 races présentant le plus
d’individus rencontrés durant ces 6 ans: les Bouledogues français et les Boxers. Puis,
considérant ces deux races, une trentaine de chiennes ont été sorties de l’étude car les
propriétaires étaient injoignables ou n’étaient plus capables de répondre au questionnaire de
façon précise.
Dans un souci éthique, et en accord avec son propriétaire, tout chiot ayant une
malformation jugée trop importante (spina bifida et fente palatine essentiellement) a été
euthanasié le plus rapidement possible après identification de la malformation. De ce fait,
certaines autres anomalies ont pu ne pas être détectées. Aucun chiot n’a donc été observé avec
une fente palatine et une autre malformation. Ainsi, il a été impossible de conclure quant à
l’importance des fentes palatines associées à d’autres malformations.
De plus, il n’a pas été fait de distinction entre fente labiale, fente palatine et fente
labio-palatine lors du recueil des informations. En effet, les éleveurs ne se rappelaient pas de
ce détail. Nous avons ainsi étudié les chiots atteints de fente palatine au sens large.
II. Critiques de l’étude réalisée
Une des limites de cette étude est le manque d’informations concernant le sexe des
chiots atteints de fente palatine. En effet, il a bien été rapporté que les deux sexes pouvaient
être concernés (aide à la compréhension du déterminisme de transmission génétique) mais
cette connaissance aurait permis l’élaboration d’arbres généalogiques plus rigoureux et un
calcul intéressant du ratio males : femelles atteints.
De plus, cette étude étant rétrospective, les cas étudiés n’ont donc pas été choisis.
Nous avons ainsi eu des effectifs très différents concernant l’alimentation maternelle. Pour les
Bouledogues français notamment, le nombre de chiennes nourries avec une ration ménagère
était faible et n’a pas permis une étude statistique significative. De plus, un nombre élevé de
Boxers est nourri avec le régime BARF correspondant à un type de ration ménagère
exclusivement constitué de viande crue. Ainsi, l’alimentation maternelle considérée chez nos
deux races n’est en réalité pas tout à fait équivalente. Une carence vitaminique existe
certainement chez les Boxers nourris avec ce régime particulier.
97
De même, les connaissances concernant l’acide folique chez la chienne gestantes étant
peu nombreuses, différentes doses de cette vitamine ont été administrées aux chiennes durant
la gestation (absence de consensus contrairement à la femme enceinte). Cela n’a pas permis
de considérer à juste titre cette caractéristique. Dans le cas d’une étude prospective, il serait
judicieux de comparer des groupes avec doses d’administration d’acide folique fixée. Enfin,
même si la question de l’observance a été discutée avec les éleveurs, nous ne pouvons être
certains qu’elle a été parfaite dans tous les cas.
Nous nous sommes finalement rendu compte que la nature de la mise-bas ne nous
donnait que peu d’informations et n’intéressait finalement pas directement le sujet. En effet, la
présence de fente palatine pourrait être reliée à une prévalence élevée de dystocie chez la
chienne à cause d’une augmentation de la largeur crânienne des fœtus (cela fait d’ailleurs
partie des hypothèses expliquant la prédisposition des races canines brachycéphales). Il
s’agirait donc d’une cause commune à l’apparition de fentes palatines et dystocies et non pas
d’une modalité de mise-bas comme facteur de risque de fentes palatines. De plus, les
césariennes réalisées chez nos deux races considérées sont en majorité programmées,
notamment chez le Bouledogues français (total de 248 césariennes programmées et de 149
césariennes d’urgence). Etant donné le risque élevé de dystocie chez le Bouledogue, il était
difficile de différencier les vraies dystocies nécessitant une césarienne d’urgences par rapport
aux césariennes « programmées en urgence » suite à un déroulement de mise-bas imparfait et
inquiétant vu la race concernée. En revanche, le Boxer, de par son gabarit plus élancé et la
taille plus importante des portées (hypothèses non statistiquement prouvées ici), justifie moins
le recours à la césarienne planifiée. Ainsi, nos données relatives aux modalités de mise-bas
n’ont donc pas forcément été exploitées dans le contexte de cette thèse mais sont, bien-sûr,
conservées et une réflexion sur leur analyse ultérieure est en cours.
III. Critique des résultats de l’étude
1. De l’étude descriptive et l’analyse des pédigrées
Il apparait clairement que le Boxer est plus atteint de fente palatine que le Bouledogue
français. Pour ces deux races, le déterminisme génétique de transmission du caractère fente
palatine semble autosomal récessif. Mais il faut préciser que l’analyse des pédigrées
aboutissant à ce déterminisme a été faite avec l’hypothèse d’un seul gène responsable. De
plus, l’analyse des pédigrées a été plus concluante chez le Boxer pour lequel un grand nombre
de liens de parenté a pu être observé. Ainsi, cette prévalence des fentes palatines
significativement supérieure chez cette race pourrait aussi être en lien avec le recours à un
plus faible nombre de reproducteurs et donc une moindre diversité génétique. D’autant plus,
que le nombre de Boxers présentés est inférieur à celui de Bouledogues. Cependant, le
deuxième modèle de régression logistique intégrant l’interaction race-alimentation va dans le
sens non pas d’un effet race en tant que tel mais d’un effet « Boxer nourri avec une ration
ménagère BARF». Cela peut signifier que c’est en fait le régime alimentaire carné plus
fréquent chez cette race qui la prédispose aux fentes palatines.
