role des arthropodes dans les maladies a … physiopath/microbiologie/role des... · 2012-07-18 ·...

ROLE DES ARTHROPODES DANS

LES MALADIES A TRANSMISSION VECTORIELLE

Nathalie BoulangerMaître de Conférences en Parasitologie

Faculté de Pharmacie de Strasbourgnboulanger@unistra.fr

Février 2011

I. QUELQUES DEFINITIONS

-> importance de la classe des insectes (moustiques,phlébotomes…) et de la classe des arachnides (ordre desacariens: les tiques) dans les maladies à transmission vectorielle

1-NOTION D’ARTHROPODES

- invertébrés avec appendices articulés,- exosquelette,- mues successives: différents stades de développement,

CLASSIFICATION DES ARTHROPODES

LES CHELICERATES LES ANTENNATES

ClasseClasseCrustacCrustac ééss

Classe Classe MMéérostomesrostomes

Classe Classe ArachnidesArachnides ClasseClasse

MyriapodesMyriapodesClasseClasse

InsectesInsectes

Ordre Ordre AcariensAcariens

La tique

Le moustique

ARTHROPODES: quelques définitions

Embranchement des CHELICERATES-> classe des Arachnides-> ordre des Acariens: Ex: la tique

Larve : hexapodeNymphe et adulte octopodesStructure globuleuse

Embranchement des ANTENNATES-> classe des Insectes: Ex: le moustique

3 parties: tête, thorax, abdomenAiles3 paires de pattes

2- NOTION D’ARTHROPODE-VECTEUR

Arthropodes

Hôte vertébré

Piqûre hématophage

Pathogènes:Virus, parasites, bactéries

Piqûre hématophage

-> transmission active de pathogènes

Ex: moustique et paludisme, leishmaniose et phlébotome, borréliose de Lyme et tique...

Anopheles Aedes

Adultes et Larves d ’Ixodes spp.

Tique adulte Larve de tique

3. NOTION D ’IMMUNITÉ INNÉE

Immunité naturelle:existe chez les Plantes, chez les Invertébrés et les Vertébrésréponse immédiateréponse sans mémoire, à spécificité limitée

Ex: - voie alterne du complément,- cellules NK,- peptides antimicrobiens (défensines et cathélicidines)

4. NOTION D ’IMMUNITÉ ACQUISE

Immunité acquise (adaptative, spécifique)n’existe que chez les Vertébrésréponse lenteréponse à mémoire

Ex: - les lymphocytes T CD4 et CD8- les lymphocytes B et les anticorps

Variations antigeniques

Immunité innée

Pouvoir de virulencede l’arthropode

Immunité InnéeImmunité Innée

Immunité adaptativeImmunité adaptative

Interactions arthropode-pathogène-Hôte vertébré dans les maladies à transmission vectorielle

Interface cutanée

II. HEMATOPHAGIE ET REPONSE DE L’HOTE VERTEBRE:

-1. L’hémostase: vasoconstriction, activation et dégranulation des plaquettes, coagulation

-2. Processus inflammatoire: érythème

(vasodilatation) , oedème

-3. La douleur

11-- BLESSURE:BLESSURE:Processus normalProcessus normal

•2- Lacération tissulaire et vasculaire(adaptation des pièces piqueuses)

arthopode

Hôte vertébré3. Agrégation plaquettaire et vasoconstriction3. Agrégation plaquettaire et vasoconstriction

VersusVersusanticoagulant et vasodilatationanticoagulant et vasodilatation

4. Hémostase et processus inflammatoire,4. Hémostase et processus inflammatoire,Sécrétion de bradykinineSécrétion de bradykinine(détruite par une kinase)(détruite par une kinase)

et sensation de démangeaison et sensation de démangeaison

•1- Localisation des vaisseaux sanguins« Probing time »

22-- La piqûre d’arthropodeLa piqûre d’arthropode

SALIVE :composés pharmacologiques

- Anticoagulants: inhibiteurs de la thrombine,Facteur Xa…

- Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire: NO, prostaglandines, apyrase, molécules piégeant ATP…

- Vasodilatateurs:amines, prostaglandines, …

Réaction inflammatoire à la piqûre de phlébotomeDurée du repas sanguin: quelques minutes

D’après Peters et Gilles, Atlas, 1982

Réaction inflammatoire à la piqûre de tiqueDurée du repas sanguin: plusieurs jours

D’après Peters et Gilles, Atlas, 1982

Transmission vectorielle : deux modèles

Le phlébotome La tique, Ixodes

- Insecte,- Pathogènes contenus dans l’intestin antérieur,- Repas sanguin rapide:

-> quelques minutes,- Transmission de pathogènes:

-> Leishmaniaspp.-> Bartonellaspp.

