dr eric dansin, pneumologue département de cancérologie générale, clcc oscar lambret lille...

Dr Eric Dansin, pneumologueDépartement de cancérologie générale, CLCC Oscar Lambret Lillee-dansin@o-lambret.fr

SFCP, 1ers MACA

- 10 mai 2012, Ajaccio

EURTAC: Erlotinib vs chimiothérapie en 1ère ligne des CBNPC EGFR mutés

Liens d’intérêts

Boards d’experts Lilly, Roche, Boehringer-Ingelheim

Consultant Roche, Vivactis, TBWA

Coordonnateur essais cliniques France Pfizer, Genentech, Roche

Fonds de recherche (PHRC) INCa, Lilly

Instances Afssaps, INCa, HAS

Sujet abordé dans cette présentation

MAJ mai 2012

MACA, session poumons

Sélection Contexte Méthodologie & résultats Perspectives & questions Conclusion

MACA, sélection

Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

EURTAC, contexte

EGFR driver oncogénique TKI-EGFR intéressants

2ème ligne (patients non sélectionnés)

Profil patient Mutations activatrices EGFR Corrélations bio-cliniques TKI-EGFR très efficaces

1ère ligne (patients bio-sélectionnés)

Sharma Nat Rev Cancer 2007;7:169-81

de Mello World J Clin Oncol 2011;2(11):367-76

RO (%)

TKI-EGFR chimio

71% 47% p=0.0001

62% 32% p<0.0001

74% 31% p<0.001

83% 36% p<0.0001

* sous population EGFR mutés

SSP (mois)

TKI-EGFR chimio

9.5 6.3 HR 0.48 p<0.001

9.2 6.3 HR 0.49 p<0.0001

10.8 5.4 HR 0.30 p<0.001

13.7 4.6 HR 0.16p<0.0001

IPASS*n=132/129

WJTOG3405n=88/89

NEJ002n=114/110

OPTIMALn=82/72

SG (mois)

TKI-EGFR chimio

21.6 21.9 HR 1.00p= 0.99

30.9non

atteinteHR 1.6p: 0.21

27.7S 2 ans

58%

26.6S 2 a 54%

HR 0.88p: 0.48

ND ND

TKI-EGFR en 1ère ligne, EGFRm+ (ph III)

IPASS NEJM 2009;361:947-57 WTOG Lancet Oncol 2010;11:121-28NEJ 002 NEJM 2010;362(25):2380-8OPTIMAL Lancet Oncol 2011;12:735-42

TKI-EGFR

gefitinib

gefitinib

gefitinib

erlotinib

* sous population EGFR mutés

chimio

cb/pac

cis/doc

cb/pac

cb/gem

IPASS*n=132/129

WJTOG3405n=88/89

NEJ002 n=114/110

OPTIMALn=82/72

TKI-EGFR en 1ère ligne, EGFRm+ (ph III)

IPASS Mok NEJM 2009;361:947-57 WTOG Mitsudomi Lancet Oncol 2010;11:121-28NEJ 002 Maemondo NEJM 2010;362(25):2380-8OPTIMAL Zhou Lancet Oncol 2011;12:735-42

Patients

asiatiques

asiatiques

asiatiques

asiatiques

Auteur

Mok

Mitsudomi

Maemondo

Zhou

Questions Transposabilité des résultats aux patients caucasiens ?

Chimiosensibilité: irinotecan JCOG 9511 vs SWOG S0124(1)

PG et polymorphismes: SNPs métabolisme/transport/DNA repair(2)

Fréquence mutations EGFR: 30%-50% vs 10%-15%(3)

Niveau de preuve entre TKI-EGFR ? gefinitib (4 essais, N=358) vs erlotinib (1 essai, N=83)

Pertinence de la question TKI-EGFR (erlotinib) vs chimio en 1ère ligne chez des caucasiens EGFRm+

(1) Lara Cancer 2010(2) Donnelly Ther Drug Monit 2004(3) Sequist JCO 2007

Gao Int J Cancer 2012

Phase III, SLCG, GFPC, AIOT (42 centres)

IP: R. Rosell

cis/3G*

x4

ERLOTINIB

150 mg/j

Objectif principal• survie sans progression(relecture centralisée, analyse

intermédiaire prévue)

Objectifs secondaires• RO• survie globale• qualité de vie• amélioration des symptômes• toléranceBiomarqueurs

• mutation EGFR• FISH EGFR• IHC EGFR

lésions EGFR mutéesDélétion exon 19 ou

mutation exon 21 L858R

• Patients non prétraités• Caucasiens• Stade IIIB, IV

59TKI-EGFR en 1ère ligne, ph III randomiséesEURTAC, méthode

Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

Stratification: mutation 19 vs 21, PS 0 vs 1 vs 2

*3G = docetaxel ou gemcitabineCarbo autoriséPemetrexed non retenu

Progr.

Progr.

Progr.

Progr.