98
Le risque de fente palatine chez le chiot apparait diminué lorsque la mère est âgée de
plus de 4 ans. En élevage, les chiennes sont généralement mises à la reproduction plus jeune.
Ainsi, une hypothèse pouvant expliquer ce résultat est qu’une chienne ayant eu des chiots
présentant une fente palatine ne continue pas à reproduire ou bien est accouplée avec plus de
précaution avec un mâle à priori non porteur de ce caractère c’est-à-dire, ayant eu des chiots
non atteints.
2. Des résultats relatifs à l’effet de l’acide folique sur les fentes
palatines
La supplémentation en acide folique de la chienne Bouledogue français gestante
apparait comme un facteur diminuant l’apparition de fente palatine chez les fœtus de façon
significative. Chez le Boxer, les résultats laissent à penser que cet effet bénéfique de l’acide
folique existe mais sont moins significatifs.
Chez les deux races, les portées contenant des chiots malformés (majoritairement
atteints de fente palatine) présentent en moyenne un nombre plus élevé de chiots. De plus,
chez le Bouledogue français, les risques relatifs d’apparition de malformations et plus
précisément de fentes palatines sont significativement plus élevés lorsqu’une portée comporte
plus de 5 chiots. Si l’on interprète ces résultats en lien avec l’effet préventif de l’acide folique,
il est possible qu’en cas d’un grand nombre de fœtus, l’apport en acide folique ne soit pas
suffisant. Cela serait également cohérent avec le fait que les portées de Boxers contiennent
plus de chiots et ont également un risque plus élevé de contenir au moins un chiot atteint de
fente palatine.
3. Des résultats relatifs à l’effet de l’alimentation maternelle sur les
fentes palatines
Une corrélation entre l’acide folique et l’alimentation maternelle doit être faite. En
effet, l’alimentation issue du commerce considérée dans cette étude est pour une large
majorité une alimentation premium achetée en animalerie ou en clinique vétérinaire (les
propriétaires sont en grande majorité des éleveurs). Or, cette alimentation est enrichie en acide
folique à hauteur de 0.9 à 4 mg/kg selon la marque. Cela s’explique par la thermo-sensibilité
de cette vitamine qui disparait à des températures trop basses ou trop élevées intervenant lors
de la fabrication de ces « croquettes ». Ainsi, nos résultats en faveur d’une diminution du
risque de fente palatine en cas d’utilisation de cette alimentation durant la gestation semblent
en lien avec sa teneur quasi systématique en acide folique. Il serait intéressant de procéder aux
mêmes observations et analyses sur deux groupes distincts : l’un nourri avec une alimentation
issue du commerce spécialisée, dite premium, et l’autre avec une alimentation moins
spécifique, dite de grande distribution.
99
A l’inverse, les rations ménagère et mixte apparaissent comme des facteurs de risque
importants. Plus précisément, la première concernerait plus spécifiquement les Boxers et la
seconde les Bouledogues. Cependant, ceci est à nuancer car le nombre de chiennes
Bouledogues nourries avec une ration ménagère est peu important. Ainsi, les résultats
statistiques ont probablement été non significatifs à cause d’un trop faible effectif (effectif du
chi2 inférieur à 3.5).
De plus, comparativement à l’alimentation du commerce, les rations ménagères et
mixtes contiennent très probablement une teneur en acide folique plus faible. En effet,
l’alimentation ménagère est majoritairement carnée et le seul produit carné contenant de
l’acide folique est le foie (100 g de foie cuit contient 260 µg d’acide folique), produit coûteux
peu souvent destiné au chien. Et si des légumes sont ajoutés, ils sont le plus souvent cuits et
leur teneur en acide folique est donc moindre. Ainsi, préparer une ration ménagère avec un
apport d’acide folique suffisant ne semble pas aisé (pour information, une cuillère à soupe de
levure de bière contient 400 µg de folates).
Ainsi, une analyse précise de la teneur en acide folique des différents types de rations
pourrait être envisagée afin de poursuivre cette étude. En cas de supplémentation
gestationnelle, cette teneur serait augmentée. Puis, les mêmes calculs statistiques que décrits
précédemment (prévalences, RR, OR, régression logistique) pourraient être réalisés en tenant
compte de cette teneur en tant que variable quantitative. Une teneur optimale de la ration en
acide folique à apporter à la chienne gestante pourrait ainsi être trouvée en cas de résultats
significatifs.