- Acarien,- Pathogènes contenus dans les glandes salivaires,- Repas sanguin long:

-> plusieurs jours,- Transmission de pathogènes:

-> Borrelia spp.-> Ehrlichia spp.-> Babesiaspp.-> Virus…

III. ROLE DU PHLEBOTOME DANS LA TRANSMISSION DE LA

LEISHMANIOSE

Pouvoir Pouvoir immunomodulateurimmunomodulateurdu phlébotome du phlébotome

LES LEISHMANIOSES

- Infection parasitaire transmise par un arthropode, insecte hématophage: le phlébotome.

- Genre Phlebotomusdans l’Ancien Monde et genre Lutzomiadans le Nouveau Monde.

- La piqûre est de type telmophage.

Le vecteur

C’est un protozoaire flagellé du genre Leishmania, responsable de trois formes cliniques selon les espèces:

- leishmanioses cutanées: L. major et L. tropica, - leishmanioses cutanéo-muqueuses: L. braziliensis,

L. guyanensis,- leishmanioses viscérales:L. donovani et

L. infantum.

Formes amastigotes chez l ’hôte vertébré

Le parasite

LES LEISHMANIOSES

LES LEISHMANIOSES

Atteinte du systèmephagocytaire mononucléé

Cycle développemental

LES LEISHMANIOSES

EpidémiqueEndémiqueSporadique

- 350 millions de personnes exposées (88 pays),90 % des cas dans 5 pays: Inde, Bangladesh, le Brésil, le Kenya et le Soudan

Répartition géographique

LES LEISHMANIOSES

Les différentes formes cliniques

Cutanées

Cutanéo-muqueuses

Viscérales

LES LEISHMANIOSES:situation actuelle

- problème de résistance aux dérivés de l ’antimoine

- sans traitement la leishmaniose viscérale est mortelle dans 30% des cas

- problème de co-infection SIDA-leishmaniose

BrésilBrésil SoudanSoudan

Phlebotomus spp. ou Lutzomia spp.

Formes amastigotes

Homme et animaux

Formes promastigotes

Intestin

Glandes salivaires

11 22

3344

Développement du parasite chez l ’insecte: les parasites s’accumulent au niveau de la valve stomodéale, pas dans les glandes salivaires.

LES LEISHMANIOSES:Développementchez l’insecte

• L’infection expérimentale de souris à la seringue nécessite l’injection de millions de parasites, L. major

• L’insecte injecte moins d’une centaine de parasites pour induire une infection.

-> des composants de la salive de l’insecte augmente l’infectiosité des parasites

LES LEISHMANIOSES:Observations expérimentales

LA SALIVE DE PHLEBOTOME:Interaction macrophages -Leishmaniaspp.

• 1- Augmentation du chimiotactisme et de la phagocytose des macrophages-> facilitation du passage intracellulaire des parasites.

• 2- Inhibe la capacité des macrophages infectés par L. major à présenter les antigènes parasitaires aux cellules T.Diminue l’expression de la NO synthase.-> Suppression de l’activité leishmanicide des macrophages.

LA SALIVE DE PHLEBOTOMEen résumé:

• module les réponses immunitaires de l’hôte vertébré à l’infection leishmanienne.

-> favorise le développement de la réponse Th2 qui aggrave la maladie (action sur IL-4,IL-5, IL-6, IL-10).

