Résistance des agents infectieux impliqués dans les IRB en France :

état actuel, prospectiveEmmanuelle VARON

Hôpital Européen Georges Pompidou, ParisMicrobiologie

S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la péni G en France (CNRP)

n = 46 240 souches

1984-1987: P. Geslin ; 2001-2003 : E. Varon, L. Gutmann et ORP

0,5 0,7 14 5

7

12

1720

25

3236

43

4852 53

48

0

10

20

30

40

50

60

% P

SD

P

EARSS annual report 2004

n = 46 240 souches

L’évolution de la résistance aux bêta-lactamines est liée à deux particularités du pneumocoque

Son aptitude à coloniser l’oropharynx

(Sérotypes 19F, 6B, 23F, 19A, 6A et 14)

Sa compétence naturelle

Les streptocoques oraux = réservoir de gènesplp Résistance aux bêta-lactamines

parC, gyrA Résistance aux fluoroquinolones

Autres échanges interspécifiquesTn (ermB), mef Résistance aux macrolides, ± associée à d’autres résistances

S. pneumoniae : mécanismes de R aux β-lactamines

Gènes mosaïques +++Mutations (PLP2x ++, PLP2b)

PLP d’affinité diminuéePénicillines

PLP2x ± PLP2b ± PLP1aCéphalosporines

PLP2x ± PLP1aGrande diversité de combinaisons de PLP modifiéesRésistance croisée aux bêta-lactaminesCMI « imprévisibles » d’une molécule à une autre

Activité in vitro des β-lactamines sur S. pneumoniae isolés de bactériémies > 15 ans

(CNRP, Rapport d’activité 2004)

β-lactamine

CMI critiques* (µg/ml)

%

S R S I R

Pénicilline 0,06 > 1 58,5 33,0 8,5

Amoxicilline 0,5 > 2 74,3 25,4 0,3

Céfotaxime 0,5 > 2 86,3 13,7 0

*Ca-SFM 2005

0,8%0,3%0,8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

<=0,016 0,032 0,064 0,125 0,25 0,5 1 2 4

CMI (µg/ml)

Pénicilline

Amoxicilline

Céfotaxime

2003 (n=634)

Activité in vitro des céphalosporines orales vis-à-vis de S. pneumoniae (n=244)

(CNRP, données 2005)

Céphalosporines orales

Péni-S (n=139) Péni I/R (n=105)

CMI50 CMI90 Extrêmes %S CMI50 CMI90 Extrêmes %S

Céfaclor 0,5 2 0,5 - 4 97 1 32 0,5 - ≥ 64 15

Céfuroxime-axétil 0,01 0,03 0,01 – 1 100 0,03 2 0,01 - 32 59

Céfixime 0,12 0,5 0,06 - 2 99 0,25 16 0,06 - ≥

649

Cefpodoxime 0,03 0,06 0,01 - 1 100 0,03 2 0,01 - 16 54

S. pneumoniae : mécanismes de R aux macrolides

Prévalence : ~ 50%

Par modification de cible : ARNr 23S, domaine V

Di-méthylation Adénine 2058 par ermB, Tn1545 +++ phénotype MLSB (CMI64mg/ml)

Inductible / MLSB (atténuateur) +++

Constitutif (atténuateur*)

Mutations ponctuelles

Par efflux actif (CMI 1-32mg/ml)mefE : phénotype « M » (C14-15)

95%

5%

S. pneumoniae : activité des kétolides

Dérivés semi-synthétiques des macrolides en C14

Actifs sur les souches macrolides RDe type MLSB inductible (CMI <0,25 µg/ml)

Par efflux (CMI 0,25 µg/ml)

Peu ou pas actifs sur les souches macrolides R de type MLSB constitutif

Résistance acquise : mutations ponctuelles dans le domaine II de ARNr23S

S. pneumoniae Télithromycine R en France en 20041,8%

5% parmi les souches érythromycine-R

(Drugeon, Ricai 2005)

S. pneumoniae : mécanismes de R aux FQ

Modification de cible par mutation ponctuelle QRDR+++ (rarement mosaïque)

Topoisomérase IV (C2E2)Sous-unité C (parC)Sous-unité E (parE)

Gyrase (A2B2)Sous-unité A (gyrA)Sous-unité B (gyrB)

Efflux actif augmenté pmrA (?)

FQ “hydrophiles” (Cipro, Norflo)Inhibé par la réserpine

Autres pompes ?