100
101
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105
Annexes
Annexe 1 : Questionnaire mis en place afin de récupérer les données de l’étude rétrospective.
CERREC
Etude clinique :
N° :
Version 1
06/10/2012
Fiche d’appel
Bonjour madame, monsieur, (nom de l’appelé)
(nom de l’appelant) de VetAgro Sup, campus vétérinaire de Lyon.
Je me permets de vous appeler car nous faisons une étude au Cerrec.
Nous étudions l’incidence des fentes palatines chez les chiens brachycéphales sur les six
dernières années.
Tous les données (inhérents) relatives à votre chienne seront strictement réservées à notre
étude et en aucun cas divulguées.
(Nom du chien) …………………………apparait dans nos listing de chiennes suivies ici au Cerrec
depuis le 1ER janvier 2007.
Race :
□ Bouledogue Français □ Bulldog anglais □ Dogue Argentin □ Boston Terrier □ Bull Terrier □ Rottweiler □ Cane corso □ Boxer □ Dogue de bordeaux □ American Staffordshire Terrier □ Staffordshire Bull Terrier □ Carlin
Je souhaiterais (vais) vous poser quelques questions sur sa portée du …………………………….(
mois et ans)
Combien de portées cette chienne a-t-elle eu ? ………………………………
Quelle était la position de la portée par rapport aux autres ? (Celle-là était la
combientième) ? ……………………………....
Quel type d’alimentation avez-vous donné à votre chienne à l’époque de la portée en
question ? □ croquettes □ ménagère □ BARF ?
Quel type de croquettes avez-vous distribué (administré) ? □base □ premium
(Est-ce-que vous) avez-vous donné des compléments (complémentations) dans la ration de
votre chienne ?
□oui □ non
Si oui : quels types des supplémentations avez-vous utilisés ?
(vitamines, minéraux)……………………………………………………………………………………….
106
Quel est le nom de l’étalon utilisé pour la saillie ?
……………………………………………………………………………………………………………………..
Pouvez-vous nous fournir une copie du pedigree de votre chienne et de l’étalon ?
□oui □ non
Mise bas Comment a eu lieu la mise bas ? □ naturelle □ par césarienne
Dans le cadre d’une césarienne, était-elle réalisée :
□ en urgence □ programmée
Combien de chiots, considérant aussi les mort-nés et les malformés, constituaient la portée ?
□vivants ………………… □ morts …………………
Des chiots avec une malformation étaient-ils présents (Est-ce que étaient présents des
chiots avec malformations) ? □oui □ non
Si oui : quels types d’anomalies vous avez remarqué ?
……………………………………………………………………………………………………………………………………
Acide Folique :
Êtes-vous informé de l’utilité de l’acide folique pendant la gestation comme outil de
prévention des fentes palatines ? □oui □ non
Avez-vous opté pour une supplémentation en acide folique pendant cette gestation?
□oui □ non
Si oui: Quel type de médicament avez-vous administré ? ………………………………..
Avec quelle posologie et voie d’administration? ………………………………..
Durée du traitement ? …………………………………………………………..
L’administration a été régulière pendant cette période ? □oui □ non
Votre chienne a-t-elle reçu d’autre traitement à base de médicaments ou de
compléments pendant la gestation ? □oui □ non
Si oui : Lesquels ? ……………………………………………………………………….
………………………………………………………………………
Merci beaucoup d’avoir pris le temps de nous répondre. Au revoir.
Réservé au Cerrec
Date d’appel ……………………………………………………………..
Personne ayant appelé :
Totalité des informations □oui □ non
Pedigree de la chienne □oui □ non
Pedigree de l’étalon □oui □ non
Antécédents de la chienne dans l’étude □oui □ non
107
Annexe 2: Article rédigé à partir des résultats relatifs aux Bouledogue Français
Oro-Facial clefts in French bulldog newborns: a retrospective study
Del Carro AP, Briand Q, Josson-Schramme A, Buff S, Rosset E.
Université de Lyon, CHEVAC - VetAgro Sup – Campus vétérinaire de Lyon
Abstract
Oro-facial cleft (OFC) is the most frequent congenital abnormality affecting newborn
dogs of brachycephalic breeds. The aim of this study was to evaluate the effects of maternal
folic acid supplementation and type of nutrition of the bitch on the development of OFC in
French Bulldog newborns. Records of 114 litters and 544 puppies were reviewed. The age
and the rank of litters of the bitch, folic acid supplementation and the type of nutrition during
pregnancy, others drugs administration, the total number of puppies per litter and the presence
of OFC or other malformed pups were documented. A pedigree analysis was also performed.