-> bloque le développement de la réponse Th1 (action sur INF-γ et IL-12)

ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DE LA SALIVE DE PHLEBOTOME

Antiagrégant plaquettaire

L. longipalpisLuLoRGD

Digestion des sucresL. longipalpisαααα-amylase

AnticoagulanteL. longipalpisLuLoAC

Aide à la diffusion des autres substances de la salive

L. longipalpisHyaluronidase

VasodilatateurAntiagrégant plaquettaire

L. longipalpisnucléotidase

Activités biologiquesSourceComposants de la salive

ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE ET IMMUNOMODULATRICE DE LA

SALIVE (suite)

Produit l’inosineinhibitrice de l’IL-12, l’INF- γ γ γ γ, le TNF-αααα et le NO

Dégradation de l’adénosine en inosine

P. papatasi

L. Longipalpis

Adénosine déaminase

Augmente l’IL-10, Inhibe l’IL-12, l’INF- γγγγ, le TNF- α α α αet le NO

Vasodilatateur antiagrégant plaquettaire

P. papatasi

L. longipalpis

Adénosine

Activités immuno-modulatrice

Activités biologiques

SourceComposants de la salive

1. EFFET DES LYSATS DE GLANDES SALIVAIRES

Modèle: Leishmania-Lutzomia

Phlébotome du Nouveau monde

EXPERIENCES

• Modèle: Lutzomia longipalpis-Leishmania major

• Injection de parasites en présence et en absence de lysat de glandes salivaires (Titus et Ribeiro, 1988)– Le lysat augmente la taille de la lésion,– Le lysat augmente le nombre de parasites

– > En fait, le lysat de glandes salivaires exacerbe l’infection avec toutes les leishmanies testées (voir tableau)

FACTEUR DE LA SALIVE DE PHLEBOTOME EN CAUSE:

LE MAXADILAN

- pouvoir vasodilatateur puissant,- pouvoir de virulence important: quand co-injectéavec des leishmanies

-> augmentation de la taille des lésions.

- peptide de 7 kDa (63 acides aminés), polymorphique

MAXADILAN ET IMMUNOMODULATION

Maxadilan IL-10, PGE2, IL-6 Leishmanies

IL-10INF-γγγγ

NO

LeishmaniesLeishmanies

Macrophages

PGE2

IL-4+

IL-6

+

MAXADILAN ET RECEPTEUR-> vasoconstriction et immunomodulation

MaxadilanMaxadilan Leishmanies

Macrophages

Récepteur pour le PACAP:Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide

-> neuropeptide, vasoactif et immunomodulateur (suppresseur de l’activation des macrophages et favorise la réponse de type Th2).

2. EFFET DES LYSATS DE GLANDES SALIVAIRES

Modèle: Leishmania-Phlebotomus

Phlébotome de l’Ancien monde

APYRASE

- pas d’homologue de maxadilan trouvé dans le genre Phlebotomus

- l’apyrase pourrait être la principale molécule vasodilatatrice,Elle empêche l’agrégation plaquettaire.

Modèle: Phlebotomus papatasi- L. major-> co-injection leishmanies + lysat de glandes salivaires-> augmentation des lésions et du nombre de parasites.

Theodos et coll., 1991, Belkaid et coll., 1998, Mbow et coll., 1998

Salive

+

- INF- γ γ γ γ, IL-12, NO.

IL-4 Th2Th2

Th1Th1

DERNIERES DONNEES

- Rôle des neutrophiles dans l’infectionPeters et al. (2008) In vivo imaging reveals an essential role for neutrophilsin leishmaniasis transmitted by sand flies.Science. 2008 Aug 15;321(5891):970-4.

- Essai vaccinal avec proteine de L. chagasi Salive de phlébotomeGiunchetti et al. A killed Leishmania vaccine with sand fly saliva extractand saponin adjuvant displays immunogenicity in dogs.Vaccine. 2008 Jan 30;26(5):623-38.

-Identification de protéines de phlébotome importantes pour la protection contre la leishmaniose chez le chien (réservoir)Collin et al., Sand fly salivary proteins induce strong cellular immunity in a natural reservoir of visceral leishmaniasis with adverse consequences for Leishmania.PLoS Pathog. 2009 May;5(5):e1000441.

IV. ROLE DE LA TIQUE IXODES DANS LA TRANSMISSION DE LA BORRELIOSE DE LYME :

Pouvoir Pouvoir immunomodulateurimmunomodulateurDe la salive de tiqueDe la salive de tique

LA TIQUE IXODES SPP

Vectrice de :- Borrelia,- Rickettsia,- Anaplasma,- Babesia.- Encéphalite à tique

(virus)

Acarien hématophage: 4 paires de pattes chez l ’adulte et lanymphe, 3 paires de pattes chez les larves

CYCLE DE Ixodes ricinus

D’après Mehlhorn, Parasitology in focus-1988

,

Mue sur le sol

NYMPHE

Mue sur le sol

ADULTES

LARVE

LA PIQURE:

Action mécanique:hypostome et chélicères.

