Les lipides et dérivésPartie 4 : Les composés à

caractère lipidique (lipoïdes)Isabelle HININGER-FAVIER

Année universitaire 2011/2012Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés.

UE1 : Biochimie

Partie 4 : Les composés à caractère lipidique (lipoides)

• 4.1. LES EICOSANOÏDES4.2. LES LIPIDES POLYISOPRENIQUES

- TERPENES et vitamines A,E,K- LES STÉROIDES

PROSTANOÏDES (Prostaglandines, prostacyclines et Thromboxanes)

LEUCOTRIÈNES

• Dérivés oxydés d'acides gras insaturés à 20C

• Autacoïdes : « hormones locales »

• Très actifs - 1/2 vie très courte

• Familles de composés :

« eikosi = 20 en grec »4.1. les eicosanoïdes

Pour les Eicosanoïdes : ne pas apprendre les formules mais connaître les filiations, les voies enzymatiques et les activités biologiques

Métabolisme

Voie de la cycloxygénase(COX)

PLA2

La biosynthèse des eicosanoïdes comporte deux phases : A. La libération d'acide arachidonique par PLA2 à partir d’un phospholipide membranaireB. Sa transformation en produits actifs par des oxygénases (cyloxygénase; lipoxygénases)

LeucotriènesProstanoïdes

(Prostaglandines, Leucotriènes)

+ lysophopholipides

Voie de la lipoxygénase (LOX)

Historique : découverte début des années 1930

Nature de l’acide gras

ac. arachidonique (C20:46) série 2 (PG2, TX2)

ac. dihomolinolénique (C20:36) série 1(PG1, TX1)

ac. eicosapentaénoïque (C20:53) série 3 (PG3, TX3)

Enzyme : cycloxygénase

Rq : Le chiffre de la série indique le nombre de doubles liaisons

Prostanoïdes : prostaglandines, prostacyclines et

Thromboxanes

Structure commune aux prostaglandines

12

43

657

9

10

13

81

2

CH3

COOH

1514

1716 18

11

1920

Dérivé de l’ac. arachidonique (2 5,13)

C20Noyau cyclopentane(cycle à 5 C )

(1 13)Dérivé de l’ac. dihomolinolénique

Dérivé de l’ac. eicosapentaénoïque

3 5, 13,17

COOH

Structure des Prostaglandines :notion de série D,E,F,I

Série I : fonction époxydeprostacycline (PGi )

Série GH : pont O-O (instable)PGD PGE PGF

PGH ou PGG

Serie : D, E : fonction hydroxyle et cétone

9

11

Biosynthèse des prostanoïdes par des enzymes spécifiques

Rq : la biosynthèse est tissus synthétique

Les cyclo-oxygénases(ou PGH Synthase)

9

11

Enzymes bifonctionnelles :Activité cyclo-oxygénaseActivité peroxydase

Inhibée par aspirine (AINS)*

Aspirine

AINS* = anti-inflammatoire non stéroidien

15

Synthèse: Plaquettes, macrophages

Enzyme : thromboxane synthase

Inactif- stable

Noyauoxanexétane

Actif- instable Agrégant plaquettaire

VasoconstricteurTXA2 : T1/2 ~ 30 sec

Thromboxane (TXA2)

Lieu de Synthèse : endothélium vasculaire ; cellules musculaires lissesEnzyme : Prostacycline synthase

Antagoniste de TXA2Inhibe l’agrégation plaquettaireVasodilatateurActive : PGI2 T1/2 ~ 3-5 min

CH3

OH

O

OH

COOH

6-céto-PGF1

Inactive

CH3

OHOH

COOH

OHO

Prostacycline PGI2

Prostacyclines (PGI2)

PGF2 synthase

PGE2 synthasePGH2

PGF / utérus contraction PGD2 /mastocytes Sommeil

PGE2 : très nombreuses cellules constriction des muscles lisses vasculairesfièvreprotection muqueuse gastriqueéveil