S. pneumoniae : les cibles des FQ

FQMutant de 1er niveau Cible

ParC GyrA préférentielle

Pefloxacine + - ParC

Ciprofloxacine + - ParC

Levofloxacine + - ParC

Sparfloxacine - + GyrA

Moxifloxacine - + GyrA

Gatifloxacine - + GyrA

Garenoxacine - + GyrA

Pan & Fisher, AAC 1996,1997,1998 – Varon et al, AAC 1999Fukuda et al, AAC 1999 – Pestova et al, JAC 2000 Hartman-Neumann et al, AAC 2001 – Houssaye et al, AAC 2002

S. pneumoniae : résistance aux FQ (IRBA) en France

Année N souches

Mécanisme de résistance (%)

ParC Efflux ParC+Efflux GyrA ParC+GyrA Total

2000 - 2001 675 9 (1,3) 6 (0,9) 2 (0,3) 0 7 (1,0) 24 (3,5)

2002 965 14 (1,5) 8 (0,8) 1 (0,1) 0 14 (1,5) 37 (3,8)

2003 968 9 (1,0) 8 (0,9) 2 (0,2) 0 9 (1,0) 28 (3,1)

2004 980 10 (1,0) 17 (1,7) 1 (0,1) 0 8 (0,8) 36 (3,7)

CMI extrêmes, mg/L

Lévofloxacine 1 – 2 2 – 16 - 4 – 32

Moxifloxacine 0,12 - 0,25 0,5 - 2 - ≥8

Varon et al. Ricai 2005A détecter sur l’antibiogramme

à l’aide de la norfloxacine (Ca-SFM)

H. influenzae en France

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Années

%

Ampicilline (B-Lact+)

Ampicilline (PLP*)

Tétracycline

Chloramphénicol

Cotrimoxazole

Dabernat,CNRH 2004

H. influenzae : mécanismes de Rβ-lactamines

Pénicillinase (TEM-1) plasmidique (Tn)Résistance aux amino-pénicillines (CMI 1-32 µg/ml)Sensible aux inhibiteurs

Modification de PLP3Résistance aux amino-pénicillines (CMI 1-8 µg/ml)Résistance aux inhibiteurs, C1G, C2G, carbapénèmesActivité conservée des C3G

Macrolides et kétolidesRésistance naturelle aux C16 et lincosamidesNaturellement peu sensible aux C14, C15, SA et SB

Activité télithromycine comparable à celle de l’azithromycine (CMI90 1-2 µg/ml)

Fluoroquinolones99,9% de souches sensibles

26%

22%, NT

7%

Dabernat, CNRH 2004

Legionella pneumophila

AntibiotiqueCMI (mg/L) % de viabilité (± ET) à

50% 90% Extrêmes 1CMI 8CMI

Lévofloxacine 0,01 0,03 0,01-0,03 0,18 ± 0,029 0,044 ± 0,0004

Moxifloxacine 0,03 0,06 0,01-0,06 0,64 ± 0,174 0,044 ± 0,003

Ciprofloxacine 0,03 0,03 0,01-0,06 0,973 ± 0,176 0,117 ± 0,050

Erythromycine 0,5 1,0 0,12-1,0 32,49 ± 3,66 26,07 ± 3,94

Azithromycine 0,25 2,0 <0,06-2,0 25,97 ± 5,72 19,25 ± 5,2

Clarithromycine 0,03 0,06 0,03-0,06 28,87 ± 4,27 22,4 ± 3,95

Télithromycine 0,12 0,25 0,01-0,25 11,61 ± 3,66 8,25 ± 3,87

Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines, carbénicilline, uréido-pénicilline (β-lactamase)

Actuellement pas de résistance acquise en FranceMacrolides

Fluoroquinolones

Rifampicine

Stout, IJAA 2005

ConclusionS. pneumoniae :

47% de souches de sensibilité à la pénicilline, 50% de souches résistantes aux macrolides et lincosamides

mais 98% ont une CMI d’amoxicilline ≤ 2 µg/ml sensibles à l’amoxicilline98% sensibles à la télithromycine~ 96% sensibles aux fluoroquinolones

H. influenzae26% de souches productrices de pénicillinase22% ont une PLP3 modifiée

mais~ 98% sensibles à l’amoxicilline-acide clavulanique~ 100% sensibles aux fluoroquinolones

Remerciements

Observatoires Régionaux du PneumocoqueEquipe du CNRP

Sophie, Estelle, Sylvie, Flavie

Henri DabernatHubert ChardonSerge Houssaye

Atypiques

Résistance acquise aux macrolidesRare pour M. pneumoniae, absente pour C. pneumoniae

Pas de résistance aux fluoroquinolones

AntibiotiqueMycoplasma pneumoniae1 Chlamydophila pneumoniae2

50% 90% Extrêmes 50% 90% Extrêmes

Moxifloxacine 0,12 0,12 0,06 – 0,01 - - -

Lévofloxacine 0,5 1 0,5 – 1 0,25 0,25 0,12 – 0,25

Ciprofloxacine 1 2 1 – 2 - - -

Doxycycline 0,12 0,25 0,06 – 0,25 - - 0,06 – 0,25

Erythromycine ≤ 0,01 ≤ 0,01 ≤ 0,01 0,03 0,06 0,01 – 0,06

Clarithromycine - - - 0,03 0,06 0,01 – 0,12

Azithromycine - - - 0,06 0,12 0,01 – 0,12

Télithromycine 0,008 0,008 0,008 – 0,06 0,03 0,06 0,01 – 0,251Pereyre AAC 2004, Kenny AAC 2001 – 2Critchley CMI 2002, Strigl AAC 2000