Peau

Pédipalpes

Chélicères

Hypostome

Cément

LES PIECES PIQUEUSES ET SENSORIELLES

LA PIQURE: Action de la salive :

- formation du cément,

- anti-inflammatoire et anticoagulante,

- immunomodulatrice.

Ixodes ricinus

Faunedomestique

HOMME

Réservoirsauvage

Borrelia spp.

LA BORRÉLIOSE DE LYMEInfection bactérienne

LES SIGNES CUTANÉS PRÉCOCES

�érythème annulaire non prurigineux,

�centré sur une papule: caractère extensif

�notion de morsure de tique

l ’érythème migrant

MANIFESTATIONS CLINIQUESPhase chronique

- Rhumatologiques: arthrites,- Neurologiques,- Cutanées: acrodermatite atrophiante

-> manifestations en fonction de l’espèce deBorrelia spp.

TRANSMISSION DES BORRELIA :

- Durée du repas: 3 à 10 jours.- Passage à partir de la 12ème heure.- Adultes et surtout nymphes sont les

plus infestés.- Activité de mai à octobre.

-> Les Borrelia persistent plusieurs jours au point de piqûre avant de se disséminer dans l’organisme.

Transmission de Borrelia et inflammation cutanée

Intestin

Glandes salivaires

Borrelia

Kératinocytes

Cellules Dendritiquesdermiques

Epiderme

Derme

Vaisseau sanguin

Osp A

OspC

Fibroblastes

Mastocytes

RÉPONSE DE L’HÔTE VERTÉBRÉ

Hôte réfractaire: -> réponse immunitaire efficace de rejet- réponse non spécifique: neutrophiles autour des piècespiqueuses, libération d ’histamine par les basophiles et les mastocytes.- réponse spécifique: Lymphocytes T CD4+ Th1 avec production d’INF- γγγγ et DTH, lymphocytes B et production d’anticorps contre les protéines des glandes salivaires.

Au niveau de la tique:- diminution du repas sanguin en temps et en quantité,- baisse de fécondité,- mortalité pour certaines tiques.

RÉPONSE DE L’HÔTE VERTÉBRÉ

Hôte sensible: -> réponse immunitaire insuffisante- réponse non spécifique:

** absence de neutrophiles autour des pièces piqueuses,

** inactivation du complément,

- réponse spécifique: Lymphocytes T et B « inactivés »-> polarisation de la réponse vers Th2.

-> multiplication locale des Borrelia au point de piqûre et dissémination au reste de l’organisme: passage à la phase chronique

RÉPONSE DE L’HÔTE VERTÉBRÉ:« Saliva activated transmission »

Modèle: souris C3H infectées avec Borrelia afzelii, avec ou sans extrait de glandes salivaires.Pechova et coll., Folia parasitologica, 2002

-> bactériémie: présence plus importante de bactéries dans le sang,la vessie et augmentation de la transmission chez les souris infectées avec Borrelia et GS/ souris infectées avec Borrelia seules.

-> production de cytokines: réponse mixte Th1-Th2 dans ce modèle.

TIQUE ET

IMMUNITE ADAPTATIVE

SALIVE de TIQUE

PEAUPEAUTique / Ixodesspp.

Cellules dendritiques

CD4+Th1 IL-2

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE

Travaux de Wikel et coll., 1978:- les lymphocytes de souris infectées expérimentalement ont une faible réponse in vitro aux mitogènes

-> les tiques ont un effet immunosuppresseur systémique

TNF-αααα

Mø+

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Les cytokines

(1) Travaux de Zeidner et coll., 1997, Schoeler et coll., 1999: Infestations avec des nymphes non infectées ou infectées:

Souris sensibles (C3H/HeN)Souris résistantes (BALB/c)

CD4+Th2

IL-4, IL-10

+

CD4+Th1

IL-2, INF γγγγ

+

IL1- ββββ

+ +

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:IL-2 binding protein et Salp15:

-> inhibition de l ’activation des lymphocytes CD4+par une action sur la production d ’IL-2 (répression du flux calcique).

