Les lipides et dérivésPartie 4 : Les composés à
caractère lipidique (lipoïdes)Isabelle HININGER-FAVIER
Année universitaire 2011/2012Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés.
UE1 : Biochimie
Partie 4 : Les composés à caractère lipidique (lipoides)
• 4.1. LES EICOSANOÏDES4.2. LES LIPIDES POLYISOPRENIQUES
- TERPENES et vitamines A,E,K- LES STÉROIDES
PROSTANOÏDES (Prostaglandines, prostacyclines et Thromboxanes)
LEUCOTRIÈNES
• Dérivés oxydés d'acides gras insaturés à 20C
• Autacoïdes : « hormones locales »
• Très actifs - 1/2 vie très courte
• Familles de composés :
« eikosi = 20 en grec »4.1. les eicosanoïdes
Pour les Eicosanoïdes : ne pas apprendre les formules mais connaître les filiations, les voies enzymatiques et les activités biologiques
Métabolisme
Voie de la cycloxygénase(COX)
PLA2
La biosynthèse des eicosanoïdes comporte deux phases : A. La libération d'acide arachidonique par PLA2 à partir d’un phospholipide membranaireB. Sa transformation en produits actifs par des oxygénases (cyloxygénase; lipoxygénases)
LeucotriènesProstanoïdes
(Prostaglandines, Leucotriènes)
+ lysophopholipides
Voie de la lipoxygénase (LOX)
Historique : découverte début des années 1930
Nature de l’acide gras
ac. arachidonique (C20:46) série 2 (PG2, TX2)
ac. dihomolinolénique (C20:36) série 1(PG1, TX1)
ac. eicosapentaénoïque (C20:53) série 3 (PG3, TX3)
Enzyme : cycloxygénase
Rq : Le chiffre de la série indique le nombre de doubles liaisons
Prostanoïdes : prostaglandines, prostacyclines et
Thromboxanes
Structure commune aux prostaglandines
12
43
657
9
10
13
81
2
CH3
COOH
1514
1716 18
11
1920
Dérivé de l’ac. arachidonique (2 5,13)
C20Noyau cyclopentane(cycle à 5 C )
(1 13)Dérivé de l’ac. dihomolinolénique
Dérivé de l’ac. eicosapentaénoïque
3 5, 13,17
COOH
Structure des Prostaglandines :notion de série D,E,F,I
Série I : fonction époxydeprostacycline (PGi )
Série GH : pont O-O (instable)PGD PGE PGF
PGH ou PGG
Serie : D, E : fonction hydroxyle et cétone
9
11
Biosynthèse des prostanoïdes par des enzymes spécifiques
Rq : la biosynthèse est tissus synthétique
Les cyclo-oxygénases(ou PGH Synthase)
9
11
Enzymes bifonctionnelles :Activité cyclo-oxygénaseActivité peroxydase
Inhibée par aspirine (AINS)*
Aspirine
AINS* = anti-inflammatoire non stéroidien
15
Synthèse: Plaquettes, macrophages
Enzyme : thromboxane synthase
Inactif- stable
Noyauoxanexétane
Actif- instable Agrégant plaquettaire
VasoconstricteurTXA2 : T1/2 ~ 30 sec
Thromboxane (TXA2)
Lieu de Synthèse : endothélium vasculaire ; cellules musculaires lissesEnzyme : Prostacycline synthase
Antagoniste de TXA2Inhibe l’agrégation plaquettaireVasodilatateurActive : PGI2 T1/2 ~ 3-5 min
CH3
OH
O
OH
COOH
6-céto-PGF1
Inactive
CH3
OHOH
COOH
OHO
Prostacycline PGI2
Prostacyclines (PGI2)
PGF2 synthase
PGE2 synthasePGH2
PGF / utérus contraction PGD2 /mastocytes Sommeil
PGE2 : très nombreuses cellules constriction des muscles lisses vasculairesfièvreprotection muqueuse gastriqueéveil
9
11
9
9
9
11 11
11
Prostaglandines E, D, F
ORGANES EFFETS PROSTAGLANDINES ET THROMBOXANES
Vaisseaux vasoconstrictionvasodilatation
PGF2 TXA2PGI2 (le plus actif), PGE
Plaquettes pro-agrégant anti-agrégant
TX PGE, PGI2
Bronches contraction dilatation
PGF, TXA2PGE, PGI2
Intestin nausées, diarrhée PGE, PGF
Estomac diminution de la sécrétion gastrique PGE, PGI2