9

11

9

9

9

11 11

11

Prostaglandines E, D, F

ORGANES EFFETS PROSTAGLANDINES ET THROMBOXANES

Vaisseaux vasoconstrictionvasodilatation

PGF2 TXA2PGI2 (le plus actif), PGE

Plaquettes pro-agrégant anti-agrégant

TX PGE, PGI2

Bronches contraction dilatation

PGF, TXA2PGE, PGI2

Intestin nausées, diarrhée PGE, PGF

Estomac diminution de la sécrétion gastrique PGE, PGI2

Utérus contractions PGE, PGF

Rein augmentation du débit sanguin rénal PGE1, PGI2

Principaux effets biologiquesdes prostanoïdes

Effets physiologiquesdes prostanoides

• médiateurs essentiels de l’inflammation• protègent la muqueuse digestive

• interviennent dans l’agrégation plaquettaire

• impliquées dans la régulation du débit sanguin rénal

• cancérogénèse: initiation, promotion et croissance tumorale

• Utérostimulants : déclenchement du travail de l’accouchement

• modifient l ’adhésion cellulaire

• signalisation neuronale

Modulateur nutritionnel du métabolisme des eicosanoïdes

DONC Une consommation d’aliments riches en d'acides gras 3: EPA (poisson) - Favorise la synthèse des prostanoïdes de la série 3 :

ACTIVITE

•Bénéfice de l’alimentation antithrombogene • Mais Equilibre fragile entre les deux séries (compétition)

Si ac. arachidonique (C20:46) série 2 (PG2, TX2)

Si ac. eicosapentaénoïque (C20:53) série 3 (PG3, TX3)

PGI3 /TXA3 PGI2 /TXA2

Voie des Lipoxygénases

Les leucotrienes

Les leucotriènes ainsi nommées car ils ont été découverts dans les globules blancs (leucocytes) et qu’ils contiennent tous un système de 3 doubles liaisons conjuguées « triènes » 7-8; 9-10; 11-12

Autrefois appelés SRSA (Substances à Réaction Lente de l ’Anaphylaxie)

- Enzymes : Lipoxygénases (5-, 12-, ou 15-)

- Selon l’acide gras : trois séries

Ac. arachidonique (C20:4w6) Lts série 4

Ac. dihomolinolénique (C20:3w6) Lts série 3

Ac. eicosapentaénoïque (C20:5w3) Lts série 5

Monocytes, neutophiles

LTB4LTC4,D4,E4Cystéinyl leucotriènes

Acide Arachidonique5-lipoxygénase

Effet chimiotactique important Fortement bronchoconstricteurs

Phospholipides PLA2

LTA4 hydrolaseGSH transférase

Eosinophiles, mastocytes

LTB4Monocytes, neutophiles

Biosynthèse des leucotrienes :voie de la 5-lox

GSH transférase

Biosynthèse des peptidyl-leucotrienes ou sulfidopetides-leucotriene (LTC4,D4,E4)

Glu

Gly

Biosynthèse des peptidyl-leucotrienes ou sulfidopetides-leucotriene (LTC4,D4,E4)

Rôles Biologiquesdes Leucotriènes dans l’inflammation

PerméabilitéVasculaireOedème

Contractiondes fibres

musculaires

Bronchoconstriction

LTB4

LTC4-D4

Conjugaison au glutathion

Cortisol : Inhibiteur de PLA2de 5-LoxInhibiteur

Pathologies :Asthme; anaphylaxie; rhumatisme ; psoriasis

ChimiotactismeInfiltration cellulaire

!

R-CB1

analgésie et divers effets psychologiques :(euphorie, détentedifficulté à penser, à mémoriser)

Récepteur cérébraux des cannabinoïdes

Produit actif du cannabis ou marijuana Marinol (USA)

Acide Arachidonique

+ Phosphatidyl-éthanolamine

Voie de l'anandamide

4.2. Les lipides polyisopreniques

Lipides polyisopreniquesou isoprenoides

Définit des molécules polymérisées à partir de l’unité de base l’isoprène :

n=2 – 5000 (caoutchouc)

On distingue : - TERPÈNES- STEROLS

2 méthyl 1,3-butadiène

Structure de base

- Motif de base : l’ isoprène

n= nombre d’unités isoprènes(C5H8)n

- La polymérisation

« tête à queue »

ou

« tête à tête »

Liaison

Biosynthèse « voie isoprénique »

1- Synthèse du IPP (isopentényl-pyrophosphate)2- Condensation des unités de IPP3- Elaborations du squelette4- Modifications secondaires

CH3-CO-CH2-CO-S-CoACH3-CO-S-CoA

+CH3-CO-S-CoA

2 acétyl-CoA

Acétoacétyl CoA

CH3-CO-S-CoA

-céto-thiolase HMG CoA synthase

HMGCoA

Reductase

CH3-C-CH2-CO-S-CoA

CH2-COOH

OH

3hydroxy-3méthyl-glutaryl CoA

CH2

HOOC CCH3

OHCH2

CH

HO P P

5-Pyrophosphomévalonate

5-Phosphomévalonate CH2

HOOC CCH3

OHCH2

CH2OH

Mévalonateisopentényl-pyrophosphate

acétyl CoA

1.Synthèse de isopentényl-pyrophosphate

Pour en savoir plus : Inhibiteur de l’HMGCoA reductase = statines

Isomerisation de l’isopentényl-pyrophosphate

dimethylallyl-pyrophosphate(C5)

isopentényl-pyrophosphate(C5)