-> identification d’une protéine liant l’IL-2,Travaux d’ Anguita et coll., Immunity, 2002

SALP15 chez l’hôte vertébré2002: Anguita et coll., Immunity

Salp15:- protéine de 15 kDa

- inhibe la prolifération de LT CD4+ naïfs-> répression du Calcium par inhibition du flux calcique déclenché par le TCR

- similarité avec TGFββββ qui inhibe la production d’IL-2 et la prolifération des LT.

- représente 0,1 % de protéines totales de la salive de tique

SALP15 chez la tique2005: Ramamoorthi et coll., Nature

Salp15 etBorrelia:- induite par la bactérie chez la tique (13x)

- se lie à OspC, antigène majeur de surface deBorrelia, présent dans les glandes salivaires,

- RNAi bloquant salp15 diminue l’infectiosité desBorreliachez la souris

Un pathogène utilise une protéine d’arthropode pour coloniser le mammifère qu’il infecte.

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Salp15 et CD4:

-> inhibition de l ’activation des lymphocytes CD4+

-> identification du récepteur CD4 sur leslymphocytes pour Salp15

Travaux de Garg et coll., J. Immunol. 2006

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Salp15 et cellules dendritiques

-> inhibition de la production de cytokines Proinflammatoires: IL-12p70, IL-6, TNF- αααα

-> Salp15 se lie à une lectine de type C sur les cellules dendritiques

Travaux de Hovius et coll., Plos Pathogens. 2008

TIQUE et

IMMUNITE

Salp15

Fixation àOsp C(Ramamoorthi et al., 2005)

Protection de Borreliacontre les

anticorps de l’hôte(Ramamoorthi et al., 2005)

Inhibition des cytokinespar fixation aux cellules

dendritiques(Hovius et al., 2008)

Inhibition de la voie du complément(Schuijt et al., 2008)

TIQUE

Inhibition des cellules T CD4+

(Juncadella et al., 2007)

HÔTE

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Iris = Ixodes ricinusimmunosuppressor

-> inhibition de l ’activation des lymphocytes T CD4+ et des macrophages

-> réponse de type Th2 avec inhibition de la productiond’INF- γγγγ et de cytokines pro-inflammatoires/IL-6 et TNF-αααα.

Les cytokines IL-10 et IL-5 sont non affectées.

-> identification d’une protéine liant l’IL-2,43 kDa protein

Leboulle et coll., JBC, 2002

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Iris = Ixodes ricinusimmunosuppressor

-> Iris = inhibiteur de l’élastase impliquée dans l’hémostase etl’inflammation.Action sur la réponse de l’hôte.

-> baisse de la prise de repas sanguin,-> augmentation de la mortalité des femelles

-> Essai vaccinal sur animaux (souris, lapin)Prevot et coll., Vaccine, 2007

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:La prostaglandine PGE2 de tique

Travaux de Ribeiro et coll., 1985, Ramachandra et coll., 1992, Inokuma et coll., 1994:

- PGE2 a des effets immunosuppresseurs connus, dont l’immuno-suppression des LT et LB, des macrophages.

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:effet de PGE2:

-> rôle possible immunosuppresseur car en forte concentration dans la salive de tique

-> PGE2 = effet vasodilatateur

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:Salp25D, antioxydante

-> identification d’une protéine antioxydante,Salivary gland protein de 25 kDa= Salp25D

Travaux de: Das et coll., J. Infectious Diseases, 2001

MOLECULES DE SALIVE DE TIQUE(Ixodes ): molécules anticoagulantes

Tissue factor pathway inhibitor

Francischetti et coll., Thromb Haemost2002

Penthalaris

Tissue factor pathway inhibitor

Francischetti et coll., Blood 2002

Ixolaris

Factor Xa inhibiteurNarasimhan et coll., PNAS 2004

Salp14

ACTIVITENOM

D’après Hovius et coll., Plos Medicine, 2008

MOLECULES DE SALIVE DE TIQUE(Ixodes): molecules immunosuppressives (1)

Inhibiteurs cellules T(Leboulle et coll., JBC, 2002; Prevot et coll., Vaccine, 2007)

Iris

Inhibiteurs cellules T(Gillespie et coll., J Immunol, 2001)

IL-2 binding protein

Inhibiteurs cellules T, action sur les cellules dendritiques (cf avant)

