3 et 4 Octobre 2019

@AFSOS_officiel#CongresAFSOS

Toxicités orales des thérapies ciblées: reconnaitre, prévenir, traiter

Emmanuelle Vigarios

Consultation des pathologies de la muqueuse buccale

Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole

vigarios.emmanuelle@iuct-oncopole.fr

European Dermatologic Network on Skin Toxicities:

ENCADO adverse events

3 et 4 Octobre 2019

@AFSOS_officiel#CongresAFSOS

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Conflits d’intérêts:

Pierre Fabre Dermo-Cosmetique : Speaker, Consultant

QUIZZ

3

Patiente de 66 ans, traitée par afatinib en monothérapie pour un cancer bronchique.Adressée pour des ulcérations buccales invalidantes apparues en cours de traitement.

Quel est le diagnostic le plus probable ?

(une réponse juste)

1. mucite

2. carence vitaminique

3. réactivation virale

4. surinfection à candida albicans

QUIZZ

4

Mucites chimio-induites

Villa A, Sonis ST. Mucositis: pathobiology and management. Curr Opin Oncol 2015; 27: 159-64.

• lésions +/- limitées, pseudo-membrane, muqueuse non kératinisée• 4-7 j après J1• principales chimiothérapies inductrices: 5FU, cisplatine, cyclophosphamide, méthotrexate,

taxane, cytarabine… combinaison ++

20-40% (cancer solide) 80% (chimio d’induction avant greffe de c souches)

5

Mucites radio-induites

Vigarios E, Sibaud V. Mucosal reactions to anticancer treatments. In: Atlas of Dermatologic Conditions in Oncology: Skin Reactions to Chemotherapy. Fabbrocini G, Lacouture ME, Tosti A (eds), 2019.

• dans les champs d’irradiation (muqueuse kératinisée/non kératinisée)• autour de la 3ème semaine• au-delà de 30 grays• épargne relative des tissus buccaux sains (radiothérapie 3D conformationnelle et IMRT)

100% des patients ORL!

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Rugo HS, et al. Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus: incidence and relationship with efficacy. Ann Oncol 2016; 27: 519-25.

• ulcération superficielle bien limitée; • unique ou multiple • muqueuse non kératinisée, +/- halo inflammatoire

Mucites et Thérapies Ciblées – inhibiteurs mTOR• 30-50% tous grades• 5% grade ≥3• effet classe (everolimus, temsirolimus, sirolimus)

• durant le 1er cycle (<8 sem); • tps median: 10 jours• toxicité dose-limitante la plus fréquente

7

Rugo HS, et al. Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus: incidence and relationship with efficacy. Ann Oncol 2016; 27: 519-25.

• EI le plus sévère conduisant à des adaptations posologiques (réduction/ interruption)• second plus fréquent EI conduisant à un arrêt du traitement

Mucites et Thérapies Ciblées – everolimus + exemestane• 67% tous grades• grade 2: 33%• grade 3: 8%

8

Antiangiogéniques (7-29%) - sorafenib , sunitinib, axitinib,

pazopanib, cabozantinib; Anti-EGFR (5-60%) - cetuximab, erlotinib, panitumumab,

afatinib, dacomitinib (+++), osimertinib…….

• lésions aphtoïdes +/- bien limitées• hypersensibilité muqueuse diffuse / dysesthésie , érythème, inflammation

Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017; 25: 1713-39.

Mucites/stomatites et autres thérapies Ciblées

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Anti EGFR*,radiothérapie cervico-faciale et mucites

Bonner JA. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck.N Engl J Med, 2006.

* Cetuximab – cancer tête et cou localement évolué

• incidence mucite grade ≥3 ➔60%• incidence supérieure comparativement avec RT seule• challenge ++

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• Toxicités cutanées 2-27% (hématome en cible, ecchymose, purpura, folliculite, exanthème, rash, panniculite, infections)

• Toxicités unguéales (ongles cassants (23-67%), onychoschizie, onychorrhexie, onycholyse)

• Toxicité orale : non décrite jusqu’ici!

Ibrutinib – toxicités dermatologiques

Vigarios E, Beylot Barry M, Ysebaert L, Sibaud V. Dose-limiting stomatitis associated with ibrutinib therapy: a case-series. Br J of Haematol, 2018 Nov 8.11

Target: Bruton tyrosine kinaseIndications: Chronic lymphocytic leukaemia, cell mantle lymphoma

• mucite non typique (localisation, présentation clinique, délai d’apparition, intensité )

• adaptation posologique en cas de grade 3

• mécanisme physiopathologique non élucidé

Ibrutinib – muciteTarget: Bruton tyrosine kinaseIndications: Chronic lymphocytic leukaemia, cell mantle lymphoma

12Vigarios E, Beylot Barry M, Ysebaert L, Sibaud V. Dose-limiting stomatitis associated with ibrutinib therapy: a case-series. Br J of Haematol, 2018 Nov 8.