Prevalence of OFC was 6.4%. Folic acid supplementation of the bitch during pregnancy
significantly reduces the prevalence of OFC in puppies (5.1% vs 9.6%). The relative risk of
OFC after maternal supplementation with folic acid was 0.54. Prevalence of OFC in puppies
whose mothers were fed with commercial food compared with homemade diet or a mixed of
commercial and homemade food was 16.3% vs 20% and 35.3% respectively. The relative risk
of OFC after maternal nutrition with commercial food was 0.97 and 1.15 in case of
homemade nutrition. The relative risk significantly increases to 2.78 when bitches were fed
with mixed diet. Logistic regression analyses were used to assess association of maternal folic
acid supplementation and nutrition with OFC, adjusting for potential confounders. Folic acid
was significantly inversely related to risk of OFC (aOR= 0.51). Maternal feeding with
homemade food or mixed diet had an increased risk to development OFC (aOR equals to 1.54
and 2.95 respectively). An autosomal recessive inheritance for OFC is strongly suspected.
These results demonstrate the benefit of maternal folic acid supplementation to reduce OFC in
French Bulldog. The type of nutrition of the bitch plays an essential role on the development
of congenital OFC.
Keywords:
Dog, French bulldog, Oro-facial cleft, Folic acid, Diet
1. Introduction
Cleft palate is historically the most common congenital defect in brachycephalic dogs.
This abnormality is often compatible with life but most animals are systematically euthanized
at birth. The term oro-facial cleft (OFC) regroups different maxilla-facial pathologies. The
most common in the dog is palate cleft in association or not with upper lip, gingival and nasal
clefts.
OFCs are not an open subject amongst veterinarians and breeders. The real incidences of
these abnormalities still remain unknown. This makes it really hard for veterinarians to study
this subject. Only a few publications are reported about these congenital affections in dogs.
(Fig.1 picture of OFCs).
The development of oro-facial region in the fetus of the dog is a complex process that
happens between 23 and 35 days of fetal life [1]. Palate development ends with the fusion of
the palate processes in the midline around day 33 of gestation in the dog [2].
108
OFCs include palate cleft as well as lip and/or nose clefts. Incidence of oro-facial cleft in
human medicine is about 1 case in 700 livebirths [3]. The incidences reported in canine
medicine are higher than in human but very different depending from the publications. Higher
incidences are present mostly in brachycephalic breeds where the length of the cranium is
shorter than the width, (i.e. Boxer, French and English Bulldog, Pugs, Chihuahua) [4]. These
breeds have up to a 30% increased risk of cleft palate [5]. The presence of an autosomal
recessive Mendelian inheritance is described for particular breeds [6].
Different risk factors are identified in human as environmental risk factors and maternal
exposure to tobacco smoke, alcohol, poor nutrition, viral infection and medical drugs. A high
dose folic acid supplementation has a preventive effect on recurrence of Neural tube defects
(NTD) and OFC in infants [7] [8].
Folic acid is a one-carbon (methylene, methenyl and methyl) donor and acceptor molecule
in intermediary metabolism. Specific pathways include nucleotide and phospholipids
synthesis, creatinine formation, neurotransmitter production and amino acid metabolism. This
enzyme needs the presence of vitamin B12 as a cofactor and 5-methyl-THF as a methyl
donor.
Increased levels of homocysteine were detected in human newborns affected by
NTD. Hyperhomocysteinemia could cause embryonic toxicity [9]. From 5 to 20% of human
populations present polymorphism of the methylene-THF reductase THFR) gene that can
reduce the efficiency of homocystein metabolism [10]. This genetic pattern in association
with folate deficiency leads to fetal hyperhomocysteinemia and greater risk for NTD and OFC
in newborns.
Numerous studies tried to show the efficiency of folate supplementation during pregnancy
on OFC with controversies results in human medicine [11]. The aim of our retrospective study
was to determine the effects of folic acid supplementation and the type of nutrition of the
bitch during pregnancy on OFC incidence in French bulldog newborns.
2. Materials and methods
2.1. Animals
In our retrospective study we used the data from 74 French Bulldogs bitches presented to
Vetagro-Sup, Veterinary Campus of Lyon, from January 2007 to November 2013. The bitches
were initially presented to us for estrus or pregnancy monitoring, dystocia or C-section.
Owners completed a questionnaire that recorded the age of the bitch at delivery, the litter
ranking of the bitch, the total number of puppies for each litter and the presence of oro-facial
clefts and other congenital abnormalities in newborns.
The owners were questioned about supplementation of folic acid during the pregnancy.
The daily dose and the length of treatment from the day of mating/insemination were
recorded. Data about the type of feeding the bitch received during pregnancy were recorded
too by the questionnaire. Feeding types were classified as 1/ administration of commercial
food, 2/ administration of homemade diet and 3/ different combinations between the previous
options (mixed diet).
Data about administration of any other drugs during pregnancy (i.e. antibiotic or
anthelmintic) were also collected. A copy of the parents’ pedigree has been supplied for
pedigree analysis.