O P P O P P

2. CondensationFormation du géranyl-PP (C10)

C3=C2H-C1H2-O-P-PCH3

CH3

Dimethyl allylPP

+C3’-C2’-H2-C1’-H2-O-P-P

Géranyl PP(10C)

C=CH-C1H2-C4’H2-C = CH-CH2-O-P-PCH3

CH3

CH3

C5C5

C10

Jonction C1-C4’ « tête à queue »

Nomenclature et Classification

Le suffixe « terpène » désigne le dimère diisopentène

Classe n Nombre de carbones

Monoterpènes 1 10Sesquiterpènes 1,5 15diterpènes 2 20triterpènes 3 30tétraterpènes 4 40polyprénoïdes

OPP Monoterpènes (1)(2 isoprènes=10C)

Essences végétalesGeranyl diphosphate

+ isopentényl pyrophosphate(1-4)

OPPSesquiterpènes (1,5)(3 isoprènes=15C)Farnesyl diphosphate

+ isopentényl pyrophosphate

OPP DiterpènesC20 (4 isoprènes)

Caroténoïdes

Geranylgeranyl diphosphate

(1-4)

tétraterpènesC40

(4-4)

Squalène

Stéroïdes

TriterpènesC30

(4-4)

3. Elaboration du squeletteLes Terpènes

+ Geranylgeranyl diphosphate

+ Farnesyl diphosphate

Condensation de type ou “tête à tête”

Farnésyl(C15)

Farnésyl(C15)

squalène : C30H50

sesquiterpène + sesquiterpène

TRITERPENE

OPP OPP« tête » « tête »

Formation du squalène

Le Squalène dans le règne animal

C27

C30

Les formules des structures de la synthèse du cholesterol ne sont pas à connaitre

4.Modifications secondaires ethétérogénéité des terpènes

- saturations ou déshydrogénations- addition de groupes fonctionnels, - cyclisations partielles ou totales à 1 ou plusieurs cycles.

Classification des terpènes selon leur compositionalcool géraniolEsters et alcool Menthol, menthyl acétate aldéhyde Cinnamic aldéhydecétones carvonephénols eugénolethers cineoleperoxides ascraridole

Rôles biologiques des terpènes

- Activateurs de la pénétration cutanée - Pigments (caroténoïdes)- Vitamines A,E,K - Coenzyme Q- squalène précurseur du cholestérol.

Nombreuses propriétés :- Odoriférante- Antiseptique, anti-inflammatoire, fongicide, antiinfectieux :phytothérapie

Exemple : Monoterpènes

– 10 carbones (donc 2 unités isopréniques)• acycliques : l'ocimène (basilic), le myrcène (laurier), le géraniol, acide

chrysanthémique• Cyclique : limonène (citron), le pinène (pin), camphre, menthol

Géraniol

O H

O H O H

Menthol Limonène Thymol

Propriétés antiseptiques (girofle, thymol,camphre), déodorant , antidouleur

4.2.1 Vitamines liposolubles

• Vitamine E• Vitamine A• Vitamine K Corps à chaînes

isopréniques

• Coenzyme Q10

PPO

OH

OH

COOH

Tocotriénol

géranyl-géranyl diphosphateacide homogentisique

+

Rôle biologique : Antioxydant (liposoluble) L + O° LOO° => + vit.E LOOH + Vit E ° (radical tocophéryl)O° : radical libre ; LOO° : Lipide Oxydé

Tocophérol

Vitamine E (diterpenes)

Désigne un ensemble de molécules dérivées du: noyau 2-méthyl-1,4-naphtoquinone

O

O

Vitamine K1; phylloquinone (végétaux)

O

O n

Vitamine K2; ménaquinones (bactéries)

(n = 4 à 13unités isoprènes)

Ménadione (vitamine de synthèse K3) O

O

diterpène

(n =0 unité isoprène)

Vitamine K

- Les protéines porteuses de phospholipides - facteurs de coagulation (prothrombine, facteur VII, facteur IX ou anti hémophilique, facteur X (stuart).