Utérus contractions PGE, PGF
Rein augmentation du débit sanguin rénal PGE1, PGI2
Principaux effets biologiquesdes prostanoïdes
Effets physiologiquesdes prostanoides
• médiateurs essentiels de l’inflammation• protègent la muqueuse digestive
• interviennent dans l’agrégation plaquettaire
• impliquées dans la régulation du débit sanguin rénal
• cancérogénèse: initiation, promotion et croissance tumorale
• Utérostimulants : déclenchement du travail de l’accouchement
• modifient l ’adhésion cellulaire
• signalisation neuronale
Modulateur nutritionnel du métabolisme des eicosanoïdes
DONC Une consommation d’aliments riches en d'acides gras 3: EPA (poisson) - Favorise la synthèse des prostanoïdes de la série 3 :
ACTIVITE
•Bénéfice de l’alimentation antithrombogene • Mais Equilibre fragile entre les deux séries (compétition)
Si ac. arachidonique (C20:46) série 2 (PG2, TX2)
Si ac. eicosapentaénoïque (C20:53) série 3 (PG3, TX3)
PGI3 /TXA3 PGI2 /TXA2
Voie des Lipoxygénases
Les leucotrienes
Les leucotriènes ainsi nommées car ils ont été découverts dans les globules blancs (leucocytes) et qu’ils contiennent tous un système de 3 doubles liaisons conjuguées « triènes » 7-8; 9-10; 11-12
Autrefois appelés SRSA (Substances à Réaction Lente de l ’Anaphylaxie)
- Enzymes : Lipoxygénases (5-, 12-, ou 15-)
- Selon l’acide gras : trois séries
Ac. arachidonique (C20:4w6) Lts série 4
Ac. dihomolinolénique (C20:3w6) Lts série 3
Ac. eicosapentaénoïque (C20:5w3) Lts série 5
Monocytes, neutophiles
LTB4LTC4,D4,E4Cystéinyl leucotriènes
Acide Arachidonique5-lipoxygénase
Effet chimiotactique important Fortement bronchoconstricteurs
Phospholipides PLA2
LTA4 hydrolaseGSH transférase
Eosinophiles, mastocytes
LTB4Monocytes, neutophiles
Biosynthèse des leucotrienes :voie de la 5-lox
GSH transférase
Biosynthèse des peptidyl-leucotrienes ou sulfidopetides-leucotriene (LTC4,D4,E4)
Glu
Gly
Biosynthèse des peptidyl-leucotrienes ou sulfidopetides-leucotriene (LTC4,D4,E4)
Rôles Biologiquesdes Leucotriènes dans l’inflammation
PerméabilitéVasculaireOedème
Contractiondes fibres
musculaires
Bronchoconstriction
LTB4
LTC4-D4
Conjugaison au glutathion
Cortisol : Inhibiteur de PLA2de 5-LoxInhibiteur
Pathologies :Asthme; anaphylaxie; rhumatisme ; psoriasis
ChimiotactismeInfiltration cellulaire
!
R-CB1
analgésie et divers effets psychologiques :(euphorie, détentedifficulté à penser, à mémoriser)
Récepteur cérébraux des cannabinoïdes
Produit actif du cannabis ou marijuana Marinol (USA)
Acide Arachidonique
+ Phosphatidyl-éthanolamine
Voie de l'anandamide
4.2. Les lipides polyisopreniques
Lipides polyisopreniquesou isoprenoides
Définit des molécules polymérisées à partir de l’unité de base l’isoprène :
n=2 – 5000 (caoutchouc)
On distingue : - TERPÈNES- STEROLS
2 méthyl 1,3-butadiène
Structure de base
- Motif de base : l’ isoprène
n= nombre d’unités isoprènes(C5H8)n
- La polymérisation
« tête à queue »
ou
« tête à tête »
Liaison
Biosynthèse « voie isoprénique »
1- Synthèse du IPP (isopentényl-pyrophosphate)2- Condensation des unités de IPP3- Elaborations du squelette4- Modifications secondaires
CH3-CO-CH2-CO-S-CoACH3-CO-S-CoA
+CH3-CO-S-CoA
2 acétyl-CoA
Acétoacétyl CoA
CH3-CO-S-CoA
-céto-thiolase HMG CoA synthase
HMGCoA
Reductase
CH3-C-CH2-CO-S-CoA
CH2-COOH
OH
3hydroxy-3méthyl-glutaryl CoA
CH2
HOOC CCH3