109
2.2.Statistical Analysis
Statistical analyses were performed using R software (R Development Core Team, 2011).
Numerical variables were expressed as the mean and standard deviation and compared by
Student’s test. Nominal variables were reported as relative (%) frequencies and absolute (n).
The prevalence of OFC relative to folic acid supplementation and type of nutrition of the
mother is presented as percentage (95% CI). Differences between prevalence were evaluated
with binomial test. The Odds Ratios (ORs), relative risks (RRs) and 95% CI were computed
using the “epitools” R package. Their significant difference to one has been calculated with
Fisher’s test.
The research of logistic regression model was performed using R packages “MASS” and
“rms”. Functions “glm” and “stepAIC” showed potential confounders. Final model was
appreciated by Cook’s distances, ANOVA. Adjusted OR (aOR) were calculated by Hosmer
test.
3. Results
A total of 114 litters from 74 different bitches were included in this study. Results of
pedigree analysis are showed in Figure 1.The average age at the time of delivery was 34 ± 16
months. Fifty-seven bitches were primiparous. Their average age at the first delivery was 26 ±
16 months. The number of puppies per litter does not change during the first 3 litters of bitch
career. A decrease is showed at the fourth litter. Only one bitch observed had 6 litters in her
life (Fig. 2).
The total number of puppies from the observed litters is 544. The average number of
puppies per litter was 4.8 ± 2.3. The mean number of pups per litter was significantly greater
(P < 0.05) in litters with the presence of at least one puppy malformed. The average number
of pups of these litters was 5.7 ± 2.3 puppies compared with an average of 4.4 ± 2.3 pups per
litters with only normal puppies (Fig. 3).
The presence of at least one puppy affected by OFC was observed in 22 litters. The
prevalence of litters with at least one OFC was 19% (CI 12.5-27.7). Presence of at least one
puppy with other congenital malformation has been observed in 10.5% of litters (n = 12).
The 11.0% of puppies (n=60) showed presence of congenital abnormalities at birth. The
most frequent congenital malformation was OFC that has been reported in 6.4% of puppies (n
= 35). The other abnormalities observed in the 4.6% of pups (n = 25) including water puppy
syndrome, brain hernia and atresia ani. Malformed puppies have been considered as died
because euthanasia has been performed immediately after birth.
Folic acid has been administered by oral tables of 5 mg. The average dose of
administration was 1.2 ± 0.9 tablets per bitch. The 46.5% of supplemented bitches received 1
tablet daily. Percentage of bitches that received respectively 2, 3 and 4 tablets was 1.75%.
Data was not available for the 48.25% of cases. The supplementation started at the day of
insemination/mating for an average length of 47 ± 12 days. The 40.5% (n = 46) of bitches
received also other drugs during pregnancy. Treatment consists in internal anti-parasite
medications in the 37% (n = 42) of bitches. Antibiotics have been used in the 3.5% of cases (n
= 4). Bitches have not received any treatment during pregnancy in the 33% of cases (n = 38).
Bitches has received oral supplementation with folic acid during pregnancy in the 52.6%
of cases (n = 49), giving birth at the 53.5% of puppies (n = 291). The 34.2% (n = 39) of
bitches had not folic acid supplementation during pregnancy. Non supplemented bitches gave
110
birth to the 35,6% (n = 188) of puppies. Data about folic acid supplementation were not
available for the 13.2% (n = 15) of litters.
Prevalence of OFC in litters were the bitch has been supplemented with folic acid was
16.7% (CI 8.3 - 28.5). In non-supplemented litters the prevalence of OFC was 26% (CI 13 -
42). The difference between the prevalences of the two groups was not significant.
The prevalence of puppies affected by OFC was 6.4% (CI 4.5 - 8.8). A significant
difference (P = 0.011) has been found between the prevalence of OFC in the case of
supplementation with folic acid or not. In presence of supplementation the prevalence was
5.1% (CI 2.9 - 8.4) versus 9.6% (CI 5.8 - 8.4) reported in absence of supplementation (Fig. 3).
The Odds Ratios (ORs) and Relative risks (RRs) for the development of OFC show a not
significant positive effect of folic acid supplementation of the mother during pregnancy (Tab.
1).
The most common type of nutrition of the bitch during pregnancy was commercial food
presented by kibbles. This type of food has been used in the 80.7% of the cases (n = 92).
Homemade nutrition has been used to feed bitches in the 4.4% of cases (n = 5). A mix of
commercial and homemade food has been used in the 14.9% of cases (n = 17). The
prevalence of litters with at least one OFC when the mother has been fed with commercial
food was 16.3% (CI 0.094 - 0.255). Significant difference with utilization of a mixed nutrition
has been found (0.353; CI 0.142 - 0.677) and not significant difference has been shown in the
case of nutrition with homemade diet (0.2; CI 0.05 - 0.716).
