Synthèse : Rôle du BMPR2 dans

l’hypertension artérielle pulmonaire :

de la mutation génique

au dysfonctionnement protéique

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est encoreune pathologie complexe, mortelle dans les formes graves, malgrédes progrès diagnostiques et thérapeutiques. La connaissancede cette maladie a considérablement évolué ces dernières années,à la fois sur le plan génétique, par l’identification de mutationsdu gène BMPR2 (récepteur II de la protéine morphogéniqueosseuse/bone morphogenetic protein type II receptor) dans l’HTAPidiopathique familiale, et physiopathologique, par l’identificationde mécanismes moléculaires impliqués dans le remaniementhypertrophique de la paroi artérielle.

Depuis la description princeps de Loyd et coll. [1], de nom-breuses études ont montré le rôle fondamental de la mutationhétérozygote du gène codant la protéine BMPR2, membre de lasuperfamille du TGF-�‚ (Transforming Growth Factor beta) dansla physiopathologie de l’HTAP [2]. Ses conséquences compren-nent notamment une vasoconstriction excessive, un rétrécissementirréversible de la lumière vasculaire, l’obstruction progressivedes petites artères, etc. Parmi ces mécanismes, l’altération de laBMPR2 dans les artères pulmonaires mérite des études approfon-dies du fait des relations possibles de cette voie de signalisation avecles processus de remodelage vasculaire et les modifications phéno-typiques des cellules endothéliales et musculaires lisses (CML).

Les protéines morphogéniques osseuses

(BMP : « Bone Morphogenetic Protein »)

Les protéines BMP régulent la morphologie des tissus etorganes au cours du développement embryonnaire et le remo-

delage tissulaire chez l’adulte. Une vingtaine de moléculesBMP ont été identifiées jusqu’à ce jour [3]. La plupart de cesprotéines présentent des analogies de séquences et font partiede la superfamille du TGF-�. À l’intérieur de cette famille, ondistingue des sous-groupes telles que BMP2 et 4, BMP3,BMP5, 6 et 7, etc. Comme le TGF-�, les protéines BMP sontsynthétisées sous forme de précurseurs contenant de 396 à513 acides aminés. Chaque précurseur possède une séquencehydrophobe à l’extrémité amino-terminale et une régioncodant pour le produit actif à l’extrémité carboxy-terminale etcontenant 7 résidus cystéine.

Les protéines BMPs sont sécrétées sous forme d’homodi-mères ou d’hétérodimères et se fixent sur des récepteurs hétéro-dimériques ayant une activité sérine-thréonine kinase. Ondistingue des récepteurs de type I (BMPR1) et les récepteurs detype II (BMPR2). Chacun de ces récepteurs peut, individuelle-ment, se lier à la cytokine correspondante, mais la formationd’un complexe hétéromérique entre un récepteur de type I et unrécepteur de type II, induite par la fixation du ligand corres-pondant, est nécessaire au déclenchement du signal de trans-duction. Parmi les différentes classes des BMP-ligands, deux sontexprimées par les cellules endothéliales et les CML des artèrespulmonaires et régulent les fonctions de ces cellules [4-6]. Lapremière classe comprend les protéines BMP2 et BMP4, ayantune affinité prédominante pour le récepteur de type I par rapportau récepteur de type II [7-9]. La deuxième classe du BMP-ligandcomprend les protéines BMP5, BMP6, BMP7 et BMP8, ayantune forte affinité pour le récepteur de type II [10-13].

Voie de signalisation du BMPR2

Comme tous les autres ligands appartenant à la superfa-mille du TGF-�, les BMPs provoquent l’association du récepteurde type I au récepteur de type II, à l’origine de la phosphory-lation de ce premier (BMPR1). L’activation du BMPR1 induitensuite la phosphorylation des protéines cytoplasmiques,connues sous le nom de Smads, responsables de la voie designalisation de la superfamille du TGF-� [14]. Une fois activé,le complexe Smad-récepteur (Smad1, Smad5, Smad8) s’associeau Smad 4 (co-Smad 4) et passe dans le noyau pour y déclen-cher la transcription (fig. 2). Cette voie est contrôlée par diffé-rents facteurs comme la liaison directe du complexe Smad àl’ADN, l’interaction avec la protéine AP-1, le facteur de trans-cription E3, le recrutement des co-activateurs (ou co-répresseurs)transcriptionnels, etc. (fig. 3).