OHCH2
CH
HO P P
5-Pyrophosphomévalonate
5-Phosphomévalonate CH2
HOOC CCH3
OHCH2
CH2OH
Mévalonateisopentényl-pyrophosphate
acétyl CoA
1.Synthèse de isopentényl-pyrophosphate
Pour en savoir plus : Inhibiteur de l’HMGCoA reductase = statines
Isomerisation de l’isopentényl-pyrophosphate
dimethylallyl-pyrophosphate(C5)
isopentényl-pyrophosphate(C5)
O P P O P P
2. CondensationFormation du géranyl-PP (C10)
C3=C2H-C1H2-O-P-PCH3
CH3
Dimethyl allylPP
+C3’-C2’-H2-C1’-H2-O-P-P
Géranyl PP(10C)
C=CH-C1H2-C4’H2-C = CH-CH2-O-P-PCH3
CH3
CH3
C5C5
C10
Jonction C1-C4’ « tête à queue »
Nomenclature et Classification
Le suffixe « terpène » désigne le dimère diisopentène
Classe n Nombre de carbones
Monoterpènes 1 10Sesquiterpènes 1,5 15diterpènes 2 20triterpènes 3 30tétraterpènes 4 40polyprénoïdes
OPP Monoterpènes (1)(2 isoprènes=10C)
Essences végétalesGeranyl diphosphate
+ isopentényl pyrophosphate(1-4)
OPPSesquiterpènes (1,5)(3 isoprènes=15C)Farnesyl diphosphate
+ isopentényl pyrophosphate
OPP DiterpènesC20 (4 isoprènes)
Caroténoïdes
Geranylgeranyl diphosphate
(1-4)
tétraterpènesC40
(4-4)
Squalène
Stéroïdes
TriterpènesC30
(4-4)
3. Elaboration du squeletteLes Terpènes
+ Geranylgeranyl diphosphate
+ Farnesyl diphosphate
Condensation de type ou “tête à tête”
Farnésyl(C15)
Farnésyl(C15)
squalène : C30H50
sesquiterpène + sesquiterpène
TRITERPENE
OPP OPP« tête » « tête »
Formation du squalène
Le Squalène dans le règne animal
C27
C30
Les formules des structures de la synthèse du cholesterol ne sont pas à connaitre
4.Modifications secondaires ethétérogénéité des terpènes
- saturations ou déshydrogénations- addition de groupes fonctionnels, - cyclisations partielles ou totales à 1 ou plusieurs cycles.
Classification des terpènes selon leur compositionalcool géraniolEsters et alcool Menthol, menthyl acétate aldéhyde Cinnamic aldéhydecétones carvonephénols eugénolethers cineoleperoxides ascraridole
Rôles biologiques des terpènes
- Activateurs de la pénétration cutanée - Pigments (caroténoïdes)- Vitamines A,E,K - Coenzyme Q- squalène précurseur du cholestérol.
Nombreuses propriétés :- Odoriférante- Antiseptique, anti-inflammatoire, fongicide, antiinfectieux :phytothérapie
Exemple : Monoterpènes
– 10 carbones (donc 2 unités isopréniques)• acycliques : l'ocimène (basilic), le myrcène (laurier), le géraniol, acide
chrysanthémique• Cyclique : limonène (citron), le pinène (pin), camphre, menthol
Géraniol
O H
O H O H
Menthol Limonène Thymol
Propriétés antiseptiques (girofle, thymol,camphre), déodorant , antidouleur
4.2.1 Vitamines liposolubles
• Vitamine E• Vitamine A• Vitamine K Corps à chaînes
isopréniques
• Coenzyme Q10
PPO
OH
OH
COOH
Tocotriénol
géranyl-géranyl diphosphateacide homogentisique
+
Rôle biologique : Antioxydant (liposoluble) L + O° LOO° => + vit.E LOOH + Vit E ° (radical tocophéryl)O° : radical libre ; LOO° : Lipide Oxydé
Tocophérol
Vitamine E (diterpenes)
Désigne un ensemble de molécules dérivées du: noyau 2-méthyl-1,4-naphtoquinone
O
O
Vitamine K1; phylloquinone (végétaux)
O
O n
Vitamine K2; ménaquinones (bactéries)
(n = 4 à 13unités isoprènes)
Ménadione (vitamine de synthèse K3) O
O
diterpène
(n =0 unité isoprène)
Vitamine K
- Les protéines porteuses de phospholipides - facteurs de coagulation (prothrombine, facteur VII, facteur IX ou anti hémophilique, facteur X (stuart).