The repartition of puppies on the basis of the nutrition of the mothers was: 78.9% (n =
429) for the commercial nutrition group, 5.5% (n = 30) for homemade diet and 15.6% (n =
85) for mixed diet. A significant difference has been shown between the prevalence of pups
affected by OFC borned from mother fed with commercial food (4.9%; CI 0.030 - 0.074) and
mixed diet (14.1%; CI 0.075 - 0.234). Not significant difference has been founded concerning
homemade diet (6.7%; CI 0.008 - 0.221; Fig. 4).
The association between OFC and the type of nutrition of the mother has been calculated
performing OR and RR analysis. No significant effect has been shown considering presence
of OFC in litters (Tab. 1a). The development of OFC in a puppy seems to be negatively
correlated to the use of a commercial food to feed the mother. Homemade and mixed diet
seems to be positively correlated with OFC (Tab. 1b,c). These results are confirmed
confronting homemade and mixed diet effect in relation to commercial diet. (Tab. 1d)
The logistic regression model results show a significant positive effect of mixed nutrition
on OFC. Homemade diet seems to have no significant influence. A preventive effect of folic
acid supplementation has been showed (Tab. 3).
4. Discussion
The discovery of a palate cleft in adult dogs is not uncommon. Meler et al diagnosticated
the presence of cleft palate in the 8.7% of cases of persistent nasal disease in adult dogs.
Breeders usually choose to do not treat puppies affected by OFC for the high risk to
development of pneumonia in the first weeks of life, before that a surgical closure of the cleft
is possible. No effective treatments are described for other malformations as water puppy
syndrome, brain hernia or atresia ani. Prognosis for puppies affected by these abnormalities at
birth is poor.
111
In our study we discovered an average age at delivery of the bitches of 35 months. The
average number of litters per bitch was 1.69. These values indicate that the bitches included in
our study have not high reproductive performances. This is normal considering that the
typical owner who presents her bitches to our center of assisted reproduction is not a full time
dog breeder.
Fertility seems to not be influenced by the rank of pregnancy of the bitch until the fourth
pregnancy. An increased fertility between the first and second litter if the pregnancy could be
suspected if the dog has still not reach the total body development at the moment of
fertilization. Observing the average age of bitches at their first delivery we suppose that their
body development is finished and does not influence fertility. Detection of the ovulation day
by progesterone essay is a common practice for the breeders involved in this study. This
practice reduces the risk of infertility in bitches. Age and the “wear” of the reproductive
system may are responsible of the decreased fertility in older bitches. The realization of C-
section is common practice in brachycephalic breed like French bulldog. Damages to the
uterine wall after surgery could also explain the observed reduction of fertility.
We detected a significant difference between the total number of puppies in litters with
the presence of only normal puppies or at least one malformed pup (4.4 vs 5.7). The presence
of malformed pups in more numerous litters could be explained by a smaller ratio of nutrient
and micro-nutrient per puppy during the pregnancy. This relative deficiency could lead to a
higher risk to develop congenital malformations.
Approximately one litter on five (19%) presented one or more puppies affected by OFC.
The 6.4% of puppies evaluated was affected by OFC. The difference between the prevalence
of malformed puppies in relation to folic acid supplementation of the mother was significant.
A reduction from 9.6% to 5.1% has been reported. Previously, numerous studies tried to show
the efficiency of folate supplementation during pregnancy on OFC in the canine species. All
them show a significant reduction of OFC incidence after folic acid supplementation too. The
first study about this subject follows litters of Boston terrier in New Zealand from 1974 to
1997. As of 1982 all bitches received oral supplementation of 5mg of folic acid from the day
of the mating until the pups were 3 weeks old. This leads to a reduction of cleft palate from
17.6 to 4,2 % (P = 0.03) [12].
More recently two prospective studies were published. In 2006 Guilloteau et al compared the
effects of folic acid supplementation in 66 litters of French bulldog. The bitches were divided
in 2 groups: the control group was fed with commercial premium kibble food; the second
group was fed with the same commercial food supplemented with 34.48 mg of folic acid/kg
corresponding with a daily intake of 5 mg of folic acid for bitch. The prevalence of oro-facial
clefts in the 35 litters of the control group was 8.6%. A significant difference (P = 0.02) was
shown in the 31 litters of the supplemented group were the incidence of the cleft was 4.4%
[13].
The evaluation of OR (0.51) showed a preventive effect of folic acid supplementation to the
development of OFC. Similar result has been recently published in a prospective study where
the incidence of OFC in Chihuahua and Pug puppies has been evaluated. In this study a lower
incidence of OFC after folic acid supplementation has been shown in Pugs puppies (4.87% vs
15.78%, P = 0.1449) and in Chihuahua puppies and (4.76% vs 10.86%, P = 0.4373). The OR
showed a positive effect of folic acid supplementation for Pugs (OR = 0.23) and Chihuahua
(OR = 0.41). These values were no significant [14].