En cas de carence en vit. K on observe un allongement du temps de coagulation (autrefois appelée temps de Quick utilisé dans le diagnostic des anomalies de coagulation)

- Les protéines porteuses de sels de calcium

Enzymes vit.K dépendantes

Activité biologique de la vitamine KParticipe à carboxylation des protéines sur résidus glutamiques :

« Cofacteur de la glutamyl-carboxylase »

RCH2

COOH

RCHCOOH

COOH

HCO3-

O2Glutamyl-carboxylase

O

OR

époxyde réductase

quinone réductase

NADH2

.... Ca+

Acide carboxyglutamiques (gla)

Résidus Glutamique de protéines

OH

OHR

O

OR

O

Vit.K époxyde

Dihydroxy- Vit.K aa-CO-CH-NH-aaICH2I inactif

aa-CO-CH-NH-aaICH2I

….Ca+

coagulation

Coumarines

Warfarine

Indane diones

Phénindione

O O

OH CH2COCH3

O

O

Intéractions alimentaires : limiter la consommation d’aliments riches en vit.K (choux,salades, persil).

Vit.K epoxyde vit K XÉpoxyde réductase

Inhibition

Pharmacologieles antivitamines K (AVK)

Vitamine A (diterpène)

Pr. Paul Karrer (1889-1971)

Prix Nobel Chimie 1937Directeur Institut de Chimie

Université de Zurich

Pour en savoir plus : En 1931 isolation et résolution de la structure chimique du rétinol et du β carotène

(précurseur :pro-vitamine A )

rétine

os, muqueuses

Vitamine A : rôles physiologiques- Différenciation cellulaire et croissance- Vision

-En cas de carence : signes oculaires (héméralopie); sècheresse de la peau et muqueuse, retard à la cicatrisation

11-cis rétinal + Rhodopsine Influx nerveux

hobscurité

Pour en savoir plus : -Utilisation thérapeutique de la vit.A en dermatologie (traitement acné), et cancérologie (leucémies)

Opsine +Opsine(Pigment photosensible)

Trans-rétinal

rétine

Acide rétinoïque (tout-trans et 9-cis) Ligand de récepteurs nucléaires: hétérodimères RAR / RXR

(d’après Niederreither et Dollé, 2008)AR : acide rétinoïque

Acide rétinoïque :mécanismes d’actions

foie

Précurseur de la vitamine A : certains végétaux (caroténoïdes)

Source de vitamine A

caro

tène

sX

anth

ophi

les

Précurseur de vit.A

CaroténoïdesType Trétraterpènes (40 Carbones)

31242119141086

LycopèneAstaxanthineCanthaxantine-Carotène-carotèneZéaxanthineLutéineCryptoxanthine

Activité piegeur de 102Caroténoïdes

1O2O2h

Caroténoïdes : antioxydants

Pour en savoir plusPhotoprotection : traitement des allergies solaires (lucite bénigne estivale) Prévention de la dégénérescence maculaire lié à l’âge (DMLA) : lutéine MAIS controverse : la supplémentation en -carotène chez des fumeurs peut induire des cancers du poumons

CoQ10

D’où dépendance alimentaire négligeable

Coenzyme Q10 (n=10)Ou ubiquinone 50

ubiquinone

source : Turunen M. Bioph Bioch Acta 2004. 1660 : 171-199

- Transporteur d’électrons de la chaîne mitochondriale- Activité antioxydante :

*La forme réduite (Ubiquinol) protège les lipides des membranes

* et régénère la vit.E

Rôles du coenzyme Q10

4.2.2. Les stéroïdes

Caractéristiques des stéroïdesLes stéroïdes sont des molécules qui partagent toutes le même squelette de base : le noyau stérane.

On distingue : • Les stérols• Les acides et sels biliaires• Les stéroïdes hormonaux• La vitamine D

Noyau stérane (17C)(ou Cyclopentanohydrophénantrène)Formés de quatre cycles reliés

A. Les stérolsLe cholestérol C27H45OH (Cholest-5-ene-3-β-ol) : précurseur de tous les stéroïdes. Synthétisé à partir du squalène

HO

19CH3

18CH3

Noyau stéroïde ou noyaucyclopentanophénantrène

Chaîne latérale alkyle

CH3H3C

CH2 CH2 CH2 CH

CH3

2021

22 23 2425

26

27

A B

C D

2

34

56

7

89

10

1112

13

14 15

1617

1

Insertion mb

- Le cholestérol est amphipatique

- solide (Température de fusion : 100-170°C)

- Configuration plane et rigide de l’ensemble des cycles

- Chaîne latérale relativement mobile

- Stérides : insolubles, à l’état de trace dans les membranes biologiques

Groupementpolaire -OH en C3

corps hydrocarbure non polaire

Propriétés du cholestérol

Deux Sources - synthèse endogène à partir du squalène (foie)- apporté par l’alimentation.