Eliminer herpes !!!

Mucite Réactivation herpétique

Ibrutinib

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Target: Bruton tyrosine kinaseIndications: Chronic lymphocytic leukaemia, cell mantle lymphoma

Vigarios E, Beylot Barry M, Ysebaert L, Sibaud V. Dose-limiting stomatitis associated with ibrutinib therapy: a case-series. Br J of Haematol, 2018 Nov 8.

Peterson DE, et al. Management of oral and gastrointestinal mucosal injury: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Ann Oncol 2015; 26: v139-151.Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017; 25: 1713-39.

Blakaj A, et al. Oral mucositis in head and neck cancer: Evidence-based management and review of clinical trial data. Oral Oncol. 2019

Examen clinique pré-thérapeutique: assainissement BD préalable

Prévention Traitement

• Hygiène BD (soins de base)

• corticoïdes (locaux (clobetasol 0.05% crème ou prednisolone bdb , intralésionnel (triamcinolone))

• bain de bouche morphine 0.2%

• analgésie systémique (morphinomimétique /non morphinomimétique)

• photobiomodulation (LLLT: 633-685 or 780-830nm; puissance 10 - 150 mW; 2-3 J/cm²)

• adaptation posologique/ décalage de séance de RT

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Prise en charge des mucites : NON STANDARDISEE!

• By 8 weeks, the incidence of grade ≥2 stomatitis was 2%, without any grade 3 - Indirect comparison with historical controls from BOLERO-2 study: 33% of grade ≥2 stomatitis (p<0·0001)

• All-grade mIAS incidence: 21% (SWISH) versus 61% (BOLERO-2)

• A US-based, non-randomised, phase 2, single-arm trial

• 85 postmenopausal women receiving everolimus and exemestane for hormone receptor-positive metastatic breast cancer

• Prophylactic use of a dexamethasone-based mouthwashbeginning on Day 1 of cycle 1 (10ml, swish for 2mn, and spit; 4 days daily for 8 weeks)

Rugo HS, et al. Prevention of everolimus-related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2 negative metastatic breast cancer using dexamethasone moutwash (SWISH): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017, march 14.

15

Lésions aphtoïdes – SWISH trial

Lésions aphtoïdes – SWISH trial

• By 8 weeks, the incidence of grade ≥2 stomatitis was 2%, without any grade 3 - Indirect comparison with historical controls from BOLERO-2 study: 33% of grade ≥2 stomatitis (p<0·0001)

• All-grade mIAS incidence: 21% (SWISH) versus 61% (BOLERO-2)

• A US-based, non-randomised, phase 2, single-arm trial

• 85 postmenopausal women receiving everolimus and exemestane for hormone receptor-positive metastatic breast cancer

• Prophylactic use of a dexamethasone-based mouthwashbeginning on Day 1 of cycle 1 (10ml, swish for 2mn, and spit; 4 days daily for 8 weeks)

Rugo HS, et al. Prevention of everolimus-related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2 negative metastatic breast cancer using dexamethasone moutwash (SWISH): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017, march 14.

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Modifications pigmentaires

Fricain JC, Sibaud V. Pigmentation of the oral cavity. Presse Med 2017, april 12.17

doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, fluorouracile, capécitabine, taxanes, busulfan, cisplatine, hydroxyurée….

CH

IMIO

THER

AP

IES

sunitinib vandetanibimatinib sunitinib vandetanib cabozantinib

THER

AP

IES

CIB

LEES

• Disparition progressive à distance de l’arrêt du médicament inducteur

Hubiche T, Valenza B, Chevreau C, Fricain JC, Del Giudice P, Sibaud V. Geographic tongue induced by angiogenesis inhibitors.Oncologist 2013; 18: e16-7.18

Anti-angiogéniques*- langue géographique *bevacizumab, sunitinib, pazopanib, axitinib, sorafenib

• Prise en charge symptomatique parfois nécessaire (bain de bouche prednisolone)

Arrêt bevacizumab S+8

Anti-angiogéniques*- langue géographique

Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017.19

*bevacizumab, sunitinib, pazopanib, axitinib, sorafenib

Inhibiteurs BRAF*- lésions hyperkératosiques

Vigarios E, Lamant L, Delord JP, Sibaud V. Oral squamous cell carcinoma and hyperkeratotic lesions with BRAF inhibitors Br J Dermatol 2015; 172: 1680-2.

Uniquement en monothérapie. Ne s’observe pas en combinaison avec anti MEK.