En cas de carence en vit. K on observe un allongement du temps de coagulation (autrefois appelée temps de Quick utilisé dans le diagnostic des anomalies de coagulation)
- Les protéines porteuses de sels de calcium
Enzymes vit.K dépendantes
Activité biologique de la vitamine KParticipe à carboxylation des protéines sur résidus glutamiques :
« Cofacteur de la glutamyl-carboxylase »
RCH2
COOH
RCHCOOH
COOH
HCO3-
O2Glutamyl-carboxylase
O
OR
époxyde réductase
quinone réductase
NADH2
.... Ca+
Acide carboxyglutamiques (gla)
Résidus Glutamique de protéines
OH
OHR
O
OR
O
Vit.K époxyde
Dihydroxy- Vit.K aa-CO-CH-NH-aaICH2I inactif
aa-CO-CH-NH-aaICH2I
….Ca+
coagulation
Coumarines
Warfarine
Indane diones
Phénindione
O O
OH CH2COCH3
O
O
Intéractions alimentaires : limiter la consommation d’aliments riches en vit.K (choux,salades, persil).
Vit.K epoxyde vit K XÉpoxyde réductase
Inhibition
Pharmacologieles antivitamines K (AVK)
Vitamine A (diterpène)
Pr. Paul Karrer (1889-1971)
Prix Nobel Chimie 1937Directeur Institut de Chimie
Université de Zurich
Pour en savoir plus : En 1931 isolation et résolution de la structure chimique du rétinol et du β carotène
(précurseur :pro-vitamine A )
rétine
os, muqueuses
Vitamine A : rôles physiologiques- Différenciation cellulaire et croissance- Vision
-En cas de carence : signes oculaires (héméralopie); sècheresse de la peau et muqueuse, retard à la cicatrisation
11-cis rétinal + Rhodopsine Influx nerveux
hobscurité
Pour en savoir plus : -Utilisation thérapeutique de la vit.A en dermatologie (traitement acné), et cancérologie (leucémies)
Opsine +Opsine(Pigment photosensible)
Trans-rétinal
rétine
Acide rétinoïque (tout-trans et 9-cis) Ligand de récepteurs nucléaires: hétérodimères RAR / RXR
(d’après Niederreither et Dollé, 2008)AR : acide rétinoïque
Acide rétinoïque :mécanismes d’actions
foie
Précurseur de la vitamine A : certains végétaux (caroténoïdes)
Source de vitamine A
caro
tène
sX
anth
ophi
les
Précurseur de vit.A
CaroténoïdesType Trétraterpènes (40 Carbones)
31242119141086
LycopèneAstaxanthineCanthaxantine-Carotène-carotèneZéaxanthineLutéineCryptoxanthine
Activité piegeur de 102Caroténoïdes
1O2O2h
Caroténoïdes : antioxydants
Pour en savoir plusPhotoprotection : traitement des allergies solaires (lucite bénigne estivale) Prévention de la dégénérescence maculaire lié à l’âge (DMLA) : lutéine MAIS controverse : la supplémentation en -carotène chez des fumeurs peut induire des cancers du poumons
CoQ10
D’où dépendance alimentaire négligeable
Coenzyme Q10 (n=10)Ou ubiquinone 50
ubiquinone
source : Turunen M. Bioph Bioch Acta 2004. 1660 : 171-199
- Transporteur d’électrons de la chaîne mitochondriale- Activité antioxydante :
*La forme réduite (Ubiquinol) protège les lipides des membranes
* et régénère la vit.E
Rôles du coenzyme Q10
4.2.2. Les stéroïdes
Caractéristiques des stéroïdesLes stéroïdes sont des molécules qui partagent toutes le même squelette de base : le noyau stérane.
On distingue : • Les stérols• Les acides et sels biliaires• Les stéroïdes hormonaux• La vitamine D
Noyau stérane (17C)(ou Cyclopentanohydrophénantrène)Formés de quatre cycles reliés
A. Les stérolsLe cholestérol C27H45OH (Cholest-5-ene-3-β-ol) : précurseur de tous les stéroïdes. Synthétisé à partir du squalène
HO
19CH3
18CH3
Noyau stéroïde ou noyaucyclopentanophénantrène
Chaîne latérale alkyle
CH3H3C
CH2 CH2 CH2 CH
CH3
2021
22 23 2425
26
27
A B
C D
2
34
56
7
89
10
1112
13
14 15
1617
1
Insertion mb
- Le cholestérol est amphipatique
- solide (Température de fusion : 100-170°C)
- Configuration plane et rigide de l’ensemble des cycles
- Chaîne latérale relativement mobile
- Stérides : insolubles, à l’état de trace dans les membranes biologiques
Groupementpolaire -OH en C3
corps hydrocarbure non polaire
Propriétés du cholestérol
Deux Sources - synthèse endogène à partir du squalène (foie)- apporté par l’alimentation.