A reduction of the 47% in frequency (RR = 0.53) of OFC for puppies born from
mother supplemented with folic acid has been shown from our study. Elwood et al showed a
112
RR of 0.24 evaluating the effects of folic acid supplementation in Boston Terrier in New
Zealand [12]. The evaluation of two different breeds with different size of groups could be
responsible of this difference of risk. The two studies have also been performed at 17 years of
distance. A change in the genetic pool due to the breed selection could also influence these
parameters.
The effects of folic acid supplementation on development of OFC in puppies evaluated
by OR RR and logistic regression were not significant. All analysis has shown a positive
effect of the supplementation with a p-value of 0.07 approximately. This value is not far from
statistical significance. Commercial foods have routinely an addiction with folates. The large
purpose of this type of nutrition, as showed in our study, have may masked the real effects of
folic acid supplementation during pregnancy on the examined sample.
The evaluation of the effects of different types of nutrition on the presence of OFC in a
litter shows a significant higher prevalence of OFC when the bitch has been fed with mixed
diet or homemade diet than kibbles. Evaluation of these differences observing puppies
individually confirmed a significant difference between commercial nutrition of the bitch
versus mixed diet on the appearance of OFC. A negative association has been found between
nutrition with kibbles and the development of OFC in a puppy. Contrary to this a mild
positive association has been shown in the case of utilization of homemade diet to feed the
bitch during pregnancy. A strong positive association is present considering mixed nutrition.
This has been confirmed by logistic regression too. The sample of bitches fed by homemade
nutrition was too small to show a significant relevance.
The comparison of the results of our study and the study of Guilloteau et al about
French Bulldogs shows similar results about the advantage of folic acid supplementation in
this breed. Our research supply more details about the different types of nutrition of the bitch
during pregnancy. A large utilization of commercial food for the nutrition of bitches during
pregnancy has been shown. The purpose of kibbles is preferred for the facility of storage and
dosage of the ration. The employ of a homemade diet is reduced to the 4% of cases. Some
owners, 14.9%, prefer to use a mix of commercial food complemented with a homemade
food. This choice is justified from an increased desirability of the meal and the belief to add
natural supplements to the diet. Breeders may suppose that increased energetic or proteins
balance could increase reproductive performance as showed in other species [15].
We suppose that fresh ingredients may have a lower concentration in folates. Folates
are susceptible to high or low temperature. Thermic treatments as cooking or freezing foods
could highly decrease folates concentrations.
Genetic factors have an influence on OFC. In human medicine different syndromes are
described. Most of them have autosomal recessive transmission, but autosomal dominant and
few X-linked recessive syndrome are described too [16]. An autosomal recessive inheritance
has been showed in a Brittany Spaniels colony [6]. This condition has been confirmed by
pedigree analysis in our study. (Fig. 4) Children showing OFC have a higher incidence to
develop associated malformations. No data are available about this association in canine
species. Further studies are necessary to discover a possible correlation between development
of OFC and other congenital malformation on individual puppies or puppies on the same
litter. In our study we show the presence of OFC pups and malformed puppies in the same
litters in 4 litters.
Brachycephalic breeds have historically high predisposition to OFC. All studies
presents in bibliography about folic acid supplementation in dog has been made on small size
113
brachycephalic breeds as Boston terrier, French bulldog, Pug and Chihuahua. Following these
articles a chronological decrease of the number of pups affected by OFC. Breeders usually
exclude from reproduction programs stud dogs or bitches that show high incidence of OFCs
in their progeny. This simple way of selection could explain the chronological reduction of
the incidence of OFC. No data concerning incidence of OFC and effects of folic acid
supplementation in medium and giant size brachycephalic breeds are present in literature.
A study performed on mesocephalic dog as Brittany Spaniels showed that puppies
affected by OFC have larger skull than normal puppies [6]. This morphologic condition is
physiologic in brachycephalic dogs. A larger skull may imply a delayed fusion of palatine
process during embryonic life. Increased plasma levels of folates, secondary to folic acid
supplementation during pregnancy [14], may accelerate the growth of palatine preventing
cleft palate in predisposed breeds
5. Conclusions
The type of nutrition of the bitch during pregnancy plays an essential role on the
development of congenital OFC. Risk of OFC is increased in case of use of homemade or
mixed diet. Thermic treatment of storage or preparation of these feeds may decrease
concentrations in folates with serious effects on newborns. Pet commercial foods seem to be
adequately supplemented in folates to supply physiologic gestational deficiency. Maternal
folic acid supplementation of the bitch remains recommended during pregnancy to reduce
OFC. More trials about the effects pre-pregnancy supplementation are necessary to evaluate a
potential increase of benefits of the treatment.
References
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Figure 55 : Evolution of fertility in bitches. A decrease of the number of puppies per litter is showed in bitches
at their 4th litter. Only one bitch in the study had more than 4 litters.