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*vemurafenib, dabrafenib

• EI le plus fréquent de l’imatinib; probablement sous-diagnostiqué

• Isolé ou en association avec des réactions lichénoïdes cutanées, unguéales ou génito-anales

• Combinaison de lésions réticulées +/- ulcéro-érosives ou atrophiques

• Non décrites avec les inhibiteurs de BCR-ABL de nouvelles générations (nilotinib, dasatinib, bosutinib)

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• Inhibition du PDGF-receptor, c-Kit, BCR-ABL

• LMC, GIST, mélanomeImatinib * - réactions lichénoïdes

Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes induced by anticancer therapies and immune checkpoint inhibitors. Support Care Cancer 2017.

Telles et al. Oral Fungal Infections: Diagnosis and Management. Dent Clin North Am. 2017; Manfredi et al. Urban legends series : oral candidosis Oral Dis. 2013 . Clarkson et al. Oral Viral Infections: Diagnosis and Management. Dent Clin North Am. 2017

Traitements oncologiques – infections opportunistes

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Immunothérapie - réactions lichénoïdes * Programmed Cell Death-1 (pembrolizumab, nivolumab)checkpoint inhibitors

Sibaud V, Eid C, Belum VR, Combemale P, Lamant L, Motzer R, Vigarios E, Lacouture ME. Oral lichenoid reactions associated with anti-PD-1/PD-L1 therapies: clinicopathological findings. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017, april 17.

• isolées ou associées (atteinte cutanée, unguéale ou génito-anale); • effet classe• plusieurs mois après induction• intensité modérée ; en général pas d’adaptation posologique

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Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017; 25: 1713-39.Ortiz-Burgues A, Sibaud V, E, Herbaud-Barres B, Betrian, Epstein J, Gomez-Roca C, Vigarios E. Sicca syndrome induced by immune checkpoint inhibitor therapy: optimal management still pending. TheOncologist, in reply to Warner et al. 2019

• 3-11% selon les séries, les molécules

• le plus souvent modérée mais grade 3 non rare

• syndrome sec immuno-induit, sialadénite et infiltrat lymphocytaire T CD4+ autour des GSA)

• séronégatif (ac anti SSA, SSB, FR)

• isolé ou contexte de GS immuno-induit ou réactivation d’un GS pré-existant

• associé à dysgueusie, dysesthésie

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Immunothérapie - xérostomie * Programmed Cell Death-1 (pembrolizumab, nivolumab)checkpoint inhibitors

QUIZZ

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Patiente de 66 ans, traitée par afatinib en monothérapie pour un cancer bronchique.Adressée pour des ulcérations buccales invalidantes apparues en cours de traitement.

Quel est le diagnostic le plus probable ?

(une réponse juste)

1. mucite

2. carence vitaminique

3. réactivation virale

4. surinfection à candida albicans

QUIZZ

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Quel est le diagnostic le plus probable ?

(une réponse juste)

1. mucite

2. carence vitaminique

3. réactivation virale

4. surinfection à candida albicans

QUIZZ

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Principales toxicités muqueuses buccales des traitements anti-cancéreux : points essentiels

Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017; 25: 1713-39.

chimiothérapies radiothérapie CF thérapies ciblées inhibiteurs de points de contrôles immunologiques

mucite diffuse, extensivemal limitée,

muqueuse non kératinisée

sévère; muqueuse kératinisée et non kératinisée (dans les

champs)

lésions aphtoïdes; unique ou multiple

muqueuse non kératinisée----------

modifications pigmentaires

fréquente; hyperpigmentation

(peau; ongle; muqueuse) ----------

hyperpigmentation(imatinib, vandetanib)

hypopigmentation cutanée et coloration muqueuse jaune (sunitinib)

----------

xérostomie modification temporairedu flux salivaire

fréquent; dépend de la dose de RT délivrée au niveau des

tissus salivaires principaux

modification temporairedu flux salivaire

modéréesyndrome sec le plus souvent isolé

sans stigmates immunologiques

dysgueusie fréquente (busulfan, taxane+++);réversible à distance de l’arrêt

fréquente;agueusie possible

réversible , partiellement réversible ou irréversible

fréquente; réversible à distance de l’arrêt

(cabozantinib, sunitinib, vismodegib, everolimus, trastuzumab...)

moins de 10%anti PD1, PD-L1

anti CTLA4

réactions lichénoïdes ------------ ------------

Imatinib (effet classe)muqueuse non kératinisée et/ou

kératinisée;isolées ou associées à atteinte cutanée,

unguéale ou génito-anale;

fréquent; muqueuse non kératinisée et/ou kératinisée

isolées ou associées à atteinte cutanée, unguéale ou génito-anale;

Intensité modérée

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