Différents points de mutation du gène

codant le récepteur BMP de type II (BMPR2)

Le gène BMPR2 a 13 exons, codant pour une protéinede 1 038 aminoacides. Les exons 1 et 3 contiennent le domaine

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• Malgré les difficultés techniques du test demarche à vitesse croissante ou test « navette »,celui-ci pourrait être utile dans l’évaluation dela sévérité de l’HTAP.

• La pente V’E/V’CO2 dans le test d’exercice maximal cardio-pulmonaire pourrait être utilisée comme indice de survie dans l’HTAP.

• Les traitements vasodilatateurs spécifiques précoces respectivement par le bosentan per os et l’iloprost par nébulisation semblentjustifiés chez les patients atteints d’HTAP au stade II de la classification de la NYHA et chez les femmes enceintes avec HTAP.

• Le sorafénib, un inhibiteur des protéineskinases, pourrait être un des futurs traitementsde l’HTAP.

S. Duong-Quy et coll.

Rôle du récepteur BMPR2 dans l’HTAP

Parmi les principales caractéristiques de l’HTAP, on notel’existence d’un important remodelage des artères pulmonairesde petit diamètre et la prolifération excessive des fibroblasteset des CML. L’atténuation de l’expression du récepteurBMPR2 augmente la prolifération et diminue l’apoptose descellules endothéliales pulmonaires [23-25].

Dans une étude portant sur 11 patients atteints d’HTAP,Atkinson et coll. ont montré que l’expression du récepteurBMPR2 était significativement diminuée chez les patientsporteurs de la mutation du BMPR2, les patients n’ayant pasde mutation exprimant BMPR2 essentiellement dans les cellulesendothéliales par rapport aux cellules musculaires lisses [26].Récemment, Fantozzi et coll. ont constaté que le dysfonction-nement de la voie de signalisation des protéines BMP est respon-sable d’un déséquilibre entre la prolifération et l’apoptose desCML avec augmentation du signal mitogénique et diminutiondu signal pro-apoptotique [27].

Mutation du récepteur BMPR2

dans les différences types d’HTAP

HTAP familiale

Le locus primaire responsable de l’HTAP familiale est auniveau de la zone 2q31-32 où le récepteur de BMPR de type IIest encodé (13 exons, 180 kb). Plusieurs études ont montréque l’HTAP familiale et l’HTAP idiopathique sont dues à lamutation du BMPR2 dans cette région [2, 19, 21-22, 29-30].Actuellement, plus de 140 mutations du BMPR2 ont été iden-tifiées, rendant compte de 55 % de cas d’HTAP familiale [31].

Au début de cette année, en tenant compte des résultatsde 4 études portant sur la fréquence de la mutation hétérozy-gote du gène BMPR2, le Consortium International a rapportéqu’environ la moitié des patients ont des mutations différentes[22]. Dans cette série, Machado a trouvé 22 mutations différentes(mutation non sens, faux sens ou déplacement du cadre delecture) chez des malades issus de 23 familles sur les 47 famillesétudiées [22]. Dans une autre étude portant sur 67 membres

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de liaison pour le ligand extracellulaire. L’exon 4 correspondau domaine transmembranaire, les exons 5 et 11 constituentle domaine catalytique portant l’activité sérine-thréoninekinase [15-18]. Les exons 12 et 13 correspondent à la queuecytoplasmique dont la fonction reste inconnue. Une mutationdu gène BMPR2 peut toucher tous les exons, mais rarementl’exon 13 (fig. 4). Il s’agit soit d’un décalage du cadre de lecture,soit de mutations non sens ou faux sens.

Fig. 2.

Mécanisme d’action de la BMP. La fixation de la BMP2 sur ledomaine extracellulaire du récepteur BMP de type II (BMPR2)entraîne la formation du complexe Smad-récepteur (Smad1/5/8)et co-Smad (Smad 4) et l’initiation de la transcription.

Fig. 3.

Mécanisme d’action de la BMP sur les cellules cibles. La fixationde la BMP2 sur le domaine extracellulaire du récepteur BMP detype II (BMPR2) entraîne la formation du complexe hétéro-dimérique avec le récepteur BMP de type I (BMPR1) et l’acti-vation des molécules Smad. Le complexe Smad-phosphorylés’associe au facteur de liaison intranucléaire (NBF) pour modulerla transcription génique.