115
Figure 56 : Increased number of puppies per litter in presence of least one malformed pup in the litter (4.40 vs
5.7). Difference was significant (P < 0.05).
Figure 57 : Prevalence of litters with at least one puppy affected by OFC (on the left) and puppies affected by OFC (on
the right). † Difference between nutrition with commercial food and mixed diet was significant (P < 0.05) for both
groups. †† Prevalence of OFC in case of employ of folic acid supplementation or not in the bitch during pregnancy was
significant considering puppies (P < 0.05). This difference was not significant considering presence of at least one OFC
in the litter.
116
Litters Puppies
a) Relative Risk b) Odds Ratio c) Relative Risk d) Adjusted Odds
Ratio
RR 95%CI p-
value
OR 95%
CI
p-
value
RR 95%CI p-
value
RR 95%CI p-value
Folic acid
suplementation
0.72 0.26-
1.96
0.47 0.51 0.32-
1.11
0.067 0.54 0.28-
1.04
0.067
Nutrition:
Commercial Inf NaN-Inf 0.20 0.38 0.18-
0.83
0.009 0.97 0.25-
3.87
1 1.00 Referent Referent
Mixed 1.64 0.53-5.1 0.10 3.06 1.33-
6.75
0.006 2.78 1.44-
5.37
0.006 2.84 1.45-
5.56
0.006
Homemade 0.40 0.06-
2.85
0.30 1.03 0.11-
4.39
1 1.15 0.51-
2.55
0.65 1.34 0.33-
5.45
>0.05
Table 1 : RR calculated considering the presence of at least one puppy affected by OFC in the litter (a). RR and
OR calculated considering the development of OFC in a puppy in function of folic acid supplementation and type of nutrition of the bitch during pregnancy (b, c). Adjusted OR considering mixed the effect and homemade
diet on OFC in relation to commercial diet (d).
aOR 95%CI Pr
Commercial food 1.00 Referent Referent
Mixed nutrition 2.95 1.36-6.35 0.00594
Homemade diet 1.54 0.34-7.09 0.57742
Folic acid supplementation 0.51 0.25-1.07 0.07453
Table 2: Logistic regression considering presence of OFC in puppies. A Significant negative effect is showed if
mixed diet is used compared to commercial diet. Folic acid supplementation in the bitch has a positive effect on
the development of OFC in newborn.
Figure 4: Pedigree analysis showed an autosomal recessive inheritance of OFC
117
NOM PRENOM : BRIAND QUENTIN
TITRE : Les fentes oro-faciales congénitales chez le chien : étude rétrospective des facteurs
de risques nutritionnels et génétiques chez les Bouledogues français et les Boxers présentés au
CERREC de 2007 à 2013.
Thèse d’Etat de Doctorat Vétérinaire : Lyon, 2014.
RESUME : La fente labio-palatine constitue une des malformations congénitales les plus
fréquentes chez le chien. Les races canines brachycéphales telles que les Bouledogues
français et Boxers en sont les plus atteintes. Cette anomalie résulte d’un défaut de fermeture
lors du développement embryonnaire ayant lieu avant le 33ème
jour de gestation. Son étiologie
multifactorielle n’est pas clairement élucidée. L’étude rétrospective réalisée à partir des
individus de ces deux races présentés au CERREC a permis de mettre en évidence un
déterminisme autosomal récessif de cette malformation. L’influence de facteurs nutritionnels
a également été démontrée. En effet, l’alimentation de la chienne gestante constitue un facteur
de risque d’apparition de fentes oro-faciales chez les fœtus. Ainsi, en cas d’alimentation
ménagère ou mixte (ménagère et commerciale), ce risque apparait augmenté. A l’inverse, si
l’alimentation gestationnelle provient du commerce spécialisé, ce risque est moindre. De plus,
l’effet préventif d’une supplémentation péri-conceptionnelle en acide folique (vitamine B9),
déjà démontré chez l’Homme en cas de spina bifida et de fente oro-faciale, a été étudié. Ainsi,
cet effet bénéfique semble également exister chez le chien avec notamment des résultats
relatifs au Bouledogue français plus significatifs. Le mécanisme d’action permettant ce rôle
protecteur de l’acide folique mettrait en jeu une interaction avec le métabolisme de
l’homocystéine.
MOTS CLES : - Embryologie
- Maladies congénitales
- Génétique
- Alimentation
- Folique, Acide
JURY :
Président : Monsieur le Professeur Olivier CLARIS
1er Assesseur : Monsieur le Docteur Samuel BUFF
2ème Assesseur : Madame le Professeur Karine CHALVET-MONFRAY
Membre invité : Madame le Docteur Emilie ROSSET
DATE DE SOUTENANCE : 19 septembre 2014
ADRESSE DE L’AUTEUR : 245 chemin du Marronnier, 69280 Marcy l’Etoile.
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