Salp15

Anticomplement (C3 convertase)

(Tyson et coll., Insect Mol Biol 2007)

Salp 20

Anticomplement (C3 convertase)

(Valenzuela et coll., JBC 2000)

ISAC, 9 kDa, Salp 20

ACTIVITENOM

D’après Hovius et coll., Plos Medicine, 2008

MOLECULES DE SALIVE DE TIQUE(Ixodes): molecules immunosuppressives (2)

Inhibiteurs cellules T (Inhibiteur de la cathepsine(Kotsyfakis et coll., JBC, 2006)

Sialostatin L

Inhibition des Lymphocytes B

(Hannier et coll., Immunology, 2004)

B cell inhibitory protein

ACTIVITENOM

D’après Hovius et coll., Plos Medicine, 2008

SALIVE de TIQUE

PEAUPEAU

Cellules dendritiques

Tique / Ixodesspp.

CD8+Tc

CD4+Th

CD4+Th2

CD4+Th1

CellulesB Anticorps--

IL-2, INF γγγγ

-

?

IL-4, IL-10

+

+

IL-2

TNF-αααα

Mø-

TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE

IL-1 ββββ

NO

--

-

TIQUE ET

IMMUNITE INNEE

SALIVE de TIQUE

PEAUPEAUTique / Ixodesspp.

-Voie alterne Voie alterne

du complémentdu complémentNKNK

-

TIQUE ET IMMUNITE INNEE

Travaux de Kubes et coll., Immunology, 1994Diminution in vitro de l’activité NK sur des cellules tumorales.

Th1Th1 -INF- γγγγ

Travaux de Valenzuela et coll., JBC, 2000Blocage de la voie alterne du complément.

-

NeutrophilesNeutrophiles

Travaux de Ribeiro et coll., Exp. Parasitol, 2000Blocage de la migration des neutrophiles.

SALIVE de TIQUE

PEAUPEAU

MaturationCellules dendritiques

-? -Cytokines / IL-1

-

Voie alterne du complément

IMMUNITEINNEE

Tique / Ixodesspp.

NKNK

IMMUNITEADAPTATIVE

CD8+Tc

CD4+Th

CD4+Th2

CD4+Th1

CellulesB

Anticorps

--

IL-2, INF γγγγ

-

Peptides antimicrobiens

?

Voie classiquedu complément

IL-4, IL-10

+

+

IL-2

TNF-ααααMø-

-?

Cellules Langerhans

TLRsToll Like Receptors

KERATINOCYTESFIBROBLASTES

--

NeutrophilesNeutrophiles

EN RESUME: la salive de tique est responsable…

• Activités anticoagulantes

• Activités immunosuppressives:– Inhibition de la cascade du complément,– Altération de l’activité NK,– Réduction des anticorps circulants,– Réduction de la production de cytokines,– Inhibition de la prolifération lymphocytaire T

RECHERCHE ACTUELLE:

Immunité innée, interface cutanée et peptides antimicrobiens

SALIVE de TIQUE

PEAUPEAU

MaturationCellules dendritiques

Tique / Ixodesspp.

-? -Cytokines / IL-1

-

Voie alterne du complémentNKNKPeptides

antimicrobiens

-?

Cellules Cellules LangerhansLangerhans

TLRsToll Like Receptors

KERATINOCYTESFIBROBLASTES

-

TIQUE ET IMMUNITE INNEE

-NeutrophilesNeutrophiles

Salive de tique

DéfensinesDéfensines,,CathélicidineCathélicidine,,

Autres… Autres…

-??

+

??

Borrelia spp.

PEAUPEAU

Osp:Outer Surface

ProteinToll Like Receptors ouIntégrines

Tique/ Ixodesspp.

KERATINOCYTES

Immunité innée

Cellule dendritique Immature

-

Cellule dendritique mature

Immunité adaptative

Fibroblastes

Mastocytes

HUMAN β β β β-DEFENSIN 2

Structure tridimensionnelle de HBD-2

Séquence peptidique de quelques défensines animales

LES DEFENSINES

- Petite molécule cationique, d ’environ 4 kDa, contenant 6 cystéinesimpliquées dans trois ponts disulfures caractéristiques.