Sources de cholestérol

ESSENTIEL A NOTRE SANTE

- Entre dans la composition des membranes des cellules animales, module la

fluidité

- Précurseur des hormones stéroïdes et de la vitamine D et des sels biliaires

Rôles du cholestérol

Excès de cholestérolEn cas d’hypercholestérolémie : le cholestérol participe à la formation de la plaque d’athérome (athérosclérose)

Athérosclérose au niveau : • Du coeur (infarctus du myocarde)• Du cerveau (accidents vasculaires cérébraux)• Des membres inférieurs (artérites)

B. Les acides biliaires

(C24) ; 3,7,12

Autre acides biliaire : Ac.chénodésoxycholique (C24) 3,7 OH

Forme d’élimination du cholesterolLe foie élabore et excrète les acides biliaires dans la bile.Enzyme limitant : 7-Hydroxylase

Les sels biliairesCe sont des acides biliaires conjugués à des acides aminés : glycine et taurine (dérive de la cysteine).

Na+

Na+

Si ac biliaire = Ac.chénodésoxycholique

glycochénate de Na+

Taurochenate de Na+

- Libérés dans le tube digestif, il facilitent la digestion des graisses- en favorisant l’émulsification des lipides- Favorise l’action de la lipase pancréatique- Elimination du cholestérol- Aide à l’absorption intestinale des vitamines liposolubles

Rôles des sels biliaires

Pour en savoir plus : ne pas confondre sels biliaires et pigments (produits de degradation de l’hémoglobine)

C.Les stéroïdes hormonaux

- des glandes sexuelles et du placenta- androgènes, œstrogènes et progestagènes

-des glandes corticosurrénales - minéralocorticoides, glucocorticoides et androgènes

La nature stéroïde de ces hormones les différencie des hormones peptidiques ou protéiques :

- elles sont insolubles et sont donc transportées par des protéines spécifiques

- elles sont lipophiles et traversent les membranes.

- leurs récepteurs ne sont donc pas membranaires mais intracellulaires.

Propriétés des hormones stéroïdiennes

Hormones féminines (ovaire)

Hormone mâle (testicule)

18 C

19 C

Hormones des glandes sexuelles

Hormones des glandes corticosurrénales

Cortisone

21 C

glucocorticoïdes

Mineralo corticoïdes

D. La Vitamine D

Ergocalciférol cholécalciférol (vitamine D2) (vitamine D3 )Végétaux Huile de poissons

(exemple : huile de foie de morue) synthèse endogène

Stérols di-insaturés en 5 et 7 et cycle B rompu

Sont des stéroïdes

C17C17

Déficit en cas de faible ensoleillement

Synthèse de la vitamine D

VIT.D Active : 1,25 (OH)2 D3

- Indispensable à la minéralisation du tissu osseux par son intervention dans le métabolisme phosphocalcique- En cas de carence : rachitisme (enfant), ostéomalacie (douleur osseuse;chez l’adulte) - Supplémentation en vit.D de la femme enceinte et enfant en bas âge (autrefois on préférait le foie de morue : riche en vit.A,D et w3)

Ca++

peau

ou calcitriol : Forme active- l’élimination rénale du Ca- Absorption du Ca++

Foie

rein

1,25 (OH)2D

1,25 (OH)2D3

Stéroïdes du règne végétal (1)

Digitalia purpurea

Digoxine

Cardiotonique Inhibe la Na/K ATPaseAugmente le Ca intracellulaire

La Digitaline : mélanges de « stéroides cardiotoniques »Extrait de la Digitale

Stéroïdes du règne végétal (2)

OH

Formule du bêta-sitostérolEn jaune formule du cholestérol

CH3

CH3

H3C

CH2CH3

CH3

CH3

HO

STIGMASTEROL

CH3

CH3

H3CCH3

CH3

HO

CH3

CAMPESTROL

CH3

CH3

H3CCH3

CH3

HO

CH3

Les Phytostérols ou sterols vegetaux

Conseils pour apprendre ce chapitre

Ne pas connaître les structures chimiques

Mais connaître leur filiation biologique à partir des molécules précurseurs

Connaître les fonctions biologiques des différentes molécules étudiées

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