Fig. 4.

Différents points de mutations du gène BMPR2. Les cerclesrouges indiquent des déplacements du cadre de lecture, les cerclesouverts et les cercles bleus correspondent aux mutations faux sens(HTAP familiale et idiopathique et HTAP associée à la prised’anorexigènes et aux cardiopathies congénitales) [19-22].

d’une même famille suivis sur une période de 20 ans, Newmanet coll. [32] ont trouvé que 12 des18 membres de la famillechez qui un diagnostic d’HTAP sporadique a été porté audébut avaient finalement une HTAP familiale sur la base del’identification de la mutation BMPR2.

HTAP idiopathique

L’HTAP idiopathique rend compte de 11 à 40 % des casde mutation du gène BMPR2. Ce large éventail de résultatss’explique par la variété des populations étudiées (adulte vsenfant, Caucasien vs Asiatique) et des techniques utilisées(séquençage direct, Southern-blot, ou RT-PCR) [31]. Lapremière étude a trouvé une prévalence de 26 % (mutationretrouvée chez 13 sur 50 patients porteurs d’une HTAP idio-pathique). Pour les 3 patients ayant la même mutation, l’étudedes marqueurs microsatellites voisins des mutations a permisd’exclure toute relation de parenté entre ces patients [21]. Danscette étude, la mutation était déterminée par la technique deséquençage direct des acides nucléiques des exons et des fron-tières intron/exons du gène BMPR2. Une autre étude alle-mande a trouvé que la mutation du gène BMPR2 persistaitchez 11 % des adultes porteurs d’une HTAP idiopathique(11/99 patients), mais chez aucun des 13 enfants [33].

L’étude récente de Robert et coll. [34] a identifié 5 nou-velles mutations exoniques du gène BMPR2 chez 6 % desadultes et chez 1 % des enfants porteurs d’une HTAP idiopa-thique. En particulier, tous les 5 patients avaient une affectionthyroïdienne associée (thyroïdite, hyperplasie folliculaire) [34].

HTAP liée aux anorexigènes

La mutation du gène BMPR2 chez les patients utilisantles anorexigènes a été confirmée. Abramowicz et coll. [35] ontrapporté 4 cas d’HTAP avec mutation du BPMR2 survenuesaprès l’utilisation de l’amfépramone (un dérivé des amphéta-mines). Humbert et coll. [36] ont trouvé 3 mutations chez3 patients parmi des 33 patients non apparentés (9 %) et1 mutation chez une fille et sa sœur (50 %) qui avaient utilisédes dérivées de la fenfluramine comme anorexigène. Enrevanche, dans le groupe des 130 sujets témoins, aucune muta-tion n’a été identifiée. Le délai d’apparition de la maladie estégalement plus court chez des patients porteurs de la mutation(1 mois) par rapport aux patients n’ayant pas de mutation(4 mois). En revanche, il n’y avait pas de différence significativeentre les deux groupes concernant les caractères cliniques ethémodynamiques. En particulier, la survie est la même(6,5 ans) dans les deux groupes de patients [37].

Cardiopathies congénitales

L’HTAP est responsable du décès d’environ un tiers despatients porteurs d’une cardiopathie congénitale. Dans une

étude portant sur 40 adultes et 66 enfants atteints d’unecardiopathie congénitale associée à une HTAP, Roberts et coll.ont trouvé que 6 % des patients étudiés avaient des mutations(faux sens) du gène BMPR2 (3 adultes, 3 enfants) [38].

Infection par le VIH, hypertension portale et connectivites

La mutation du BMPR2 n’a pas été retrouvée chez lesmalades séropositifs (pour le VIH) [39], ou atteints d’uneconnectivite [40]. Certains auteurs ont constaté que la muta-tion de BMPR2 était moins fréquente dans certaines maladiescomme la maladie de Gaucher et de Rendu-Osler.

Conclusion et perspective

Le développement au cours de ces dernières années desnouvelles techniques biomoléculaires a permis d’identifier defaçon systématique des mutations du gène BMPR2 chez lespatients porteurs d’HTAP. L’identification de voies de signali-sation partant de BMPR2 jusqu’au noyau de la cellule, devraitenrichir la physiopathologie de l’HTAP de notions nouvelles.Ces nouvelles connaissances devraient aboutir dans le futur à lamise au point de nouvelles approches thérapeutiques. De plus,l’analyse de la mutation BMPR2 participe à la stratégie théra-peutique actuelle en permettant d’identifier des patients nonrépondeurs aux vasodilatateurs, dont certains sont porteurs dela mutation du gène BMPR2. Notons néanmoins que plus de30 % des cas d’HTAP familiale ne sont pas liés à des mutationsgéniques identifiées.