Sources de cholestérol
ESSENTIEL A NOTRE SANTE
- Entre dans la composition des membranes des cellules animales, module la
fluidité
- Précurseur des hormones stéroïdes et de la vitamine D et des sels biliaires
Rôles du cholestérol
Excès de cholestérolEn cas d’hypercholestérolémie : le cholestérol participe à la formation de la plaque d’athérome (athérosclérose)
Athérosclérose au niveau : • Du coeur (infarctus du myocarde)• Du cerveau (accidents vasculaires cérébraux)• Des membres inférieurs (artérites)
B. Les acides biliaires
(C24) ; 3,7,12
Autre acides biliaire : Ac.chénodésoxycholique (C24) 3,7 OH
Forme d’élimination du cholesterolLe foie élabore et excrète les acides biliaires dans la bile.Enzyme limitant : 7-Hydroxylase
Les sels biliairesCe sont des acides biliaires conjugués à des acides aminés : glycine et taurine (dérive de la cysteine).
Na+
Na+
Si ac biliaire = Ac.chénodésoxycholique
glycochénate de Na+
Taurochenate de Na+
- Libérés dans le tube digestif, il facilitent la digestion des graisses- en favorisant l’émulsification des lipides- Favorise l’action de la lipase pancréatique- Elimination du cholestérol- Aide à l’absorption intestinale des vitamines liposolubles
Rôles des sels biliaires
Pour en savoir plus : ne pas confondre sels biliaires et pigments (produits de degradation de l’hémoglobine)
C.Les stéroïdes hormonaux
- des glandes sexuelles et du placenta- androgènes, œstrogènes et progestagènes
-des glandes corticosurrénales - minéralocorticoides, glucocorticoides et androgènes
La nature stéroïde de ces hormones les différencie des hormones peptidiques ou protéiques :
- elles sont insolubles et sont donc transportées par des protéines spécifiques
- elles sont lipophiles et traversent les membranes.
- leurs récepteurs ne sont donc pas membranaires mais intracellulaires.
Propriétés des hormones stéroïdiennes
Hormones féminines (ovaire)
Hormone mâle (testicule)
18 C
19 C
Hormones des glandes sexuelles
Hormones des glandes corticosurrénales
Cortisone
21 C
glucocorticoïdes
Mineralo corticoïdes
D. La Vitamine D
Ergocalciférol cholécalciférol (vitamine D2) (vitamine D3 )Végétaux Huile de poissons
(exemple : huile de foie de morue) synthèse endogène
Stérols di-insaturés en 5 et 7 et cycle B rompu
Sont des stéroïdes
C17C17
Déficit en cas de faible ensoleillement
Synthèse de la vitamine D
VIT.D Active : 1,25 (OH)2 D3
- Indispensable à la minéralisation du tissu osseux par son intervention dans le métabolisme phosphocalcique- En cas de carence : rachitisme (enfant), ostéomalacie (douleur osseuse;chez l’adulte) - Supplémentation en vit.D de la femme enceinte et enfant en bas âge (autrefois on préférait le foie de morue : riche en vit.A,D et w3)
Ca++
peau
ou calcitriol : Forme active- l’élimination rénale du Ca- Absorption du Ca++
Foie
rein
1,25 (OH)2D
1,25 (OH)2D3
Stéroïdes du règne végétal (1)
Digitalia purpurea
Digoxine
Cardiotonique Inhibe la Na/K ATPaseAugmente le Ca intracellulaire
La Digitaline : mélanges de « stéroides cardiotoniques »Extrait de la Digitale
Stéroïdes du règne végétal (2)
OH
Formule du bêta-sitostérolEn jaune formule du cholestérol
CH3
CH3
H3C
CH2CH3
CH3
CH3
HO
STIGMASTEROL
CH3
CH3
H3CCH3
CH3
HO
CH3
CAMPESTROL
CH3
CH3
H3CCH3
CH3
HO
CH3
Les Phytostérols ou sterols vegetaux
Conseils pour apprendre ce chapitre
Ne pas connaître les structures chimiques
Mais connaître leur filiation biologique à partir des molécules précurseurs
Connaître les fonctions biologiques des différentes molécules étudiées
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