Cross over autorisé

EURTAC, patients

14%14%

Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

Recrutement entre 02/2007 et 01/2011

EURTAC, patients (1)

Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

EURTAC, patients (2)

Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246* séquençage exons 19 et 21 et PCR

*

EURTAC, survie sans progression (ITT)

Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

SSP (mois)

erlotinib

chimio

Médiane1 an2 ans

9.740%11%

5.210%0%

EURTAC, SSP (analyse sous groupes)

EURTAC, réponse objective

TKI-EGFR Chimio

EURTACerlo vs cis/3Gn=77/73

64% 18% p<0.0001

RO (%)

IPASS*gefi vs cb/pacn=132/129

71% 47% p=0.0001

WJTOG3405gefi vs cis/docn=88/89

62% 32% p<0.0001

NEJ002gefi vs cb/pacn=114/110

74% 31% p<0.001

OPTIMALerlo vs cb/gemn=82/72

83% 36% p<0.0001

* sous population EGFR mutés

EURTAC, toxicités

✖✖

✖

✖

EURTAC, traitements ultérieurs et SG 2ème ligne

Survie globale

Tts ultérieurs TKI-EGFR(n=86)

Chimio(n=87)

OUI / NON 45% / 21% 77% / 22%

Chimio / TKI-EGFR 37% / 22% 19% / 76%

SG (mois)

erlotinib chimio

Médiane

19.3 19.5 p=0.87

Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

EURTAC, discussion

Erlotinib vs chimiothérapie en 1ère ligne pour les lésions EGFR mutées (patients caucasiens) Améliore la SSP Améliore le taux de réponse Est mieux toléré Suscite des questions…

EURTAC, perspectives et questions 1. Quelle séquence thérapeutique ?

TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR

2. Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib

3. Quelle génération de TKI-EGFR ? 1ère vs 2ème génération ?

Quelle séquence ?

Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie

Contre: Le plus difficile à tolérer de suite… Survie globale identique…

Méta-analyse, TKI-EGFR vs chimio.

EGFR-TKI chimiothérapie

SSP (mois) 9.5 5.9 HR 0.37(0.27-0.52) p<0.001

RO (%) 66% 30% RR 5.68(3.17-10.18) p<0.001

SG (mois) 30.5 23.6 HR 0.94(0.77-1.15) p:0.57

Gao Int J Cancer december 2011

Comparing with first-line chemotherapy, treatment of EGFR-TKI …should be the first choice in the previously untreated NSCLC patients with activated EGFR

mutation

6 essais, N=1021 patients

Quelle séquence ?

Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie

Pour: Applicable PS 0-3 Méthodologie des essais (obj. principal, puissance,

tts ultérieurs) Permet recours à chimio de 2ème ligne avec platine Amélioration clinique rapide et meilleure qualité de

vie

IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés)

Thongprasert JTO 2011;6:1872-80

FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy – LungTOI: Trial Outcome IndexLCS: Lung Cancer Score

TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie

IPASS

Délai jusqu’à dégradation de la QDV significativement plus long pour Gefitinib

(11.3 vs 2.9 mois)

IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés)

Thongprasert JTO 2011;6:1872-80

TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie

IPASS

IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés)

Thongprasert JTO 2011;6:1872-80

Délai jusqu’à amélioration de la QDV chez les patients EGFR mutés

s’améliorant sous gefinitib

TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie

ESMO guidelines 2011

Felip Ann Oncol 2011;22:1507-19

EURTAC, perspectives et questions 1. Quelle séquence thérapeutique ?

TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR

2. Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib

Quelle génération de TKI-EGFR ? 1ère vs 2ème génération ?

Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib

Ph II randomisée coréenne gefitinib vs erlotinib en 2ème ligne (1)

96 patients EGFR mutés ou présentant au moins 2 critères/3 (F, ADK, NF)

Cohorte taïwanaise sur les pratiques TKI-EGFR (G: 440, E: 276) (2)

N=327 patients testés EGFR/716 170 EGFR mutés (52%) Aucune ≠RO (67%) et SG (18-16 mois)

(1) Kim ST. Lung Cancer 2012 Jan;75(1):82-8(2) Wu JY. Lung Cancer 2011;72(2):205-12

EURTAC, perspectives et questions Quelle séquence thérapeutique ?

TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR

Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib

3. Quelle génération de TKI-EGFR ? 1ère vs 2ème génération ?

Quelle génération ?

Afatinib TKI-EGFR irréversible (2ème génération) Actif en cas de mutations EGFR

ph II LUX-Lung 2 (*), N =129 patients EGFR mutés, 1ère ou 2ème ligne

RO: 61%-66%, SSP: 13.7 mois Evalué en ph III LUX Lung 3 & 6 (N attendus 330 &

364)

(*) Yang Lancet Oncol 2012;13:539-38

cis/3G* x 6

AFATINIB 40 mg/j

Objectif principal• SSP

lésions EGFR mutées• Patients non prétraités• Stade IIIB, IV

Progr.

Progr.

Progr.Progr.

Cross over

autorisé

*LUX Lung 3: cis/pem USA Europe LUX lung 6: cis/gem Asie

Conclusion

Efficacité erlotinib en 1ère ligne en cas de lésions EGFR mutées

Réalité de l’individualisation thérapeutique chez les patients caucasiens (perspectives avec autres agents…)

Pertinence et cohérence de l’effort national (plateformes bio-moléculaires, anatomo-pathologistes…)

Progrès thérapeutiques dans les CBNPC Mobilisation en recherche fondamentale &

translationnelle, pratique de terrain et en recherche clinique…