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À R E T E N I R

• Le récepteur type II de la protéine morphogénique osseuse (BMPR2), un membrede la famille du facteur de croissance TGF-�,joue un rôle important dans la régulation de la transcription.

• La mutation du gène BMPR2 est responsabled’un déséquilibre entre la prolifération etl’apoptose des cellules endothéliales et musculaires lisses des artères pulmonaires.

• La mutation du gène BMPR2 est retrouvée dans environ la moitié (55 %) des cas d’HTAPfamiliale et dans 10 à 40 % des cas d’HTAP idiopathique.

• L’HTAP liée à l’utilisation des anorexigènes estplus précoce chez des patientes porteuses de la mutation du gène BMPR2.

S. Duong-Quy et coll.

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42 Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 33-47

• La mutation du gène BMPR2 n’est pas retrouvéedans les autres cas d’HTAP (associées au VIH,à l’hypertension portale, aux connectivites), à l’exception des cardiopathies congénitales où la mutation est retrouvée dans un petitnombre de cas.

28 Humbert M, Deng Z, Simonneau G, Barst RJ, Sitbon O, Wolf M,Cuervo N, Moore KJ, Hodge SE, Knowles JA, Morse JH : BMPR2germline mutations in pulmonary hypertension associated with fenflu-ramine derivatives. Eur Respir J 2002 ; 20 : 518-23.

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Synthèse : traitement de l’hypertension

artérielle pulmonaire

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caracté-risée par la vasoconstriction et par l’obstruction des artèrespulmonaires aboutissant à l’augmentation de la résistance vas-culaire pulmonaire et au décès par insuffisance cardiaque droitesévère. La lésion typique de l’HTAP est l’artériopathie plexi-

forme associant une hypertrophie de la média, une fibrose del’intima et des lésions thrombotiques.

L’HTAP peut être idiopathique, familiale, ou associée àdes connectivites, aux cardiopathies congénitales, à l’hypertensionportale, à l’infection par le VIH, etc. L’HTAP idiopathique estsouvent diagnostiquée vers l’âge de 35 ans avec une prévalenceféminine prédominante. La survie moyenne des patientsporteurs d’une HTAP non traitée est de 2,8 ans après lediagnostic. Malgré de récents progrès thérapeutiques, la survieà 5 ans est encore très faible (seulement 50 %). Il existe actuel-lement des médicaments pouvant retarder l’évolution de lamaladie, mais aucun de ces traitements ne peut être considérécomme curatif, stoppant ou entraînant la réversibilité deslésions vasculaires de la maladie.

Facteurs biologiques dans

la physiopathologie de l’HTAP

et applications thérapeutiques

La physiopathologie de l’HTAP est liée à de multiplesanomalies de la signalisation cellulaire déséquilibrant les méca-nismes contrôlant le tonus vasculaire, la prolifération endothé-liale, musculaire et fibroblastique et la migration des cellulesmusculaires lisses (CML) [1]. Ce déséquilibre est à l’origine dela vasoconstriction, du remodelage de la paroi artérielle, et del’irruption distale des CML dans les artérioles périphériquesqui sont normalement petites et non muscularisées.

Principaux facteurs impliqués

dans la vasoconstriction et

la vasodilatation pulmonaire

Endothéline-1 et thomboxane A2

Ces deux substances participent à la vasoconstriction (ET-1,TxA2) et au remodelage vasculaire pulmonaire (ET-1).

Prostacycline (prostaglandine I2, PGI2)

et monoxyde d’azote (NO)

Ces substances jouent un rôle important dans la modulationdu tonus vasculaire pulmonaire. Un défaut de leurs synthèseset/ou activités prédispose à et aggrave le dysfonctionnementendothélial. Le NO et la PGI2 entraînent la relaxation et inhi-bent la prolifération des CML de l’artère pulmonaire.

Sérotonine (5-HT, 5-hydroxy-tryptamine)

Synthétisée par les cellules endothéliales, ces substancessont transportées à l’intérieur des CML par l’intermédiaire deprotéines membranaires de la famille des transporteurs des

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