- Selon l’espacement entre les cystéines et l ’alignement des pontsDisulfures, on distingue:

α-défensines, β-défensines et les θ-défensines.

LES CATHELICIDINES

- Peptide signal et pro-région conservés, partie variable dans la partie C-terminale.- retrouvée dans la peau, dans les neutrophiles.

NOTION D’ALARMINS ET « DAMPS »

-DAMPs: Danger Associated Molecular Signals

Alarmins: chemokines et peptides antimicrobiens

- Oppenheim JJ, Tewary P, de la Rosa G, Yang D.Alarmins initiate host defense.Adv Exp Med Biol. 2007;601:185-94

-Gallo RL. Sounding the alarm: multiple functions of host defense peptides.J Invest Dermatol. 2008 Jan;128(1):5-6

... ... ..Integrins

Neutrophils..

...

EPIDERMIS

... ... ..

2.Pathogens

Keratinocytes

DAMPs

.. .

DERMIS

Blood vessel

ββββ-Defensins

CCR6, FRP1

TLRs

IL-8,MCP-1TNF-αααα

Dendritic cells

Langerhans cells

Fibroblasts

Mast cells

Adapted from Pivarcsi et al., Curent Immunol reviews, 2005

T cells

Borrelia

Cathelicidin, RNAse7psoriacin

1. Injury

DERNIERES DONNEES

-Deconstructing tick saliva: non-protein molecules with potent immunomodulatory properties. Oliveira CJ, Sá-Nunes A, Francischetti IM , Carregaro V, Anatriello E , Silva JS, de Miranda Santos IK, Ribeiro JM , Ferreira BR. J Biol Chem. 2011 Jan 26.

- Antialarmin Effect of Tick Saliva during the Transmission of Lyme Disease.Marchal C, Schramm F, Kern A, Luft BJ, Yang X, Schuijt T, Hov ius J,Jaulhac B, Boulanger N. Infect Immun. 2011 Feb;79(2):774-85.

-Tick histamine release factor is critical for Ixodes scapularis engorgementand transmission of the lyme disease agent.Dai J, Narasimhan S, Zhang L,Liu L, Wang P, Fikrig E. PLoS Pathog. 2010 Nov 24;6(11):e1001205.

-Lyme borreliosis vaccination: the facts, the challenge, the future. Schuijt TJ,Hovius JW, van der Poll T, van Dam AP, Fikrig E. Trends Parasitol. 2011 Jan;27(1):40-7.

CONCLUSIONS

- Les arthropodes ne sont pas de simples seringues injectant despathogènes.

- Des facteurs immunomodulateurs sont présents dans la salive de tous les arthropodes.

-> rôle essentiel des arthropodes dans les maladies à transmission vectorielle.

CONCLUSIONS

- Co-évolution des arthropodes, de l’hôte et des pathogènes transmis.

- Cette évolution pourrait être en partie guidée par les facteursimmunosuppressifs de la salive de tique.

-> survie des arthropodes plus facile grâce à ces facteurs immunomodulateurs (prise du repas sanguin, reproduction)

-> pathogènes plus infectieux et propagation facilitée

PERSPECTIVES: les Vaccins(1) Spécifique

- vaccination des hôtes vertébrés contre les composants de la saliveou de l’intestin des arthropodes (Nuttall P et coll., Parasite Immunology 2006)

Ex: vaccin commercialisé avec protéines de l’intestin en 1994: Boophilus microplus(tique des bovins).

- mise au point de vaccin combinant des protéines des pathogènes et des protéines de salive.

-> Vaccin actif contre plusieurs maladies à la fois

Essais préliminaires:- phlébotome-salive: diminution de la charge parasitaire et de la taille des lésions.- tique-salive: diminution de la transmission des Borrelia.- moustique-salive: diminution de la transmission Plasmodium

PERSPECTIVES: les Vaccins(2) Pan-arthropod

- La cible: épitopes présents chez tous les arthropodes: N- et O-glycanes.

Ces sucres sont très conservés chez les arthropodes et très différents de ceux trouvés chez les vertébrés.

PERSPECTIVES: la pharmacologie(3) Molécules antiinflammatoires

- Brevet pour une molécule de la salive de tique ayant des propriétés immunosuppressives ou antiinflammatoires. (Société EVOLUTEC - Nuttall et coll., Nature 2006)

Ex: molécules liant l’histamine